JPH0859663A - カルバペネムエステルの製造法 - Google Patents
カルバペネムエステルの製造法Info
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- JPH0859663A JPH0859663A JP6200495A JP20049594A JPH0859663A JP H0859663 A JPH0859663 A JP H0859663A JP 6200495 A JP6200495 A JP 6200495A JP 20049594 A JP20049594 A JP 20049594A JP H0859663 A JPH0859663 A JP H0859663A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 下記反応式に示すカルバペネム誘導体（４）
の製法。 【化１】 上記式中、Ｒ1 はＨ，ＣＨ3 ；Ｒ2 はＨ，保護基；Ｒ3
は保護基；Ｒ4 はアルキル、アルコキシ基；Ｒ5 はアル
コキシ、アリールオキシ基；Ａ：ピロリジノン基を示
す。 【効果】 本製法はカルバペネム誘導体（４）の実用的
に優れた製法である。
の製法。 【化１】 上記式中、Ｒ1 はＨ，ＣＨ3 ；Ｒ2 はＨ，保護基；Ｒ3
は保護基；Ｒ4 はアルキル、アルコキシ基；Ｒ5 はアル
コキシ、アリールオキシ基；Ａ：ピロリジノン基を示
す。 【効果】 本製法はカルバペネム誘導体（４）の実用的
に優れた製法である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、経口吸収性を有するす
ぐれた抗菌剤として知られているカルバペネムエステル
誘導体の製造法に関する。
ぐれた抗菌剤として知られているカルバペネムエステル
誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】経口剤として用いられるカルバペネム系
抗生物質はエステル型プロドラッグとして開発されてい
るものが多い。その製法においては、合成中間体カルボ
酸の保護基としては安定かつ取扱い容易なｐ−ニトロベ
ンジル基、ｐ−メトキシベンジル基あるいはアリル基な
どを用いて反応が進められ、、最後にそれぞれに適した
脱保護反応を行なって活性本体であるカルボン酸を得、
ついでアルキル化反応によって所望のエステル基に変換
して目的物を得るという方法が採られている。
抗生物質はエステル型プロドラッグとして開発されてい
るものが多い。その製法においては、合成中間体カルボ
酸の保護基としては安定かつ取扱い容易なｐ−ニトロベ
ンジル基、ｐ−メトキシベンジル基あるいはアリル基な
どを用いて反応が進められ、、最後にそれぞれに適した
脱保護反応を行なって活性本体であるカルボン酸を得、
ついでアルキル化反応によって所望のエステル基に変換
して目的物を得るという方法が採られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】上述の従来法による経
口カルバペネムエステルの製法は脱エステル化ついで再
エステル化という迂回したルートをとるため反応工程数
が多くなり経済的方法とはいいがたい。発明者等は合成
の早い段階からエステル基として最終目的物であるプロ
ドラッグと同一のものを用いて反応を進めることを種々
検討し、これらの比較的不安定と考えられるをエステル
基を用いた場合でも反応が円滑に進行することを見い出
し、反応工程の短縮化を可能ならしめ、本発明を完成し
た。
口カルバペネムエステルの製法は脱エステル化ついで再
エステル化という迂回したルートをとるため反応工程数
が多くなり経済的方法とはいいがたい。発明者等は合成
の早い段階からエステル基として最終目的物であるプロ
ドラッグと同一のものを用いて反応を進めることを種々
検討し、これらの比較的不安定と考えられるをエステル
基を用いた場合でも反応が円滑に進行することを見い出
し、反応工程の短縮化を可能ならしめ、本発明を完成し
た。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明はＲ3 が生体内で
加水分解を受ける性質を有する基である一般式（１）の
化合物に一般式（２）の化合物を反応させ、式（３）の
化合物とし、これを閉環させることによって式（４）の
化合物に導くことを特徴とする経口カルバペネムエステ
ル誘導体（４）の製造法である。
加水分解を受ける性質を有する基である一般式（１）の
化合物に一般式（２）の化合物を反応させ、式（３）の
化合物とし、これを閉環させることによって式（４）の
化合物に導くことを特徴とする経口カルバペネムエステ
ル誘導体（４）の製造法である。
【０００５】
【化５】
【０００６】式中、Ｒ1 は水素原子またはメチル基を示
す。Ｒ2 は水素原子または水酸基の保護基を示す。Ｒ3
は生体内で加水分解を受ける性質を有するカルボキシ基
の保護基を示す。Ａは、下記式で示される基を示す。
す。Ｒ2 は水素原子または水酸基の保護基を示す。Ｒ3
は生体内で加水分解を受ける性質を有するカルボキシ基
の保護基を示す。Ａは、下記式で示される基を示す。
【０００７】
【化６】
【０００８】Ｒ6 は水素原子、低級アルキル基またはト
リアルキルシリル基を示す。
リアルキルシリル基を示す。
【０００９】Ｒ4 は低級アルキル基または低級アルコキ
シ基を示す。Ｒ5 は低級アルコキシ基またはアリールオ
キシ基を示す。
シ基を示す。Ｒ5 は低級アルコキシ基またはアリールオ
キシ基を示す。
【００１０】Ｒ2 の水酸基の保護基は、たとえば、トリ
メチルシリル、トリエチルシリル、tert−ブチルジメチ
ルシリル、トリフェニルシリルなどのシリル基、ベンジ
ル、４−ニトロベンジル、２−ニトロベンジル、４−メ
トキシベンジルなどのアラルキル基；ベンジルオキシカ
ルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−
ニトロベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボ
ニル、２−クロロアリルオキシカルボニル、２−メチル
アリルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチ
ルオキシカルボニル、２，２，２−トリブロモエチルオ
キシカルボニル、tert−ブチルオキシカルボニル、ジフ
ェニルメチルオキシカルボニル、２−（トリメチルシリ
ル）エチルオキシカルボニルなどの置換オキシカルボニ
ル基；テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、１−エ
トキシエチル、２−（トリメチルシリル）エチルオキシ
メチルなどのエーテル基またはクロロアセチル基があげ
られる。
メチルシリル、トリエチルシリル、tert−ブチルジメチ
ルシリル、トリフェニルシリルなどのシリル基、ベンジ
ル、４−ニトロベンジル、２−ニトロベンジル、４−メ
トキシベンジルなどのアラルキル基；ベンジルオキシカ
ルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−
ニトロベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボ
ニル、２−クロロアリルオキシカルボニル、２−メチル
アリルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチ
ルオキシカルボニル、２，２，２−トリブロモエチルオ
キシカルボニル、tert−ブチルオキシカルボニル、ジフ
ェニルメチルオキシカルボニル、２−（トリメチルシリ
ル）エチルオキシカルボニルなどの置換オキシカルボニ
ル基；テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、１−エ
トキシエチル、２−（トリメチルシリル）エチルオキシ
メチルなどのエーテル基またはクロロアセチル基があげ
られる。
【００１１】Ｒ3 の生体内で加水分解を受ける性質を有
するカルボキシル基の保護基は、たとえば、アセトキシ
メチル、１−アセトキシエチル、イソブチリルオキシメ
チル、ピバロイルオキシメチル、１−（ピバロイルオキ
シ）エチル、１−（シクロヘキサンカルボキシ）エチ
ル、１−メチルシクロヘキサンカルボキシメチルのよう
な１−（アルカノイルオキシ）アルキル基、イソプロポ
キシカルボニルオキシメチル、１−（イソプロポキシカ
ルボニルオキシ）エチル、tert−ブトキシカルボニルオ
キシメチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオ
キシ）エチルのような１−（アルコキシカルボニルオキ
シ）アルキル基または２−オキ−５−メチル−１，３−
ジオキソレン−４−イルメチルがあげられる。
するカルボキシル基の保護基は、たとえば、アセトキシ
メチル、１−アセトキシエチル、イソブチリルオキシメ
チル、ピバロイルオキシメチル、１−（ピバロイルオキ
シ）エチル、１−（シクロヘキサンカルボキシ）エチ
ル、１−メチルシクロヘキサンカルボキシメチルのよう
な１−（アルカノイルオキシ）アルキル基、イソプロポ
キシカルボニルオキシメチル、１−（イソプロポキシカ
ルボニルオキシ）エチル、tert−ブトキシカルボニルオ
キシメチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオ
キシ）エチルのような１−（アルコキシカルボニルオキ
シ）アルキル基または２−オキ−５−メチル−１，３−
ジオキソレン−４−イルメチルがあげられる。
【００１２】Ｒ4 およびＲ6 の低級アルキル基は、たと
えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓ−ブチル、tert−ブチルがあげられ
