JPH0853413A - γ−ブチロラクタム類 - Google Patents

γ−ブチロラクタム類

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JPH0853413A
JPH0853413A JP7103136A JP10313695A JPH0853413A JP H0853413 A JPH0853413 A JP H0853413A JP 7103136 A JP7103136 A JP 7103136A JP 10313695 A JP10313695 A JP 10313695A JP H0853413 A JPH0853413 A JP H0853413A
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carbon atoms
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 式 【化１】 式中、Ｒ1は水素、アルキル、アリール又はアラルキル
を表し、そしてＲ2及びＲ3は水素、アルキル、アリー
ル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラル
コキシ、アシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、カ
ルボキシル、スルホ、ジアルキルアミノ又はアシルアミ
ノを表す、の化合物。 【効果】 抗記憶喪失作用を有するγ−ブチロラクタム
類の製造中間体として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は有用な抗記憶喪失作用(antiamnes
ic action)を有するγーブチロラクタム類の製造方法に
関する。
【０００２】ルタセアエ クラウゼナ アニカタ(Rutac
eae Clausena anicata)がアフリカのある地域で民間医
学として使用されていることは知られている[Ｊ.Ｍｅｓ
ｔｅｒ他、プランタ メディカ(Planta Medica)３２、
８１(１９７７)］。クラウセナ インディカ オリブ(C
lausena indica Oliv.)の粗製抽出物が心臓血管活性(ca
rdiovascular activity)を有すること及び薄層クロマト
グラフィーによってクラウセナ ペンタファラ(Clausen
a pentaphalla)(Ｒｏｘｂ.)から単離された二種のクマ
リン誘導体、クラウスマリン(clausmarin)Ａ及びＢが鎮
痙活性(spasmolytic activity)を有することも知られて
いる［ダーン プラカッシュ(Dhan Prakash)他、フィオ
ケム(Phyochem.)１７、１１９４(１９７８)；及びアボ
ー ショエブ(Aboo Shoeb)他、ジャーナル・オブ・ケミ
カル・ソサイアチー・ケミカル・コミュニケーション
(J.Chem.Soc.、Chem.Commun.)１９７８、２８１］。また
クラウセナ ランシウム(ロウア(Lour)) スケールス(C
lausena Lansium Skeels)の葉の水性抽出物は中国民間
医学においては肝臓を保護するのに効果的な薬剤である
とみなされており、急性及び慢性のウイルス性肝炎に対
し使用される。主成分の一つとしてこの抽出物から(±)
３(Ｓ＊)、４(Ｒ＊)、５(Ｒ＊)、７(Ｓ＊)ー３ーヒドロ
キシー５ーαーヒドロキシベンジルー１ーメチルー４ー
フェニルピロリジンー２ーオン（クラウセンアミド(cla
usenamide)）を単離することができた。
【０００３】クラウセンアミドは動物実験において抗記
憶喪失作用及び脳低酸素症(cerebral hypoxia)からの保
護を与える作用を有する。更なる薬理研究のためにより
多くの量が要求され、他方費用のかかる抽出工程によっ
て乾燥した葉４ｋｇから得られるクラウセンアミドは
１.５ｇにすぎないのでクラウセンアミドの化学合成方
法を提供することが必要であった。
【０００４】本発明は異性体、異性体混合物、ラセミ体
(racemates)又は光学的対掌体の形態の一般式（I）
【０００５】
【化３】
【０００６】式中、Ｒ1は水素又はそれぞれ炭素原子を
１０個まで有するアルキル、アリール又はアラルキルを
表し、そしてＲ2及びＲ3は同一又は相異なり、水素、そ
れぞれ炭素原子を１０個まで有するアルキル、アリー
ル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ又はアラ
ルコキシ、炭素原子を１８個まで有するアシル、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、ヒドロ
キシル、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、スルホ、ア
ルキル基に炭素原子を４個まで有するジアルキルアミノ
又は炭素原子を１８個まで有するアシルアミノを表す、
のＣ(３)−Ｃ(４)ートランスー立体配置を有するγーブ
チロラクタム類の製造方法において、一般式（II）
【０００７】
【化４】
【０００８】式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記の意味を有
する の化合物を塩基の存在下、必要に応じ補助剤の存在下に
おいて不活性有機溶剤中で酸化することを特徴とする方
法に関する。
【０００９】Ｃ(３)−Ｃ（４）−トランスの立体配置の
ヒドロキシル化生成物（I）が本発明に従う方法によっ
て良い収率で排他的に形成されることは驚くべきことで
ある。本発明に従う方法は比較的多量の物質を短時間に
ほんの少しの費用で提供できるという利点を有する。更
に、出発化合物（II）を選択することによって最終生成
物の立体化学を定めることが可能であり、すなわち制御
された方法で個々の立体異性体を調製することが可能で
ある。
【００１０】本定義において、“アルキル”及び“アル
コキシ”基は好ましくは炭素原子を６個まで含有し、
“アリール”、“アラルキル”、“アリールオキシ”及
び“アラルコキシ”は好ましくはフェニル、ベンジル、
フェノキシ及びベンジルオキシをそれぞれ示し、“アシ
ル”基は好ましくは炭素原子を７個まで含有する。
【００１１】本発明に従う方法によって特に好ましく製
造される式（I）の化合物は式（I）においてＲ1は炭素
原子を４個まで有するアルキルを表し、そしてＲ2及び
Ｒ3は同一又は相異なり、炭素原子を４個まで有するア
ルキル、炭素原子を４個まで有するアルコキシ、フェニ
ル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイ
ル、アセチル、、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、ニトロ、弗素、塩素、臭素、ヒドロキシル、ア
ミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミ
ノ、カルボキシル又はスルホを表す、それらの異性体、
異性体混合物、ラセミ体又は光学的対掌体の形態の化合
物である。
【００１２】例えば、(±)４(Ｒ＊)、５(Ｒ＊)、７(Ｓ
＊)ー５ーαーヒドロキシベンジルー１ーメチルー４ー
フェニルピロリジンー２ーオンを出発物質として使用す
ると反応経路は次式によって表すことができる：
【００１３】
【化５】
【００１４】使用できる酸化剤は有機又は無機ペルオク
ソ化合物、例えば過酢酸、クロロ過安息香酸又は過酸化
モリブデン／ピリジン錯体、更に酸素、オゾン又は酸素
移動剤(oxygen transfer agents)、例えば２ースルホニ
ルーオキサジリジン(2ーsulphonyl-oxaziridine)であ
る。
【００１５】可能な溶剤は本反応条件下で変化しない慣
