JPH09500114A

JPH09500114A - 重合体材料における又はそれに関する改良

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Publication number: JPH09500114A
Application number: JP7503365A
Authority: JP
Inventors: ベルグ，アーネ; ドレーゲ，マイクル・ウイリアム; フエルマン，ジエレ・ダグラス; クラーヴエネス，ヨー; ロングヴエー，ポール
Original assignee: ニユコメド・イメージング・アクシエセルカペト
Priority date: 1993-06-30
Filing date: 1994-06-30
Publication date: 1997-01-07
Also published as: WO1995001165A1; EP0707474A1; AU7006794A; DE69425573T2; GB9313501D0; DE69425573D1; EP0707474B1; NO955361L; NO955361D0

Abstract

(57)【要約】医療用に、たとえば診断薬、人工組織、臓器および臓器構成要素等、ならびにとくに薬物送達システムに使用するための、熱分解エーロゲルを含めた、生理学的に許容される有機エーロゲル。それ自体新規な生物分解性有機エーロゲルの使用はたとえば非経口投与用の診断薬および治療薬の材料としてとくに好ましい。

Description

【発明の詳細な説明】重合体材料における又はそれに関する改良本発明は生理学的に許容される有機エーロゲルの医学的使用に関し、このエーロゲルにはそれ自体新規な生物分解性有機エーロゲルが包含される。エーロゲルの語は、たとえば少なくとも60％、有利には少なくとも70％、典型的には80〜99.8％のオーダーの高い多孔度と大きな表面積を特徴とする固体材料を記述するために、一般的にまた以下に使用される。細孔は通常、約10nmからマイクロメーターの範囲の値までのサイズを有する。エーロゲルは最も一般的にはゲルの超臨界的乾燥によって製造され、それぞれゲルの正常な蒸発乾燥および凍結乾燥によって得られ通常約50％の最大多孔度を示すキセロゲルおよびクリオゲルとは対照的である。シリカをベースとしたエーロゲルは最初、S.S．Kistlerによって、Nature 12 7(1931)、741頁に報告された。広範囲の他物質、無機および有機物質のいずれもが同様にエーロゲルの製造に使用できるとしたKistlerの予言は正しかったことが証明され、このような材料に関して、とくにこの10〜15年に、エコー技術において、太陽電池の絶縁材として、触媒として、イオン交換およびクロマトグラフィー分離の媒体として、チェレンコフ検出器に、また慣性閉じ込め融合標的のための使用など、広範な応用に関連した多くの報告が発表されている。金属アルコキシドの加水分解／縮合により形成されるシリコンベースのエーロゲルについては、たとえばL.W．Hrubeshら、Chemical Processing of Advanced Materials (1992)，２章(ISBN 0-471- 54201-6)； T.M．Tillotson & L.W．Hrubesh，J．Non-Cryst．Solid 145(1992) ，44頁；Aerogels，J．Fricke編(Springer-Verlag，New York，1986)；S.J．Tei chnerら、Adv．Coll．Interf．Sci.5(1976)245頁；C.J.Brinkerら、J．Non-Crys t．Solid 63(1984)，45頁およびそれらの引用文献に記載されている。たとえば超臨界乾燥段階で除去される溶媒として液体二酸化炭素を用いる透明な絶縁シリカエーロゲルアレーの製造がUS-A-4610863（U.S．Department of Energy）に記載されている。たとえば、表面積が極めて大きい触媒の支持体のためおよび絶縁材として、核融合の制御に使用される、とくにシリカ製の中空エーロゲル球体の製造が、US-A-7620123(U.S．Department of Energy)に記載されている。ある範囲の酸化金属エーロゲルおよびそれらの相当する金属アルコキシドからの２工程反応過程による製造がWO-A-92033378に記載されている。赤外線熱画像形成用の熱光学的センサーとしての無機エーロゲルの使用はUS-A -4994672(Pennsylvania Research)に記載されている。無機エーロゲルについてのその他の提案には、銅粉末を含有するエーロゲル治療用組成物の成分としての使用−US-A-4123511(Gertrude Fischer)参照；合成フォームの成分としてたとえば慣性閉込め融合の標的としての使用−US-A-4966919およびUS-A-5037859(U.S． Department of Energy)参照；トリチウム負荷用基板として−US-A-5078919(U.S ．Department of Energy)参照；ビタミンＥ含有歯磨き用錠剤の成分として−US- A-4411885(Barels & Ghinazzi)参照；熱放出歯磨きの成分として−US-A-4132771 （Schreiber & Principe）参照；食品の昆虫有害生物制御用デバイスの添加物として−US-A-4927635(Loschiavo)参照；ならびに、殺虫エーロゾル組成物中の成分として−IL-A-79449(Sano BrunosEntrepr.)参照−がある。殺虫剤中のシリカエーロゲルに関する他の報告には、Whiteら、J．Econ．Entomol．82( 3)（1989）960頁；Loschiavoら、J．Econ．Entomol．81(4)（1988）1237頁およびLoschiavoら、J．Econ．Entomol．81(4)（1988）1231頁がある。文献に記載されている有機エーロゲルには、レゾルシノール−ホルムアルデヒドエーロゲル（US-A-4873218−U.S．Department of Energy）；メラミン−ホルムアルデヒドエーロゲル(US-A-5086085−U.S．Department of Energy)およびこのようなエーロゲルの熱分解によって得られたカーボンフォームがある。有機エーロゲルに関する刊行物としては、Chemical Processing of Advanced Materials（L.L．Hench & J.K．West編）60章−R.W．