る。
えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓ−ブチル、tert−ブチルがあげられ
る。
【００１３】Ｒ4 およびＲ5 の低級アルコキシ基は、た
とえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシがあげ
られる。
とえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシがあげ
られる。
【００１４】Ｒ5 のアリールオキシは、たとえばフェノ
キシ、４−メチルフェノキシ、４−メトキシフェノキシ
があげられる。
キシ、４−メチルフェノキシ、４−メトキシフェノキシ
があげられる。
【００１５】Ｒ6 のトリアルキルシリル基は、たとえ
ば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリプロピ
ルシリル、tert−ブチルジメチルシリルがあげられる。
ば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリプロピ
ルシリル、tert−ブチルジメチルシリルがあげられる。
【００１６】本反応により得られる化合物（３）を具体
的に表１から表４に例示する。
的に表１から表４に例示する。
【００１７】
【化７】
【００１８】
【表１】
【００１９】
【表２】
【００２０】
【表３】
【００２１】
【表４】
【００２２】表中の略号は次の基をあらわす。
【００２３】ＴＭＳ：トリメチルシリル基 ＴＥＳ：トリエチルシリル基 ＰＯＭ：ピバロイルオキシメチル基 ＰＯＥ：１−（ピバロイルオキシ）エチル基 ＴＢＳ：tert−ブチルジメチルシリル基 ＰＮＺ：４−ニトロベンジルオキシカルボニル基 式（１），（３）および（４）で表わされる化合物はそ
の不斉炭素に基づく種々の異性体が存在する。式
（１），（３）および（４）はそれぞれ、これらの異性
体の一つまたは混合物を示す。それらの異性体で好適な
ものとしては、チエナマイシンに代表されるカルバペネ
ム骨格の５位および６位に相当する炭素の配位がチエナ
マイシンと同一配位である（５Ｓ，６Ｓ）配位であり、
６位置換基の保護された水酸基を有するエチル基のα位
の炭素の配位が−Ｒ配位であり、Ｒ1 がメチル基である
場合は１位に相当する炭素の配位がＲ配位である化合物
をあげることができる。
の不斉炭素に基づく種々の異性体が存在する。式
（１），（３）および（４）はそれぞれ、これらの異性
体の一つまたは混合物を示す。それらの異性体で好適な
ものとしては、チエナマイシンに代表されるカルバペネ
ム骨格の５位および６位に相当する炭素の配位がチエナ
マイシンと同一配位である（５Ｓ，６Ｓ）配位であり、
６位置換基の保護された水酸基を有するエチル基のα位
の炭素の配位が−Ｒ配位であり、Ｒ1 がメチル基である
場合は１位に相当する炭素の配位がＲ配位である化合物
をあげることができる。
【００２４】式（１）を有する化合物を式（２）の化合
物と反応させると式（３）を有する化合物を与え、
（３）は溶媒中加熱することにより環化反応が円滑に進
行して、カルバペネムエステル誘導体（４）を与える。
物と反応させると式（３）を有する化合物を与え、
（３）は溶媒中加熱することにより環化反応が円滑に進
行して、カルバペネムエステル誘導体（４）を与える。
【００２５】
【化８】
【００２６】上記式中、Ｒ1 〜Ｒ5 およびＡは前述した
ものと同意義を示す。
ものと同意義を示す。
【００２７】第１工程 式（１）を有する化合物と式（２）（化合物（２）は化
合物（１）に対して２〜６モル当量使用される。）を有
する化合物を無溶媒で、あるいは非プロトン性溶媒、た
とえばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、
塩化メチレン、１．２−ジクロロエタン、酢酸エチル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリルまた
はジメチルホルムアミド中で混合し、０〜１００℃で0.
1 〜２時間反応させたのち、溶媒、過剰の（２）および
（２）から生成する酸素付加物（ホスホン酸エステルあ
るいはリン酸エステル）を減圧下留去することにより、
あるいは反応液にヘキサンなどの非極性溶媒を加えて生
成物を沈殿させることにより、式（３）を有するイリド
化合物を得ることが出来る。
合物（１）に対して２〜６モル当量使用される。）を有
する化合物を無溶媒で、あるいは非プロトン性溶媒、た
とえばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、
塩化メチレン、１．２−ジクロロエタン、酢酸エチル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリルまた
はジメチルホルムアミド中で混合し、０〜１００℃で0.
1 〜２時間反応させたのち、溶媒、過剰の（２）および
（２）から生成する酸素付加物（ホスホン酸エステルあ
るいはリン酸エステル）を減圧下留去することにより、
あるいは反応液にヘキサンなどの非極性溶媒を加えて生
成物を沈殿させることにより、式（３）を有するイリド
化合物を得ることが出来る。
【００２８】このようにして得られた式（３）を有する
粗生成物は精製することなく、そのまま次の工程に用い
ることが出来るが、必要ならばカラムクロマトグラフィ
ーなどを用いることにより精製することが出来る。
粗生成物は精製することなく、そのまま次の工程に用い
ることが出来るが、必要ならばカラムクロマトグラフィ
ーなどを用いることにより精製することが出来る。
【００２９】第２工程 化合物（３）をさらにトルエン、キシレン、メシチレン
またはクロロベンゼンなどの置換ベンゼン溶媒中で、１
００〜１７０℃で１〜３０時間加熱したのち、溶媒を留
去する。残渣に溶媒を加え粉末化もしくは結晶化するこ
とにより、または残渣をクロマトグラフィーに付すこと
により、化合物（４）を得ることができる。
またはクロロベンゼンなどの置換ベンゼン溶媒中で、１
００〜１７０℃で１〜３０時間加熱したのち、溶媒を留
去する。残渣に溶媒を加え粉末化もしくは結晶化するこ
とにより、または残渣をクロマトグラフィーに付すこと
により、化合物（４）を得ることができる。
【００３０】なお、本発明に用いた出発物質である式
（１）を有する化合物のうち、Ａ中の窒素上の置換基Ｒ
6 が低級アルキル基である化合物（１Ａ）は次のように
して得ることができる。
（１）を有する化合物のうち、Ａ中の窒素上の置換基Ｒ
6 が低級アルキル基である化合物（１Ａ）は次のように
して得ることができる。
【００３１】
【化９】
【００３２】上記式中、Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ3 は前述し
たものと同意義を示し、Ｒ7 は低級アルキル基を示す。
たものと同意義を示し、Ｒ7 は低級アルキル基を示す。
【００３３】すなわち、式（５）を有する化合物に式
（６）を有するメルカプタン誘導体を、縮合剤、たとえ
ばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，
Ｎ′−カルボニルジイミダゾールまたはジフェニルホス
ホリルアジド−トリエチルアミンなどの存在化に反応さ
せて化合物（７）に導き、次いでオキサリル誘導体
（８）を反応させて化合物（１Ａ）を得る。
（６）を有するメルカプタン誘導体を、縮合剤、たとえ
ばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，
Ｎ′−カルボニルジイミダゾールまたはジフェニルホス
ホリルアジド−トリエチルアミンなどの存在化に反応さ
せて化合物（７）に導き、次いでオキサリル誘導体
（８）を反応させて化合物（１Ａ）を得る。
【００３４】また、本発明に用いた出発物質である式
（１）を有する化合物のうち、Ａ中のＲ6 がトリアルキ
ルシリル基である化合物（１Ｂ）あるいはＲ6 が水素原
子である化合物（１Ｃ）は、次のようにして得ることが
できる。
（１）を有する化合物のうち、Ａ中のＲ6 がトリアルキ
ルシリル基である化合物（１Ｂ）あるいはＲ6 が水素原
子である化合物（１Ｃ）は、次のようにして得ることが
できる。
【００３５】
【化１０】
【００３６】上記式中、Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ3 は前述し
たものと同意義を示し、Ｒ8 はトリアルキルシリル基
（前述したＲ6 のトリアルキルシリル基と同意義を示
す）を示す。
たものと同意義を示し、Ｒ8 はトリアルキルシリル基
（前述したＲ6 のトリアルキルシリル基と同意義を示
す）を示す。
【００３７】すなわち、式（５）を有する化合物に式
（９）を有するメルカプタン誘導体を、上述の化合物
（５）と化合物（６）の反応と同様にして反応させて化
合物（１０）に導く。化合物（１０）を塩化メチレンに
溶解し、トリエチルアミン１当量の存在下にトリアルキ
ルシリルクロリド１当量を加えることにより化合物（１
１）を導くことができる。この溶液に続いてトリエチル
アミン存在下にオキサリル誘導体（８）を反応させて化
合物（１Ｂ）を得ることができる。Ｒ8 がトリメチルシ
リル基である化合物（１Ｂ）は、反応終了後の溶液を水
で処理することにより化合物（１Ｃ）に導くことができ
る。
（９）を有するメルカプタン誘導体を、上述の化合物
（５）と化合物（６）の反応と同様にして反応させて化
合物（１０）に導く。化合物（１０）を塩化メチレンに
溶解し、トリエチルアミン１当量の存在下にトリアルキ
ルシリルクロリド１当量を加えることにより化合物（１
１）を導くことができる。この溶液に続いてトリエチル
