JPH09511757A

JPH09511757A - Ｃｄ２３に対する結合物質

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Publication number: JPH09511757A
Application number: JP8513508A
Authority: JP
Inventors: − イヴ・マーセル・ポールバンフォイ、ジーン
Original assignee: グラクソ・グループ・リミテッド
Priority date: 1994-10-25
Filing date: 1995-10-20
Publication date: 1997-11-25
Anticipated expiration: 2015-10-20
Also published as: BR9509434A; DK0788513T3; CA2203364A1; JPH10507460A; AU710369B2; ES2154741T3; DE69519997D1; IL115733A; HK1002765A1; JP2001316291A; NZ295158A; ATE198895T1; BR9509498A; DE69519997T2; AU3867995A; US20040022783A1; AU698158B2; US6627195B1; NO971902D0; NZ295352A

Abstract

(57)【要約】炎症疾患、自己免疫疾患またはアレルギー疾患の治療に有益な、ＣＤ２３に対する結合物質。

Description

【発明の詳細な説明】ＣＤ２３に対する結合物質本発明は、炎症疾患、自己免疫疾患またはアレルギー疾患の治療に使用することができる特定の結合物質に関する。ＣＤ２３（ＦＣεＲII）は、リンパ球ホーミング受容体（ＭＥＬ−１４）および内皮白血球接着分子−１（ＥＬＡＭ−１）をも含むＣレクチンファミリーのII 型分子である。これは、ＩｇＥの低親和性受容体である。ヒトにおいては、濾胞樹状細胞（follicular dendritic cells）、Ｂ細胞、Ｔ細胞およびマクロファージを含む種々の型の造血細胞が、その表面にＣＤ２３を発現する。ＣＤ２３分子はまた、生物液体中に可溶性の形で見い出されている。可溶性ＣＤ２３（ｓＣＤ２３）分子は、膜貫通型（transmembrane）受容体のタンパク質分解性切断により形成される。ＣＤ２３は、細胞接着の媒介、ＩｇＥおよびヒスタミン放出の調節、アポトーシスからのＢ細胞の救出（rescue）および骨髄性細胞増殖の調節を含む多面発現性の活性を有する。これらの機能的な活性は、細胞結合性ＣＤ２３またはｓＣＤ２３（後者はサイトカイン様に作用する）の特異的リガンドへの結合により媒介される（Conrad, D.H.，Annu Rev Immunol 8，623-645(1990); Dei espesse，G.ら，Adv Immunol 49，149-191(1991); Bonnefoy，J.Y.ら，Curr Opi n Immunol 5，944-947(1993)）。多くの炎症性疾患においてＣＤ２３の発現の増加が観察されている。ＣＤ２３は、慢性滑膜炎の患者からの滑液生検で同定され、ｓＣＤは慢性関節リウマチの患者の血清および滑液中で正常範囲を超える濃度で測定される（Bansal，A.S.， Oliver，W.，Marsh，M.N.，Pumphrey，R.S.,およびWilson，P.B.，Immunology 7 9，285-289(1993); Hellen，E.A.，Rowlands，D.C.，Hanse.，T.T.，Kitas，G.D .,およびCrocker，J.J.，Clin Pathol 44，293-296(1991); Chomarat，P.，Brio loay，J.，Banchereau，J.,および Miossec，P.，Arthritis Rheum 86，234-2 42(1993); Bansal，A.ら，Clin Exp Immunol 89，452-455(1992); rezonzew，R. ,およびNewkirk，M.M.，Clin Immunol Immunopathol 71，156-163(1994)）。さらに、慢性関節リウマチ患者の血清ｓＣＤ２３のレベルは、疾患の状態に関連し、血清のリウマチ因子に相関する（Bansal, A.S.ら，Clin Exp Rheumatol 12，2 81-285(1994)）。慢性関節リウマチにおいては炎症誘導性サイトカインが特に重要であると考えられ、関節炎関節の破壊におけるＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βの中心的な役割が推定されている（Brennan，F.M.，Chantry，D.，Jackson，A., M aini，R.,およびFeldman，M.，Lancet 2，244-247(1989); Brennan，F.M.，Main i，R.M.,およびFeldman M.，Br J Rheumatol 31，293-298 (1992)）。また、ＣＤ２３−ＣＤ２１相互作用がＩｇＥ産生の制御にある役割を果たすこと提唱されている（Flores-Romo L.ら，Science 261，1038-1041(1993); Aubry ら，Natture 358，505-507(1992)）。ＣＤ１１ｂおよびＣＤ１１ｃは、多くの細胞−細胞および細胞−マトリックス相互作用に参加する接着分子である。ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８およびＣＤ１１ｃ／ＣＤ１８（各々ＣＤ１１ｂとＣＤ１８、およびＣＤ１１ｃとＣＤ１８の会合）は、ＣＤ５４、フィブリノーゲン、第Ｘ因子、ＬＰＳ、ＣｏｎＡおよびザイモサンを含む幾つかのリガンドに結合することが報告されている（Springer T.A.，Nat ure 346，425-434(1990)）。しかしこれらの結合分子の役割は完全には理解されていない。ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８およびＣＤ１１ｃ／ＣＤ１８はまた、各々ＭＡＣ−１およびｐ１５０．９５としても知られている。これらは、β₂インテグリンファミリーのメンバーである（時にＬｅｕ−ＣＡＭ、すなわち白血球細胞接着分子として知られている）。このファミリーはまた、そのメンバーにＬＦＡ−１を含む（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８としても知られている）。ＥＰ０２０５４０５は、ヒト免疫グロブリンＥ結合因子（ＩｇＥ−ＢＦ）と交差反応するＩｇＥのリンパ球細胞性受容体（ＦＣεＲ）に対するＭａｂ、およびその誘導体の開示を意図している。ＷＯ９３／０４１７３は、ＦＣＥＬ（低親和性ＩｇＥ受容体ＦＣεＲII）またはＦＣＥＨ（高親和性受容体ＦＣεＲＩ）の１つに結合することができるが、他のＦＣＥＬまたはＦＣＥＨには実質的に結合することができないポリペプチドの開示を意図している。ＦＣＥＬまたはＦＣＥＨに特異的なポリペプチドによるアレルギー性疾患の治療が主張されている（ＦＣＥＨ特異的ポリペプチドが、ＦＣＥＨに交差反応することができず、ヒスタミン放出を誘導することができない場合）。ＥＰ０２６９７２８は、ヒトリンパ球ＩｇＥ受容体に対するＭａｂの開示を意図している。ＥＰ０２５９５８５は、ヒトＢリンパ球上のＩｇＥの表面受容体（ＦＣεＲ）を認識するＭａｂの開示を意図している。ＷＯ９３／０２１０８は、治療用途のための霊長類化（Primatised）抗体の開示を意図している。驚くべきことに本発明者らは、ＣＤ２３に対する結合物質が種々の疾患の治療または予防に、そして特に関節炎の治療または予防に有用であることを発見した。本発明以前に、ＣＤ２３が記載された多くの論文が刊行されたにもかかわらず、このような有用性を支持するようなデータは提供されていない。本発明により、炎症疾患、自己免疫疾患またはアレルギー疾患の治療または予防に使用するためのＣＤ２３に対する結合物質が提供される。本結合物質は、ＣＤ２３とこれに結合するリガンドとの間の相互作用を阻止することにより機能する。このような阻止効果を検討するためにインビトロ評価法、例えば放射免疫測定法を使用することができる。本結合物質は、単離された形で、または薬剤組成物の一部として存在してよい。望ましくは滅菌された形で存在する。一般にＣＤ２３に対して特異的な結合物質は、開示される治療／予防に有用である。本発明者らは、本発明の範囲内の結合物質が、炎症疾患または自己免疫疾患の治療または予防においてインビボで作用することを証明した。