Pekalaら、671頁；R.W．Pe kala & C.T．Alviso，Mater．Res．Soc．Sym．Proc．180（1990）791頁；R.W．P ekala，J．Mater．Sci．24（1989）3221頁；R.W．Pekala & F.M．Kong，J．Phys ．Coll．Suppl．50(4)（1989）C4-33頁；R.W．Pekala & F.M．Kong，Polym．Prp ts．（30(1)(1989)221頁；R.W．Pekala & R.L．Ward，Poly．Prpts.）31(1)（19 90）167頁；R.W．Pekalaら，J．Non-Crystal．Solid 145（1992），90頁；Y．Lu ら，Science 255(1992)，971頁；Energy & Technology(1991,1月)Lawrence Live rmore National Laboratory；またMRS Bulletin（International Materials Res earchCommunity）15(12)(1990，12月)，19-45頁がある。本発明は、とくに生理学的適合性のある有機エーロゲルが広範囲の医学的用途たとえば、診断薬、人工組織、臓器および臓器構成要素等、またとくに薬物送達システムにおいて用途を有することの本発明者らの発見に基づくものである。さらに詳しくは有機エーロゲルはインビボにおいてとくに安定で、それらの統合性が維持されることを見出した（以下に記載するように、構成ポリマーが選択された期間で生物学的に分解可能なように選ぶこともできるが）。これは、無機（たとえば、シリカベースの）エーロゲルの挙動、とくに二酸化炭素の超臨界除去によって調製された場合、親水性になりがちで、その結果、それらの構造が湿気あるいは体液たとえば血液の存在下に不安定である可能性が高いのとは対照的である。したがって、本発明の一態様においては、生理学的に許容される有機エーロゲルの、医療における使用、たとえばヒトおよび動物用の医薬、治療用補助剤の製造における使用および／または人工器官としての使用が提供される。生理学的に許容されるためには、有機エーロゲルは、非毒性、非発癌性かつ滅菌可能であり、炎症もしくは生体組織および／または体液に臨床的に重大な変化を起こさず、またインビボにおいてたとえば酵素作用または加水分解作用の結果分解される場合には生理学的に許容される代謝産物を生成する材料でなければならない。本発明において用いられる有機エーロゲルは、原理的には、この生理学的許容性の要求を満たし、さらに、たとえば適当な割合の架橋基の存在もしくはその後の導入の結果として、または１種もしくは２種以上の適当な多官能性モノマーの重合により得られる結果として、ゲルの形成が可能な任意のポリマーから構成できる。この場合、２種または３種以上の適当な多官能性モノマーから得られるコポリマーまたは架橋ポリマーが有利に使用できる。このようなポリマーエーロゲルの熱分解によって得られる炭化エーロゲルも本発明に使用できる。インビボにおける医学的適用がこれまで記載または提案され、したがって本発明によるエーロゲル型に有用な生理学的に許容されるポリマーの例はPolymersin Medicine(R．Ottenbrite & E．Chiellini編)−Technomic，Lancaster，USA(199 2)；Biodegradable Polymers and Plastics(M．Vert，J．Feyen，A．Albertson ，G．Scott & E．Chiellini編)−The Royal Society of Chemistry，Cambridge （1992）；Blood Compatible Materials and Devices（C.P．Sharma & M．Szych er編）−Technomic，Lancaster，USA（1992)およびその引用文献；US-A-4643715 （Terumo Kabushiki Kaisha）；US-A-4634447（Terumo KabushikiKaisha）；US- A-4588407（Terumo Kabushiki Kaisha）；JP-A-92062742（Toray）；JP-A-41682 97(Advance KK)；JP-A-4004868(Toray)；JP-A-2238007(Oki Electric Ind.)；JP -A-90006538(Terumo Corp.)；JP-A-63079667(Senoo)；JP-A-88007788(Terumo Co rp.)；US-A-4277595(Bausch & Lomb)；JP-A-89297103(Asahi Chemical Industry )；JP-A-8736323(Mitsubishi Ryon)；Applied Polymer Science 2（1985）535頁；F.J.Schoen，ASAIO Trans．37(1991)，44頁；D．Blockmans & J．Vemylen，In t.J．Artif．Organs 13(1990)，723頁：J.A．Schmitt-Fournierら，Rev．Chir． Orthop．74 Suppl．2(1988)，218頁；著者多数，Biomater．Artif．Cells Artif ．Organs 16(1988)，829頁；J.J．Rosen，ASAIO Trans 34(1988)，163頁；F.J． Schoenら，ASAIO Trans 33(1987)，824頁；L.W．Henderson & D．Chenoweth，Bl ood Purif．5(1987)，100頁：D.E．Taylor & J.E．Penhallow，Bioma-terials 7 (1986)，277頁；H．Mori & K．Esato，Iydenshi To Seitai Kogaku 23(1985)，203頁；W.S．Pierce，Trans．Am．Soc．Artif．Inter n．Organs 30(1984)，721頁；K．Imachi & K．Atsumi，Iyodenshi To Seitai Ko gaku 21(1983),381頁；I．Fujimasa，Iyodenshi To Seitai Kogaku 21(1983)，3 72頁；T．Akaike，Iyodenshi To Seitai Kogaku 21(1983)，337頁；R．Thull，M ed．Prog．Technol．9(1982)，119頁；およびH.A．