アミン存在下にオキサリル誘導体（８）を反応させて化
合物（１Ｂ）を得ることができる。Ｒ8 がトリメチルシ
リル基である化合物（１Ｂ）は、反応終了後の溶液を水
で処理することにより化合物（１Ｃ）に導くことができ
る。
【００３８】上述の化合物（１）を得る際に用いたオキ
サリル誘導体（８）は次のようにして得ることができ
る。
サリル誘導体（８）は次のようにして得ることができ
る。
【００３９】
【化１１】
【００４０】上記式中、Ｒ3 は前述したものと同意義を
示し、Ｘはハロゲン原子を示す。
示し、Ｘはハロゲン原子を示す。
【００４１】すなわち、シュウ酸（１２）に１当量のト
リエチルアミンの存在下Ｒ3 −Ｘを反応させて式（１
３）を有するハーフエステル化合物へ導き、次いでオキ
サリルクロリドと反応させて化合物（８）を得る。
リエチルアミンの存在下Ｒ3 −Ｘを反応させて式（１
３）を有するハーフエステル化合物へ導き、次いでオキ
サリルクロリドと反応させて化合物（８）を得る。
【００４２】
【発明の効果】本発明により、カルバペネムエステル
（４）の簡便かつ実用的な製法が確立できた。
（４）の簡便かつ実用的な製法が確立できた。
【００４３】本発明の方法によって得られる一般式
（４）を有する化合物は、水酸基の保護基Ｒ1 および２
位側鎖のＡ中の保護基を常法によって除去することによ
り、経口吸収性にすぐれ生体内でエステル基が加水分解
を受けて強い抗菌作用を示すカルバペネム化合物に導く
ことができる。
（４）を有する化合物は、水酸基の保護基Ｒ1 および２
位側鎖のＡ中の保護基を常法によって除去することによ
り、経口吸収性にすぐれ生体内でエステル基が加水分解
を受けて強い抗菌作用を示すカルバペネム化合物に導く
ことができる。
【００４４】以下に（３）および（４）の製造法を実施
例および参考例によって示す。
例および参考例によって示す。
【００４５】
実施例１ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−（tert−ブ
チルジメチルシリルオキシ）エチル］−１−メチル−２
−［（Ｒ）−２−オキソピロリジン−４−イルチオ］−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ピバロイ
ルオキシメチルエステル
チルジメチルシリルオキシ）エチル］−１−メチル−２
−［（Ｒ）−２−オキソピロリジン−４−イルチオ］−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ピバロイ
ルオキシメチルエステル
【００４６】
【化１２】
【００４７】参考例４で述べる（３Ｓ，４Ｓ）−３−
［（Ｒ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチ
ル］−２−［（Ｒ）−１−［［（Ｒ）−２−オキソピロ
リジン−４−イルチオ］カルボニル］エチル］−１−
（ピバロイルオキシメチルオキシオキサリル）−２−ア
ゼチジノン(34mg,58μmol)のトルエン溶液（Ca,0.1ml)
にジエチルメチルホスホナイト(20mg,0.15mmol) を窒素
雰囲気下室温で加え、３０分間撹拌する。反応混合液を
減圧下濃縮乾燥し、得られた残渣をメシチレン（２ml）
に溶解し、２時間加熱還流する。反応液を濃縮後、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル−メタノール（１：０〜１０：１）で溶
出する画分を集め、無色泡状の標記化合物（26mg，収率
81％）を得た。
［（Ｒ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチ
ル］−２−［（Ｒ）−１−［［（Ｒ）−２−オキソピロ
リジン−４−イルチオ］カルボニル］エチル］−１−
（ピバロイルオキシメチルオキシオキサリル）−２−ア
ゼチジノン(34mg,58μmol)のトルエン溶液（Ca,0.1ml)
にジエチルメチルホスホナイト(20mg,0.15mmol) を窒素
雰囲気下室温で加え、３０分間撹拌する。反応混合液を
減圧下濃縮乾燥し、得られた残渣をメシチレン（２ml）
に溶解し、２時間加熱還流する。反応液を濃縮後、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル−メタノール（１：０〜１０：１）で溶
出する画分を集め、無色泡状の標記化合物（26mg，収率
81％）を得た。
【００４８】ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δ：0.08
(6H,s),0.89(9H,s),1.22(9H,s),1.24(3H,d,J=6.0Hz),1.
26(3H,d,J=7.3Hz),2.40(1H,dd,J=17.2,5.9Hz),2.80(1H,
dd,J=17.2,7.9Hz),3.21(1H,dd,J=5.9,2.6Hz),3.22(1H,
m),3.54(1H,dd,J=10.6,5.3Hz),3.82(1H,dd,J=10.6,7.9H
z),4.03(1H,m),4.20(1H,dd,J=9.9,2.6Hz),4.23(1H,m),
5.88(1H,br s),5.89(2H,m)。
(6H,s),0.89(9H,s),1.22(9H,s),1.24(3H,d,J=6.0Hz),1.
26(3H,d,J=7.3Hz),2.40(1H,dd,J=17.2,5.9Hz),2.80(1H,
dd,J=17.2,7.9Hz),3.21(1H,dd,J=5.9,2.6Hz),3.22(1H,
m),3.54(1H,dd,J=10.6,5.3Hz),3.82(1H,dd,J=10.6,7.9H
z),4.03(1H,m),4.20(1H,dd,J=9.9,2.6Hz),4.23(1H,m),
5.88(1H,br s),5.89(2H,m)。
【００４９】実施例２ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−１−メチル−２−［（Ｒ）−２
−オキソピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−
１−（トリメチルシリルオキシ）エチル］−１−カルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸 ピバロイルオキシメ
チルエステル
−オキソピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−
１−（トリメチルシリルオキシ）エチル］−１−カルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸 ピバロイルオキシメ
チルエステル
【００５０】
【化１３】
【００５１】参考例７で述べる（３Ｓ，４Ｓ）−４−
［（Ｒ）−１−［［（Ｒ）−２−オキソピロリジン−４
−イルチオ］カルボニル］エチル］−１−［（ピバロイ
ルオキシメチルオキシ）オキサリル］−３−［（Ｒ）−
１−（トリメチルシリルオキシ）エチル］−２−アゼチ
ジノン(50.0mg,91.8μmol)のトルエン溶液(0.5ml) にジ
エチルメチルホスホナイト(30mg,0.22mmol) を窒素雰囲
気下室温で加え、３０分間撹拌する。反応混合液を室温
減圧下で濃縮し、得られる残渣をメシチレン（５ml）に
溶解後、２時間加熱還流する。反応液を減圧下濃縮し、
得られる残渣をシリカゲルのショートカラム（酢酸エチ
ル−メタノール，１０：１）を通す。溶媒を留去して得
られる粗生成物をジイソプロピルエーテル−ヘキサン混
合溶媒より結晶化し、標記化合物（40.5mg，収率86％）
を無色結晶として得た。
［（Ｒ）−１−［［（Ｒ）−２−オキソピロリジン−４
−イルチオ］カルボニル］エチル］−１−［（ピバロイ
ルオキシメチルオキシ）オキサリル］−３−［（Ｒ）−
１−（トリメチルシリルオキシ）エチル］−２−アゼチ
ジノン(50.0mg,91.8μmol)のトルエン溶液(0.5ml) にジ
エチルメチルホスホナイト(30mg,0.22mmol) を窒素雰囲
気下室温で加え、３０分間撹拌する。反応混合液を室温
減圧下で濃縮し、得られる残渣をメシチレン（５ml）に
溶解後、２時間加熱還流する。反応液を減圧下濃縮し、
得られる残渣をシリカゲルのショートカラム（酢酸エチ
ル−メタノール，１０：１）を通す。溶媒を留去して得
られる粗生成物をジイソプロピルエーテル−ヘキサン混
合溶媒より結晶化し、標記化合物（40.5mg，収率86％）
を無色結晶として得た。
【００５２】融点 ７４−７６℃。
【００５３】比旋光度［α］D 25 +46 °(C=0.20,CHC
l3)。
l3)。
【００５４】ＩＲスペクトルνmax(KBr)cm-1：3272,178
0,1755,1702 ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δ：0.14(9H,s),1.22
(9H,s),1.27(6H,d ×2,J=6.6Hz),2.40(1H,dd,J=17.2,5.
3Hz),2.80(1H,dd,J=17.2,8.6Hz),3.21(1H,dd,J=6.6,2.6
Hz),3.24(1H,m),3.35(1H,dd,J=9.9,5.3Hz),3.82(1H,dd,
J=9.9,7.9Hz),4.03(1H,tt,J=7.9,5.3Hz),4.16(1H,dd,J=
9.2,2.6Hz),4.21(1H,m),5.56(1H,br s),5.90(2H,m) 。
0,1755,1702 ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δ：0.14(9H,s),1.22
(9H,s),1.27(6H,d ×2,J=6.6Hz),2.40(1H,dd,J=17.2,5.