用の不活性有機溶剤である。これらには好ましくは炭化
水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサ
ン、シクロヘキサン又は石油フラクション、エーテル
類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又は
ジオキサン、アルコール類、例えばメタノール、エタノ
ール又はプロパノール、ハロゲノ炭化水素、例えば塩化
メチレン、クロロホルム、四塩化炭素又は１,２ージク
ロロエタン、氷酢酸又はヘキサメチルリン酸トリアミド
が含まれる。前記溶剤の混合物を使用することも可能で
ある。
【００１６】エノラート形成のための慣用の塩基は本塩
基として使用できる。これらには好ましくはアルカリ金
属アルコラート、アルカリ金属アミド、水素化アルカリ
金属又は有機アルカリ金属化合物、例えばナトリウム又
はカリウムメチラート、ナトリウム又はカリウムエチラ
ート、カリウムｔｅｒｔ.−ブチラート、水素化ナトリ
ウム、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミ
ド、ブチルーリチウム又はフェニルーリチウムが含まれ
る；第三アミン、例えば１,５ージアザビシクロー（４,
３,０）ノヌー５ーエン（1,5-diazabicyclo-(4,3,0)non
-5-ene)又は１,８ージアザビシクロ（５,４,０）ウンデ
クー７ーエン(1,8-diazabicyclo(5,4,0)undec-7-ene)も
同様に使用できる。特に好ましい塩基はリチウムジイソ
プロピルアミド、リチウムヘキサメチルピペリジド及び
ｎ−、ｓｅｃ.−又はｔｅｒｔ.ーブチルー又はフェニル
ーリチウムである。
【００１７】塩基、溶剤及び必要に応じ補助剤の選択は
選んだ酸化方法に依存する。
【００１８】使用される補助剤は特に過酸化モリブデン
／ピリジン又は酸素が酸化剤として使用されるならばそ
の場に形成されるヒドロペルオキシド中間段階を還元で
きる物質である。ホスファイト(phosphites)、特にトリ
アルキル又はトリアリールホスファイト、例えばトリメ
チルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリプロ
ピルホスファイト、トリイソプロピルホスファイト、ト
リブチルホスファイト又はトリフェニルホスファイトは
このために好んで使用される。
【００１９】それぞれの場合にホスファイトを補助剤と
して使用し、ヘキサメチルリン酸トリアミド中の過酸化
モリブデン／ピリジン及び酸素を用いた酸化が特に適し
ている。溶剤、例えばテトラヒドロフラン又はヘキサメ
チルリン酸トリアミド又は必要に応じそれらの混合物中
でトリエチルホスファイトを補助剤として使用して酸素
で酸化すると殊に良好な収率が得られる。この場合リチ
ウムジイソプロピルアミド又はブチルーリチウムを塩基
として使用するのが有利であることが証明された。
【００２０】反応温度は−１００℃〜＋２０℃で変える
ことができる。反応は−７８℃〜０℃の温度範囲で実施
するのが好ましい。
【００２１】本発明に従う方法によるヒドロキシル化は
常圧下で実施できるがもとろん加圧又は減圧下でも実施
できる。一般に、常圧下で実施される。
【００２２】本発明に従う方法を実施する際、１〜５、
好ましくは１〜２.５モルの塩基及び０.５〜５、好まし
くは０.５〜２モルの補助剤が出発化合物１モルに対し
て使用される。
【００２３】通常、（II）のエノラートを最適な溶剤中
で塩基を用いてまず調製し、ホスファイトの添加ととも
に無水酸素(absolute oxygen)を溶液に通し、薄層クロ
マトグラフィーで更なる変化が観察されないようになる
までこれを行う。反応混合物は当業者によく知られた慣
用の方法で仕上げ(working up)られる。
【００２４】式（II）の出発化合物は新規である。これ
らは一般式（III）
【００２５】
【化６】
【００２６】式中、Ｒ1及びＲ3は前記の意味を有する、
のアルデヒドを一般式（IV）
【００２７】
【化７】
【００２８】式中、Ｒ2は前記の意味を有し、そしてＸ
はＭｇＢｒ、ＭｇＣｌ、Ｌｉ又はＴｉ［ＯＣＨ(Ｃ
Ｈ3)2］3を表す、の化合物と適当な不活性有機溶剤中、
−２０℃〜＋５０℃、好ましくは−１０℃〜＋３０℃の
温度範囲で反応させ、必要に応じこの生成物を炭素原子
の７位でエピ化させる方法によって製造できる。
【００２９】式（IV）においてＸがＭｇＢｒ、ＭｇＣｌ
又はＴｉ［ＯＣＨ(ＣＨ3)2］3を表す化合物が特に適し
ている。
【００３０】適した溶剤は有機金属試薬を用いた反応に
通常使用される総ての不活性有機溶剤である。これらに
は好ましくはエーテル類、例えばジエチルエーテル又は
テトラヒドロフラン及び必要に応じヘキサンと混合した
ものが含まれる。
【００３１】本反応は、例えばディー.シーバッハ(D.Se
ebach)、ビー.ワイドマン(B.Weidmann)及びエル.ビドラ
ー(L.Widler)による『現代合成法１９８３』“Ｍｏｄｅ
ｒｎＳｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ １９８３”
ページ２１７以降（ザウアーラント、ザーレ出版社(Ver
lag Salle und Sauerlーae nder)又はホウベンーワイル
(Houben Weyl)の『有機化学の方法』“Ｍｏｔｈｏｄｅ
ｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ”
(“Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ”）XIII／２ａ巻、ページ２８９以降、ページ
３０２以降、又はエヌ.エル.ドラーケ(N.L.Drake)及び
ジー.ビー.ボーケ(G.B.Woke)によるオルガニック・シン
セシス(Organic Synthesis)Ｃｏｌｌ.II巻、４０６以降
（１９６３）に記載されている文献から公知の方法に類
似の方法によって実施できる。
【００３２】式（III）の化合物はそれらの異性体、異
性体混合物、ラセミ体又は光学的対掌体の形態で本反応
に使用できる。式（III）のＣ(４)−Ｃ（５）−シスー
立体配置の化合物が好んで使用される。
【００３３】使用される有機金属試薬の性質に依存し
て、７位の炭素原子が立体配置Ｒの一般式（IIａ）
【００３４】
【化８】
【００３５】式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記の意味を有
する、の化合物をまず形成でき、一般式（V)
【００３６】
【化９】
【００３７】式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記の意味を有
する、の化合物に酸化し、引き続いて（V）を還元する
ことによってエピ化し、立体配置７ーＳの一般式（II
ｂ）
【００３８】
【化１０】
【００３９】式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記の意味を有
する、の化合物を得る。
【００４０】（IIａ）の（V）への酸化は、適当な有機
溶剤中、特にハロゲノ炭化水素、例えば塩化メチレン又
はクロロホルム、炭化水素、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン又はヘキサン、エーテル類、例えばジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン又は前
記溶剤の混合物中で酸化剤としてジメチルスルホキシド
を用い、無水物、特に無水トリフルオロ酢酸を加える公
知方法、例えばエス.エル.フアング(S.L.Huang)、ケー.