これらの疾患の多くが、その性質や原因に関する長期間の研究にもかかわらず有効な治療が困難であるかまたは不可能であるため、この証明は非常に重要である。これは特に、中年の人々をしばしば苦しめ、早すぎる時期に仕事をあきらめさせる関節炎に関して当てはまる。関節炎の有効な治療は、多くの研究グループの長年のゴールである。好適な結合物質は、抗体、その断片、または抗体若しくはその断片からなる人工作成体、または抗体若しくはその断片の結合を模倣するように設計された人工作成体を含む。このような結合物質は、Dougallらにより検討されている（Totec h 12，372-379(1994)。これらは、完全な抗体、Ｆ（ａｂ'）₂断片、Ｆａｂ断片、Ｆｖ断片、ＳｃＦｖ断片、他の断片、ＣＤＲペプチドおよび模倣物を含む。これらは、当業者は入手／調製することができる。例えば、Ｆ（ａｂ'）₂およびＦａｂ断片を入手するために酵素消化を使用することができる（ＩｇＧ分子に各々ペプシンまたはパパイン切断を行うことにより）。以下の説明中の「抗体」に関しては、上述の全ての可能性を含むと解すべきである。組換え抗体を使用してもよい。この抗体は、ヒト化してもよいし、またはキメラ化してもよい。ＣＤＲがこの抗体の可変ドメインのフレームワークとは異なる種から誘導されたヒト化抗体の典型的な調製法は、ＥＰ−Ａ−０２３９４００に開示されている。このＣＤＲは、ラットまたはマウスモノクローナル抗体から得ることができる。改変された抗体の可変ドメインのフレームワークおよび定常ドメインは、ヒト抗体から得られる。このようなヒト化抗体は、ヒトに投与された場合、ラットまたはマウス抗体に対してヒトが起こす免疫応答に比較すると無視できるほどの免疫応答しが誘発しない。あるいは、この抗体は、例えばＷＯ８６／０１５３３に記載される型のキメラ抗体であってもよい。ＷＯ８６／０１５３３によるキメラ抗体は、抗原結合領域と非免疫グロブリン領域からなる、この抗原結合領域は、抗体軽鎖の可変ドメインまたは重鎖の可変ドメインである。典型的には、このキメラ抗体は、軽鎖と重鎖の可変ドメインの両方からなる。非免疫グロブリン領域は、そのＣ末端で抗原結合領域に縮合している。この非免疫グロブリン領域は、典型的には非免疫グロブリンタンパク質であり、酵素領域、既知の結合特異性を有するタンパク質がら得られる領域、タンパク毒素から得られる領域、または実際に遺伝子により発現される任意のタンパク質から得られる領域であってよい。キメラ抗体のこの２つの領域は、切断可能なリンカー配列により接続することができる。この抗体は、ラットまたはマウスの可変領域（キメラ抗体）またはＣＤＲ（ヒト化抗体）を有する、ＩｇＧＩ、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４のようなヒトＩｇＧ；ＩｇＭ；ＩｇＡ；ＩｇＥまたはＩｇＤであってよい。ＷＯ９３／０２１０８に開示されるような、霊長類化法も使用することができる。当業者には理解されるであろうが、具体的な結合物質が本明細書に記載される場合には、このような物質の誘導体も使用することができる。「誘導体」という用語は、記載される物質に比較して１つまたはそれ以上のアミノ酸の置換、欠失または挿入を有するが、同時に記載される結合活性をなお有する、この物質の変種を含む。好適にはこれらの誘導体は、特定した結合物質と実質的に同一のアミノ酸配列を有する。アミノ酸配列の同一性の程度は、「ベストフィット（bestfit）」(SmithおよびWaterman，Advances in Applied Mathematics，482-489(1981))などのプログラムを使用することにより計算して、任意の２つの配列間の類似性の最良のセグメントを見い出すことができる。この配列は、SchwarzおよびDayhof((1979)「タンパク質の配列と構造のアトラス(Atlas of Protein Sequence and Structure)」 , Dayhof, M.O.編, pp 353-358) により記載されるような、アミノ酸類似性のマトリックスを使用して達成されるスコアの最大化に基づく。好適には配列同一性の程度は、少なくとも５０％、さらに好適には少なくとも７５％である、少なくとも９０％または少なくとも９５％の配列同一性は、最も好適である。それにもかかわらず、種々のアミノ酸が、タンパク質のある種の性質を実質的に改変するか、またはこれに有害な影響を与えることなく、しばしば類似の性質を有する他のアミノ酸に置換されるため、配列同一性が高度であることは必ずしも必要ではないことは当業者には理解されるであろう。これらは時折「保存的(c onservative)」アミノ酸変化と呼ばれる。すなわち、グリジン、バリン、ロイシンまたはイソロイシンのアミノ酸は、しばしば相互に置換することができる（脂肪族ヒドロキシル側鎖を有するアミノ酸）。しばしば相互に置換することができる他のアミノ酸は、以下のものを含む：フェニルアラニン、チロシンおよびトリプトファン（芳香族側鎖を有するアミノ酸）；リジン、アルギニンおよびヒスチジン（塩基性側鎖を有するアミノ酸）；アスパラギン酸およびグルタミン酸（酸性側鎖を有するアミノ酸）；アスパラギンおよびグルタミン（アミド側鎖を有するアミノ酸）；およびシステインおよびメチオニン（イオウ含有側鎖を有するアミノ酸）。すなわち、「誘導体」という用語はまた、その配列に比較して１つまたはそれ以上のこのような「保存的」変化からなるアミノ酸配列の変種をも含む。本発明はまた、記載される結合活性をなお有する、結合物質の断片または本発明の断片若しくはその誘導体の断片も含む。好適な断片は、少なくとも１０アミノ酸の長さであるが、さらに長くてもよい（例えば、５０または１００アミノ酸長まで）。本発明の結合物質は、関節炎、紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎（Ｍａｓｈｉｍｏｔｏｓｔｈｙｒｏｌｄｉｔｉｓ）、多発性硬化症、糖尿病、ブドウ膜炎、皮膚炎、乾癬、蕁麻疹、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、シェーグレン症候群、アレルギー、喘息、鼻炎、湿疹、ＧＶＨ、ＣＯＰＤ、インスリン炎、気管支炎（特に慢性気管支炎）または糖尿病（特に１型糖尿病）を含む、幾つかのヒトの疾患の治療または予防に有用であると考えられる。これらはまた、ＣＤ２３と種々のリガンドの間、例えば、ＣＤ２３とＣＤ２１の間、ＣＤ２３とＣＤ１１ｂの間、ＣＤ２３とＣＤ１１ｃの間、ＣＤ２３と７０〜８５kDa内皮細胞タンパク質（これは７６、８０または８５kDaの内皮細胞タンパク質）の間またはＣＤ２３と１１５kDa内皮タンパク質（これは７０〜８５kDa の内皮タンパク質に関連すると考えられる）の間の相互作用を研究するのに有用であろう。上記相互作用の１つまたはそれ以上はインビボで発生すると考えられる。これらの相互作用を阻止することができる抗体または他の結合物質は、これらがサイトカインが媒介する炎症性作用を低下または軽減するのに特に適していると考えられるため、特に好適である。これらはまた、慢性リンパ性白血病のよっなＢ細胞悪性腫瘍、および有毛細胞白血病に対しても有用であろう。本発明の結合物質は、慢性関節リウマチの治療または予防における使用に特に適用可能である。理論に拘束されるわけではないが、下記の可能性ある説明が提唱される：慢性関節リウマチの炎症性滑膜において、マクロファージはＣＤ２３とβ₂インテグリンのＣＤ１１ｂおよびＣＤ１１ｃの両者を発現して、この組織において同型の相互作用が起こりうる。さらに、滑膜を通しての可溶性ＣＤ２３分子の拡散およびインテグリンリガンドへのこれらの結合も可能である。したがって、正の活性化ループに関与するＣＤ２３−ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１１ｃ相互作用がインビボで存在しえる。慢性関節リウマチ患者に存在するならば、これは疾患の増悪および慢性化の病因となる機構の一部を説明することができるし、一旦関節に局在すると、マクロファージ自体は、ＣＤ２３分子、β₂インテグリンのＣＤ１１ｂおよびＣＤ１１ｃ、並びに炎症誘導性サイトカインのＴＮＦ−α、ＩＬ−１βおよびＩＬ−６に関係する経路により炎症を維持し増悪させることが可能であるという仮説を支持するであろう。抗ＣＤ２３療法の作用の代替機構には、ＩｇＥ免疫応答の阻止が関係するであろう。以前に発表された研究では、抗ＣＤ２３抗体によるラットのインビボの治療が、恐らくＩｇＥを産生するＢ細胞の完全な分化に必要なＣＤ２３−ＣＤ２１相互作用を阻止することにより、ＩｇＥ産生の抗原特異的阻害を引き起こすことが証明された（Flores-Romoら，Science 261，1038-1041 (1993)）。