3Hz),2.80(1H,dd,J=17.2,8.6Hz),3.21(1H,dd,J=6.6,2.6
Hz),3.24(1H,m),3.35(1H,dd,J=9.9,5.3Hz),3.82(1H,dd,
J=9.9,7.9Hz),4.03(1H,tt,J=7.9,5.3Hz),4.16(1H,dd,J=
9.2,2.6Hz),4.21(1H,m),5.56(1H,br s),5.90(2H,m) 。
【００５５】実施例３ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（Ｒ）−２−オキソピロ
リジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸 ピバロイルオキシメチルエステル
エチル］−１−メチル−２−［（Ｒ）−２−オキソピロ
リジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸 ピバロイルオキシメチルエステル
【００５６】
【化１４】
【００５７】ｉ）参考例８で述べる（３Ｓ，４Ｓ）−４
−［（Ｒ）−１−［［（Ｒ）−２−オキソ−１−（トリ
エチルシリル）ピロリジン−４−イルチオ］カルボニ
ル］エチル］−１−［（ピバロイルオキシメチルオキ
シ）オキサリル］−３−［（Ｒ）−１−（トリメチルシ
リルオキシ）エチル］−２−アゼチジノン(112mg,0.170
mmol) のトルエン溶液(0.5ml) にジエチルメチルホスホ
ナイト(60mg,0.44mmol) を窒素雰囲気下室温で加え３０
分間撹拌する。反応混合液を室温減圧下濃縮し、残留物
をメシチレン（10ml）に溶解後、３時間加熱還流する。
反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣をシリカゲルのシ
ョートカラム（酢酸エチル−メタノール，１０：１）を
通す。溶媒を留去して得られる残渣をアセトニトリル
（１ml）に溶解し、０℃で１Ｎ−塩酸(0.3ml) を加え３
０分間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加えた後、塩化メチレンで抽出する。抽出液を乾燥
後、濃縮して得られる粗結晶を酢酸エチルより再結晶す
ることにより標記化合物（62.9mg，収率84％）を無色結
晶として得た。
−［（Ｒ）−１−［［（Ｒ）−２−オキソ−１−（トリ
エチルシリル）ピロリジン−４−イルチオ］カルボニ
ル］エチル］−１−［（ピバロイルオキシメチルオキ
シ）オキサリル］−３−［（Ｒ）−１−（トリメチルシ
リルオキシ）エチル］−２−アゼチジノン(112mg,0.170
mmol) のトルエン溶液(0.5ml) にジエチルメチルホスホ
ナイト(60mg,0.44mmol) を窒素雰囲気下室温で加え３０
分間撹拌する。反応混合液を室温減圧下濃縮し、残留物
をメシチレン（10ml）に溶解後、３時間加熱還流する。
反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣をシリカゲルのシ
ョートカラム（酢酸エチル−メタノール，１０：１）を
通す。溶媒を留去して得られる残渣をアセトニトリル
（１ml）に溶解し、０℃で１Ｎ−塩酸(0.3ml) を加え３
０分間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加えた後、塩化メチレンで抽出する。抽出液を乾燥
後、濃縮して得られる粗結晶を酢酸エチルより再結晶す
ることにより標記化合物（62.9mg，収率84％）を無色結
晶として得た。
【００５８】融点 １８８−１９０℃。
【００５９】比旋光度［α］D 25 +40 °(C=0.54,MeOH)
。
。
【００６０】ＩＲスペクトルνmax(KBr)cm-1：3335,176
3,1751,1717,1692 ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δ：1.22(9H,s),1.28
(9H,d,J=7.3Hz),1.35(3H,d,J=6.6Hz),2.32(1H,br s),2.
40(1H,dd,J=17.2,5.8Hz),2.81(1H,dd,J=17.2,7.9Hz),3.
26(1H,dd,J=7.3,2.6Hz),3.35(1H,dd,J=10.6,5.2Hz),3.8
4(1H,dd,J=10.6,9.5Hz),4.03(1H,m),4.15-4.30(2H,m),
5.90(2H,m),6.09(1H,br s)。
3,1751,1717,1692 ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δ：1.22(9H,s),1.28
(9H,d,J=7.3Hz),1.35(3H,d,J=6.6Hz),2.32(1H,br s),2.
40(1H,dd,J=17.2,5.8Hz),2.81(1H,dd,J=17.2,7.9Hz),3.
26(1H,dd,J=7.3,2.6Hz),3.35(1H,dd,J=10.6,5.2Hz),3.8
4(1H,dd,J=10.6,9.5Hz),4.03(1H,m),4.15-4.30(2H,m),
5.90(2H,m),6.09(1H,br s)。
【００６１】ii）参考例１０で述べる（３Ｓ，４Ｓ）−
４−［（Ｒ）−１−［［（Ｒ）−２−オキソ−１−（ト
リエチルシリル）ピロリジン−４−イルチオ］カルボニ
ル］エチル］−１−［（ピバロイルオキシメチルオキ
シ）オキサリル］−３−［（Ｒ）−１−（トリエチルシ
リルオキシ）エチル］−２−アゼチジノン(94.5mg,0.13
5mmol)より上記ｉ）と同様にして標記化合物(44.1mg ，
収率74％）を無色結晶として得た。融点およびＩＲ，Ｎ
ＭＲスペクトルはｉ）で述べたものと一致した。
４−［（Ｒ）−１−［［（Ｒ）−２−オキソ−１−（ト
リエチルシリル）ピロリジン−４−イルチオ］カルボニ
ル］エチル］−１−［（ピバロイルオキシメチルオキ
シ）オキサリル］−３−［（Ｒ）−１−（トリエチルシ
リルオキシ）エチル］−２−アゼチジノン(94.5mg,0.13
5mmol)より上記ｉ）と同様にして標記化合物(44.1mg ，
収率74％）を無色結晶として得た。融点およびＩＲ，Ｎ
ＭＲスペクトルはｉ）で述べたものと一致した。
【００６２】参考例１ シュウ酸 モノ（ピバロイルオキシメチル）エステル
【００６３】
【化１５】
【００６４】シュウ酸(8.00g,88.8mmol)とトリエチルア
ミン(24.8ml,178mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
溶液(100ml) に、室温でピバリン酸ヨードメチルエステ
ル(43.0g,178mmol) を加え１８時間撹拌する。反応液を
酢酸エチル(Ca,400ml)で希釈後、水、飽和食塩水で洗浄
する。乾燥後濃縮し、析出する固体を濾過して除き標記
化合物（7.96g ，粗収率43％）を無色油状物として得
た。
ミン(24.8ml,178mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
溶液(100ml) に、室温でピバリン酸ヨードメチルエステ
ル(43.0g,178mmol) を加え１８時間撹拌する。反応液を
酢酸エチル(Ca,400ml)で希釈後、水、飽和食塩水で洗浄
する。乾燥後濃縮し、析出する固体を濾過して除き標記
化合物（7.96g ，粗収率43％）を無色油状物として得
た。
【００６５】ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δ：1.23
(9H,s),5.92(2H,s),8.06(1H,br s)。
(9H,s),5.92(2H,s),8.06(1H,br s)。
【００６６】参考例２ ピバロイルオキシメチルオキシオキサリル クロリド
【００６７】
【化１６】
【００６８】シュウ酸 モノ（ピバロイルオキシメチ
ル）エステル(200mg,0.980mmol) の塩化メチレン溶液
（１ml）に氷冷下オキサリルクロライド(105μl,1.25mm
ol) と触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、
室温で２時間撹拌する。反応液を濃縮乾固することによ
り標記化合物(Ca,220mg)を淡黄色固体として得た。
ル）エステル(200mg,0.980mmol) の塩化メチレン溶液
（１ml）に氷冷下オキサリルクロライド(105μl,1.25mm
ol) と触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、
室温で２時間撹拌する。反応液を濃縮乾固することによ
り標記化合物(Ca,220mg)を淡黄色固体として得た。
【００６９】ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δ：1.23
(9H,s),5.94(2H,s), 参考例３ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（tert−ブチルジ
メチルシリルオキシ）エチル］−４−［（Ｒ）−１−
［［（Ｒ）−２−オキソピロリジン−４−イルチオ］カ
ルボニル］エチル］−２−アゼチジノン
(9H,s),5.94(2H,s), 参考例３ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（tert−ブチルジ
メチルシリルオキシ）エチル］−４−［（Ｒ）−１−
［［（Ｒ）−２−オキソピロリジン−４−イルチオ］カ
ルボニル］エチル］−２−アゼチジノン
【００７０】
【化１７】
【００７１】ｉ）（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−
（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−
［（Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン
(100mg,0.332mmol) と１，１′−カルボニルジイミダゾ
ール(55mg,0.34mmol) のアセトニトリル溶液（２ml）
に、窒素雰囲気下（Ｒ）−４−メルカプト−２−ピロリ
ドン(40mg,0.34mmol) を０℃で加え３時間撹拌する。溶
媒を留去後、酢酸エチルにけん濁させ、水、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄する。乾燥
後溶媒を留去して得られる粗結晶を酢酸エチル−イソプ
ロピルエーテル混合溶媒から再結晶を行ない標記化合物
(120mg，収率90％) を粉末状結晶として得た。
（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−
［（Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン
(100mg,0.332mmol) と１，１′−カルボニルジイミダゾ
ール(55mg,0.34mmol) のアセトニトリル溶液（２ml）
に、窒素雰囲気下（Ｒ）−４−メルカプト−２−ピロリ
ドン(40mg,0.34mmol) を０℃で加え３時間撹拌する。溶
媒を留去後、酢酸エチルにけん濁させ、水、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄する。乾燥
後溶媒を留去して得られる粗結晶を酢酸エチル−イソプ
ロピルエーテル混合溶媒から再結晶を行ない標記化合物
(120mg，収率90％) を粉末状結晶として得た。
【００７２】融点 １３９−１４１℃。
【００７３】比旋光度［α］D 25 -20 °(C=0.66,CHC
l3)。
l3)。
【００７４】ＩＲスペクトルνmax(KBr)cm-1：3188,311
2,1754,1681 。
2,1754,1681 。
【００７５】ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δ：0.06
(3H,s),0.07(3H,s),0.87(9H,s),1.16(3H,d,J=6.6Hz),1.
26(3H,d,J=7.3Hz),2.31(1H,dd,J=17.2,5.9Hz),2.81(1H,
dd,J=17.2,8.6Hz),2.88(1H,m),3.00(1H,dd,J=4.3,1.7H
z),3.30(1H,dd,J=9.9,5.3Hz),3.85-3.95(2H,m),4.10-4.
30(2H,m),5.90(1H,br s),5.97(1H,br s) 。
(3H,s),0.07(3H,s),0.87(9H,s),1.16(3H,d,J=6.6Hz),1.