オムラ(K.Omura)及びディー.スワーン(D.Swern)による
シンセシス(Synthesis)１９８０、２９７に記載された
方法に類似の方法によって実施される。
【００４１】（V）の（IIｂ）への還元は慣用の還元剤
を用いて実施できる。水素化金属及び水素化金属錯体、
例えばリチウムボラナート、リチウムヒドリドボレート
類、ナトリウムヒドリドボレート類、ボラン類、ナトリ
ウムヒドリドアルミネート類、リチウムヒドリドアルミ
ネート類又は水素化スズ類はこれに対し特に適してい
る。リチウムヒドリドボレート類、例えばリチウムヒド
リドートリエチルーボレート、リチウムヒドリドートリ
ス（１ーメチルプロピル）ボレート又は水素化ホウ素ナ
トリウムは特に好んで使用される。
【００４２】適した溶剤は水素化物を用いる還元に使用
される慣用の不活性有機溶剤である。これらは好ましく
はエーテル類、例えばジエチルエーテル及びテトラヒド
ロフランである。還元は公知方法［ダブリュ.フリード
リッシェン(W.Friedrichsen)、ホウベンーワイル(Hoube
n Weyl)の『有機化学の方法』“Ｍｏｔｈｏｄｅｎｄｅ
ｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ”(“Ｍｅ
ｔｈｏｄｓ ｏｆＯｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ”）VIII／１ｂ巻、ページ１４５以降；エイチ.シー.
ブラウン(H.C.Brown)、エス.クリッシュナムルシー(S.K
rishnamurthy)、ケミカル・コミュニケーション(Chem.C
ommun.)１９７２、８６８；エイ.ハジョス(A.Hajos)、
ホウベンーワイル(Houben Weyl)の『有機化学の方法』
“Ｍｏｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ
Ｃｈｅｍｉｅ”(“Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａ
ｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”）IV／１ｄ、２６７ペー
ジ以降］に類似の方法によって実施される。
【００４３】化合物（IIａ）は他の公知方法、例えばオ
ー.ミツノブ(O.Mitsunobu)によるシンセシス１９８１、
１以降に記載された方法に類似の方法によってエピ化す
ることもできる。
【００４４】例えば、(±)４(Ｒ＊)、５(Ｒ＊)ー５ーホ
ルミルー１ーメチルー４ーフェニルピロリジンー２ーオ
ンを出発物質として使用すると反応は次式で表すことが
できる：
【００４５】
【化１１】
【００４６】容易に入手できるグリニヤール化合物((I
V)のＸはＭｇＣｌ又はＭｇＢｒを表す)を有機金属試薬
として使用すると立体配置７ーＲを有する化合物（II
ａ）が排他的に形成され、これらは既述の方法でエピ化
できる。立体配置７ーＲ及び７ーＳの化合物、それらの
異性体、異性体混合物、ラセミ体及び光学的対掌体は本
発明に従ってヒドロキシル化され、化合物（I）が得ら
れる。
【００４７】式（IV）の有機金属化合物は公知であるか
又は公知方法［ケー.ヌツェル(K.Nue tzel)、ホウベン
ーワイル(Houben Weyl)の『有機化学の方法』“Ｍｏｔ
ｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅ
ｍｉｅ”(“Ｍｅｔｈｏｄｓｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ”）XIII／２ａ巻、ページ４７以降］
によって製造できる。
【００４８】一般式（III）のアルデヒドは新規であ
り、次式に従って製造できる：
【００４９】
【化１２】
【００５０】式中、Ｒ1及びＲ3は前記の意味を有し、Ｒ
4及びＲ5は同一又は相異なり、Ｃ1〜Ｃ4ーアルキルを表
す。
【００５１】この式に従い、段階ａにおいて一般式（V
I）の化合物を一般式（VII） Ｒ1−Ｙ （VII） 式中、Ｒ1は前記の意味を有し、そしてＹはハロゲン、
好ましくは臭素又はヨウ素、ジアゾ基又は式
【００５２】
【化１３】
【００５３】の基、好ましくはヨウ素を表す、の化合物
と、必要に応じ塩基、例えばナトリウム、水素化ナトリ
ウム、ナトリウムアミド、ブチルーリチウム又はリチウ
ムジイソプロピルアミドの存在下、適当な溶剤、例えば
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホル
ムアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミド中で、−２
０℃〜＋８０℃、好ましくは０℃〜＋４０℃の温度で反
応させる。ジメチルホルムアミドは溶剤として殊に適し
ている。ここで塩基として水素化ナトリウムを使用する
のが有利であることがわかった。反応は実施され、生成
物は当業者によく知られた慣用の方法によって仕上げら
れる。
【００５４】段階ｂにおいて、一般式（VIII）の化合物
(（VI）から得られる)は、ピー.パシャリー(P.Pachaly)
によるケミッシェ・ベリヒテ(Chem.Ber.)１０４、
（２）、４１２ー３９（１９７１）に記載されたものに
類似の方法によって加水分解及び脱炭酸され、それによ
って形成された(IX)(Ｃ(４)−Ｃ(５)ーシス又はトラン
ス)の異性体混合物は必要に応じクロマトグラフィーの
一般に知られた方法又は再結晶によって分離される。次
の反応は異性体混合物又は個々のシスー又はトランスー
異性体を用いて実施できる。好ましくは混合物（IX）は
分離され、次の反応は個々の異性体、好ましくはＣ(４)
−Ｃ(５)ーシスの立体配置の異性体を用いて実施され
る。
【００５５】式（IX）の化合物の式（X）の化合物への
還元(段階ｃ)は化合物（V）の化合物（IIｂ）への還元
に対して既述したのと同じ条件下で同じ方法によって実
施される。
【００５６】式（X）の化合物の式（III）の化合物への
酸化（段階ｄ）は式（IIａ）の化合物の式（V）の化合
物への酸化に対して既述したのと同じ条件下で同じ方法
によって実施される。
【００５７】式（VI）の出発化合物は文献から公知であ
るか又は文献から公知の方法によって製造できる［ジ
ー.エイチ.ココラス(G.H.Cocolas)、ダブリュ.エイチ.
