JPH09505814A - 活性物質制御放出デバイス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明によるデバイスは、活性物質放出面を有する活性物質含有マトリックスから、液体媒質中に活性物質を制御放出するためのデバイスであって、このマトリックスの活性物質放出面が、固形腐食性構成要素により少なくとも部分的に覆われており、この腐食性構成要素の厚みが、上記活性物質放出面上のその広がりを横切る勾配により決定される。

Description

【発明の詳細な説明】 活性物質制御放出デバイス 本発明は、活性物質放出領域を有する活性物質含有マトリックスおよびこの活 性物質放出領域を少なくとも部分的に覆っている固形の腐食性構成要素（mass） から、液体媒質中に活性物質を制御放出するためのデバイス（device）に関する 。 本発明のデバイスは、液体媒質、例えば塩酸などの体液中に活性物質を一定の 速度プロフィールで放出して、延長された期間にわたり或る血漿レベルを達成す ることができることを可能にした。この点に関連して、例えば経口投与後に、活 性物質は制御速度で胃液および腸液中に放出することができる。移植による施用 の後には、腸内組織液が媒質を構成し、この媒質により、この媒質と直接に接触 するデバイスが活性物質を放出する。 もう１種の用途分野では、植物予防保護剤および（または）植物成長剤として 作用する活性物質が植物により吸収される液体中に特異的に放出される。この放 出は、例えば本発明によるデバイスを噴射液または洗浄液を含有する容器または 導管に導入することによって行うことができる。さらにまた、一般に、毛細管水 が腐食性構成要素を腐食させることができ、これにより活性物質が放出されるこ とから、地面に直接適用する方法も本発明の範囲内の可能な用途である。もう１ 種の可能な用途は、フラッシング設備および洗浄設備に抗菌性活性物質を制御放 出する結果が得られ、この方法は、特に家庭または医療分野で容易に使用するこ とができる。 活性物質制御放出性を備えたデバイスはしばしば、短時間の生物学的半減期を 有する活性物質を投与する場合に、例えば経口投与薬剤の場合に、摂取回数が少 ないことと関連して、血漿濃度の検知できる変化が回避されるような様相で使用 される。通常、この目的は、延長された期間にわたり一定の速度で活性物質を放 出するデバイスによって達成される。しかしながら、時には、この放出速度の変 更がまた、比較的一定の血漿レベルをもたらすことがある。このような場合の例 には、活性物質を胃腸器官の相違する部分で、格別に相違する速度で吸収させる 場合がある。 血漿中で濃度が僅かに変化することによる利点は、慣用の経口投与剤の摂取後 の高い最大濃度から生じることがある毒作用および治療作用の延長の両方が回避 できることにある。さらにまた、摂取回数の減少は、定期的に摂取する患者の信 頼性を高める。 以前から、活性物質制御放出が時には、活性物質がさらされる生化学的手段に より達成することができることは公知である。これらの手段には、吸収剤、難溶 性塩類または錯塩の使用が包含される。しかしながら、遅延程度全体にわたるさ らに効果的な制御は一般に、調剤手段により達成される。活性物質を制御放出す るための公知デバイスの大部分は２種の方式、すなわちマトリックス方 式と膜方式とに分類することができる。マトリックス方式は、溶解したまたは分 散した形態の、まれに多粒子調剤中間体の形態の、活性物質を包含する。その放 出は、マトリックスからの活性物質の拡散により、あるいはマトリックスの腐食 により行われる。これに反して、膜方式は、活性物質に対して透過性のポリマー フィルムに封入されている活性物質含有貯蔵体を包含する。この場合の放出は、 マトリックスを通過する拡散により行われる。 その放出速度は、種々の因子に依存して変わる。マトリックス方式の場合に、 このような因子には、中でも、使用される物質の特定の性質、例えば分子量、溶 解度、膨潤能力、およびまたガラス転移温度が包含されるが、さらにまた活性物 質濃度およびマトリックスの幾何学的形態も包含される。放出が拡散により生じ る場合には、その主要因子は、表面の大きさ、マトリックスの体積、拡散係数、 マトリックス中の活性物質の濃度および溶解度、マトリックスの有孔度および湾 曲度、およびまたマトリックスと周辺の液体媒質との間の拡散抵抗度を包含する 。膜方式は、その表面の大きさ、膜を通る活性物質の透過性、およびまた膜の両 側に対する濃度勾配に主として依存する速度で、活性物質を放出する。 それらの特別の幾何学的形状によって、その放出速度が影響されるマトリック ス方式および膜方式はすでに公知である。これらには、その放出進行中に移動す る腐食性構成要素の前面が、その寸法を変えるデバイスがある。 