本発明はまた、このような応答を阻止するＣＤ２３に対する結合物質も含む。構造的に、ＣＤ２１タンパク質は、短いコンセンサス繰り返し（short consen sus repeat）（ＳＣＲ）と呼ばれる６０〜７５アミノ酸の１５（Mooreら，ヒトＢリンパ球のエプスタインバーウイルスＣ３ｄ受容体（２型補体受容体）をコードするｃＤＮＡの分子クローニング，Proc Natl Acad Sci USA 84: 9194 1987)）または１６(Weisら,Ｃ３ｄおよびエプスタインバーウイルスのヒトＢリンパ球受容体の構造並びにＣ３／Ｃ４結合タンパク質のファミリーの他のメンバーへの関係，J．Exp Med 167: 1047(1988)）繰り返し単位の細胞外ドメイン、これに続く膜貫通型ドメイン（２４アミノ酸）および３４アミノ酸の細胞質内領域からなる。細胞質外ＳＣＲの欠失を有するＣＤ２１突然変異体を使用して（Carelら,Ｃ３ｄ,ｇ／エプスタインバーウイルス受容体（ＣＲ２／ＣＤ２１）リガンド結合、インターナリゼーション、およびウイルス感染に対する構造的な要求，J Biol C hem 265: 12293(1990)）、本発明者らは最近、ＣＤ２３がＣＤ２１上のＳＣＲ５〜８および１〜２に結合することを見い出した。ＳＣＲ５〜８へのＣＤ２３の結合は、Ａｓｎ２９５および３７０上の糖質に関わる、レクチン様の相互作用である。対照的に、ＳＣＲ１〜２へのＣＤ２３の結合は、タンパク質−タンパク質相互作用である（Aubryら、ＣＤ２３は、ＣＤ２１上のＮ結合オリゴ糖に関係する新規な機能性細胞質外ドメインと相互作用する, J Immunol 152: 5806(1994)）。そこで本発明者らは、ＣＤ２１へのＣＤ２３の結合に及ぼす、そしてＩＬ−４の存在下でＩｇ産生の調節に及ぼす、ＣＤ２１の他のリガンド（ＥＢＶ、Ｃ３ｄ，ｇおよびＩＦＮ−α）の効果を試験した。ＥＢＶ粒子およびＥＢＶ由来のペプチドのみがＣＤ２１へのＣＤ２３の結合を阻害することができた。さらに、ＥＢＶペプチドは、ＩｇＥおよびＩｇＧ４産生を選択的に減少させ、ＩｇＭ産生を増加させた。これらのデータは、ＣＤ２１上のＥＢＶ結合部位へのＣＤ２３の結合が、ＩＬ−４の存在下でのヒトＩｇ産生を選択的に調節することを示す。再び理論に拘束されるわけではないが、本発明により、炎症誘導性サイトカインの新規生合成を抑制することにより有効な治療が達成されると考えられる。これは、既に炎症組織に存在するサイトカイン分子を単に直接中和するための従来の抗体の使用とは異なる。多数の抗体、並びに抗体が治療において有用であると言われる多数の可能性ある疾患をリストするが、可能性ある多くの組合せについて完全な証拠またはデータを何も提供しない、推論的な刊行物が存在することにも注意すべきである。このような発表の１つは、ＷＯ９３／０２１０８であり、これは主に特定のキメラ抗体の産生に関するものである。本発明は、本明細書に提供されるデータおよび説明により、ある種の疾患の治療または予防における有用性を明らかに示す、特定の分子に対する結合物質を提供することに。より、このような刊行物とは明らかに区別される。本発明の結合物質はまた、非ＩｇＥ媒介性疾患を含む、アレルギー性疾患の治療または予防に特に有用である。これらは、潰瘍性大腸炎の治療および予防に使用することができる。これらはまた、クローン病の治療および予防に使用することができる。本発明の結合物質は、単独で、あるいはステロイド、シクロスポリン、または抗リンパ球抗体のような抗体などの免疫抑制物質と組合せて、またはさらに好適には耐性誘導性、抗自己免疫または抗炎症物質［例えばＣＤ４＋Ｔ細胞阻害物質（例えば、抗ＣＤ４抗体（好適には阻止性または非涸渇性抗体）、抗ＣＤ８抗体、ＴＮＦアンタゴニスト（例えば、抗ＴＮＦ抗体またはＴＮＦ阻害物質（例えば、可溶性ＴＮＦ受容体）］、またはＮＳＡＩＤのような物質と組合せて使用することができる。本結合物質は、滅菌済の薬剤学的に許容しうる組成物の一部として通常供給されるであろう。この薬剤組成物は、これを患者に投与する目的の方法により、任意の適切な形であってよい。これは単位投薬形で提供されても、キットの一部として提供されてもよい。このようなキットは、普通（必須ではないが）使用説明書を含む。結合物質の投与は、例えば、静脈内、筋肉内または皮下投与のように、一般に非経口的に行われる。本結合物質は、一般に注射または注入により投与される。この目的のため結合物質は、薬剤学的に許容しうる担体または希釈剤を含有する薬剤組成物に処方される。任意の適切な担体または希釈剤（例えば、等張性食塩水）を使用することができる。銅が誘発する切断を回避するため、金属キレート化剤のような安定化剤を添加してもよい。適切なキレート化剤は、ＥＤＴＡ、ＤＴＰＡまたはクエン酸ナトリウムであろう。特に呼吸器疾患の治療には、これらを噴霧により経口的にまたは鼻内に投与してもよい。特に皮膚疾患の治療に使用するため、これらをクリーム剤または軟膏剤として処方することができる。春季カタルのような疾患の治療に使用するため、目への投与用に、これらを滴下剤などとして処方することができる。注射のため、使用することができる賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、および植物油を含む。本薬剤組成物は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着臭剤、塩類、緩衝化剤、コーティング剤または抗酸化剤を含有してもよい。これらはまた、他の臨床的に活性な薬剤を含有してもよい。本発明の物質の適切な用量は、治療すべき疾患または障害、投与の経路および治療すべき個人の年齢と体重などの要因により変化する。特定の用量に拘束されないが、例えば非経口投与には、典型的な成人の治療には本発明の結合物質（通常上述のように薬剤組成物の一部として存在する）０．０１〜５０mg/kgの１日用量が適切であろう。さらに適切には、用量は０．０５〜１０mg/kg（例えば０．１〜２mg/kg）である。この用量は、適宜繰り返し投与される。典型的には、１週間に１〜７回の投与である。副作用が発生すれば、投薬量及び／又は投薬頻度を減少させることができる。このように薬剤組成物に組み込むための典型的な単位用量は、少なくとも１mg の結合物質、適切には１〜１０００mgであろう。本発明は、発明の範囲内にＣＤ２３に結合する特定の物質が、炎症疾患、自己免疫またはアレルギー性疾患の治療に有用であるかどうかを決定するための測定法を含み、この測定法は、その物質が、ＣＤ２３とＣＤ１１ｂの間の相互作用、またはＣＤ２３とＣＤ１１ｃの間の相互作用、またはＣＤ２３とＣＤ２１の間の相互作用、またはＣＤ２３と内皮細胞で発現される７０〜８５kDa(７６kDa、８５kDaまたは８０kDaなど)若しくは１１５kDaタンパク質の間の相互作用を阻止することができるかどうかを決定することからなる。この測定法は、適切な分子を発現する細胞株を使用することにより、化合物若しくは分子のスクリーニングに使用することができる。好適には、ＣＤ１１ｂがＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８としてこれらの測定法に使用され、そしてＣＤ１１ｃがＣＤ１１ｃ／ＣＤ１８として使用される。ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８とＣＤ１１ｃ／ＣＤ１８は細胞表面上で同時発現することができる。例えば、タンパク質−非タンパク質測定法（例えば、化学物質または糖類とのタンパク質の相互作用の測定）、タンパク質−タンパク質測定法またはタンパク質−細胞測定法のような、任意の適切な測定法を使用することができる。ここで本発明を、添付した図面のみを参照しながら実施例により説明する。図面中：図１は、抗ＣＤ２３抗体を使用したマウスの関節炎に対する予防処置の効果を示し；図２は、抗体の複数回治療が使用される、確立した関節炎に関する抗ＣＤ２３抗体によるマウスの治療の効果を示し；図３は、単回治療が使用される、確立した関節炎に関する抗ＣＤ２３抗体によるマウスの治療の効果を示し；図４ａ）およびｂ）は、複数回治療が使用される、確立した関節炎に関するモノクローナル抗ＣＤ２３抗体によるマウスの治療の効果を示し；図４ｃ）およびｄ）は、複数回治療が使用される、確立した関節炎に関するモノクローナル抗ＣＤ２３抗体のＦ（ａｂ'）₂およびＦａｂ断片によるマウスの治療の効果を示し；図５ａは、ＣＤ１４陽性単核血球へのＣＤ２３リポソームの結合を示し；図５ｂは、ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上の種々のＣＤ２３親和性精製したタンパク質を示し；図６は、ある種のモノクローナル抗体を使用して得られる、活性化単球へのＣＤ２３リポソームの結合の阻害百分率を示し；図７は、種々のトランスフェクションした細胞へのＣＤ２３リポソームの結合を示し；図８は、ＣＤ２３−ＣＤ１１ｂおよびＣＤ２３−ＣＤ１１ｃ相互作用に及ぼす種々の物質の効果を示し；図９は、ＣＤ１１ｂおよびＣＤ１１ｃへのＣＤ２３の結合により引き起こされる、単球の亜硝酸産生および酸化的バースト（oxidative burst）に及ぼす効果を示し；そして図１０は、ＣＤ１１ｂおよびＣＤ１１ｃへの組換えＣＤ２３の結合が、単球によるサイトカイン産生を特異的に増加させることを示す。