ハルツンク(W.H.Hartung)、ジャーナル・オブ・アメリ
カン・ケミカル・ソサイアチー(J.Am.Chem.Soc.)７９、
５２０３（１９５７）；エフ.ツィマルコフスキー(F.Zy
malkowski)、ピー.パシャリー(P.Pachaly)、ケミッシェ
・ベリヒテ(Chem.Ber.)１００、１１３７（１９６
７）］。
【００５８】次式は式（I）の最終生成物の全合成を総
ての可能な中間化合物（II）〜（X）とともに表したも
のである。
【００５９】
【化１４】
【００６０】
【化１５】
【００６１】
【実施例】製造実施例 実施例１ (＋)５,５ージエトキシカルボニルー４ーフェニルピロ
リジンー２ーオン
【００６２】
【化１６】
【００６３】無水エタノール４００ml中のナトリウム１
８ｇ(０.８グラム原子)の溶液を室温でＮ2雰囲気下に無
水エタノール１.６ l中のアセトアミドマロン酸ジエチ
ル４３２ｇ(２モル)の懸濁液に滴下した。桂皮酸エチル
５６４ｇ(３.２モル)をゆっくり加え、次いで混合物を
沸点で２４時間加熱した。
【００６４】仕上げのために、混合物を室温にし、クロ
ロホルム２.５ lを加え、この混合物を酢酸で中和し
た。これを水で十分に洗浄し(それぞれ５００mlで５
回)、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ロータリーエバポレーター
で濃縮した。油状の残渣を少量のアセトンに溶解し、結
晶化が起こるまでヘキサンを加え、次いで滴下した場所
に濁りがもはや観察されなくなるまでヘキサンを更に加
えた。吸引濾過すると標題の化合物３９８ｇ(５４％)
(融点９７〜９９℃)が得られた。母液をクロマトグラフ
ィー処理する(トルエン／酢酸エチル)と更に８５ｇ(１
４％)の標題の化合物が得られ、全収量は４１３ｇ(６８
％)となった。
【００６５】 IR(KBr):ν＝1770(エステル)、1700(アミド)1 H-NMR(300MHz,CDCl3):δ＝0.84及び1.28(それぞれの場
合、t,J＝7.5Hz;6H,CH2 CH3 );ABXシグナル:δA＝2.63、δB
＝2.96(JAB＝17.3Hz,JAx＝6Hz,JBX＝9Hz;2H,C(3)-H);3.
66及び3.71(それぞれの場合、m,2H,シス-CH2 CH3);4.28
(m,2H,トランス-CH2 CH3);4.39(dd,JAX＝6Hz,JBX＝9Hz,1
H,C(4)-H);6.95(br,1H,NH);及び7.39(br,5H,C6H5)。実施例２ (＋)５,５ージエトキシカルボニルー１ーメチルー４ー
フェニルピロリジンー２ーオン
【００６６】
【化１７】
【００６７】無水ジメチルホルムアミド５００ml中の
(＋)５,５ージエトキシカルボニルー４ーフェニルピロ
リジンー２ーオン１００ｇ(０.３３モル)の溶液をN2雰
囲気下で室温において無水ジメチルホルムアミド２００
ml中の水素化ナトリウム９.６４ｇ(０.３６モル)の懸濁
液に滴下した。次に混合物をガスの発生が終わるまで室
温で撹拌し、次いで無水ジメチルホルムアミド５０ml中
のヨウ化メチル９３.７ｇ(０.６６モル)の溶液を加え、
この混合物を総ての出発物質が反応するまで室温で撹拌
した(約１時間、薄層クロマトグラフィーでチェック)。
反応混合物を緩衝液(ｐＨ＝７)２ ｌに注ぎ、それぞれ
ジエチルエーテル６００mlで５回抽出した。有機抽出物
を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、減圧下で溶剤を除去すると１０
５ｇ(９９.６％)の標題の化合物が得られ(Ｈ1−ＮＭＲ
スペクトルにより純度９５％)、これを次の反応に直接
用いた。分析用に試料を球管(bulb tube)で蒸留(沸点0.
5：２４０℃)した。
【００６８】Rf:0.36(トルエン/酢酸エチル:2/1)、 IR(フイルム):ν＝1735(エステル)、1700(アミド)1H-NMR
(500MHz,CDCl3):δ＝0.9及び1.33(それぞれの場合、t,J
＝7.5Hz;6H,CH2 CH3 );ABXシグナル:δA＝2.66、δB＝3.0
(JAB＝18Hz,JAX＝6Hz,JBX＝8.3Hz;2H,C(3)-H);3.06(s;3
H,N-CH);3.62及び3.79(それぞれの場合、m,2H,シス-CH2 C
H3);4.31(m,3H,トランス-CH2 CH3);及びC(4)-H);及び7.2
6(m,5H,C6H5)。実施例３ (±)４(Ｒ＊)、５(Ｒ＊)（I）及び(±)４(Ｒ＊)、５(Ｓ
＊)ー５ーエトキシカルボニルー１ーメチルー４ーフェ
ニルピロリジンー２ーオン（II）
【００６９】
【化１８】
【００７０】水酸化バリウム８水化物４９.５ｇ(０.１
５６モル)をほとんど透明な溶液が形成されるまで７０
℃において蒸留水４８３ml中で加熱する。エタノール７
２４ml中の(＋)５,５ージエトキシカルボニルー１ーメ
チルー４ーフェニルピロリジンー２ーオン１００ｇ(０.
３１３モル)の溶液を加え(透明溶液)、次にこの混合物
を出発物質が完全に反応するまで(約２０分、薄層クロ
マトグラフィーでチェック)７０℃において２０分間撹
拌した。混合物を冷却し、氷で冷却しながらｐＨ＝１〜
２に酸性化し、減圧下でエタノールを除去した(バス温
３０〜４０℃)。固形物を吸引濾過し、水相を塩化ナト
リウムを加えてそれぞれ酢酸エチル２００mlで３回抽出
した。乾燥し、溶剤を除去すると残渣が得られ、これを
上で得られた固形物と一緒にし、この混合物をＰ4Ｏ10
上、デシケーター中で高減圧下で２４時間乾燥した。次
いで十分に撹拌しながら固形物をガスの発生が終わるま
で(５〜１０分)オイルバスで１７０℃に加熱した。冷却
し、フラッシュクロマトグラフィー処理(flash chromat
ography)(シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／１、最後
は酢酸エチル)するとＲf＝０.１０を有する（I）３９.
３ｇ(５０.７％)及びＲf＝０.２０を有する（II）１９.