その例には、その腐食面が拡大して、一定の放出速度を維持するデバイスが包含 される（ＢrookeによるＤＥ−02448631；ＭcＭullenによるヨーロッパ特許出願0 259219；Ｃhopra等によるヨーロッパ特許出願0542364）。反対の効果、すなわち 放出速度の制御減少を達成するために、放出進行中に、腐食性構成要素の腐食前 面が小さくなる貯蔵体が開示されている（ＨerrmannによるＤＥ 3809978）。 さらにまた、活性物質を含有しておらず、かつまた実質的に不透過性の１枚ま たは２枚以上の層を備えており、これらの層の一部により覆われていることによ って、放出速度の制御が達成されるデバイスも知られている（Ｚaffaroniによる ヨーロッパ特許出願0127282；Ｇraham等による米国特許4814182；Ｃonte等によ るヨーロッパ特許出願0432607）。 別種の広く使用されているマトリックス方式および膜方式として、活性物質の 制御放出用の特別のデバイスが開発されており、このデバイスは、水の浸入後に 浸透圧が形成される活性物質貯蔵体を有する。この活性物質貯蔵体を取囲んでい る膜は半透過性である、すなわちこれらは水の浸入を許すが、活性物質に対して は不透過性であり、しかしながら拡散した水および溶解した活性物質の両方を流 出することができる微小開口部を有する。このような浸透圧活性を利用するデバ イスの利点の一つは、これらが延長された期間にわたり非常に一定の放出速度を 達成することができる点にある（ＴheeuwesによるＰharm. Ｉnt.,５,２９３頁、１９８４）。 慣用のマトリックス方式または膜方式を使用して制御放出を実現する試みは多 くの場合に、問題を有する。腐食性マトリックスを使用する場合には、マトリッ クスの形状に依存する放出速度が、放出の進行中に、その腐食性表面の寸法の減 少により、多少とも格別な程度にまで遅くなる。マトリックスを特別の幾何学的 形状にすることによって、この減速を補償する前記デバイスは、技術的観点から 実現が困難である。しかしながら、拡散性マトリックスの場合には、活性物質の 枯渇状態が増すことによって、連続的に成長する拡散層が形成される。その結果 として、放出速度はt^1/2の関数として減少される（ＨiguchiによるＪ.Ｐharm.Ｓ ci.,５０,８７４頁、１９６１）。 理論的には、膜方式は、その貯蔵体が活性物質を溶解状態でその飽和濃度で含 有しているかぎり、一定の放出速度を有することができる。このような場合には 、溶解した活性物質に加えて、未溶解の活性物質を含有しており、この未溶解の 活性物質が、デバイス中に存在するすでに放出された活性成分に置き換わるのに 充分に迅速に、貯蔵体内で溶解する場合がある。その濃度が飽和濃度以下に低下 するとすぐに、膜の両面に対する濃度勾配の減少に比例して、その放出は遅くな る。前記の浸透圧を利用する制御方式は、活性物質を一定の速度で放出する。し かしながら、その製造には、特に高価な技術の使用を必要とする。これらのデバ イスのもう一つの欠点は、経口 投与後に、胃腸粘膜を損傷する危険性があることにある。さらにまた、これらの デバイスは、放出プロフィールが一定速度ではないことが望まれる場合には、比 較的不適である。 本発明の目的は、前記従来技術の欠点を回避するとともに、液体媒質中に活性 物質を制御速度で放出するデバイスを提供することにある。 本発明による請求項１の導入部に従うデバイスにおいて、その特徴を示す部分 に記載の特徴に従い、この目的が達成される。 本発明に従い、「厚み勾配」（thickness gradient）の用語は、腐食性構成要 素が種々の場所で相違する厚み“ｈ”を有することによる、この構成要素の幾何 学的形状と理解されるべきである（図３および２）。この腐食性構成要素の長さ 単位“ａ”にわたる厚みの変化、すなわち△ｈ／△ａが厚み勾配である。本発明 による腐食性構成要素は、１種の単一の厚み勾配を有することができる（図１ａ 参照）；この場合には、△ｈ／△ａは一定のままとどまる。△ｈ／△ａがその距 離ａにわたり連続的に変化する場合には、各場所における厚み勾配は相違してい る（図１ｂ参照）。本発明は、この厚み勾配を、その腐食性構成要素が意図する 速度で腐食するように選択的に使用する。これによって周辺液体に対する活性物 質含有マトリックスの接触面の拡大が生じる。 「腐食」の用語は一般に、固形塊が「消去」される全プ ロセスに関わり調剤技術で使用されている。この点に関して、固形成分が溶液に 変化し、これにより拡散が生じることによって固形体積の減少が生じるか、ある いは先ず、例えばポリマー長鎖がより容易に溶解するオリゴマー、モノマー、ま たはその他の分解生成物に分裂する化学的分解が生じるかは決定的なことではな い。 本発明によるデバイスにおいては、マトリックスの一部より多くない部分が、 活性物質放出の開始時点で、液状外部媒質と接触する、すなわち放出面として利 用できる。