実施例（以下の実施例の幾つかにおいて「ｉｐ」、「ｉｄ」および「ｎ」という用語が使用される。これらは、各々「腹腔内」、「皮内」および「動物の数」を意味する。）実施例１抗ＣＤ２３抗体を使用する関節炎に対するマウスの予防的処理オスのＤＢＡ／１マウス（８〜１２週齢）を０．１mlのフェンタニル／フルアニソール「ヒプノルム」（Fentanyl/Fluanisol 'Hypnorm'）ｉｐの１：１０希釈物により鎮静化し、フロイント完全アジュバント（ディフコ（Difco））中で乳化した１００mgのウシII型コラーゲン（ＣII）を尾の基部に皮内注射した。ＣII の免疫の１３日後に、プロテインＡ−セファロース（バイオプロセッシング（Bi o-Processing）、英国）を用いて精製したウサギ抗ＣＤ２３ＩｇＧ（２mg/マウス、ｉｐ）の単回注射により、試験マウスを処理した（ｎ＝１６、■――■）。この精製した抗ＣＤ２３ＩｇＧは、３〜５％の特異的抗体を含有する。この産生の詳細な説明は、Flores-Romo L.ら，Science 261 1038-1041(1993) に記載されている。簡単に述べると、全長ＣＤ２３のアミノ酸１５０〜３２１に対応する、ヒトＣＤ２３の端を切り取った形に対して、ウサギボリクローナル抗体を産生させた［Kikutaniら，Cell 47 657(1986)］。この端を切り取ったポリペプチドは、大腸菌（E．coll）で産生させて、イオン交換およびゲル濾過により大腸菌の洗浄したペレットから精製した。これは２５kDの分子量を持ち、精製後ウサギに注射した。生じた抗血清は、組換えヒトＣＤ２３によるＥＬＩＳＡおよびタンパク質免疫ブロット法で試験して両方とも陽性であった。次にＩｇＧ画分を、プロテインＡ−セファロース親和性クロマトグラフィーにより単離した。対照動物には、正常ウサギ血清からプロテインＡで精製したＩｇＧ（２mg/マウス）を投与した（ｎ＝１７、●−−−●）。関節炎の臨床的徴候の進展についてマウスを毎日観察した。疾患の重篤度を、Williamsら，Proc．Natl．Acad．Scl．U SA 89 9784-9788(1992)に記載されたように、０＝徴候なし、から、３＝著しい腫脹、紅斑および運動障害、のスケールを使用して、各足蹠でスコア付けした。肢の増大は、患部足蹠の数を計測することにより評価した。（ａ）では両側ｔ検定、（ｂ）ではノンパラメトリックなマン−ホイットニー（Mann-Whitney）検定を使用する統計解析により群を比較した；*０．０５≧ｐ＞０．０１、**０．０１≧ｐ＞０．００５、***０．００５≧ｐ。発症（発症の中央日＋標準誤差：試験群で２０＋０．７、対照群で２０＋０．５）または発病率（両群で１００％関節炎マウス）に差は観察されず、このことは、抗ＣＤ２３抗体による処理が、Ｔ細胞増殖およびＩｇＧ抗コラーゲン抗体誘導の時の疾患誘発に影響しなかったことを示している。しかし総臨床スコアは、抗ＣＤ２３抗体で処理したマウスで低かった（図１ａ）。最も注目すべきは、抗ＣＤ２３処理群における肢の増大の著しい抑制であった（図１ｂ）。これらの結果は、この疾患の長期の進行に及ぼす本処理の強力な影響を示すものである。実施例２確立した関節炎の処理（複数回処理）実施例１に開示されたように関節炎を誘導し、マウスは目に見える炎症の進展について毎日モニターした。臨床的炎症の第１日目（１日目）および２日後（３日目）に、ランダムに分類した３群のマウスに処理を行った。試験マウスには、プロテインＡで精製した抗ＣＤ２３ＩｇＧ（２００μg/注射、ｎ＝６、■--−- -−■；４００μg/注射、ｎ＝８、■――■）を投与し；対照マウスには、プロテインＡで精製した正常ウサギＩｇＧ（２００μｇ/注射、ｎ＝１５、●−−− ●）を投与した。疾患の重篤度（図２ａ）は、実施例１に記載したように評価した。炎症は、第１の足蹠の１日目から測径器（プロクテスト２Ｔ（Proctest 2T ）、クロエプリン・ランゲンメステクニーク（kroeplin langenmesstechnik））を使用して、関節炎になるまでの腫脹の増加量により評価した。両側ｔ検定を用いて群を比較した（*０．０５≧ｐ＞０．０１、**０．００１≧ｐ＞０．００５、***０．０００５≧ｐ）。疾患の重篤度の著しい改善が見られ、これは用量依存的である。抗ＣＤ２３ＩｇＧの抗炎症性は、抗体処理を受けたマウスの群における足蹠腫脹の低下により明白に証明される。実施例３確立した関節炎の処理（単回処理）関節炎の１日目に、２mg/マウスのプロテインＡで精製した抗ＣＤ２３ＩｇＧ（ｎ＝１０、■−−■）、または精製した正常ウサギＩｇＧ（ｎ＝１０、●−− −●）で１回だけ処理したことを除いて、実験計画は実施例２と同様であった。臨床スコアおよび肢の増大は、実施例１のように評価した。１日目の１回の注射後得られた肢の増大に及ぼす有意な効果は、関節の増大の点からみると、関節炎が既に確立したときに投与される単回の注射が、さらなる疾患の進行に対して保護するのに充分であることを示している（図３ｂ）。実施例４モノクローナル抗ＣＤ２３による確立した関節炎の処理関節炎ＤＢＡ／１マウスを実施例１に記載したように入手した。臨床症状の最初の兆候があったとき、マウスをランダムに４群に分類して、１日目と３日目に３用量のＣＤ２３に対するモノクローナル抗体（Ｂ３Ｂ４、D．Conrad教授、リッチモンド、バージニア州、米国から提供を受けたが、ファーミンゲン（Pharmi ngen）から入手可能である。これはJ Immunol 138: 1845-1851(1987)に報告されている）で処理した；Ｂ３Ｂ４２５μg/注射、ｎ＝４、○------○、Ｂ３Ｂ４５０μg/注射、ｎ＝４、■−−−■；Ｂ３Ｂ４１００μg/注射、ｎ＝５、■― ―■。対照のマウスにはＰＢＳ（ｎ＝６、●--−--●）を投与した。臨床的スコアおよび１日目からの足蹠の厚みの増加は、実施例２に記載したように評価した。５０μgのＢ３Ｂ４モノクローナル抗体の腹腔内注射は、この治療法を使用して得られる臨床スコアおよび患部足蹠の数の有意な低下により示されるように、有効な治療として充分なものであった。これに反して、２５μgモノクローナル抗体で処理したマウスの疾患の重篤度は、５０μg Ｂ３Ｂ４モノクローナル抗体で得られる治療効果を改善しなかった（図４）。Ｂ３Ｂ４投与の用量依存的な抗炎症作用は図４ｂに示すように、５０または１００μgのモノクローナル抗体Ｂ３Ｂ４のｉｐ注射を受けた群における、関節炎の足蹠の腫脹は１日目から増大しなかった。他の臨床的測定で観察されるものと同様に、疾患の発症後投与される２５ μgのモノクローナル抗ＣＤ２３の用量では、治療的に有効ではなく、足蹠腫脹の増大は対照と同様であった（図４ｂ）。同様に、確立した関節炎の重篤度の有意な低下が、５０μgの親和性精製したポリクローナル抗ＣＤ２３ＩｇＧによる処理後に得られた（データは示していない）。抗ＣＤ２３抗体（モノクローナルとポリクローナルの両方）による処理後の臨床的重篤度の改善は、関節炎足蹠の組織学的検査により確認した。処理したマウスは、軟骨と骨の破壊がはっきりしておらず、滑膜の内下層(sublining layer) の細胞浸潤の箸しい低下が見られ、疾患の重篤度の低下を示した。さらには、抗ＣＤ２３抗体で処理した動物においては、対照マウスに比較すると損傷の大きな関節が少なく（０％対９４％）、一方正常な構造を維持している関節の比率が有意に上昇した（８０％対０％）。このことは、下記表１に示される：この表は、抗ＣＤ２３で処理したマウスまたは対照マウスからとった関節の組織調製物の比較を示す。マウスは、図４に記載したように処理した。組織病理所見は下記のように評価した：関節炎になる第１の肢を死後とりだし、１０％（重量／容量）緩衝化ホルマリン中で固定し、緩衝化ホルマリン中のＥＤＴＡ（５．５％）中で脱石灰化した。次に足蹠をパラフィンに包埋し、切片化してヘマトキシリンとエオシンで染色した。以下の評価基準を用いて組織学的調製物（３切片／足蹠）にスコア付けした：低度＝極くわずかな滑膜炎、軟骨減量および分離した病巣に限定される骨腐食；中度＝滑膜炎と腐食が存在するが関節の構造はそのまま；重度＝関節の構造の破壊を伴う広範な滑膜炎と腐食。