６ｇ(２５.３％)(各の場合、シクロヘキサン／酢酸エチ
ル＝１／１)が得られた。
【００７１】IR(KBr):ν＝1736、1690cm-1 1 H-NMR(200MHz,CDCl3)[I]:δ＝0.83(t,J＝7.5Hz,3H,CH2
CH3 );ABXシググナル;δA＝2.67、δB＝2.95(JAB＝17.5H
z,JAX＝9Hz,JBX＝10Hz,2H,C(3)-H)、2.87(s;3H,N-CH3)、
3.75(m,2H,CH2 CH3);3.91(q,J＝9-10Hz,1H,C(4)-H)、4.36
(d,J＝9Hz,1H,C(5)-H)、7.28(m,5H,C6H5)。 [II]:δ＝1.30(t,J＝7.5Hz,3H,CH2 CH3 );ABXシググナル;
δA＝2.54、δB＝2.82(JAB＝18.5Hz,JAX＝5Hz,JBX＝9Hz,
2H,C(3)-H)、3.80(s,3H,N-CH3)、3.53(ddd,J＝9Hz,J＝5H
z,J＝4Hz,1H,C(4)-H)、4.07(d,J＝4Hz,1H,C(5)-H)、4.27
(m,2H,CH2-CH3)、7.3(m,5H,C6H5)。実施例４ (±)４(Ｒ＊)、５(Ｒ＊)ー５ーヒドロキシメチルー１ー
メチルー４ーフェニルピロリジンー２ーオン
【００７２】
【化１９】
【００７３】ＬｉＢ（Ｅｔ）3Ｈ（テトラヒドロフラン
中の１Ｍ溶液として３１６.９ml）０.３１７モルをＮ2
雰囲気下で−１５〜−２０℃において無水テトラヒドロ
フラン３９０ml中のシス−(±)４(Ｒ＊)、５(Ｒ＊)ー５
ーエトキシカルボニルー１ーメチルー４ーフェニルピロ
リジンー２ーオン３９.２ｇ(０.１５９モル)の溶液に滴
下した。
【００７４】次に反応混合物を０℃で１時間撹拌し、氷
で冷やした２Ｎ塩酸約２００mlに注ぎ、それぞれ酢酸エ
チル２００mlで２回抽出した。水相を塩化ナトリウムで
飽和し、それぞれ酢酸エチル２００mlで更に２回抽出し
た。一緒にした有機抽出物を少量の水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ4上で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮し
た。残渣を少量のエーテルで結晶させ、次いで生成物を
滴下した場所に濁りがもはや観察されなくなるまでペン
タンを用いて沈殿させた。吸引濾過し、乾燥した後、２
９.１ｇ(８９.２％)の標題の化合物(融点９３〜９５℃)
が得られた。
【００７５】IR(KBr):ν＝3324,1687cm-1 1 H-NMR(300MHz,CDCl3):ABM糸のAB-部分、δA＝2.59、δB
＝2.97(それぞれの場合、dd,JAB＝15Hz,JAM＝7.5Hz,JBM
＝9Hz,2H,C(3)-H);2.97(s;3H,n-CH3)、ABM糸のAB-部分、
δA＝3.36、δB＝3.62(それぞれの場合、dd,JAB＝11.2Hz,
JAM＝JBM＝3Hz,2H,C(7)-H);3.72-3.85(m,2H,C(4)-H,C
(5)-H);7.32(m,5H,C6H5)。実施例５ (±)４(Ｒ＊)、５(Ｒ＊)ー５ーホルミルー１ーメチルー
４ーフェニルピロリジンー２ーオン
【００７６】
【化２０】
【００７７】無水塩化メチレン５６ml中の無水トリフル
オロ酢酸２９.７mlの溶液をＮ2雰囲気下で−６０℃にお
いて１０分間にわたって無水塩化メチレン１４０ml中の
無水ジメチルスルホキシド１９.９ml(０.２８モル)の溶
液に滴下した。混合物をこの温度で１５分間撹拌し、塩
化メチレン２５０ml中の(±)４(Ｒ＊)、５(Ｒ＊)ー５ー
ヒドロキシメチルー１ーメチルー４ーフェニルピロリジ
ンー２ーオン２８.８ｇ(０.１４０モル)の溶液を温度が
−６０℃を越えないように滴下した。次に混合物を−６
０℃で９０分間撹拌し、しばらくの間(５〜１０分間)−
３０℃に暖め、再び−６０℃に冷却した。無水トリエチ
ルアミン５６mlをこの温度でゆっくり加え、この混合物
を−６０℃で３０分間撹拌し、室温に暖めた。水６００
mlを加え、相を分離し、水相をそれぞれ塩化メチレン２
５０mlで３回抽出した。一緒にした有機抽出物をそれぞ
れ水３００mlで２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、抽出した。Ｒf＝０.２５(酢酸エチル)を有する標題
の化合物２８.３ｇ（１００％）(1Ｈ−ＮＭＲスペクト
ルにより純度９１％)が得られた。このようにして得ら
れた粗製生成物を乾燥後(２４時間、高減圧)、次の反応
に直接用いた。
【００７８】IR(CHCl3):ν＝1734,1689cm-1 1 H-MNR(300MHz,CDCl3):δ2.79(dd,J＝5.3Hz,J＝9.7Hz,2
H,C(3)-H);2.91(s,3H,N-CH3);4.02(q,J＝9.7Hz,1H,C(4)
-H);4.30(dd,J＝1Hz,J＝9.7Hz,1H,C(5)-H);7.3(m,5H,C6
H5)、9.17(d,J＝1Hz,1H,CHO)。実施例６ (±)４(Ｒ＊)、５(Ｒ＊)、７(Ｒ＊)ー５ーαーヒドロキ
シベンジルー１ーメチルー４ーフェニルピロリジンー２
ーオン
【００７９】
【化２１】
【００８０】無水テトラヒドロフラン４４ml中のブロモ
ベンゼン２４.８ｇ(１６.７ml、０.１５６モル)の溶液
をＮ2下でテトラヒドロフランがくつくつと音をたてる
ようにＭｇのやすりくず(Mg filings)３.８４ｇに滴下
した。次いで無水テトラヒドロフラン１００mlを加え、
混合物を総てのマグネシウムが溶解するまで(１〜２時
間)沸点で加熱還流した。
【００８１】この混合物を０℃に冷却し、無水テトラヒ
ドロフラン２５０ml中の(±)４(Ｒ＊)、５(Ｒ＊)ー５ー
ホルミルー１ーメチルー４ーフェニルピロリジンー２ー
オン２４.７ｇ(０.１２モル)の溶液を激しく撹拌しなが
ら温度が５℃を越えないように滴下した。必要に応じよ
り良好に撹拌できるように無水テトラヒドロフランを加
えなければならない。次いで反応混合物を０〜５℃で１
時間撹拌し、０.５ＮのＨＣｌ−氷３５０mlに注ぎ、そ