26(3H,d,J=7.3Hz),2.31(1H,dd,J=17.2,5.9Hz),2.81(1H,
dd,J=17.2,8.6Hz),2.88(1H,m),3.00(1H,dd,J=4.3,1.7H
z),3.30(1H,dd,J=9.9,5.3Hz),3.85-3.95(2H,m),4.10-4.
30(2H,m),5.90(1H,br s),5.97(1H,br s) 。
【００７６】ii）（Ｒ）−４−アセチルチオ−２−ピロ
リドン(550mg,3.45mmol)のメタノール溶液（５ml）に、
ナトリウム(80mg,3.5mmol)のメタノール溶液（２ml）を
０℃で加え１０分撹拌する。１Ｎ−塩酸(3.5ml) を同温
度で加え中和した後、溶媒を減圧下濃縮乾固する。得ら
れる固体を窒素雰囲気下アセトリトリル(10ml)にけん濁
させる。ここに、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−
（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−
［（Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン
(1.04g,3.45mmol)と１，１′−カルボニルジイミダゾー
ル(567mg,3.5mmol) のアセトニトリル溶液（20ml）を０
℃で加え１５時間撹拌する。溶媒を留去後、酢酸エチル
にけん濁させ、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で順次洗浄する。乾燥後溶媒を留去して得られ
る粗結晶を酢酸エチル−イソプロピルエーテル混合溶媒
から再結晶を行い標記化合物(797mg，収率58％) を得
た。母液をシリカゲル１０ｇを用いるカラムクロマトグ
ラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール(100:0〜95:
5) 混合溶媒で溶出する画分を集め、さらに標記化合物
(386mg，収率28％）を粉末状結晶として得た。融点およ
びＩＲ，ＮＭＲスペクトルはｉ）で述べたものと一致し
た。
リドン(550mg,3.45mmol)のメタノール溶液（５ml）に、
ナトリウム(80mg,3.5mmol)のメタノール溶液（２ml）を
０℃で加え１０分撹拌する。１Ｎ−塩酸(3.5ml) を同温
度で加え中和した後、溶媒を減圧下濃縮乾固する。得ら
れる固体を窒素雰囲気下アセトリトリル(10ml)にけん濁
させる。ここに、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−
（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−
［（Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン
(1.04g,3.45mmol)と１，１′−カルボニルジイミダゾー
ル(567mg,3.5mmol) のアセトニトリル溶液（20ml）を０
℃で加え１５時間撹拌する。溶媒を留去後、酢酸エチル
にけん濁させ、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で順次洗浄する。乾燥後溶媒を留去して得られ
る粗結晶を酢酸エチル−イソプロピルエーテル混合溶媒
から再結晶を行い標記化合物(797mg，収率58％) を得
た。母液をシリカゲル１０ｇを用いるカラムクロマトグ
ラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール(100:0〜95:
5) 混合溶媒で溶出する画分を集め、さらに標記化合物
(386mg，収率28％）を粉末状結晶として得た。融点およ
びＩＲ，ＮＭＲスペクトルはｉ）で述べたものと一致し
た。
【００７７】参考例４ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（tert−ブチルジ
メチルシリルオキシ）エチル］−４−［（Ｒ）−［［オ
キソピロリジン−４−イルチオ］カルボニル］エチル］
−１−［（ピバロイルオキシメチルオキシ）オキサリ
ル］−２−アゼチジノン
メチルシリルオキシ）エチル］−４−［（Ｒ）−［［オ
キソピロリジン−４−イルチオ］カルボニル］エチル］
−１−［（ピバロイルオキシメチルオキシ）オキサリ
ル］−２−アゼチジノン
【００７８】
【化１８】
【００７９】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−tert
−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−
［（Ｒ）−１−［［（Ｒ）−２−オキソピロリジン−４
−イルチオ］カルボニル］エチル］２−アゼチジノン(6
5.0mg,0.162mmol)の塩化メチレン溶液（１ml）に窒素雰
囲気下０℃でトリエチルアミン(25 μl,0.18mmol) とク
ロロトリメチルシラン(22 μl,0.17mmol) を加え、同温
度で１０分間撹拌する。反応液を−２０℃に冷却後、ト
リエチルアミン(68 μl,0.49mmol) を加え、ついでピバ
ロイルオキシメチルオキシオキサリルクロリド(Ca,100m
g,0.45mmol) の塩化メチレン溶液(0.5ml) を同温度で加
え２０分間撹拌する。反応液に塩化アンモニウム水溶液
を加えた後、酢酸エチメルで抽出する。有機層を飽和炭
酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水で、順次洗浄し、乾燥
後濃縮して得られる残渣を、ローバーカラムＡを用いる
クロマトグラフィーに付す。酢酸エチル−ヘキサン
（２：１）混合溶媒で溶出する画分を集めて、標記化合
物(57.0mg ，収率60％) を無色粉末状物として得た。
−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−
［（Ｒ）−１−［［（Ｒ）−２−オキソピロリジン−４
−イルチオ］カルボニル］エチル］２−アゼチジノン(6
5.0mg,0.162mmol)の塩化メチレン溶液（１ml）に窒素雰
囲気下０℃でトリエチルアミン(25 μl,0.18mmol) とク
ロロトリメチルシラン(22 μl,0.17mmol) を加え、同温
度で１０分間撹拌する。反応液を−２０℃に冷却後、ト
リエチルアミン(68 μl,0.49mmol) を加え、ついでピバ
ロイルオキシメチルオキシオキサリルクロリド(Ca,100m
g,0.45mmol) の塩化メチレン溶液(0.5ml) を同温度で加
え２０分間撹拌する。反応液に塩化アンモニウム水溶液
を加えた後、酢酸エチメルで抽出する。有機層を飽和炭
酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水で、順次洗浄し、乾燥
後濃縮して得られる残渣を、ローバーカラムＡを用いる
クロマトグラフィーに付す。酢酸エチル−ヘキサン
（２：１）混合溶媒で溶出する画分を集めて、標記化合
物(57.0mg ，収率60％) を無色粉末状物として得た。
【００８０】ＩＲスペクトルνmax(KBr)cm-1：3392,322
6,1811,1761,1706。
6,1811,1761,1706。
【００８１】ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δ：0.06
(6H,s),0.83(9H,s),1.19(3H,d,J=6.6Hz),1.22(9H,s),1.
25(3H,d,J=7.3Hz),2.24(!H,dd,J=17.8,5.3Hz),2.77(1H,
dd,J=17.8,9.2Hz),3.25(1H,dd,J=10.6,4.0Hz),3.55-3.7
5(1H,m),3.58(1H,br t,J=3.3Hz),3.89(1H,dd,J=10.6,6.
6Hz),4.10-4.25(1H,m),4.29(1H,qd,J=6.6,3.3Hz),4.37
(1H,br t,J=3.3Hz),5.87(2H,s),5.94(1H,br s) 。
(6H,s),0.83(9H,s),1.19(3H,d,J=6.6Hz),1.22(9H,s),1.
25(3H,d,J=7.3Hz),2.24(!H,dd,J=17.8,5.3Hz),2.77(1H,
dd,J=17.8,9.2Hz),3.25(1H,dd,J=10.6,4.0Hz),3.55-3.7
5(1H,m),3.58(1H,br t,J=3.3Hz),3.89(1H,dd,J=10.6,6.