各切片の関節を評価して、正常、低度、中度または重度スコアを表す百分率を決定した。炎症は、測径器（プロクテスト２Ｔ（ Proctest 2T）、クロエプリン・ランゲンメステクニーク（Kroeplin Langenmess technik））を使用して、処理の第１日目の足蹠の厚みに比べた足蹠の厚みの増加により評価した。この処理の特異性を支持するさらなる証拠は、Ｂ３Ｂ４モノクローナル抗体のＦａｂおよびＦ（ａｂ'）₂断片で関節炎マウスを処理することにより得られた。完全なＩｇＧ分子よりは強力でないものの、Ｂ３Ｂ４のＦａｂおよびＦ（ａｂ' ）₂断片はなお有効であり、このように抗体のＦｃ部分は、この活性に必須ではないことを示している（表２）。さらには、ＣＤ７２およびＢ２２０分子に対する抗体（両者ともＢリンパ球で高度に発現される）は、ほとんど〜全く治療活性を示さなかった（表２）。さらにＴＮＦ−α（Williamsら，Proc．Natl．Acad． Sci．USA 36: 9784-9788(1992)）およびＣＤ５（Plater-Zyberkら，clin Exp Im munol 98: 442-447(1994)）に対する抗体との比較により、我々の実験条件では、抗ＣＤ２３抗体処理が最も有効であることが判った（表２）。モノクローナル抗体およびその断片に関するさらなるデータは、図４ｃおよび４ｄに提供される、。これらのデータは、下記プロトコールに基づく：オスの８〜１２週齢のＤＢＡ／１マウスに、完全フロイントアジュバントに乳化したウシII型コラーゲン１００μgをｉｄ注射する。臨床症状の最初の兆候があったとき（±３週間後）、マウスにモノクローナル抗体の下記調製物をｉｐ注射する（注射は１日目と３日目）：Ｂ３Ｂ４全ＩｇＧ２ａ５０μg/注射、ｉｐ、ｎ＝８Ｂ３Ｂ４のＦａｂ１５０μg/注射、ｉｐ、ｎ＝６Ｂ３Ｂ４のＦ（ａｂ'）₂ ７５μg/注射、ｉｐ、ｎ＝７Ｍ６対照ＩｇＧ２ａ５０μg/注射、ｉｐ、ｎ＝７マウスを毎日点検し、各足蹠の臨床疾患の重篤度をスコア付けした（最大／足蹠＝３：最大／マウス＝１２）。臨床疾患のスコア付けの結果は図４ｃに示す。第１の関節炎の足蹠の腫脹は測径器を使用して追跡する。足蹠腫脹のスコア付けの結果は図４ｄに示す。関節炎１０日目にマウスを屠殺し、組織学的検査のため、関節炎になる第１の足蹠を切開し、固定して脱石灰化した。ＣＤ２３とＣＤ１１ｂの間およびＣＤ２３とＣＤ１ｃの間の相互作用理論に拘束されるわけではないが、どのように抗ＣＤ２３抗体が前述の驚くべき結果を達成するかが充分に理解されておらず、ＣＤ１１ｂおよび／またはＣＤ１１ｃとのＣＤ２３の相互作用に起因する可能性もある。実施例５〜１０および添付した図面（後述）がこれを説明する。これらの実施例において、蛍光リポソームに組み込まれた全長組換えＣＤ２３は、ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８またはＣＤ１１／ＣＤ１８のいずれかをコードするｃＤＮＡでトランスフェクションされたＣＯＳ細胞に結合するが、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８を発現するトランスフェクション体には結合しないことが判った。このＣＤ２３−リポソームと、ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８またはＣＤ１１ｃ／ＣＤ１８でトランスフェクションしたＣＯＳ細胞の間の相互作用は、各々抗ＣＤ１１ｂまたは抗ＣＤ１１ｃにより、そして抗ＣＤ２３モノクローナル抗体により特異的に阻害された。このリガンド対合の機能的重要性は、単球上のＣＤ１１ｂおよびＣＤ１１ｃを、組換えＣＤ２３または抗ＣＤ１１ｂおよび抗ＣＤ１１ｃモノクローナル抗体のいずれかにより刺激し、亜硝酸（ＮＯ₂ ^-）、酸化生成物（Ｈ₂Ｏ₂）および炎症誘導性サイトカイン（ＩＬ−１β、ＩＬ−６およびＴＮＦ−α）の著しい増加を引き起こすことにより証明した。これらのＣＤ２３が媒介する活性は、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃおよびＣＤ２３に対するモノクローナル抗体のＦａｂ断片により低下した。これらの結果は、表面接着分子のＣＤ１１ｂおよびＣＤ１１ｃがＣＤ２３の受容体であり、この新規リガンド対合が単球の重要な活性を調節することを証明している。以下の説明で、実験計画および実施例５〜１０（後述）の根拠を簡単に説明する：全単核血球を、蛍光リポソームに組み込んだ組換え全長ＣＤ２３と共にインキュベートして、フローサイトメトリーにより解析した（Pochon，S.ら，J．Exp． Med．176，389-398(1992)）。ある画分がＣＤ２３−リポソームに結合し（実施例５、図５ａ）、次に二重染色によりこれがＣＤ１４陽性細胞（すなわち単球）よりなることが証明された。単球がＣＤ２３−リポソームに結合することができることを確認するため、単核細胞を、ＣＤ１４陽性およびＣＤ１４陰性細胞集団にＦＡＣＳでソートした（実施例５、図５ａ）。ＣＤ２３−リポソームは、ＣＤ１４陽性細胞集団にのみ結合することが判った（実施例５、図５ａ）。単球は、ＣＤ２３の既知のリガンドである、膜ＩｇＥもＣＤ２１も発現しないことがわかったため（データは示していない）、単球がＣＤ２３の異なる受容体を発現するかどうか研究した。単球を溶解して、親和性カラムで精製した細胞抽出物を組換え可溶性ＣＤ２３とカップリングさせた。溶出した物質のＳＤＳ−ＰＡＧＥおよび銀染色分析により、８０および１６０kDa分子量付近にバンドが現われた（実施例５、図５ｂ）。この範囲の分子量内の抗原を認識し、かつ単球で発現することが報告されている抗体を、単球へのＣＤ２３−リポソーム結合を阻害するその能力についてＦＡＣＳにより試験した（実施例６、図６）。抗ＣＤ１１ｂおよび抗ＣＤ１１ｃモノクローナル抗体の両方が、種々の強度で単球へのＣＤ２３−リポソーム結合を阻害した（実施例６、図６）。抗ＣＤ１３、抗ＣＤ４９ｄ、抗ＣＤ２１（単球で発現されない）および抗ＣＤ１１ａ（接着分子のβ２インテグリンファミリーの第３のメンバー）は、有意な作用がなかった（実施例６、図６）。ＭＨＣクラスＩ、クラスII、ＣＤ１４およびＣＤ４５（その全てが単球で高度に発現される）に対する抗体も、ＣＤ２３−リポソーム結合に及ぼすその効果について試験した。しかしそのいずれも何らの効果もなかった（データは示していない）。抗ＣＤ１８モノクローナル抗体は、ＣＤ２３結合を部分的に阻害した。これは、抗ＣＤ１８Ｍａｂ結合によりＣＤ１１ｂおよびＣＤ１１ｃ分子の立体障害またはコンホメーション変化が誘導されたことによるものであろう。ＣＤ２３親和性カラムから溶出した単球由来のタンパク質は、抗ＣＤ１１ｃ（実施例５、図５ｂ）および抗ＣＤ１１ｃ／ＣＤ１８抗体（データは示していない）に免疫反応性であった、ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８およびＣＤ１１ｃ／ＣＤ１１ｂのα鎖がＣＤ２３の受容体であることを確認するため、ＣＤ１１ｂおよびＣＤ１１ｃをコードする全長ＣＤＮＡを一時的にＣＤ１８ｃＤＮＡと共にＣＯＳ細胞中に同時トランスフェクションした。ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８およびＣＤ１１ｃ／ＣＤ１８を発現するトランスフェクション体は、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８を発現するトランスフェクション体とは対照的に、両方ともＣＤ２３−リポソームに結合することが判った（実施例７、図７）。このことは、ＣＤ１１ａへの相同性と比較したときの、ＣＤ１１ｂとＣＤ１１ｃの間の高い相同性により説明できるかも知れない。この相互作用の特異性は、抗ＣＤ１１ｂ、抗ＣＤ１１ｃおよび抗ＣＤ２３モノクローナル抗体を使用するＣＤ２３−リポソーム結合の阻害により証明された。ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８およびＣＤ１１ｃ／ＣＤ１８を発現するＢＨＫ細胞を使用して同じ結果が得られた（データは示していない）。ＣＤ２３相互作用の特異性のさらなる証拠として、βサブユニットをコードする遺伝子の突然変異によりβ２インテグリン発現を欠いている、白血球接着欠損（Leukocyte Adhesion Deficiency）患者からの活性化血液単球は、ＣＤ２３−リポソームに結合できなかった（データは示していない）。共にこれらのデータは、正常ヒト単球およびトランスフェクション体上で、ＣＤ２３がＣＤ１１ｂおよびＣＤ１１ｃと相互作用することを証明している。ＣＤ１１ｂおよびＣＤ１１ｃは、多くの細胞−細胞および細胞−マトリックス相互作用に関与する接着分子である。