れぞれ酢酸エチル３００mlで４回及びそれぞれ塩化メチ
レン３００mlで２回抽出した。一緒にした酢酸エチル及
び塩化メチレン抽出物をそれぞれ水２００mlで２回洗浄
し(別々に！)、一緒にし、硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。溶剤を除去(減圧下)後に残った残渣をエーテル１０
０mlで結晶化が起こるまですり砕いた(triturate)。次
いでペンタン５００mlをゆっくり加え、この混合物を冷
蔵庫中に一晩放置した。固形物を吸引濾過すると２５ｇ
(７４.３％)の標題の化合物(融点：２１０〜２１２℃)
が得られた。
【００８２】分析用に生成物をアセトンから再結晶した
(融点：２１４ー５℃)。
【００８３】IR(KBr):ν＝3362(br),1654cm-1 1 H-MNR(300MHz,d6-DMSO):δ＝2.21(s,3H,NCH3);2.24(d
d,ABM糸のA-部分,JAB＝15.7Hz,JAM＝9.4Hz,1H,シス-C
(3)-H);3.05(dd,ABM糸のB-部分,JBM＝12.7Hz,1H,トラン
ス-C83)-H);3.80(dt,ABM糸のM-部分,JAM＝8.5Hz,JAB＝1
2.7Hz,J4.5＝8.5Hz,1H,C(4)-H);4.15(dd,J＝8.5Hz,J＝1
Hz,1H,C(5)-H);4.26(dd,J＝6Hz,J＝1Hz,1H,C(7)-H);5.3
5(d,J＝6Hz,1H,OH);7.15-7.5(m,10H,C6H5)。実施例７ (±)４(Ｒ＊)、５(Ｒ＊)ー５ーベンゾイルー１ーメチル
ー４ーフェニルピロリジンー２ーオン
【００８４】
【化２２】
【００８５】無水塩化メチレン３４ml中の無水トリフル
オロ酢酸１８mlの溶液をＮ2雰囲気下で−６０℃におい
て１０分間にわたって無水塩化メチレン８７ml中の無水
ジメチルスルホキシド１２.２４ml(０.１７１モル)の溶
液に滴下した。次いで混合物をこの温度で１５分間撹拌
し、無水塩化メチレン約７００ml中の(±)４(Ｒ＊)、５
(Ｒ＊)、７(Ｒ＊)ー５ーαーヒドロキシベンジルー１ー
メチルー４ーフェニルピロリジンー２ーオン２４ｇ(０.
０８５モル)の溶液を温度が−６０℃を越えないように
滴下した。次に混合物を−６０℃で９０分間撹拌し、し
ばらくの間(９〜１０分間)−３０℃に暖め、再び−６０
℃に冷却した。トリエチルアミン３４.２mlをこの温度
でゆっくり加え、この混合物を−６０℃で２０分間撹拌
し、室温に暖めた。水３７０mlを加え、相を分離し、水
相をそれぞれ塩化メチレン２５０mlで３回抽出した。一
緒にした有機抽出物をそれぞれ水３００mlで２回洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ロータリーエバポレ
ーターで濃縮した。残渣をそれぞれエーテル２００mlで
２回ロータリーエバポレーターで蒸発させた。標題の化
合物２３.５ｇ(１００％)が固形物(融点：１１５〜１１
５℃)として得られた。
【００８６】1Ｈ−ＮＭＲスペクトルでは純粋な粗製生
成物を次の反応に直接用いた。
【００８７】分析用に試料を酢酸エチル(Ｒf＝０.２５)
を用いシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した(融
点：１２１−２℃)。
【００８８】IR(KBr):ν＝1695,1682cm-1 1 H-NMR(300MHz,CDCl3 δ＝2.78及び2.91(ABMスペクトル
のAB-部分,JAB＝16.5Hz,JAM＝JBM8.3,Hz,2H,C(3)-H);2.
88(s,3H,N-CH3);4.02(q,J＝8.3Hz,1H,C(4)-H);5.42(d,J
＝8.3Hz,1H,C(5)-H);7.0,7.21,7.59および7.50(それぞ
れの場合、m,10H,C6H5)。実施例８ (±)４(Ｒ＊)、５(Ｒ＊)、７(Ｓ＊)ー５ーヒドロキシメ
チルフェニルー１ーメチルー４ーフェニルピロリジンー
２ーオン
【００８９】
【化２３】
【００９０】ＬｉＢ（Ｅｔ）3Ｈ（テトラヒドロフラン
中の１Ｍ溶液８３ml）８３ミリモルをＮ2雰囲気下で−
１５〜−２０℃において無水テトラヒドロフラン２００
〜２７０ml中の(±)４(Ｒ＊)、５(Ｒ＊)ー５ーベンゾイ
ルー１ーメチルー４ーフェニルピロリジンー２ーオン２
３ｇ(８２.３ミリモル)の溶液に滴下した。次に反応混
合物を０℃で１時間撹拌し、氷で冷やした１００mlの１
ＮのＨＣｌに注ぎ、それぞれ酢酸エチル２００mlで２回
抽出した。水相を塩化ナトリウムで飽和し、それぞれ酢
酸エチル２００mlで更に２回抽出した。一緒にした有機
抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ロータリーエバポレー
ターで濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解し、それぞ
れ水１００mlで２回洗浄した。有機相を乾燥し(ＭｇＳ
Ｏ4)、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をエ
ーテル１００mlで結晶させ、次いで滴下した場所に濁り
がもはや観察されなくなるまでペンタンをゆっくり加え
た。沈殿物を吸引濾過し、乾燥した。１６.６ｇ(７２
％)の標題の化合物(融点１８９〜１９５℃)が得られ
た。
【００９１】生成物は1Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより純
度９５％であり、次の反応に直接用いた。
【００９２】分析用に生成物をアセトンから再結晶させ
た(融点：１９７−８℃)。
【００９３】IR(KBr):ν＝3251,1692cm-1 1 H-NMR(300MHz,DMSO):δ＝1.97及び2.05(ABMシグナル,J
AB＝13.5Hz,JAM＝8.2Hz,JBM13Hz,2H,C(3)-H);2.91(s,3
H,N-CH3);3.82(dt,JAM＝8.2Hz,JBM＝13Hz,1H,C(4)-H;4.