6Hz),4.10-4.25(1H,m),4.29(1H,qd,J=6.6,3.3Hz),4.37
(1H,br t,J=3.3Hz),5.87(2H,s),5.94(1H,br s) 。
【００８２】参考例５ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−［（Ｒ）−１−［［（Ｒ）−２−オキソピロ
リジン−４−イルチオ］カルボニル］エチル］−２−ア
ゼチジノン
ル］−４−［（Ｒ）−１−［［（Ｒ）−２−オキソピロ
リジン−４−イルチオ］カルボニル］エチル］−２−ア
ゼチジノン
【００８３】
【化１９】
【００８４】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（te
rt−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−
［（Ｒ）−１＝［［２−オキソピロリジン−４−イルチ
オ］カルボニル］＝２−アゼチジノン(814mg,2.03mmol)
をアセトニトリル(15ml)に加熱溶解後、三弗化ホウ素エ
ーテル錯体(750μl,6.10mmol) を室温で加え３時間撹拌
する。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和
し、減圧下濃縮する。得られる固体を逆相カラムに付
し、水−メタノール（１：０〜１：１）混合溶媒で溶出
する画分を集め、標記化合物(522mg，収率90％) を針状
結晶として得た。
rt−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−
［（Ｒ）−１＝［［２−オキソピロリジン−４−イルチ
オ］カルボニル］＝２−アゼチジノン(814mg,2.03mmol)
をアセトニトリル(15ml)に加熱溶解後、三弗化ホウ素エ
ーテル錯体(750μl,6.10mmol) を室温で加え３時間撹拌
する。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和
し、減圧下濃縮する。得られる固体を逆相カラムに付
し、水−メタノール（１：０〜１：１）混合溶媒で溶出
する画分を集め、標記化合物(522mg，収率90％) を針状
結晶として得た。
【００８５】融点 １６４−１６５℃。
【００８６】比旋光度［α］D 25 -44 °(C=0.49,CHC
l3)。
l3)。
【００８７】ＩＲスペクトルνmax(KBr)cm-1：3378,331
7,3203,1746,1702,1673,1655。
7,3203,1746,1702,1673,1655。
【００８８】ＮＭＲスペクトル(270MHz,D2O)δ：1.21(3
H,d,J=6.4Hz),1.25(3H,d,J=7.0Hz),2.41(1H,dd,J=17.7,
5.2Hz),2.96(1H,dd,J=17.7,8.9Hz),3.11(1H,quintet,J=
7.0Hz),3.20(1H,dd,J=5.0,2.0Hz),3.38(1H,dd,J=11.3,
4.5Hz),3.80(1H,dd,J=7.0,2.0Hz),3.94(1H,dd,J=11.3,
7.6Hz),4.15(1H,qd,J=6.4,5.0Hz),4.24(1H,m) 。
H,d,J=6.4Hz),1.25(3H,d,J=7.0Hz),2.41(1H,dd,J=17.7,
5.2Hz),2.96(1H,dd,J=17.7,8.9Hz),3.11(1H,quintet,J=
7.0Hz),3.20(1H,dd,J=5.0,2.0Hz),3.38(1H,dd,J=11.3,
4.5Hz),3.80(1H,dd,J=7.0,2.0Hz),3.94(1H,dd,J=11.3,
7.6Hz),4.15(1H,qd,J=6.4,5.0Hz),4.24(1H,m) 。
【００８９】参考例６ （３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−［［（Ｒ）−２−
オキソピロリジン−４−イルチオ］カルボニル］エチ
ル］−３−［（Ｒ）−１−（トリメチルシリルオキシ）
エチル］−２−アゼチジノン
オキソピロリジン−４−イルチオ］カルボニル］エチ
ル］−３−［（Ｒ）−１−（トリメチルシリルオキシ）
エチル］−２−アゼチジノン
【００９０】
【化２０】
【００９１】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−４−［（Ｒ）−１−［［（Ｒ）−２−
オキソピロリジン−４−イルチオ］カルボニル］エチ
ル］−２−アゼチジノン(65.9mg,0.230mmol)をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（１ml）に加熱溶解後、０℃でト
リエチルアミン(65 μl,0.46mmol) とクロロトリメチル
シラン(59 μl,0.46mmol) を０℃で加え２時間撹拌す
る。反応混合液を酢酸エチルで希釈したのち、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、
水、飽和食塩水で順次洗浄する。乾燥後濃縮して得られ
る残渣を、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィ
ーに付し、ヘキサン−酢酸エチル−メタノール(1:1:0〜
0:1:0 〜0:10:1) 混合溶媒で流出する画分を集め、標記
化合物(73.1mg ，収率89％）を結晶として得た。
ロキシエチル］−４−［（Ｒ）−１−［［（Ｒ）−２−
オキソピロリジン−４−イルチオ］カルボニル］エチ
ル］−２−アゼチジノン(65.9mg,0.230mmol)をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（１ml）に加熱溶解後、０℃でト
リエチルアミン(65 μl,0.46mmol) とクロロトリメチル
シラン(59 μl,0.46mmol) を０℃で加え２時間撹拌す
る。反応混合液を酢酸エチルで希釈したのち、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、
水、飽和食塩水で順次洗浄する。乾燥後濃縮して得られ
る残渣を、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィ
ーに付し、ヘキサン−酢酸エチル−メタノール(1:1:0〜
0:1:0 〜0:10:1) 混合溶媒で流出する画分を集め、標記
化合物(73.1mg ，収率89％）を結晶として得た。
【００９２】融点 １２４℃。
【００９３】比旋光度［α］D 25 -22 °(C=0.51,CHC
l3)。
l3)。
【００９４】ＩＲスペクトルνmax(KBr)cm-1：3177,310
7,1750,1679 。
7,1750,1679 。
【００９５】ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δ：0.12
(9H,s),1.19(3H,t,J=5.9Hz),1.25(3H,t,J=7.3Hz),2.30
(1H,dd,J=17.2,5.9Hz),2.81(1H,dd,J=17.2,9.2Hz),2.86
(1H,m),3.01(1H,dd,J=5.3,2.0Hz),3.31(1H,dd,J=9.9,5.
3Hz),3.80(1H,dd,J=5.9,2.0Hz),3.88(1H,dd,J=9.9,7.6H
z),4.05-4.25(2H,m),6.13(1H,br s),6.16(1H,br s) 。
(9H,s),1.19(3H,t,J=5.9Hz),1.25(3H,t,J=7.3Hz),2.30
(1H,dd,J=17.2,5.9Hz),2.81(1H,dd,J=17.2,9.2Hz),2.86
(1H,m),3.01(1H,dd,J=5.3,2.0Hz),3.31(1H,dd,J=9.9,5.
3Hz),3.80(1H,dd,J=5.9,2.0Hz),3.88(1H,dd,J=9.9,7.6H
z),4.05-4.25(2H,m),6.13(1H,br s),6.16(1H,br s) 。
【００９６】参考例７ （３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−［［（Ｒ）−２−
オキソピロリジン−４−イルチオ］カルボニル］エチ
ル］−１−［（ピバロイルオキシメチルオキシ）オキサ
リル］−３−［（Ｒ）−１−（トリメチルシリルオキ
シ）エチル］−２−アゼチジノン
オキソピロリジン−４−イルチオ］カルボニル］エチ
ル］−１−［（ピバロイルオキシメチルオキシ）オキサ
リル］−３−［（Ｒ）−１−（トリメチルシリルオキ
シ）エチル］−２−アゼチジノン
【００９７】
【化２１】
【００９８】ｉ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［［（Ｒ）−１
−［［（Ｒ）−２−オキソピロリジン−４−イルチオ］
カルボニル］エチル］−３−［（Ｒ）−１−（トリメチ
ルシリルオキシ）エチル］−２−アゼチジノン(150mg,
0.418mmol) の塩化メチレン溶液（１ml）に窒素雰囲気
下０℃でトリエチルアミン(60 μl,0.43mmol) とクロロ
トリメチルシラン(54 μl,0.43mmol) を加え、同温度で
１０分間撹拌する。反応液を−２０℃に冷した後、トリ
エチルアミン(180μl,1.29mmol) を加え、ついでピバロ
イルオキシメチルオキシオキサリル クロリド(Ca,280m
g,1.26mmol) の塩化メチレン溶液（１ml）を同温度で加
え２０分間撹拌する。反応液に塩化アンモニウム水溶液
を加えた後酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後
濃縮して得られる残渣を、ローバーカラムＡを用いるク
ロマトグラフィーに付す。酢酸エチル−ヘキサン（２：
１）混合溶媒で溶出する画分を集めて、標記化合物（13
2mg ，収率58％）を粘稠油状物として得た。
−［［（Ｒ）−２−オキソピロリジン−４−イルチオ］
カルボニル］エチル］−３−［（Ｒ）−１−（トリメチ
ルシリルオキシ）エチル］−２−アゼチジノン(150mg,
0.418mmol) の塩化メチレン溶液（１ml）に窒素雰囲気
下０℃でトリエチルアミン(60 μl,0.43mmol) とクロロ
トリメチルシラン(54 μl,0.43mmol) を加え、同温度で
１０分間撹拌する。反応液を−２０℃に冷した後、トリ
エチルアミン(180μl,1.29mmol) を加え、ついでピバロ
イルオキシメチルオキシオキサリル クロリド(Ca,280m
g,1.26mmol) の塩化メチレン溶液（１ml）を同温度で加
え２０分間撹拌する。反応液に塩化アンモニウム水溶液
を加えた後酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後
濃縮して得られる残渣を、ローバーカラムＡを用いるク
ロマトグラフィーに付す。酢酸エチル−ヘキサン（２：
１）混合溶媒で溶出する画分を集めて、標記化合物（13
2mg ，収率58％）を粘稠油状物として得た。
【００９９】比旋光度［α］D 25 -89 °(C=0.75,CHC
l3)。
l3)。
【０１００】ＩＲスペクトルνmax(CHCl3)cm-1：3445,1
810,1755,1700 。
810,1755,1700 。
【０１０１】ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δ：0.08
(9H,s),1.21(3H,d,J=6.7Hz),1.23(9H,s),1.26(3H,d,J=
6.7Hz),2.26(1H,dd,J=17.2,5.3Hz),2.79(1H,dd,J=17.2,
8.6Hz),3.25(1H,dd,J=10.6,5.8Hz),3.50-3.65(2H,m),3.
90(1H,dd,J=10.6,6.6Hz),4.10-4.30(2H,m),4.32(1H,dd,
J=4.6,3.3Hz),5.89(2H,s),6.16(1H,br s)。
(9H,s),1.21(3H,d,J=6.7Hz),1.23(9H,s),1.26(3H,d,J=
6.7Hz),2.26(1H,dd,J=17.2,5.3Hz),2.79(1H,dd,J=17.2,
8.6Hz),3.25(1H,dd,J=10.6,5.8Hz),3.50-3.65(2H,m),3.