実施例は、ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８およびＣＤ１１ｃ／ＣＤ１８が、ＣＤ２３に結合するその能力により、さらなる接着機能を示すであろうことが示す。ＣＤ２３は、ＣＤ２３−リポソーム結合を用量依存的に阻害する第Ｘ因子の能力により観察されるように、単球上のＣＤ１１ｂまたはＣＤ１１ｃの表面発現に影響することなく（データは示していない）、第Ｘ因子と近いかまたは同一のエピトープを同定するようである（実施例８、図８）。試験した他のリガンドはいずれも何ら効果がなかった。ＣＤ２３は、ＣＤ１１ｂおよびＣＤ１１ｃとの相互作用において、Ｃ型レクチンとして作用するであろう。ＥＤＴＡは、ＣＤ２３結合に必要なＣａ²⁺のキレート化、および／またはＣＤ１１ｂおよびＣＤ１１ｃへのリガンドの結合に必要な二価の陽イオンのキレート化により、単球へのＣＤ２３の結合を低下させる（実施例８、図８）（Altieri, D.C., J. Immunol. 147, 1891-1898(1991)）。ＣＤ２３−ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１１ｃ相互作用は、単球へのＣＤ２３の結合を低下させるツニカマイシンの能力（しかしノイラミニダーゼにはない）により観察されるように、糖類（しかしシアル酸ではない）に関係するようである。ＣＤ２３は、細胞外にアミノ酸のトリプレット（Ａｓｐ、Ｇｌｙ、Ａｒｇ）を有し（kikutani, H.ら, Cell 47, 867-885 (19 86)）、これらは逆向きでインテグリン受容体の一般的な認識部位である。従って、このトリペプチドに対するポリクローナル抗体を、単球へのＣＤ２３の結合を阻害するその能力について試験した。阻害は観察されず、フィブリノーゲンで得られた阻害が存在しないことが確認された（実施例８、図８）。ＣＤ２３のレクチンドメインで結合しているＩｇＥは、単球へのＣＤ２３の結合を部分的に阻害する（実施例８、図８）。これらの結果は、ＣＤ２３が、部分的に糖とタンパク質の構造を認識するＣ型レクチンとして作用するであろうことを示しており、これはＣＤ２１とのＣＤ２３の相互作用について観察されたことを暗示している（Aubry, J-P.ら，J. Immunol. 152, 5806-5813(1994)）。ＣＤ１１ｂまたはＣＤ１１ｃとのＣＤ２３の相互作用の機能的重要性を評価するために、我々は、ＣＤ２３−ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１１ｃ相互作用が、単球を刺激して、酸化窒素、Ｈ₂Ｏ₂およびサイトカインのような炎症誘導性メディエーターを放出させることができるかどうかを検討した。組換え可溶性ＣＤ２３、抗ＣＤ１１ｂまたは抗ＣＤ１１ｃ抗体を使用する接着で活性化される正常単球の刺激は、ＮＯ₂ ^-の生成を増大させたが、これは、ＮＯ経路の活性化を示している（Monc ada, S., Palmer, R.M.J.およびHiggs, E.A., Pharmacol. Rev. 43, 109-144(19 91)）。亜硝酸の産生に及ぼすＣＤ２３の効果は、抗ＣＤ２３モノクローナル抗体のＦａｂ断片およびＮＯシンターゼ経路の特異的阻害物質であるニトロアルギニンにより阻害された（実施例９、図９ａ）。酸化的バースト(oxidative burst )も、組換え可溶性ＣＤ２３、抗ＣＤ１１ｂおよび抗ＣＤ１１ｃモノクローナル抗体の全てが、単球における臭化エチジウムへのヒドロエチジンの酸化を引き起こしたため、ＣＤ１１ｂおよびＣＤ１１ｃを介して調節されることが判った（実施例９、図９ｂ）。このことは、抗ＣＤ１１ｂモノクローナル抗体が、単球における酸化的バーストを誘導するという知見を確認し、これを拡張する（Trezzini , C., Schuepp, B, Maly, F.E.およびJungi, T.W., Bri. J. Haematol. 77, 16- 24(1991)）。ＣＤ１１ｂおよびＣＤ１１ｃへのＣＤ２３の結合は、血液単球における早期の特異的なＣａ²⁺流動に関係していた（データは示していない）。活性化マクロファージは、炎症誘導性サイトカインの重要な供給源であるため、我々は、単球によるこのようなサイトカインの産生に及ぼす組換え可溶性ＣＤ２３並びに抗ＣＤ１１ｂおよび抗ＣＤ１１ｃモノクローナル抗体の効果を評価した。組換え可溶性ＣＤ２３、抗ＣＤ１１ｂおよび抗ＣＤ１１ｃモノクローナル抗体は、ＩＬ−１β、ＩＬ−６およびＴＮＦ−αの強力な刺激物質であった。再び、この誘導の特異性が、抗ＣＤ１１ｂ、抗ＣＤ１１ｃおよび抗ＣＤ２３モノクローナル抗体のＦａｂ断片を使用することにより証明された（実施例１０、図１０）。興味深いことに、ＩＬ−１およびＴＮＦ−αは、単球へのＣＤ２３−リポソームの結合の強力な誘導物質であったが（データは示していない）、このことは、ＣＤ１１ｂおよびＣＤ１１ｃの刺激および調節による、サイトカインの自己分泌ループの可能性を示唆している。実施例５ａ）ＣＤ２３−リポソームはＣＤ１４陽性血液単核細胞に結合する（図５ａを参照）血液単核細胞を、抗ＣＤ１４モノクローナル抗体（ベクトン・ディッキンソン（Becton Dichinson）、エレンボデゲム（Erembodegem）、ベルギー）で染色し、続いてマウスＩｇＧおよびＩｇＭに対するヒツジＦＩＴＣ結合Ｆ（ａｂ'）₂抗体（バイオアート（Bioart）、メウドン（Meudon）、フランス）（いずれもＰＢＳ、０．５％ＢＳＡおよび０．０５％アジ化ナトリウムで希釈した）で染色し、次にＣＤ１４陽性細胞集団とＣＤ１４陰性細胞集団にＦＡＣＳでソートした（ＦＡＣＳｔａｒＰｌｕｓ、ベクトン・ディッキンソン（Becton Dickinson））。次に、分離した細胞を、０．５％ＢＳＡ、０．１％アジ化ナトリウム、２mMＣａＣｌ₂、１４０mMＮａＣｌ、２０mMＨｅｐｅｓ、ｐＨ７、で希釈したＣＤ２３− リポソームまたは対照（グリコホリンＡ）−リポソームで染色し、４℃で２時間インキュベートした（Pochon, S.ら、J. Exp. Med. 176 389-398 (1992)）。洗浄後、細胞（５，０００回／条件）をＦＡＣＳで解析した。ｂ）ＣＤ２３−親和性精製した血液単核細胞タンパク質の見かけの分子量と、抗ＣＤ１１ｃモノクローナル抗体との免疫反応性（図５ｂを参照）血液単核細胞の溶解物を、ＣＤ２３カラムで親和性精製し、溶出したタンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥで分離し、ニトロセルロースに移した。分子量マーカーを左に示す。ゲルを銀染色した（左のレーン）。フィルターを、イソタイプの一致した抗体（中央のレーン）または抗ＣＤ１１ｃモノクローナル抗体（ＢＵ−１５、左のレーン）とインキュベートし、次にホースラディッシュペルオキシダーゼ重合ヤギ抗マウス抗体（・ケーピーエル（Ｋｐｌ）；Gaithersburg、マサチューセッツ州）でインキュベートした。実施例６抗ＣＤ１１ｂと抗ＣＤ１１ｃモノクローナル抗体は、活性化血液単核細胞に対するＣＤ２３−リポソームの結合を低下させる（図６を参照）単核細胞からフィコールにより単核細胞を濃縮し、２mMグルタミンおよび１０％熱不活性化ＦＣＳ（フローラボラトリーズ（Flow laboratories）、アーバイン（Irvine）、スコットランド）を補足したＲＰＭＩ１６４０（セロメッド（Se romed）、ベルリン、ドイツ）中でプラスチックに一晩付着させた。次に、活性化単核細胞を、異なるモノクローナル抗体（αＣＤ）またはイソタイプの一致した対照（ＣＴＲＬ）（ベクトン・ディッキンソン（Becton Dickinson））（すべて１０μg/mlで試験した）の存在下で、ＣＤ２３−リポソームとインキュベートした。抗ＣＤ１１ａモノクローナル抗体２５．３とＢ−Ｂ１５は、それぞれイムノテック（Immunotech）（ルリニー（Luriny）、フランス）とセロテック（Sero tec）（オックスフォード、英国）から得た。抗ＣＤ１１ｂモノクローナル抗体４４はセロテック（Serotec）から、ｍｏｎ．ｇｒａｎｌはジャンセン（Janssen ）（Beerse、ベルギー）から、Ｌｅｕ−１５はベクトン・ディッキンソン（Bect on Dickinson）（エレンボデゲム（Erembodegem）、ベルギー）から、そして（Ｂｅａｒ−１）はセラーラボ社（Sera-Lab Ltd.）（サセックス、ＧＢ）から得た。抗ＣＤ１１ｃモノクローナル抗体３．９は、セロテック（Serotec）から、ＳＬ９はセラーラボ社（Sera-Lab Ltd.）から、Ｂｕ−１５はザバインディングサイト（The Binding Site）（バーミンガム、英国）から得た。