McAdooら，Quintessence Int ．12，565頁(1981)に記載されている。本発明の多くの実施態様においては、生物分解性有機エーロゲル、すなわち、加水分解および／または酵素によって切断可能な結合を主鎖および／または架橋単位内に含むポリマーからなる有機エーロゲルの使用が好ましいことになる。生物分解性は非経口的に投与される診断用および治療用薬剤の材料には、最終的な体内からの消失を促進するためにとくに望ましいことを理解すべきである。このような生物分解性有機エーロゲル中に存在させることができる、加水分解および／または酵素で切断可能な代表的な結合には、エステル、カーボネート、オルトエステル、無水物、アセタールおよびアミド結合が包含される。これらのエーロゲルの代表的な生物分解性ポリマー成分はしたがって、ポリエステルおよびそれらのコポリマー、ポリオルトエステルおよびそれらのコポリマー、非ペプチド性ポリアミド、ペプチド性ポリアミド、ポリ無水物、ポリホスファゼン、ポリイミノカーボネート、ポリシアノアクリレート、天然に存在するポリマーたとえばヒアルロン酸、キトサン、キチン、コラーゲン、ゼラチン、アルブミンおよびデンプンならびに他の合成、半合成および天然に存在する材料を包含する。生物分解性ポリマー成分の好ましい一群には、式（Ｉ） -[CO-O-C(R¹R²)-O-CO]- （Ｉ）（式中、R¹およびR²は水素原子もしくは炭素結合１価有機基であるか、またはR¹ およびR²は両者で炭素結合２価有機基を形成する）のメチレンジエステル基を含有するポリマーである。このような単位は通常のエステラーゼ酵素によりとくに急速に分解されるが、酵素の不存在下には安定である。それらは単純なカルボキシレートエステルにおけるように炭素結合有機基にのみでなく、炭酸エステルの場合のように-O-原子に結合していてもよい。たとえば、WO-A-9204392およびWO- A-9318070参照。生物分解性エーロゲルはそれ自体新規な材料であり、このような材料は本発明の他の態様を構成する。本発明において有用なこれらの新規なエーロゲルおよび他の有機エーロゲルはたとえば、相当するポリマーゲルの超臨界乾燥によって製造できる。このようなゲルは、たとえば、無機エーロゲルの製造に用いられる金属アルコキシド等のゾル−ゲル反応と同様にして、適当な多官能性モノマーのゾル−ゲル重合によって得ることができる。別法として、ゲルは非架橋型では水溶性のポリマーの適当な架橋誘導体、たとえばポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリヒドロキシアルキルアクリレートおよびメタクリレートたとえばポリ（２−ヒドロキシエチルアクリレート）、多糖、ポリエステル、ポリエーテルたとえばポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレン、ポリアクリルアミドおよびポリメタクリルアミドたとえばポリ（Ｎ−ヒドロキシアルキル）アクリルアミドおよびメタクリルアミド、ポリアミド、ポリウレタンならびにエポキシポリマーを水で膨潤させることによって得ることができる。水膨潤ならびに必要な重合および／または架橋反応は、所望により、たとえばポリマー技術における標準技術を用いて同時に行うことが可能であることを理解すべきである。超臨界乾燥段階においては、ゲルの溶媒として、臨界点が31℃および7.4MPaであり、したがってポリマーの分解傾向を最小限にする緩和な温度条件での超臨界乾燥を可能にする液体二酸化炭素を選択できる。臨界温度が低く、この目的に有用な他の溶媒には、メタノール、一酸化窒素、フレオン13(CClF₃)、フレオン23( CHF₃)、フレオン116(CF₃CF₃)が包含される。液体二酸化炭素は水と非混和性であるので、水ベースのポリマーゲル（すなわち、水性ゲル）が最初に形成される場合には、水を、水および液体二酸化炭素の両者と混和性の有機溶媒たとえばアセトンと交換することが必要になる。この有機溶媒の液体二酸化炭素による交換およびそれに続く液体二酸化炭素の超臨界抽出は、温度制御耐圧容器たとえばオートクレーブ中で行うことができる。有機エーロゲルはまた、本発明の医療用の用途に加え、適当な処理形態を経て適当な最終生成物を製造するための中間体としても使用できる。すなわち、たとえば有機エーロゲルは水性メジウムで処理して水性ゲルの生成に、また熱処理して炭化エーロゲルを生成させることができる。このような炭化エーロゲルは、たとえば、レゾルシノール−ホルムアルデヒドエーロゲルのような材料を、たとえば不活性雰囲気下に1050℃で熱分解することによって形成される。反応パラメーター、たとえばゾル−ゲル重合時のpH、温度および試剤濃度、ならびに架橋および膨潤の程度はすべて、ポリマーゲルから得られるエーロゲルの性質、とくにそれらの密度、多孔度および孔径に影響することを理解すべきである。本発明に有用なエーロゲルは、相当する固体の、非多孔性構成の有機物質の約90％未満、好ましくは50％未満の密度をもつことが望ましい。本発明の生理学的に許容される有機エーロゲルの重要な医学的用途の一つは診断薬としてである。このような診断薬は本発明のさらに他の態様を構成する。超音波画像形成が、たとえば血管系とくにカルジオグラフィー、および組織微小血管の検討に価値ある診断手段を構成する可能性はよく知られている。得られるエコー像を増強するために多くの造影剤、たとえば、固体粒子懸濁液、乳化液体小滴、気体泡沫およびカプセル封入気体もしくは液体を含む造影剤が提案されてきた。容易に圧縮できる低密度の造影剤は、それらの発生する後方散乱の点で、とくに有効であることが一般に受け入れられ、したがって気体含有および気体発生システムの調製にはかなりの興味が示されてきた。生理学的に許容される物質の心臓内注射によってインビボで発生させた遊離気体泡沫に関する初期の研究により、エコーカルジオグラフィーにおける造影剤としてこのような気泡が有効である可能性が明らかにされた。しかしながら、この技術は実用上、遊離泡沫の短い寿命によって著しく制限される。したがって、興味は、エコーカルジオグラフィーおよび他の超音波研究のための気体泡沫の安定化方法に向けられ、たとえば乳化剤、油脂、増粘剤もしくは糖の使用、または各種ポリマー系内への気体もしくはその前駆体の混入もしくはカプセル封入によりたとえば多孔性気体含有ポリマー微小粒子もしくはポリマーコーティングによって封入されたガス「マイクロバルーン」としての使用が報告されている。すなわち、たとえばWO-A-8002365には、超音波画像を増強するために気体微小泡沫を封入したゼラチンの使用が開示されている。