90(1H,dd,J=10.6,6.6Hz),4.10-4.30(2H,m),4.32(1H,dd,
J=4.6,3.3Hz),5.89(2H,s),6.16(1H,br s)。
【０１０２】ii）（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−４−［（Ｒ）−１−［［（Ｒ）−
２−オキソピロリジン−４−イルチオ］カルボニル］エ
チル］−２−アゼチジノン(50.0mg,0.175mmol)をＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド−塩化メチレン混合溶媒（１：
１，２ml）に溶解後、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリ
ジン(45mg,0.37mmol) とクロロトリメチルシラン(45 μ
l,0.35mmol) を窒素雰囲気下０℃で加え３０分間撹拌す
る。そこへトリエチルアミン(75 μl,0.54mmol) とピバ
ロイルオキシメチルオキシオキサリル クロリド(Ca,12
0mg,0.54mmol)の塩化メチレン溶媒(0.5ml) を同温度で
加え１５分間撹拌する。反応液に塩化アンモニウム水溶
液を加えた後、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、乾
燥後濃縮して得られる残渣を、ローバーカラムＡを用い
るカラムクロマトグラフィーに付す。酢酸エチル−ヘキ
サン（２：１）混合溶媒で溶出する画分を集め標記化合
物（41mg，収率43％）を粘稠油状物として得た。ＩＲお
よびＮＭＲスペクトルはｉ）で述べたものと一致した。
ヒドロキシエチル］−４−［（Ｒ）−１−［［（Ｒ）−
２−オキソピロリジン−４−イルチオ］カルボニル］エ
チル］−２−アゼチジノン(50.0mg,0.175mmol)をＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド−塩化メチレン混合溶媒（１：
１，２ml）に溶解後、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリ
ジン(45mg,0.37mmol) とクロロトリメチルシラン(45 μ
l,0.35mmol) を窒素雰囲気下０℃で加え３０分間撹拌す
る。そこへトリエチルアミン(75 μl,0.54mmol) とピバ
ロイルオキシメチルオキシオキサリル クロリド(Ca,12
0mg,0.54mmol)の塩化メチレン溶媒(0.5ml) を同温度で
加え１５分間撹拌する。反応液に塩化アンモニウム水溶
液を加えた後、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、乾
燥後濃縮して得られる残渣を、ローバーカラムＡを用い
るカラムクロマトグラフィーに付す。酢酸エチル−ヘキ
サン（２：１）混合溶媒で溶出する画分を集め標記化合
物（41mg，収率43％）を粘稠油状物として得た。ＩＲお
よびＮＭＲスペクトルはｉ）で述べたものと一致した。
【０１０３】参考例８ （３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−［［（Ｒ）−２−
オキソ−１−（トリエチルシリル）ピロリジン−４−イ
ルチオ］カルボニル］エチル］−１−［（ピバロイルオ
キシメチルオキシ）オキサリル］−３−［（Ｒ）−１−
（トリメチルシリルオキシ）エチル］−２−アゼチジノ
ン
オキソ−１−（トリエチルシリル）ピロリジン−４−イ
ルチオ］カルボニル］エチル］−１−［（ピバロイルオ
キシメチルオキシ）オキサリル］−３−［（Ｒ）−１−
（トリメチルシリルオキシ）エチル］−２−アゼチジノ
ン
【０１０４】
【化２２】
【０１０５】（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−
［［（Ｒ）−２−オキソピロリジン−４−イルチオ］カ
ルボニル］エチル］−３−［（（Ｒ）−１−（トリメチ
ルシリルオキシ）エチル］−２−アゼチジノン(150mg,
0.418mmol) の塩化メチレン溶液（１ml）に窒素雰囲気
下０℃でトリエチルアミン(60 μ,,0.43mmol) とクロロ
トリエチルシラン(73 μl,0.43mmol) を加え同温度で１
５分間撹拌する。反応液を−２０℃に冷却後、トリエチ
ルアミン(180μl,1.29mmol) を加え、ついでピバロイル
オキシメチルオキシオキサリル クロリド(Ca,280mg,1.
26mmol) の塩化メチレン溶媒（１ml）を同温度で加え３
０分間撹拌する。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加
えた後、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃
縮して得られる残渣を、ローバーカラムＡを用いるカラ
ムクロマトグラフィーに付す。酢酸エチル−ヘキサン
（１：１）混合溶媒で溶出する画分を集め標記化合物
（160mg ，収率58％）を粘稠油状物として得た。
［［（Ｒ）−２−オキソピロリジン−４−イルチオ］カ
ルボニル］エチル］−３−［（（Ｒ）−１−（トリメチ
ルシリルオキシ）エチル］−２−アゼチジノン(150mg,
0.418mmol) の塩化メチレン溶液（１ml）に窒素雰囲気
下０℃でトリエチルアミン(60 μ,,0.43mmol) とクロロ
トリエチルシラン(73 μl,0.43mmol) を加え同温度で１
５分間撹拌する。反応液を−２０℃に冷却後、トリエチ
ルアミン(180μl,1.29mmol) を加え、ついでピバロイル
オキシメチルオキシオキサリル クロリド(Ca,280mg,1.
26mmol) の塩化メチレン溶媒（１ml）を同温度で加え３
０分間撹拌する。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加
えた後、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃
縮して得られる残渣を、ローバーカラムＡを用いるカラ
ムクロマトグラフィーに付す。酢酸エチル−ヘキサン
（１：１）混合溶媒で溶出する画分を集め標記化合物
（160mg ，収率58％）を粘稠油状物として得た。
【０１０６】比旋光度［α］D 25 -87 °(C=0.56,CHC
l3)。
l3)。
【０１０７】ＩＲスペクトルνmax(CHCl3)cm-1：1810,1
760,1700,1680 。
760,1700,1680 。
【０１０８】ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δ：0.09
(9H,s),0.75-0.87(6H,m),0.96(9H,t,J=7.3Hz),1.20(3H,
d,J=6.6Hz),1.23(9H,s),1.28(3H,d,J=6.6Hz),2.34(1H,d
d,J=17.2,6.6Hz),2.82(1H,dd,J=17.2,7.9Hz),3.27(1H,d
d,J=11.2,5.3Hz),3.40-3.55(1H,m),3.52(1H,br t,J=3.8
Hz),3.80(1H,dd,J=11.2,7.3Hz),4.11(1H,m),4.25(1H,q
d,J=6.6,3.8Hz),4.34(1H,dd,J=4.7,3.8Hz),5.90(2H,
s)。
(9H,s),0.75-0.87(6H,m),0.96(9H,t,J=7.3Hz),1.20(3H,
d,J=6.6Hz),1.23(9H,s),1.28(3H,d,J=6.6Hz),2.34(1H,d
d,J=17.2,6.6Hz),2.82(1H,dd,J=17.2,7.9Hz),3.27(1H,d
d,J=11.2,5.3Hz),3.40-3.55(1H,m),3.52(1H,br t,J=3.8
Hz),3.80(1H,dd,J=11.2,7.3Hz),4.11(1H,m),4.25(1H,q
d,J=6.6,3.8Hz),4.34(1H,dd,J=4.7,3.8Hz),5.90(2H,
s)。
【０１０９】参考例９ （３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−［［（Ｒ）−２−
オキソピロリジン−４−イルチオ］カルボニル］エチ
ル］−３−［（（Ｒ）−１−（トリメチルシリルオキ
シ）エチル］−２−アゼチジノン
オキソピロリジン−４−イルチオ］カルボニル］エチ
ル］−３−［（（Ｒ）−１−（トリメチルシリルオキ
シ）エチル］−２−アゼチジノン
【０１１０】
【化２３】
【０１１１】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−４−［（Ｒ）−１−［［（Ｒ）−２−
オキソピロリジン−４−イルチオ］カルボニル］エチ
ル］−２−アゼチジノン(120mg,0.419mmol) をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（３ml）に加熱溶解後、窒素雰囲
気下０℃でトリエチルアミン(70 μl,0.50mmol) とクロ
ロトリエチルシラン(77 μl,0.46mmol) を加え１時間撹
拌する。以下、参考例６と同様に後処理、精製を行な
い、標記化合物（133mg ，収率79％）を結晶として得
た。
ロキシエチル］−４−［（Ｒ）−１−［［（Ｒ）−２−
オキソピロリジン−４−イルチオ］カルボニル］エチ
ル］−２−アゼチジノン(120mg,0.419mmol) をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（３ml）に加熱溶解後、窒素雰囲
気下０℃でトリエチルアミン(70 μl,0.50mmol) とクロ
ロトリエチルシラン(77 μl,0.46mmol) を加え１時間撹
拌する。以下、参考例６と同様に後処理、精製を行な
い、標記化合物（133mg ，収率79％）を結晶として得
た。
【０１１２】融点 １１４−１１６℃。
【０１１３】比旋光度［α］D 25 -19 °(C=0.55,CHC
l3)。
l3)。
【０１１４】ＩＲスペクトルνmax(KBr)cm-1：3180,311
0,1760,1717,1685ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δ：
0.60(6H,q,J=7.9Hz),0.95(9H,t,J=7.9Hz),1.18(3H,d,J=
6.6Hz),1.26(3H,d,J=7.3Hz),2.31(1H,dd,J=17.2,6.6H
z),2.81(1H,dd,J=17.2,8.6Hz),2.88(1H,m),2.99(1H,dd,
J=4.3,2.0Hz),3.30(1H,dd,J=10.6,4.6Hz),3.86(1H,dd,J
=5.9,2.0Hz),3.89(1H,dd,J=10.6,6.9Hz),4.10-4.25(2H,
m),6.20(1H,br s),6.30(1H,br s)。
0,1760,1717,1685ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δ：
0.60(6H,q,J=7.9Hz),0.95(9H,t,J=7.9Hz),1.18(3H,d,J=
6.6Hz),1.26(3H,d,J=7.3Hz),2.31(1H,dd,J=17.2,6.6H
z),2.81(1H,dd,J=17.2,8.6Hz),2.88(1H,m),2.99(1H,dd,
J=4.3,2.0Hz),3.30(1H,dd,J=10.6,4.6Hz),3.86(1H,dd,J
=5.9,2.0Hz),3.89(1H,dd,J=10.6,6.9Hz),4.10-4.25(2H,
m),6.20(1H,br s),6.30(1H,br s)。