抗ＣＤ１３（ＳＪ１Ｄ１）、抗ＣＤ１８（ＢＬ５）、抗ＣＤ２３（ｍＡｂ２５）および抗ＣＤ４９ｄ（ＨＰ２．１）モノクローナル抗体は、イムノテック（Immunotech）から得た。抗ＣＤ２１モノタローナル抗体ＢＬ１３はイムノテック（Immunotech）から、ＯＫＢ７はオーソ（Ortho）から、そしてＢＵ−３３はMacLennan博士（バーミンガム大学、英国）から、ＨＢ−５はＡＴＣＣから、ＯＫＢＴはオーソダイアグノスティックスシステム（Ortho Diagnostics System Inc）（Raritan、ニュージャージー州）から得た。抗ＣＤ１４、抗ＣＤ３、抗ＣＤ１６および抗ＣＤ２０モノクローナル抗体は、ベクトン・ディッキンソン（Becton Dickinson）から得た。細胞はＦＡＣＳで解析し、平均蛍光強度（ＭＦＩ）を測定した。代表的な実験のデータを示す。対照−リポソームで染色した細胞のＭＦＩは６．５であり、ＣＤ２３−リポソームで染色したものは８４．５であった。算術直線ＭＦＩ値は、以下の式から計算した：阻害％＝MFI×［(CD23-リポソーム)]-[(CD23-リポソーム)+Mab]×100／(CD23-リポソーム)実施例７ＣＤ２３−リポソームは組換えトランスフェクション体上のＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８とＣＤ１１ｃ／ＣＤ１８のα鎖に結合する（図７を参照）ＣＤ１１ａをコードするｃＤＮＡ(コルビ（Corbi）、A.L.，Miller，L.J.，O' Connor, K.，Larson, R.S. & Springer, T.A. EMBO J.6, 4023-4028(1987))を、ｐＣＤＮＡ１（インビトロゲン（Invitrogen）、サンジエゴ、カリホルニア州）に再クローン化した。ＣＤ１１ｂのｃＤＮＡ（Corbi, A.L.，Kishimoto，T.K., Miller, L.J. & Springer, T.A. J. Biol. Chem. 263, 12403-12411(1988)）とＣＤ１８（Kishimoto, O'Connor, K., Lee, A., Roberts, T.M. & Springer, T. A. Cell 48, 681-690(1987)）を、ｐＣＤＭ８（Seed, B., Nature 329, 840-842 (1987)）に再クローン化した。ジーンパルサー(Gene Pulser)装置（バイオラッド（Bio-Rad）、リッチモンド、カリホルニア州）と０．４cmのキュベットを用いて、２０mMＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１５０mMＮａＣｌ中で電気穿孔法（２６０Ｖ、９６０μＦＤ）により、２０μｇ一定分割量のＤＮＡをＣＯＳ−７細胞（ＡＴＣＣ）中にトランスフェクションした。細胞表面でβ２インテグリンを発現させるために、ＣＤ１１ａ、ｂまたはｃのＣＤ１８による同時トランスフェクションを行なった。トランスフェクションの４８時間後、ＣＯＳ細胞を抗ＣＤ１１ａ、抗ＣＤ１１ｂおよび抗ＣＤ１１ｃモノクローナル抗体またはイソタイプの一致したモノクローナル抗体（対照）で染色し、次にＦＩＴＣ標識ヒツジ抗マウス抗体で染色した。１０〜１５％の細胞は、各モノクローナル抗体で染色すると、ＣＤ１１ａ、ｂ、ｃまたはＣＤ１８を発現することが証明された。ＣＤ２３− リポソームで染色する前に、ＣＤ１８陽性のトランスフェクションしたＣＯＳ細胞をＦＡＣＳソーター解析をして、β２インテグリンを発現する細胞の割合を増加させた。次に、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８、ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８およびＣＤ１１ｃ／ＣＤ１８トランスフェクション体を、ＣＤ２３−リポソーム（トレース２）または対照（グリコホリンＡ）−リポソーム（トレース１）でインキュベートした。ＣＤ１１ｂおよびＣＤ１１ｃとのＣＤ２３の相互作用の特異性は、それぞれ抗ＣＤ１１ｂ（トレース４）、抗ＣＤ２３（トレース５）および抗ＣＤ１１ｃ（トレース６）モノクローナル抗体を用いて、ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８およびＣＤ１１ｃ／ＣＤ１８へのＣＤ２３−リポソームの阻害により証明した。ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８形質転換体上ではＣＤ２３−リポソームの結合は観察されず、抗ＣＤ１１ａモノクローナル抗体の影響は見られなかった（トレース３）。実施例８ＣＤ２３−ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ相互作用の構造解析（図８を参照）（ａ）糖と２価陽イオンの関与精製した活性化血液単核細胞を、ツニカマイシン（tunicamycin）（１０μg/m l）で４８時間処理したかまたは処理せず、ノイラミニダーゼ（０．１単位/ml；いずれもベーリンガーマンハイム（Boehringer-Mannheim）（マンハイム、ドイツ）から得た）で４５分間処理した。次に細胞を、ＥＤＴＡ（５mM；左上のパネル）、Ｃａ²⁺またはＭｎ²⁺（１〜１０mM；右上のパネル）の非存在下または存在下で、ＣＤ２３−リポソームまたは対照−リポソームでインキュベートした。（ｂ）第Ｘ因子は単核細胞へのＣＤ２３の結合を阻害する精製した活性化血液単核細胞を、第Ｘ因子（０．１〜１０単位/ml；シグマ（S igma））（左下パネル）、フィブリノゲン（５０μg/ml；シグマ（Sigma））、精製した組換えＩＣＡＭ−１（我々の研究室で作成した）、ＬＰＳ（１μg/ml；シグマ（Sigma））、ヒト血清オプソニン化ザイモザン（１μg/ml；シグマ（Sigma ））、ＩｇＥ（５０μg/ml；ザバインディングサイト（Ｔhe Binding Site）（バーミンガム、英国））、またはＲＧＤペプチドに対するポリクローナル抗体（１／５００、ＡＴＣＣ）（右下パネル）の非存在下または存在下で、ＣＤ２３− リポソームとインキュベートした。細胞をＦＡＣＳで解析し、ＭＦＩを測定した。実施例６について阻害割合を計算した。実施例９組換えＣＤ２３はＣＤ１１ｂとＣＤ１１ｃに結合することにより、単核細胞による、ａ．亜硝酸塩生成物およびｂ．酸化的バーストを特異的に増加させる単核細胞を、組換え可溶性ＣＤ２３（Graber P.ら、J. Immunol. Methods 149 , 215-226（1992））（５０ng/ml）、抗ＣＤ１１ａ（クローン２５．３）、抗ＣＤ１１ｂ（クローン４４）、抗ＣＤ１１ｃ（クローンＢＵ−１５）モノクローナル抗体（すべて１０μg/ml）の非存在下または存在下で、ａ．３７℃で４日間、ｂ．一晩、インキュベートした。産生したＮＯ（図９ａに示す）を評価するために、培養上清を、ＮＯ、ＮＯ₂ ^- およびＮＯ₃ ^-の安定な最終生成物について、Greenら、Annu. Rev. Immunol. 2 1 99-218（1984）に従って測定した。ＮＯ₂ ^-産生のＣＤ２３媒介増加の特異性は、抗ＣＤ２３モノクローナル抗体（ｍａｂ２５）（１０μｇ/mlで試験した）のＦａｂ断片によるＮＯ₂ ^-産生の阻害により、そしてニトロアルギニン（Ｎ−Ａｒｇ、１mM）（シグマ（Sigma））による阻害により、証明した。活性化単核細胞を、ヒドロエチジン（hydroethidine）（モレキュラープローブズ（Molecular probes）、ユージーン（Eugene）、オレゴン州）（０．３μg/ ml）と３７℃で３０分間インキュベートし（Rothe G.ら、J. Leukoc. Biol. 47 440-448(1990)）、ＦＡＣＳで解析した。刺激した単核細胞の赤い蛍光の増加率を、未処理単核細胞と比較して示す（図９ｂを参照）。酸化的バーストを受けた単核細胞は、未処理単核細胞と比較して赤い蛍光シグナルが増加しており、ヒドロエチジンの臭化エチジウムへの酸化を反映している（Lacal P.M.ら、Biochem. J. 268 707-712(1990)）。単核細胞単独のＭＦＩ値は、１５９±１０であった。６回の実験の平均±標準偏差値を示す。単核細胞の呼吸的バーストを誘導することが知られているＣｏｎＡを、陽性対照として使用した。ＣＤ１１ｂとＣＤ１１ｃとのＣＤ２３の相互作用の特異性を、抗ＣＤ１１ｂ（クローン４４）、抗ＣＤ１１ｃ（クローンＢＵ−１５）および抗ＣＤ２３（ｍＡｂ２５）モノクローナル抗体のＦａｂ（１０μg/mlで試験した）による、Ｈ₂Ｏ₂産生のＣＤ２３媒介の増加の阻害により証明した。