このような微小泡沫はしかしながら、封入コーティングが著しく薄いためにエコーカルジオグラフィーにおいて好ましい大きさ（１〜10μm）では適当な安定性を示さない。 US-A-4774958には変性タンパク質たとえばヒト血清アルブミン中に封入することにより安定化した微小気泡の使用が開示されている。このようなシステムは、たとえば２〜５μmのサイズを有する微小気泡システムの製造を可能にするが、なお左心および心筋の有効な可視化は可能ではない。このようなタンパク質由来の試剤の使用はまたアレルギー反応の可能性という新たな問題を提起する。 EP-A-0327490には、とくに、気体または揮発性（すなわち、沸点60℃未満の）液体を遊離又は結合形体で含有する微粒子化した合成生物分解性ポリマーからなる超音波造影剤が開示されている。代表的な合成生物分解性ポリマーには、ヒドロキシカルボン酸のポリエステル、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリアミノ酸、ポリアミド、ポリアクリル化糖およびポリオルトエステルが包含される。重合アルデヒドをベースとした類似の生物分解性微粒子化ポリマーがEP-A-044 1468に、また微粒子化したポリ（アミノ酸）−ポリ（環状イミド）誘導体ベースのシステムがEP-A-0458079に記載されている。 EP-A-0458745には、封入材料は変形可能で弾力性のある界面間に沈積されたポリマーで、これに空気または気体が充填されたマイクロバルーンが開示されている。この場合のポリマーは好ましくは生物分解性であり、たとえば多糖、ポリアミノ酸、ポリラクチド、ポリグリコリド、ラクチド／ラクトン共重合体、ポリペプチド、タンパク質、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリ−β−アミノケトン、ポリホスファゼン、ポリ無水物、およびポリ（アルキルシアノアクリレート）が包含される。マイクロバルーンは通常、乳化技術によって揮発性液体の小滴の周囲にポリマーを沈積させ、ついで液体を蒸発させることによって生成させる。 WO-A-9112823には、気体または蒸気が充填されたポリマーのマイクロカプセルからなる超音波造影剤が記載されている。好ましいポリマーには不溶化タンパク質たとえば変性アルブミンが包含される。マイクロカプセルは固体または液体コアの周囲にタンパク質の殻を形成させ（たとえば、単一もしくは複合コアセルベーション、二重乳化または等電点における溶解度の最小化を用いる方法による）、殻を硬化し（化学または熱処理による）、ついでコアを除去する（たとえば昇華または蒸留による）ことによって製造できる。二重乳化法を用いれば、気体または蒸気が充填された多重チャンバーを有する蜂の巣構造のマイクロカプセルが得られる。気体を含有する造影メジウムは核磁気共鳴（ＭＲ）造影において、たとえば、ＭＲシグナルの強度を低下させる働きを示す磁化率造影剤として有効であることも知られている。酸素含有造影メジウムが常磁性ＭＲ造影剤として有用である可能性も提示されている。さらに、Ｘ線造影の分野においては、二酸化炭素のような気体が陰性経口造影剤として使用できることが観察されている。望ましくはポリマーベースの造影剤の試験対象からの最終的な消失または試験対象による吸収を促進するため、それらが生物分解性であるべきことは一般に認められている。しかしながら、この目標を最大限に達成するポリマーの特別な設計への配慮はほとんどなされおらず、一般的に、たとえばポリエステル、無水ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアミドおよびポリウレタンのようなポリマーの、主にその中のエステル、アミドまたはウレタン基の酵素的加水分解に対する感受性から生じる、少し遅いとしても固有の、生物分解性を当てにしているにすぎない。造影剤としての使用に関して上述した任意のポリマーまたは他の生理学的に許容され好ましくは生物分解性である任意のポリマーが、本発明によるエーロゲル診断薬の製造に使用可能であり、その主たる必須条件は、そのポリマーがゲル形成性であるか、または、たとえば架橋基の導入によりゲル形成に適合可能なことである。エーロゲルは、低密度と低い音伝達速度によって特徴づけられ、したがって、有機エーロゲルには超音波造影における造影剤としての重要な適用がある。このような造影剤は、極めて高く、長時間持続する造影効率、良好な保存安定性および最小の毒性という切実な要求を合わせもっている。超音波造影剤としての使用のためには、有機エーロゲルはたとえば、微小粒子として製剤化することができる。たとえば、エコーカルジオグラフィーへの適用に際しては、肺循環の自由な通過が可能なように、このような微小粒子のサイズは10μm未満たとえば７μm未満、好ましくは５μm未満とするのが便利である。しかしながら、たとえばサイズ500μmまでの大きな微小粒子も、他の適用たとえば胃腸管造影またはファロピウス管の検査には有用である。微小粒子はたとえば、巨視的エーロゲル材料のボールミルによる粉砕のような慣用の微小化技術によって製造が可能であり、また、たとえばエマルジョン技術を用いて製造することができる。超音波造影剤として使用される有機エーロゲルの細孔には、任意の生物適合性気体、たとえば空気、窒素、酸素、水素、一酸化窒素、二酸化炭素、ヘリウム、アルゴン、六フッ化硫黄およびフッ化されていてもよい低分子炭化水素、たとえばメタン、エタン、プロパン、アセチレンまたは四フッ化炭素を存在させることができる。この関連で用いられる「気体」の語には、37℃の正常ヒト体温において気体の形態である任意の物質が包含される。エーロゲル内に、水溶性の低い親油性気体たとえばペルフルオロブタンまたはペルフルオロペンタンのようなフッ化アルカンが存在すると、このような気体は周囲の水性メジウム（たとえば、投与前の処方メジウムまたは投与後の血液のような体液）に空気よりも溶解傾向が低く、そのためにエーロゲル構造へのこのようなメジウムの侵入が最小限に抑えられることから、水溶性または水感受性物質からなるエーロゲルに対して安定化作用を付与することができる。このような親油性気体を含有するエーロゲルはまた、たとえば診断造影に有用な気体の微小泡沫を発生する気体放出粒子としても働くことができる。有機エーロゲル微小粒子はまた、生体組織に比べてその密度が低いので、陰性Ｘ線造影剤としても有効である。あるいは、エーロゲルは組織より高いＸ線吸収を示す１種または２種以上の物質を導入することによって陽性Ｘ線造影作用を発揮するように適合させることもできる。