引続く放出進行中に、マトリックス中の活性物質濃度は減少する。し かしながら、この効果は、慣用のマトリックス方式の場合と同様の放出速度の減 少をもたらさない。この理由は、マトリックスと接触している腐食性層の腐食が 同時的に進行し、これによってマトリックスの放出面積が連続的に拡大されるか らである。従って、経過時間中の放出面の増大が、放出速度の制御に関わり決定 的に重要である。例えば、放出面積の増大が活性物質濃度の減少効果を正確に補 償する場合には、ゼロオーダーによる放出が得られる。 本発明による解決手段は、その簡単さおよび柔軟性の点で、特に有利である。 腐食速度を制御する厚み勾配を有する腐食性構成要素は、慣用の調剤技術上の製 造技術により製造することができる。相違する組成を有する活性物質含有マトリ ックスを、本発明による腐食性構成要素の適用により制御された活性物質放出を 備えたデバイ スに変えることができる。多くの場合に所望される一定速度の放出、およびまた その他の放出プロフィールを、非常に正確に実現することができる。所望の放出 プロフィールからの逸脱は、或る組成を決定した後でも、腐食性構成要素の形状 を変えることによって補正することができる。 本発明によるデバイスを医薬品として使用する場合に、腐食性構成要素は一般 に、生理学的に許容されるポリマーまたはワックス様物質および場合により、追 加の調剤助剤からなる。これらのポリマーの例には、ガム類、デンプン誘導体ま たはセルロース誘導体などの多糖類、ポリアクリレート類およびポリメタアクリ レート類、ポリラクチド類、ポリグリコリド類、ポリオキシエチレン類およびポ リオキシプロピレン類、タンパク質類、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセ テート、ポリビニルクロライドあるいはポリビニルピロリドンが包含される。ワ ックス様物質には、例えば水素添加したヒマシ油またはセトステアリルアルコー ルがある。 追加の調剤助剤は、安定剤、可溶化剤、界面活性剤、充填剤、軟化剤、親水性 化剤、顔料および染料、ｐＨ値調節物質、流動調節剤、放出剤、滑剤などからな る群から選択することができる。適合性および所望の腐食速度に応じて、各成分 の割合を調整しなければならない。 植物保護および類似の分野で使用する場合には、生体分解性に比較して、生体 適合性は重要な役割を演じない。 本発明によるデバイスの製造は、簡単であり、活性物質含有マトリックスそれ 自体を層構造体として製造し、次いでこれを少なくとも１枚の腐食性層により、 少なくとも部分的に被覆することにより製造することができる。 図１には、積層構造の活性物質含有マトリックス１を有する本発明によるデバ イスが示されている。この活性物質含有マトリックスは、図１ａ〜１ｃに示され ているように、１枚の腐食性層を有することができ、あるいは図１ｄ〜１ｅに示 されているように、数枚の腐食性層を有することができる。幾つかの場合に、図 １ａ、１ｄおよび１ｅに示されているように、腐食性層（１枚または２枚以上） をクサビ形形状２に形成すると充分であることがある。別の場合に、図１ｂおよ び１ｆに示されているように、この腐食性層３を球面部分を有するものとして形 成すると好ましいこともある。放出速度を正確に制御し、これをそれぞれ所望の 放出進行経路および各マトリックスの種類に合わせることができるようにするた めにはまた、図１ｃに示されているように、複素関数（coｍplex function）に 従いその広がりを横切って変化する厚み勾配を有する少なくとも１枚の腐食性層 ４を使用することもできる。 或る場合には、その活性物質含有マトリックスが多層構造を有すると有利であ ることがある。このような場合には、例えばデバイスが１種または２種以上の活 性物質を含有する場合があり、この場合には、所望の放出プロフィールの達成に は相違して形成されている複数の腐食性 層が必要である。図１ｅには、マトリックス部分単位５からの活性物質放出を制 御する腐食性層７およびマトリックスの第二の部分単位６からの放出プロフィー ルを制御する別の腐食性層８を有する、２枚の部分単位５および６からなる二重 層状活性物質含有マトリックスを有するデバイスが示されている。 製造技術の観点から、活性物質含有マトリックス上の腐食性層（１枚または２ 枚以上）の形態を変えると好ましいことがある。 図２には、平坦ではない表面９を有するマトリックスを有する本発明によるデ バイスが示されている。この場合には、マトリックス表面に生成されるくぼみを 腐食性層で満す。図２ａには、平坦ではない表面９および球面領域を有する形態 の１枚の腐食性層３を有する、本発明によるデバイスが示されている。図２ｄお よび２ｅでは、このマトリックスがこのような層を数枚有している。