27(dd,J＝8.2Hz,J＝1.5Hz,1H,C(5)-H);4.65(dd,J＝1.5H
z,J＝3.5Hz,1H,C(7)-H);5.34(d,J＝3.5Hz,1H,OH);6.70,
7.11及び7.25(それぞれの場合m,10H,C6H5)。 実施例９ (±）３(Ｓ＊)、４(Ｒ＊)、５(Ｒ＊)、７(Ｓ＊)ー３ー
ヒドロキシー５ーαーヒドロキシベンジルー１ーメチル
ー４ーフェニルピロリジンー２ーオン(クラウセンアミ
ド)
【００９４】
【化２４】
【００９５】無水テトラヒドロフラン４９０ml及び無水
ヘキサメチルリン酸トリアミド１３０ml中の(±)４(Ｒ
＊)、５(Ｒ＊)、７(Ｓ＊)ー５ーαーヒドロキシベンジ
ルー１ーメチルー４ーフェニルピロリジンー２ーオン１
７.７ｇ(６２.８ミリモル)の溶液を十分に減圧下で加熱
し、純粋な窒素を流したフラスコの中に導入し、この溶
液を−７０℃に冷却した。無水テトラヒドロフラン／ヘ
キサン１８０ml中のリチウムジイソプロピルアミド０.
１５２モルの溶液(テトラヒドロフラン８０ml中のジイ
ソプロピルアミン２２.１mlにヘキサン中のｎ−ブチル
リチウム１.５Ｎ溶液１０３mlを−２０℃〜０℃におい
て加えることによって調製)をこの温度で滴下した。次
いで混合物を−７０℃〜−６０℃で１時間撹拌し、新た
に蒸留したトリメチルホスファイト(これは少量の無水
テトラヒドロフランに溶けている)５.３mlを加え、無水
酸素(これはＨ2ＳＯ4及びＰ4Ｏ10上で乾燥した)を５０
〜１００ml／分で通した。薄層クロマトグラフィーチェ
ック(ＳｉＯ2；酢酸エチル／ＭｅＯＨ：２／１；標題の
化合物に対しＲf＝０.３、出発化合物に対しＲf＝０.３
７、モリブデートリン酸(molybdatophosphoric acid)噴
霧試薬で着色)に従い生成物／出発物質の割合が変化し
なくなったらすぐに混合物を氷で冷却しながら６００ml
の０.５ＮのＨＣｌに注ぎ、必要に応じｐＨ３〜４に酸
性化した。
【００９６】相を分離し、水相をそれぞれ酢酸エチル３
００mlで４回抽出した。一緒にした有機抽出物をそれぞ
れ水３００mlで３回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ロ
ータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をエーテル５
０〜１００mlに取り、この混合物結晶化が始まるまで撹
拌し、滴下した場所に濁りがもはや観察されなくなるま
でペンタンを撹拌しながらゆっくり加えた。混合物を冷
蔵庫中に一晩放置し、吸引濾過した。標題の化合物に加
えて約３５〜４０％の出発物質を含有する粗製固形物１
７ｇが得られた。精製するために、生成物をメタノール
から２回再結晶した。次いで標題の化合物が約９５％の
純度で得られた。酸化アルミニウム(中性)上でのクロマ
トグラフィー処理は損失なく進み、純粋な出発物質は回
収した。このために、粗製生成物をシリカゲル(熱を加
えＭｅＯＨに溶解、５重量部のシリカゲルの添加、ロー
タリーエバポレーターでの濃縮及びＭｅＯＨを含まない
粉のように乾燥した生成物が生じるまで酢酸エチルで数
回ロータリーエバポレーターで蒸発)に吸収する。吸着
物質をＡｌ2Ｏ3(中性、５０重量部)を含むカラムに導入
し、出発物質を酢酸エチルで最初に溶出させる(フラッ
シュクロマトグラフィー、チェックは薄層クロマトグラ
フィー及び分析用高性能液体クロマトグラフィーで行
う)。次いで標題の化合物を酢酸エチル／メタノール混
合物(４０／１、２０／１及び次いで１０／１)で溶出さ
せる。純度約９８％(1Ｈ−ＮＭＲによる、約２％の出発
物質を含む)８.６ｇ(４６.１％)の標題の化合物(融点２
３６ー７.５℃)(真正のクラウセンアミド：２３６ー７
℃)が得られた。５ｇの純粋な出発物質を回収すること
が可能であった。IR(KBr):ν＝3402,3321,1689cm-1 1 H-NMR(300MHz,DMSO):δ＝3.01(s,3H,N-CH3);3.50(dd,J
＝8Hz,J＝10.5Hz,1C(4)-H);3.82(dd,J＝10Hz,J＝7Hz,1
H,C(3)-H);4.30(dd,J＝8Hz,J＝2Hz,1H,C(5)-H);4.65(d
d,J＝2Hz,J＝3Hz,1H,C(7)-H),5.39(d,J＝7Hz,1H,C(3)-O
H);5.45(d,J＝3Hz,1H,C(7)-OH);6.61-6.64(m,2H,芳香族
のH)及び7.03-7.28(m,8H,芳香族のH)。実施例１０ (±)３(Ｓ＊)、４(Ｒ＊)、５(Ｒ＊)、７(Ｒ＊)ー３ーヒ
ドロキシー５ーαーヒドロキシベンジルー１ーメチルー
４ーフェニルピロリジンー２ーオン(７ーエピークラウ
センアミド(7-epi-clausenamide))
【００９７】
【化２５】
【００９８】４(Ｒ＊)、５(Ｒ＊)、７(Ｒ＊)ー５ーαー
ヒドロキシベンジルー１ーメチルー４ーフェニルピロリ
ジンー２ーオン２ｇ(０.７１モル)からエーテル／ペン
タンで沈殿させた後、シクロヘキサン／酢酸エチル＝１
／２でシリカゲル上のクロマトグラフィー処理(フラッ
シュクロマトグラフィー)した固形物１.８ｇが得られ
た。０．９４ｇ（４５％）の純粋な標題の化合物(融点
２００−１℃)が得られた。０.７gの出発物質を回収す
ることができた。
【００９９】IR(KBr):ν＝3435,3363,1660cm-1 1 H-NMR(300MHz,DMSO)δ＝2.18(s,3H,N-CH3)、3.54(dd,J
＝8Hz,J＝10Hz,1H,C(4)-H)、4.12(d,J＝8Hz,1H,1HC(5)-
H)、4.25(d,J＝6Hz,1H)C(7)-H),4.93(dd,J＝10Hz,J＝7.5