このようなＸ線造影剤は通常、１種または２種以上の重元素を、たとえば、タングステンクラスターおよび／またはヨード化芳香族基好ましくは１分子あたり少なくとも３個のヨウ素原子をもつ化合物のように含有するものである。Ｘ線造影剤はエーロゲル構造内に物理的に導入することが可能で、この場合は非イオン性Ｘ線造影剤が好ましく、あるいはそれに化学的にたとえば共有結合によって連結させることができる。本発明の実施態様における使用のためにとくに好ましいＸ線造影剤には、非イオン性トリヨード化化合物たとえばヨーヘキソールおよびヨーパミドールならびに非イオン性二量体化合物たとえばヨージキサノールが包含される。エーロゲルＸ線造影剤は、肝臓造影、気管支造影法および心脈管造影のような適用に使用できる。有機エーロゲル微小粒子はさらに、比較的高用量を投与した場合には磁化率造影作用を表し、磁気共鳴画像形成法（ＭＲＩ）における造影剤として有用である。エーロゲルはまた、１種または２種以上のＭＲ造影剤の導入に適合させることもできる。Ｘ線造影剤の場合のように、このようなＭＲ造影剤はエーロゲル構造に物理的に導入するかまたは化学的に結合させることができる。有用なＭＲ造影剤には、遷移金属キレートならびにランタニドキレートのような常磁性化合物、たとえば、MnEDTA、MnDPDP、GdDTPA、GdDTPA-BMA、GdDOTA、Gd HPDO3A、GdBOPTA、DyDTPA、DyDTPA-BMAおよび他の生理学的に許容される非環式または大環状キレートが包含される。他の可能性あるＭＲ造影剤には、フルオロ化合物および安定なフリーラジカルが包含される。エーロゲルＭＲ造影剤は血液プール造影および肝臓造影のような適用に使用できる。本発明のエーロゲル造影剤は乾燥型での保存および輸送が可能であり、この状態では無期限に安定で、投与前に適当な液体担体（たとえば、滅菌注射用水、生理的食塩水またはリン酸緩衝液）と混合される。この方法では、注射または他の方法で投与される造影剤の濃度は随意に変動させることができる。それらはまたこのような担体中の懸濁液としてそのまま投与できる型で保存することも可能であり、この場合も、とくにポリマー材料が比較的疎水性であれば、良好な保存安定性を示す。有機エーロゲルは製造後に、たとえば、γ線照射、紫外線照射、電子線照射、蒸気処理、またはエチレンオキシドもしくは液体化学殺菌剤処理のような標準方法によって滅菌することができる。本発明の生理学的に許容される有機エーロゲルのさらに他の医学的用途には、薬物送達システムまたはこのようなシステムの成分としての使用がある。活性成分の高負荷を可能にし、生理学的に許容され、低毒性かつ高効率で、しかも高い生物分解性と同時に好ましい薬動力学的性質を示すシステムを与える点で有利なこのような送達システムは、本発明の更なる特徴を構成する。治療用薬物はエーロゲル構造に物理的に導入するか、または所望によりスペーサーアームを介して、それに化学的に結合される。このような化学的な結合は通常、エーロゲルポリマーマトリックスからの活性成分の放出を可能にするため、たとえば加水分解および／または酵素作用により切断可能でなければならないことを理解すべきである。すなわち、たとえばカルボキシル基含有医薬の場合は、ヒドロキシル基含有エーロゲル構造に、容易に加水分解されるエステル基を介して化学的に結合するのが便利である。本発明の送達システム中に使用できる薬物には、ＣＮＳ作用薬、抗炎症剤、利尿剤、心脈管系薬物、抗新生物薬、胃腸管機能に影響する薬物、抗微生物薬および抗寄生虫薬、ホルモン、ホルモン拮抗剤、ならびに血液および造血臓器に作用する薬物が包含される。薬物送達システム中にまたはその成分として使用される有機エーロゲルはたとえば、有機エーロゲル造影剤の場合と同様に、たとえば注射用の粒子懸濁液として製剤化し、皮内、皮下、筋肉内、静脈内、心臓内、脊髄内、動脈内および眼内経路で投与される。エーロゲル製剤はまた、とくにエーロゲルの低密度ゆえに有利である。他の可能な製剤には、たとえばピロカルピンのような薬剤の眼内投与用薄板、およびホルモンまたはジスルフィラムのような抗酒剤の投与のための移植用ユニットが包含される。薬物送達システムの眼内適用では多くのエーロゲルが示す光学的透明性を利用することができる。上述の種類の薬物送達システムにおけるエーロゲルの造影特性、とくにそれらの超音波造影作用は、所望により、薬剤の分布や消失のようなファクターを測定するためにモニタリングすることができる。生理学的に許容される有機エーロゲルは治癒補助剤、補綴、人工組織、移植体等としても使用可能で、このような製品は本発明のさらに他の特徴を構成する。生理学的に許容される有機エーロゲルのこのような使用は、それらの非毒性、非発癌性、非免疫原性、滅菌可能性および容易な成型性により有利である。たとえば人工組織および移植体としての適用は、生体組織がポリマー材料内へ増殖できるようなエーロゲル孔径を有する点でとくに有利である。有機エーロゲルは、本発明のこの態様においては、たとえば人工皮膚、人工臓器およびそれらの構成要素（たとえば、人工心臓および心臓の弁のような心臓構成要素）、心臓ペースメーカーおよび補助システム、インスリンポンプ用の膜、β細胞のキャリアー、眼用人工構成要素（たとえば眼内レンズ、コンタクトレンズ、ガラス体液および人工角膜）、人工動脈および血管、血管グラフト、ステント、シャント、カテーテル、動脈カートリッジ、血液補充デバイス、および閉塞用の粒子として使用できる。必要に応じて、エーロゲルには少量の活性薬剤たとえば抗生物質または免疫抑制剤を導入することができる。生体内でまたは生体と接触して外科等で使用されるこれらのおよび他の医用デバイスの例は本技術分野ではよく知られていて、たとえば以下に掲げるポリマーの生体内医用適用に関する引用文献に記載されている。ある種の適用においては、有機エーロゲルの表面を、たとえばその材料が血液に適合性であることを保証しまたはタンパク質を好んで吸収するように修飾することが望ましい。すなわち、有機エーロゲルの表面は、たとえば、他のシステムについて、Blood Compatible Materials and Devices(C.P．Sharma & M．Szyche r編)−Technomic，Lancaster，USA(1992);及びT．Perterら，J．Biol．Chem.，2 48(1973)2447頁；S.D．Riccitelliら，Trans．Am．Soc．Artif．Int．Organs 31 (1985)、250頁；McD．K．Horne，Thromb．Res．37(1985)，201頁；J.L．