図２ｂおよ び２ｆには、平坦ではないマトリックス９および１枚または２枚以上のクサビ形 の腐食性層２を有するデバイスが示されている。図２ｃは、平坦ではないマトリ ックスと複素関数に従い、当該層の広がりを横切って変化する厚み勾配を示す腐 食性層４との組合わせを示している。図２に示されている例の全部において、腐 食性層は、マトリックス表面の外形に適合している。このためには、デバイスの 外形を、腐食性層の形状およびマトリックスの形状とは無関係に、調整すること ができる。 本発明によるデバイスの構成部分として適する活性物質含有マトリックスは、 慣用の医薬品製造技術により製造することができる。一例として、積層構造を有 するマトリックスは、慣用の錠剤形成装置を使用して、粉末、粉末混合物または 顆粒粉末を圧縮することによって製造することができる。さらにまた、積層状マ トリックスは、圧縮により製造することもできる。例えば薄いマトリックスは、 注型法またはコーティング法により生成させることができ、この場合には、溶液 または懸濁液を、一般的に中間基材上に薄い層として適用し、次いで乾燥させる 。さらにまた、溶融物を使用する方法も、マトリックスの製造に適している。こ のような方法には、例えば注入成型および押出し成型が包含される。 本発明に従い、腐食性層は、活性物質含有マトリックスの製造に利用できる方 法と同一の方法によって製造することができる。この点に関して、活性物質含有 マトリックスおよび腐食性層を、どちらかを先に製造するか、あるいは同時に製 造するかは重要ではない。マトリックスと腐食性層との間の接着が不十分である 場合には、接着促進剤を使用する必要があることもある。このような接着促進剤 には、水が存在していても存在し続ける接着性を有する生理学的に許容されるポ リマーがある。 本発明によるデバイスは、中でも、治療または診断の目的の医薬活性物質の投 与に、およびまた一定の血漿レベルの達成に使用することができる。もう一つの 可能な 用途として、植物保護または植物成長に作用する活性物質を植物が吸収する液体 に選択的に放出する用途があり、あるいはまた家庭、工業（ビン洗浄機）または 医療領域における洗浄設備および（または）フラッシング装置（Ｗ.Ｃ.）に活性 物質を放出させる用途がある。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．デバイスであって、このマトリックスの活性物質放出面が少なくとも部分的 に、固形腐食性構成要素により覆われており、かつまたこの腐食性構成要素の厚 みが、上記活性物質放出面上のその広がりを横切る勾配により決定されるもので あることを特徴とする活性物質放出領域を有する活性物質含有マトリックスから 、液体媒質中に活性物質を制御放出するためのデバイス。 ２．上記マトリックスが、１層または数層からなることを特徴とする、請求項１ に記載の活性物質を制御放出するためのデバイス。 ３．上記マトリックスと腐食性構成要素との間の接着が、液体が存在していても 継続して存在する接着性を有する生理学的に許容されるポリマーである接着剤に より与えられることを特徴とする、請求項１または２に記載の活性物質を制御放 出するためのデバイス。 ４．上記マトリックスが、相違する厚み勾配を有する少なくとも一つの腐食性構 成要素を有することを特徴とする、請求項１〜３に記載の活性物質を制御放出す るためのデバイス。 ５．上記マトリックスが、少なくとも１つのクサビ形の腐食性構成要素を有する ことを特徴とする、請求項１〜４に記載の活性物質を制御放出するためのデバイ ス。 ６．上記マトリックスが、球面領域の形態を有する少なくとも一つの腐食性構成 要素を有することを特徴とする、請 求項１〜４に記載の活性物質を制御放出するためのデバイス。 ７．上記活性物質含有マトリックスが、平坦ではない表面を有しており、かつま た腐食性構成要素と接触していることを特徴とする、請求項１〜６に記載の活性 物質を制御放出するためのデバイス。 ８．上記腐食性構成要素の接触面が、マトリックスの外形に適合していることを 特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項または数項に記載の活性物質を制御放 出するためのデバイス。 ９．上記腐食性構成要素が活性物質含有構成要素であることを特徴とする、請求 項１〜７のいずれか１項または数項に記載の活性物質を制御放出するためのデバ イス。 １０．前記請求項のいずれか１項または数項に記載のデバイスの医薬品としての 使用。 １１．前記請求項のいずれか１項または数項に記載のデバイスの植物予防保護剤 の制御放出における使用。 １２．前記請求項のいずれか１項または数項に記載のデバイスの肥料の制御放出 における使用。 １３．前記請求項のいずれか１項または数項に記載のデバイスの抗菌物質の制御 放出、特にフラッシング装置または洗浄装置による制御放出における使用。