実施例１０ＣＤ１１ｂとＣＤ１１ｃへのＣＤ２３の結合は、単核細胞によるサイトカイン産生を特異的に増加させる（図１０を参照）単核細胞を、組換え可溶性ＣＤ２３（Graber P.ら、J. Immunol. Methods 149 , 215-226(1992)）（５０ng/ml）、抗ＣＤ１１ａ（クローン２５．３）、抗ＣＤ１１ｂ（クローン４４）、抗ＣＤ１１ｃ（クローンＢＵ−１５）、抗ＣＤ２３（ｍＡｂ５−この抗体はイムノテック（Immunotech）から入手可能である）の存在下、または非存在下で、３７℃で一晩インキュベートした。これはヨーロッパ特許出願ＥＰ−Ａ−０２６９７２８に記載されている）モノクローナル抗体、ＣｏｎＡ（すべて１０μg/ml）、ＬＰＳ（１ng/ml）（シグマ（Sigma））またはＰＭＡ（５ng/ml）（カルビオケム（Calbiochem）、ラホイア、カリホルニア州）で検討されている。特異的ＥＬＩＳＡにより、培養物上清中のサイトカインを測定した。このＥＬＩＳＡの検出限界は、ＩＬ−１βについては０．０５ng/ml（Fer ruaら、J. Immunol．Methods 114 41-48(1988)）、ＴＮＦαについては０．０１ ng/ml（Medgenix，Biotechnie，Rungis，F）、およびＩＬ−６については＜０．０１ng/ml（Manieら、Eur. Cytokine Netw. 4 51-56(1993)）である。ＣＤ１１ｂとＣＤ１１ｃとのＣＤ２３の相互作用の特異性を、抗ＣＤ１１ｂ（クローン４）、抗ＣＤ１１ｃ（クローンＢＵ−１５）および抗ＣＤ２３（ｍＡｂ２５）モノクローナル抗体のＦａｂ（１０μg/mlで試験した）による、サイトカイン産生のＣＤ２３媒介の増加の阻害により証明した４回の実験の平均±標準偏差値を示す。実施例１１可溶性ヒトＣＤ２３（２５ｋＤ）から得られる組換え大腸菌（E. coli）に対するモノクローナル抗体を、標準法に従ってマウスで作成したが、脾臓細胞ではなくリンパ節を使用した。これらは、インビトロでヒトＣＤ２３の活性を阻止した。実施例１２潰瘍性大腸炎３匹のタマリン（tamarin）サルに抗ＣＤ２３Ｍａｂを投与すると、副作用はなく、主観的な便のスコアにおいて改善が見られた。投与量は４日毎に１mgを筋肉内注射により投与した。実施例１３ここで報告したいずれの試験でも毒性作用は観察されなかった。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９６年１０月２３日【補正内容】請求の範囲１．ＣＤ２３とそれにin vivoで結合するリガンドとの間の相互作用を阻害する、ＣＤ２３に対する結合物質の、自己免疫疾患の治療用の薬物の製造のための使用。２．前記のＣＤ２３と、ＣＤ２１、ＣＤ１１ｂ、またはＣＤ１１ｃとの間の相互作用が阻害されることを特徴とする、請求項１に記載の使用。３．慢性関節リウマチの治療のための、請求項１，または２に記載の使用。４．関節炎、紅斑性狼瘡、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎（Ｍａｓｈｉｍｏｔｏｓｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、多発性硬化症、糖尿病、ブドウ膜炎、皮膚炎、乾癬、蕁麻疹、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、シェーグレン症候群、アレルギー、喘息、湿疹、移植片対宿主疾患、インスリン炎の治療のための、請求項１，または２に記載の使用。５．前記の結合物質が、抗体、その断片、抗体若しくはその断片を具備した人工的構築物、模倣物、またはこれら結合物質の何れかの誘導体であることを特徴とする、前記の何れかの請求項に記載の使用。６．前記の抗体が、ヒト化もしくはキメラ化した抗体であることを特徴とする、請求項５に記載の使用。７．ＣＤ２３と、それにin vivoで結合するリガンドとの相互作用を阻害する、少なくとも１ｍｇの単位投薬量の、ＣＤ２３に対する結合物質と、薬剤的に許容される担体とを具備した組成物。８．１−１０００ｍｇの単位投薬量を含む、請求項７に記載の薬剤組成物。９．前記の結合物質が抗体であることを特徴とする、請求項７、または８に記載の薬剤組成物。１０．前記の抗体がヒト化またはキメラ化していることを特徴とする、請求項９に記載の薬剤的組成物。１１．前記の結合物質が、免疫抑制物質、寛容誘導性物質、抗自己免疫物質、または抗炎症物質と組み合わせられることを特徴とする、前記の請求項の何れか１項に記載の使用、または薬剤組成物。１２．前記の結合物質が、ＣＤ４＋Ｔ細胞阻害物質、またはTNFアンタゴニストと組み合わせられることを特徴とする、請求項１１に記載の使用、または薬剤組成物。１３．前記の結合物質が、抗ＣＤ４抗体と組み合わせられることを特徴とする、請求項１２に記載の使用、または薬剤組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 39/395 ＡＢＧＡ６１Ｋ 39/395 ＡＢＧＡＣＤＡＣＤＡＣＪＡＣＪＡＣＲＡＣＲＡＣＶＡＣＶＡＤＡＡＤＡＡＤＰＡＤＰ (31)優先権主張番号９５１３４１５．１ (32)優先日 1995年６月30日 (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．炎症疾患、自己免疫疾患またはアレルギー疾患の治療または予防において使用されるＣＤ２３に対する結合物質。２．前記の結合物質が、抗体、その断片、抗体若しくはその断片からなる人工的構築物、模倣物、またはこれらの任意の結合物質の誘導体であることを特徴とする、請求項１に記載の結合物質。３．ヒト化またはキメラ化した抗体である、請求項１または２に記載の結合物質。４．ＣＤ２３とインビトロでこれに結合するリガンドとの間の相互作用を阻止する、前記の何れかの請求項に記載の結合物質。５．関節炎、紅斑性狼瘡、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎（Ｍａｓｈｉｍｏｔｏｓｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、多発性硬化症、糖尿病、ブドウ膜炎、皮膚炎、乾癬、蕁麻疹、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、シェーグレン症候群、アレルギー、喘息、湿疹、ＧＶＨ、ＣＯＰＤ、気管支炎、インスリン炎、鼻炎、または糖尿病の治療に使用される、前記の何れかの請求項に記載の結合物質。６．関節炎、アレルギー、潰瘍性大腸炎、またはクローン病の治療に使用される、請求項１乃至４の何れかに記載の結合物質。７．慢性関節リウマチの治療に使用される、請求項６に記載の結合物質。８．関節炎、紅斑性狼瘡、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎（Ｍａｓｈｉｍｏｔｏｓｔｈｖｒｏｉｄｉｔｉｓ）、多発性硬化症、糖尿病、ブドウ膜炎、皮膚炎、乾癬、蕁麻疹、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、シェーグレン症候群、アレルギー、喘息、湿疹、ＧＶＨ、ＣＯＰＤ、気管支炎、インスリン炎、鼻炎、または糖尿病の治療に使用される薬物の製造のための、ＣＤ２３に対する結合物質の使用。９．関節炎、アレルギー、潰瘍性大腸炎、またはクローン病の治療のための、請求項８に記載の使用。１０．慢性関節リウマチの治療のための、請求項９に記載の使用。１１．ＣＤ２３に対する結合物質と薬剤学的に許容される担体とからなる、薬剤組成物。１２．少なくとも１mgの結合物質の単位投薬量を含有する、請求項１１に記載の組成物。１３．前記の結合物質が抗体であることを特徴とする、請求項１１または１２に記載の薬剤組成物。１４．前記の抗体がヒト化またはキメラ化した抗体である、請求項１３に記載の薬剤組成物。１５．実質的に前記のものである、請求項１１に記載の薬剤組成物。１６．前記の結合物質は、免疫抑制物質、寛容誘導性物質、抗自己免疫物質または抗炎症物質と組合せられることを特徴とする、前記の請求項の何れか１項に記載の結合物質、使用または薬剤組成物。１７．前記の結合物質が、ＣＤ４＋Ｔ細胞阻害物質またはＴＮＦアンタゴニストと組合せられることを特徴とする、請求項１６に記載の結合物質、使用、または薬剤組成物。１８．前記の結合物質が、抗ＣＤ４抗体と組合せられることを特徴とする、請求項１７に記載の結合物質、使用、または薬剤組成物。１９．実質的に前記のものである、請求項１に記載の結合物質。２０．ＣＤ２３に対する結合物質を薬理学的に有効な量で投与することを具備した、炎症疾患、自己免疫疾患またはアレルギー疾患の治療方法。