Brasch & T.A．Horbett編、Amer．Chem．Soc．Ser．343−ACS Books，Washington D.C.( 1987)；およびN.P．Ziats，Trans．Soc．Biomat．13（1990），268頁に記載されている方法と同様にして、血液からのアルブミンに選択的に結合するように修飾できる。有機エーロゲルの表面を修飾する他の方法には、他のシステムについて、R.I ．Leininger，Crit．Rev．Bioengineering 1(1972)，333頁；S.W．Kimら，ASAIO J．6(1983)，76頁；M.W．Hattonら，Thromb．Haemostas．50(1984)，873頁；C. M．Arnander，J．Biomed．Mater．Res．20(1986)，235頁；N．Plate，Biomateri als 4(1983)，14頁；C．Fougnot，Ann．Biomed．Eng．7(1979)，429頁；C．Foug not，Ann．Biomed．Eng．7(1979)，441頁；W.E．Hennink，Trans．Am．Soc．Art if．Int．Organs 29(1983)，200頁；およびB.K．Kusserowら，Trans．Am．Soc． Artif．Int．Organs 17(1971)，１頁に提案された方法と同じ方法を用いるヘパリン化が包含される。選択吸収のための他の表面修飾も有機エーロゲルに可能であり、たとえば、M.S．Munroら，ASAIO J．6(1983)，65頁およびF.Senatoreら， J．Biomed．Mater．Res．20(1986)，177頁に記載の他のシステムに用いられた方法が使用される。エーロゲルは、たとえばその材質の安定性を増大させるために、他のコーティングでコートすることができる。すなわち、たとえば細孔を密閉してエーロゲルの気体内容物を安定化し、その超音波造影特性を維持させるように生物許容性のコーティングを適用することができる。以下の非限定的な実施例は本発明を例示するものである。例１−４．有機エーロゲルの調製これらは、文献（Pekala，Mayer，Kaschmitter & Kong，"Carbon Aerogels：A nUpdate on Structure，Properties，and Applica-tions"；Lawrence Livermore National Laboratory；UCRL-JC- 114192再版；1993年7月）の記載に従って製造される。例１モノリス型レゾルシノール−ホルムアルデヒドエーロゲルの製造レゾルシノールとホルムアルデヒド（モル比１：２）を反応原料≦10％w／vを含有する溶液を生成させるのに十分な脱イオン蒸留水に混合する。次に、炭酸ナトリウムを触媒として添加する（レゾルシノール：触媒モル比50〜400：１）。混合物を攪拌して均一な溶液を生成させ、これをガラスバイアル中に注ぎ、密閉し、85〜95℃で７日間放置してゲルに硬化させる。硬化完了後、架橋したゲルをガラスバイアルから取り出し、孔内液（水）をアセトンで交換する。アセトン充填ゲルを外套付き耐圧容器（Polaron）中に取ってアセトンを液体二酸化炭素で交換し、ゲルを超臨界的に乾燥する（Tc=31℃、P c=7.4MPa）と、硬化段階に使用したガラスバイアルの形状を保持した、すなわち約25mm×80mmのシリンダーの形状のモノリス型レゾルシノール−ホルムアルデヒドエーロゲルが生成する。例２レゾルシノール−ホルムアルデヒドエーロゲルのマイクロスフェアの製造レゾルシノールとホルムアルデヒド（モル比１：２）を反応原料≦10％w／vを含有する溶液を生成させるのに十分な脱イオン蒸留水に混合する．次に、炭酸ナトリウムを触媒として添加する（レゾルシノール：触媒モル比50〜400：１）。混合物を攪拌して均一な溶液を生成させる。レゾルシノール−ホルムアルデヒドエーロゲルのマイクロスフェアの製造には逆乳化重合を用いる。シクロヘキサン１litreをガラス反応容器中で50〜70℃に加熱する。別の容器中でレゾルシノール−ホルムアルデヒド溶液（上記のようにして調製）をゲル化点に近づくまで部分重合させる（85〜90℃で）。この溶液約150mlを、シクロヘキサン中に烈しく攪拌しながら注ぐ。このレゾルシノール−ホルムアルデヒド溶液は攪拌速度および界面活性剤の存否依存性のサイズをもつ球状小滴に分散される。逆エマルジョンを２〜８時間加熱したのち、攪拌を停止し、スフェアを沈降させる。反応容器からシクロヘキサンを傾瀉し、アセトンで置換する。孔内液をアセトンで置換したのち、アセトンを二酸化炭素で交換し、マイクロスフェアを例１の記載と同様に超臨界乾燥に付す。例３モノリス型メラミン−ホルムアルデヒドエーロゲルの製造レサミン（市販のメラミン−ホルムアルデヒド樹脂、Monsanto）を、反応原料 ≦10％w／vを含有する溶液を生成させるのに十分な脱イオン蒸留水に混合する。ついで塩酸を触媒として添加する（pH＝２〜３まで）。混合物を攪拌して均一な溶液を生成させ、この溶液を、ガラスバイアル中に注ぎ、密閉し、85〜95℃で７日間放置してゲルに硬化させる。硬化完了後、架橋したゲルをガラスバイアルから取り出し、例１の場合と同様に処理すると約25mm×80mmのシリンダーの形状のモノリス型メラミン−ホルムアルデヒドエーロゲルが生成する。例４メラミン−ホルムアルデヒドエーロゲルのマイクロスフェアの製造レサミン（市販のメラミン−ホルムアルデヒド樹脂、Monsanto）を、反応原料 ≦10％w／vを含有する溶液を生成させるのに十分な脱イオン蒸留水に混合する。ついで塩酸を触媒として添加する（pH＝２〜３まで）。混合物を攪拌して均一な溶液を生成させる。例２の場合と同様に逆乳化重合および後処理を行うと標記のマイクロスフェアが得られる。例５生物分解性エーロゲルの一般的製造この製造には通常、多官能性モノマーと連結剤との（たとえば、レゾルシノールとホルムアルデヒドとの）反応が包含される。生物分解性エーロゲルの製造に使用できる様々なモノマーと連結剤を表１に掲げる。製造は通常、モノマーと連結剤を水中に溶解する（通常１：２のモル比で）。触媒（必要に応じて）を添加したのち、混合物を攪拌して均一な溶液を生成させる。ついでこの溶液を、例１および２に記載したようなモノリス型またはマイクロスフェア型の有機エーロゲルのいずれが生成する条件下に硬化させる。アセトンとの、ついで液体二酸化炭素との溶媒交換後に、これらのゲルを超臨界乾燥すると最終生物分解性有機エーロゲルが生成する。例６−10．