【０１１５】参考例１０ （３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−［［（Ｒ）−２−
オキソ−Ｎ−トリエチルシリルピロリジン−４−イルチ
オ］カルボニル］エチル］−１−［（ピバロイルオキシ
メチルオキシ）オキサリル］−３−［（Ｒ）−１−（ト
リエチルシリルオキシ）エチル］−２−アゼチジノン
オキソ−Ｎ−トリエチルシリルピロリジン−４−イルチ
オ］カルボニル］エチル］−１−［（ピバロイルオキシ
メチルオキシ）オキサリル］−３−［（Ｒ）−１−（ト
リエチルシリルオキシ）エチル］−２−アゼチジノン
【０１１６】
【化２４】
【０１１７】（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−
［［（Ｒ）−２−オキソピロリジン−４−イルチオ］カ
ルボニル］エチル］−３−［（Ｒ）−１−（トリエチル
シリルオキシ）エチル］−２−アゼチジノン(170mg,0.4
24mmol) の塩化メチレン溶液（１ml）に窒素雰囲気下０
℃でトリエチルアミン(63 μl,0.45mmol) とクロロトリ
エチルシラン(75 μl,0.45mmol) を加え、同温度で１５
分間撹拌する。反応液を−２０℃に冷却後、トリエチル
アミン(200μl,1.43mmol) を加え、ついでピバロイルオ
キシメチルオキシオキサリル クロリド(Ca,300mg,1.35
mmol) の塩化メチレン溶媒（１ml）を同温度で加え３０
分間撹拌する。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え
た後、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和炭酸ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮して
得られる残渣を、ローバーカラムＡを用いるカラムクロ
マトグラフィーに付す。酢酸エチル−ヘキサン（１：
１）混合溶媒で溶出する画分を集めて、標記化合物（26
1mg ，収率88％）を粘稠油状物として得た。
［［（Ｒ）−２−オキソピロリジン−４−イルチオ］カ
ルボニル］エチル］−３−［（Ｒ）−１−（トリエチル
シリルオキシ）エチル］−２−アゼチジノン(170mg,0.4
24mmol) の塩化メチレン溶液（１ml）に窒素雰囲気下０
℃でトリエチルアミン(63 μl,0.45mmol) とクロロトリ
エチルシラン(75 μl,0.45mmol) を加え、同温度で１５
分間撹拌する。反応液を−２０℃に冷却後、トリエチル
アミン(200μl,1.43mmol) を加え、ついでピバロイルオ
キシメチルオキシオキサリル クロリド(Ca,300mg,1.35
mmol) の塩化メチレン溶媒（１ml）を同温度で加え３０
分間撹拌する。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え
た後、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和炭酸ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮して
得られる残渣を、ローバーカラムＡを用いるカラムクロ
マトグラフィーに付す。酢酸エチル−ヘキサン（１：
１）混合溶媒で溶出する画分を集めて、標記化合物（26
1mg ，収率88％）を粘稠油状物として得た。
【０１１８】比旋光度［α］D 25 -82 °(C=0.60,CHC
l3)。
l3)。
【０１１９】ＩＲスペクトルνmax(KBr)cm-1：1810,175
5,1700,1675 。
5,1700,1675 。
【０１２０】ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δ：057
(6H,q,J=7.9Hz),0.75-0.85(6H,m),0.92(9H,t,J=7.9Hz),
0.96(9H,t,J=7.9Hz),1.20(3H,d,J=6.6Hz),1.23(9H,s),
1.28(3H,d,J=7.3Hz),2.34(1H,dd,J=17.2,6.6Hz),2.81(1
H,dd,J=17.2,8.6Hz),3.27(1H,dd,J=11.2,5.3Hz),3.45-
3.55(1H,m),3.53(1H,br t,J=4.0Hz),3.80(1H,dd,J=11.
2,7.3Hz),4.13(1H,m),4.30(1H,m),4.40(1H,dd,J=4.6,4.
0Hz),5.89(2H,m) 。
(6H,q,J=7.9Hz),0.75-0.85(6H,m),0.92(9H,t,J=7.9Hz),
0.96(9H,t,J=7.9Hz),1.20(3H,d,J=6.6Hz),1.23(9H,s),
1.28(3H,d,J=7.3Hz),2.34(1H,dd,J=17.2,6.6Hz),2.81(1
H,dd,J=17.2,8.6Hz),3.27(1H,dd,J=11.2,5.3Hz),3.45-
3.55(1H,m),3.53(1H,br t,J=4.0Hz),3.80(1H,dd,J=11.
2,7.3Hz),4.13(1H,m),4.30(1H,m),4.40(1H,dd,J=4.6,4.
0Hz),5.89(2H,m) 。
【０１２１】参考例１１ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（Ｒ）−２−オキソピロ
リジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸 ピバロイルオキシメチルエステル
エチル］−１−メチル−２−［（Ｒ）−２−オキソピロ
リジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸 ピバロイルオキシメチルエステル
【０１２２】
【化２５】
【０１２３】実施例２で述べた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
１−メチル−２−［（Ｒ）−２−オキソピロリジン−４
−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−（トリメチルシリル
オキシ）エチル］−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル(35.0mg,68.3
μmol)のアセトニトリル溶液(0.5ml) に１Ｎ塩酸(70μ
l,70μmol)を０℃で加え５分間撹拌する。反応液に飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、塩化メチレンで
抽出する。抽出液を乾燥後濃縮して得られる粗結晶を、
酢酸エチルより再結晶することにより標記化合物(26.5m
g ，収率88％）を無色結晶として得た。融点、比旋光
度、ＩＲ、ＮＭＲスペクトルは実施例３のｉ）で述べた
ものと一致した。
１−メチル−２−［（Ｒ）−２−オキソピロリジン−４
−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−（トリメチルシリル
オキシ）エチル］−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル(35.0mg,68.3
μmol)のアセトニトリル溶液(0.5ml) に１Ｎ塩酸(70μ
l,70μmol)を０℃で加え５分間撹拌する。反応液に飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、塩化メチレンで
抽出する。抽出液を乾燥後濃縮して得られる粗結晶を、
酢酸エチルより再結晶することにより標記化合物(26.5m
g ，収率88％）を無色結晶として得た。融点、比旋光
度、ＩＲ、ＮＭＲスペクトルは実施例３のｉ）で述べた
ものと一致した。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成７年７月６日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４１】すなわち、シュウ酸（１２）に２当量のト
リエチルアミンの存在下Ｒ3 −Ｘを反応させて式（１
３）を有するハーフエステル化合物へ導き、次いでオキ
サリルクロリドと反応させて化合物（８）を得る。
リエチルアミンの存在下Ｒ3 −Ｘを反応させて式（１
３）を有するハーフエステル化合物へ導き、次いでオキ
サリルクロリドと反応させて化合物（８）を得る。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６４】シュウ酸(8.00g,88.8mmol)とトリエチルア
ミン(24.8ml,178mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
溶液(100ml) に、室温でピバリン酸ヨードメチルエステ
ル(21.5g,89mmol)を加え１８時間撹拌する。反応液を酢
酸エチル(ca,400ml)で希釈後、水、飽和食塩水で洗浄す
る。乾燥後濃縮し、析出する固体を濾過して除き標記化
合物（7.96g ，粗収率43％）を無色油状物として得た。
ミン(24.8ml,178mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
溶液(100ml) に、室温でピバリン酸ヨードメチルエステ
ル(21.5g,89mmol)を加え１８時間撹拌する。反応液を酢
酸エチル(ca,400ml)で希釈後、水、飽和食塩水で洗浄す
る。乾燥後濃縮し、析出する固体を濾過して除き標記化
合物（7.96g ，粗収率43％）を無色油状物として得た。
Claims (1)
- 【請求項１】 式 【化１】 を有する化合物に式 ＰＲ4 （Ｒ5 ）2 （２） を有する化合物を反応させ式 【化２】 を有する化合物とし、これを閉環することを特徴とする
式 【化３】 を有するカルバペネム誘導体の製造法。式中、Ｒ1 は水
素原子またはメチル基を示す。Ｒ2 は水素原子または水
酸基の保護基を示す。Ｒ3 は生体内で加水分解を受ける
性質を有するカルボキシル基の保護基を示す。Ａは、下
記式で示される基を示す。 【化４】 式中、Ｒ6 は水素原子、低級アルキル基またはトリアル
キルシリル基を示す。Ｒ4 は低級アルキル基または低級
アルコキシ基を示す。Ｒ5 は低級アルコキシ基またはア
リールオキシ基を示す。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6200495A JPH0859663A (ja) | 1994-08-25 | 1994-08-25 | カルバペネムエステルの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6200495A JPH0859663A (ja) | 1994-08-25 | 1994-08-25 | カルバペネムエステルの製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0859663A true JPH0859663A (ja) | 1996-03-05 |
Family
ID=16425275
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6200495A Pending JPH0859663A (ja) | 1994-08-25 | 1994-08-25 | カルバペネムエステルの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0859663A (ja) |
-
1994
- 1994-08-25 JP JP6200495A patent/JPH0859663A/ja active Pending
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