超音波造影剤例６例２または４のエーロゲル（直径約18μmのマイクロスフェア）を1050℃で熱分解して（US-A-4873218およびUS-A-5086085の記載のようにして）調製した炭化エーロゲル0.020ｇを１mlのプルロニックF68（水中２％）と混合する。直径約10 〜50μmの微小気泡（顕微鏡による観察）が形成され、粒子からの空気が放出される。上記エーロゲル懸濁液１mlを水６mlで希釈したのちエコーの減衰を測定する（dB／cm）。例７例２または４の有機エーロゲル（直径約18μmのマイクロスフェア）を1050℃ で熱分解して（US-A-4873218およびUS-A-5086085の記載のように）調製した炭化エーロゲル0.020ｇに0.2ｇのペルフルオロペンタンを25℃（ペルフルオロペンタンの沸点以下）で加える。プルロニック F68（水中２％、１ml）を添加し、混合物を60℃に２分間加熱する。エーロゲル粒子は２〜３分以内に沈降を開始し、粒子から気体が微小気泡として放出される（直径約10〜100μm、顕微鏡）。上記エーロゲル懸濁液１mlを水６mlで希釈したのち、エコーの減衰(dB／cm)を測定する。例８例２または４の有機エーロゲル（直径約18μmのマイクロスフェア）を1050℃ で熱分解して(US-A-4873218およびUS-A-5086085の記載のようにして)調製した炭化エーロゲル0.020ｇをペルフルオロブタン(２気圧)と１時間加圧したのち水中２％のプルロニック F68、１mlと混合する。エーロゲル粒子は水より重くなり、粒子から気体が微小気泡として放出される(直径約５〜50μm、顕微鏡)。上記エーロゲル懸濁液１m lを水６mlで希釈したのち、エコーの減衰(dB／cm)を測定する。例９レゾルシノール−ホルムアルデヒドのマイクロスフェア（例２から、粒子の直径10〜35μm）0.050ｇをペルフルオロブタン（２気圧）と１時間加圧し、水中２％のプルロニックF68、１mlと混合する。粒子から気体が微小気泡として放出される（直径約５〜100μm、顕微鏡）。上記エーロゲル懸濁液１mlを水６mlで希釈したのち、エコーの減衰(dB／cm)を測定する。例10 メラミン−ホルムアルデヒドのマイクロスフェア（例４から、粒子の直径70〜 135μm）0.050ｇにペルフルオロペンタンを25℃（ペルフルオロペンタンの沸点以下）において加える。プルロニック F68(水中２％、１ml)を添加し、混合物を 60℃に２分間加熱する。粒子から気体が微小気泡として放出される(直径約５〜1 00μm、顕微鏡)。上記エーロゲル懸濁液１mlを水６mlで希釈したのち、エコーの減衰(dB／cm)を測定する。例11〜15．薬剤負荷エーロゲル例11 レゾルシノール−ホルムアルデヒド溶液から硬化したモノリス型またはマイクロスフェア懸濁液を調製する（例１および２）。硬化ゲルをアセトンで交換し、二酸化炭素から超臨界乾燥して、乾燥有機エーロゲルを生成させる。0.050ｇの乾燥ゲルを(チューブに連結した３mlの容器中)少なくとも60分間、エタノール蒸気に暴露する。予め湿潤させたエーロゲルにエタノール中テストステロンアジピン酸塩の飽和溶液を注意深く添加し、穏やかに２時間回転させて薬剤をエーロゲル中に導入させる。過剰のエタノール／薬剤をピペットで除去し、１容のエタノールを加えて軽く洗浄して吸着されなかった薬剤を除去する。エタノールを除去したのち、薬剤負荷エーロゲルを注意深く乾燥すると最終的なテストステロンアジピン酸塩導入有機エーロゲルが生成する。例12 例11の記載と同様にして、レゾルシノール−ホルムアルデヒドのモノリス型またはマイクロスフェア型エーロゲルを調製し、エタノール蒸気により予め湿潤させる。予め湿潤させたエーロゲル0.050ｇに１mlのエタノールを注意深く添加し、バイアルを少なくとも５分間回転させる。エタノールをピペットで除去し、50 ％エタノール水溶液で置換してさらに５分間回転させる。エタノールの濃度を低下させてこの交換を何回も繰り返すと、エーロゲルは水に懸濁される。予め湿潤させたエーロゲルに５−フルオロウラシルの飽和水溶液を注意深く加え、エーロゲルを例11と同様に処理する（溶媒として水を用いる）と、乾燥５−フルオロウラシル負荷有機エーロゲルが生成する。例13 ゲル合成時における薬剤の導入レゾルシノールとホルムアルデヒド（モル比１：２）を反応原料≦10％w／vを含有する溶液を生成させるのに十分な脱イオン蒸留水に混合する。炭酸ナトリウムを触媒として添加し（レゾルシノール：触媒モル比 50〜400：１）、混合物を攪拌し、均一な溶液を生成させる。５−フルオロウラシルをこの溶液にほぼ飽和まで加え、この溶液をガラスバイアル中に注ぎ、密閉し、85〜95℃で７日間放置してゲルに硬化させる。最終的な乾燥した薬剤導入有機エーロゲル（モノリス型またはマイクロスフェア）を製造するための以後の処理は例１または２の記載と同様に行う。例14 溶媒交換時における薬剤の導入レゾルシノール−ホルムアルデヒド溶液は例１または２の記載と同様に調製する。硬化完了後、架橋したゲル（モノリス型またはマイクロスフェア）をテストステロンアジピン酸塩飽和アセトンで交換する。アセトン／テストステロンアジピン酸塩充填ゲルを外套付き耐圧容器(Polaron)中に取り、次にアセトンを液体二酸化炭素で交換し、ゲルを超臨界的に乾燥する（Tc＝31℃、Pc＝7.4MPa）と、最終的な乾燥した薬剤導入有機エーロゲルが生成する。例15 超臨界乾燥時における薬剤の導入レゾルシノール−ホルムアルデヒド溶液は例１または２の記載と同様に調製する。硬化完了後、架橋したゲル（モノリス型またはマイクロスフェア）をアセトンと交換する。アセトン充填ゲルを外套付き耐圧容器(Polaron)中に取り、ついでアセトンをテストステロンアジピン酸塩を飽和させた液体二酸化炭素で交換し、テストステロンアジピン酸塩含有ゲルを超臨界的に乾燥する（Tc＝31℃、Pc＝ 7.4MPa）と、最終的な乾燥した薬剤導入有機エーロゲルが生成する。例16−18．コーティングエーロゲル例16 薬剤負荷レゾルシノール−ホルムアルデヒドエーロゲル（例12；0.050ｇ）を上述(例11)のようにして予めエタノールで注意深くで湿潤させ、溶媒を段階的に水に交換する（例12）。５％ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）をエーロゲルに添加し、バイアルを60分間回転させる。過剰のＨＳＡ溶液をピペットで除去したのちＨＳＡでコートされたエーロゲルを少量の水で２回洗浄する。エーロゲルを注意深く乾燥すると、薬剤導入アルブミンコート有機エーロゲルが生成する。例17 薬剤負荷レゾルシノール−ホルムアルデヒドエーロゲルを調製して（例12）、ＨＳＡでコートする（例16）。過剰のＨＳＡ溶液を除去したのち、ＨＳＡでコートされたエーロゲルを0.25％のグルタルアルデヒドの水溶液に、60分間暴露する。過剰のアルデヒドをピペットによって除去し、架橋ＨＳＡによってコートされたエーロゲルを少量の水で２回洗浄する。エーロゲルを注意深く乾燥すると、薬剤導入、架橋アルブミンコート有機エーロゲルが生成する。例18 薬剤負荷レゾルシノール−ホルムアルデヒドエーロゲル（例12；0.050ｇ）を上述(例11)のようにして予めエタノールで注意深く湿潤させ、溶媒を水に交換する（例12）。１％酢酸中１％キトサン溶液を注意深くエーロゲルに加え、バイアルを60分間回転させる。過剰のキトサンをピペットで除去し、キトサンでコートされたエーロゲルを小容量の0.05％水酸化ナトリウム洗浄し、最後に少量の水で２回洗浄する。エーロゲルを注意深く乾燥すると、薬剤導入、キトサンコート有機エーロゲルが生成する。例19．移植体としての有機エーロゲルエーロゲルに超臨界乾燥されてゲルを最終的に形成するモノマー／リンカー溶液を、実際上任意の形状およびサイズの型の中に配置させることができる。硬化完了後、ゲルは型の形状を維持し、次に二酸化炭素から超臨界的に乾燥すると、所望の固体有機エーロゲル移植体が生成する。このような移植体は構造的なおよび薬物送達用の両適用に使用できる。レゾルシノールとホルムアルデヒド（モル比１：２）を反応原料≦10％w／vを含有する溶液を生成させるのに十分な脱イオン蒸留水に混合する。炭酸ナトリウムを触媒として添加する（レゾルシノール：触媒モル比50〜400：１）。混合物を攪拌して均一な溶液を生成させ、この溶液をガラスシリンダー（約25mm×80mm ）中に注ぐか、またはポリマーシールによって分離されたガラス板の間に注入して薄いフィルム（各サイド１〜２cm；厚さ約0.5mm）を生成させる。これらの型をシールし、85〜95℃で７日間放置してゲルに硬化させる。硬化完了後、架橋したゲルをガラスの型から取り出し、孔内液(水)をアセトンで交換する。アセトン充填ゲルを外套付き耐圧容器(Polaron)中に取り、ついでアセトンを液体二酸化炭素で交換し、ゲルを超臨界的に乾燥（Tc＝31℃、Pc＝7. 4MPa）させる。この操作により、最初にレゾルシノール／ホルムアルデヒド／炭酸塩混合物を硬化させるために使用したガラスの型の形状（それぞれシリンダーまたは薄いフィルム）を保持したモノリス型のレゾルシノール−ホルムアルデヒド有機エーロゲルが得られる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年７月１０日【補正内容】請求の範囲１．医療用に使用するための生理学的に許容される有機エーロゲルにおいて、熱分解されていてもよいゲル形成ポリマーからなるエーロゲル。２．薬物送達システムに使用するための請求項１に記載の生理学的に許容される有機エーロゲル。３．診断薬として使用するための請求項１に記載の生理学的に許容される有機エーロゲル。４．人工組織、臓器または臓器構成要素として使用するための請求項１に記載の生理学的に許容される有機エーロゲル。５．架橋ポリマーまたは少なくとも１種類の適当な多官能性モノマーから得られるポリマーからなる請求項１〜４のいずれかに記載の生理学的に許容される有機エーロゲル。６．ポリマーは生物分解性である請求項５に記載の生理学的に許容される有機エーロゲル。７．ポリマーはポリエステルもしくはそれらのコポリマー、ポリオルトエステルもしくはそれらのコポリマー、非ペプチド性ポリアミド、ペプチド性ポリアミド、ポリ無水物、ポリホスファゼン、ポリイミノカーボネート、ポリシアノアクリレート、ヒアルロン酸、キトサン、キチン、コラーゲン、ゼラチン、アルブミンまたはデンプンからなる請求項５または６に記載の生理学的に許容される有機エーロゲル。８．請求項１に記載の生理学的に許容される有機エーロゲルを製造するにあたり、ポリマーゲルを超臨界乾燥に付し、このようにして得られた生成物を所望により熱分解する方法。９．ポリマーは液体二酸化炭素から超臨界乾燥される請求項８に記載の方法。 10．ゲル形成ポリマーからなる生物分解性有機エーロゲル。 11．請求項１〜７のいずれかに記載の生理学的に許容される有機エーロゲルをヒトまたは非ヒト動物対象に投与することからなるそれらの処置または診断方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者フエルマン，ジエレ・ダグラスアメリカ合衆国カリフオルニア州 94550. リバーモア．レキシントンウエイ1474 (72)発明者クラーヴエネス，ヨーノールウエー国エン―1166 オスロ．ミツドトーセン５ (72)発明者ロングヴエー，ポールノールウエー国エン―1450 ネソツドタンゲン．ホーヴデンスヴエアイ11

Claims

【特許請求の範囲】１．医療用に使用するための生理学的に許容される有機エーロゲル。２．薬物送達システムに使用するための請求項１に記載の生理学的に許容される有機エーロゲル。３．診断薬として使用するための請求項１に記載の生理学的に許容される有機エーロゲル。４．人工組織、臓器または臓器構成要素として使用するための請求項１に記載の生理学的に許容される有機エーロゲル。５．少なくとも２種類の多官能性モノマーから得られるコポリマーまたは架橋ポリマーからなる請求項１〜４のいずれかに記載の生理学的に許容される有機エーロゲル。６．ポリマーは生物分解性である請求項５に記載の生理学的に許容される有機エーロゲル。７．ポリマーはポリエステルもしくはそれらのコポリマー、ポリオルトエステルもしくはそれらのコポリマー、非ペプチド性ポリアミド、ペプチド性ポリアミド、ポリ無水物、ポリホスファゼン、ポリイミノカーボネート、ポリシアノアクリレート、ヒアルロン酸、キトサン、キチン、コラーゲン、ゼラチン、アルブミンまたはデンプンからなる請求項５または６に記載の生理学的に許容される有機エーロゲル。８．熱分解されたポリマーエーロゲルからなる請求項１〜４のいずれかに記載の生理学的に許容される有機エーロゲル。９．請求項１に記載の生理学的に許容される有機エーロゲルを製造するにあたり、ポリマーゲルを超臨界乾燥に付し、このようにして得られた生成物を所望により熱分解する方法。 10．ポリマーは液体二酸化炭素から超臨界乾燥される請求項９に記載の方法。 11．生物分解性有機エーロゲル。 12．請求項１〜８のいずれかに記載の生理学的に許容される有機エーロゲルをヒトまたは非ヒト動物対象に投与することからなるそれらの処置または診断方法。