Hz,1H,C(3)-H)、5.43(d,J＝6Hz,1H,C(3)-OH)、5.47(d,J＝
7.5Hz,1H,C(7)-OH)及び7.18-7.55(m,10H,芳香族のH)。実施例１１ (±)４(Ｒ＊)、５(Ｒ＊)、７(Ｒ＊)ー５ー（１ーヒドロ
キシー１ーｐ−クロロフェニル）メチルー１ーメチルー
４ーフェニルピロリジンー２ーオン
【０１００】
【化２６】
【０１０１】方法は実施例６と同様であるが、ただしグ
リニャール試薬を超音波バス中で調製したのは異なる。
４ークロロブロモベンゼン１５.１２ｇ(０.０７９ミリ
モル)及び実施例５の標題の化合物１２.１９ｇ(０.０６
モル)を使用した。実施例６と同様に仕上げを行った
後、残渣を少量の熱い酢酸エチルに取り、ガラス棒です
りつぶしながらゆっくり冷却した(最後は氷バスで)。反
応生成物を１２時間放置し、次いで吸引濾過した。１
１.５３ｇ(理論値の６０.９％)の標題の化合物(融点２
０１℃)(エーテル／ペンタン)が得られた。
【０１０２】1H-NMR(200MHz,CDCl3):δ＝2.44(s,3H,NCH
3);2.40(dd,ABM糸のA-部分、JAB＝15Hz,JAM＝9.5Hz,1H,
シス-C(3)-H;3.15(dd,ABM糸のB-部分、JBM＝12.5Hz,1H,
トランス-C(3)-H);3.78(dt,ABM糸のM＝部分、JAM＝9.5H
z,JBM＝12.5Hz,J4.5＝7.5Hz,1H,C(4)-H);3.83(d,J＝6H
z,1H,OH);3.97(dd,J＝7.5Hz,J＝1Hz,1H,C(5)-H);4.39(d
d,J＝6Hz,J＝11H,C87)-H);7.12-7.38(m,9H,芳香族のH)。実施例１２ (±)４(Ｒ＊)、５(Ｒ＊)、７(Ｒ＊)ー５ー（１ーヒドロ
キシー１ーｍーフルオロフェニル）メチルー１ーメチル
ー４ーフェニルピロリジンー２ーオン
【０１０３】
【化２７】
【０１０４】方法は実施例１１と同様であった。３ーフ
ルオロブロモベンゼン１３.８３ｇ(０.０７９モル)及び
実施例５の標題の化合物１２.１９ｇ(０.０６モル)を使
用した。１１.７３ｇ(理論値の７０.９％)の標題の化合
物(融点２１３℃)(エーテル／ペンタン)が得られた。
【０１０５】1H-NMR(200MHz,CDCl3/DMSO):δ＝2.45(s,1
H,N-CH3);2.40(dd,ABM糸のA-部分、JAB＝15Hz,JAM＝9.5H
z,1H,シス-C(3)-H);3.20(dd,ABM糸のB-部分、JBM＝12.5H
z,1H,トランス-C(3)-H);3.8(dt,ABM糸のM-部分、JAM＝9.
5Hz、JＢＭ＝12.5Hz,J4.5＝7.5Hz,1H,C(4)-H);4.03(dd,J
＝7.5Hz,J＝1Hz,1H,C(5)-H);4.36(dd,J＝6Hz,J＝1Hz,1
H,C(7)-H);5.03(d,J＝6Hz,1H,OH);6.8-7.1及び7.17-7.4
(それぞれの場合、m,9H芳香族のH)。実施例１３ (±)４(Ｒ＊)、５(Ｒ＊)、７(Ｒ＊)ー５ー（１ーヒドロ
キシー１ーｍ−クロロフェニル）メチルー１ーメチルー
４ーフェニルピロリジンー２ーオン
【０１０６】
【化２８】
【０１０７】方法は実施例１１と同様であった。３ーブ
ロモクロロベンゼン１５.１２ｇ(０.０７９モル)及び実
施例５の標題の化合物１２.１９ｇ(０.０６モル)を使用
した。１２.２ｇ(理論値の６４.４％)の標題の化合物
(融点２２０℃)が得られた。
【０１０８】1H-NMR(200MHz,CDCl3/DMSO):δ＝2.43(s,3
H,NCH3);2.38(dd,ABM糸のA-部分、JAB＝15Hz,JAM＝9.5H
z,1H,シス-C(3)-H);3.18(dd,ABM糸のB-部分、JBM＝12.5H
z,1H,トランス-C(3)-H);3.81(dt,ABM糸のM-部分、JAM＝
9.5Hz、JＢＭ＝12.5Hz,J4.5＝7.5Hz,1H,C(4)-H);4.05(d
d,J＝7.5Hz,J＝1Hz,1H,C(5)-H);4.32(dd,J＝6Hz,J＝1H
z,1H,C(7)-H);5.32(d,J＝6Hz,1H,OH);7.12-7.45(m,9H,
芳香族のH)。実施例１４ (±)４(Ｒ＊)、５(Ｒ＊)、７(Ｒ＊)ー５ー［１ーヒドロ
キシー１ー（２,６−ジクロロフェニル）］メチルー１
ーメチルー４ーフェニルピロリジンー２ーオン
【０１０９】
【化２９】
【０１１０】方法は実施例１１と同様であった。２,６
ージクロロブロモベンゼン１７.８５ｇ(０.０７９モル)
及び実施例５の標題の化合物１２.１９ｇ(０.０６モル)
を使用した。４.７ｇ(理論値の２２.３％)の標題の化合
物(融点１５６℃)が得られた。
【０１１１】1H-NMR(200MHz,CDCl3):δ＝2.53(dd,ABM糸
のA-部分、JAB＝17.5Hz,JAM＝9.5Hz,1H,シス-C(3)-H);
2.92(s,3H,N-CH3);3.08(dd,ABM糸のB-部分、JBM＝11Hz,1
H,トランス-C(3)-H);3.50(d,J＝9Hz,1H,OH);3.80(dt,AB
M糸のM-部分、J4.5＝7.5Hz,1H,C(4)-H);4.49(dd,J＝7.5H
z,J＝5Hz,1H,C(5)-H);5.16(dd,J＝9Hz,J＝5Hz,1H,C(7)-
H);6.9-7.35(m,8H,芳香族のH)。実施例１５ (±)４(Ｒ＊)、５(Ｒ＊)、７(Ｒ＊)ー５ー（１ーヒドロ
キシー１ーｐ−フルオロフェニル）メチルー１ーメチル
ー４ーフェニルピロリジンー２ーオン
【０１１２】
【化３０】
【０１１３】方法は実施例１１と同様であった。４ーフ
ルオロブロモベンゼン１３.８３ｇ(０.０７９モル)及び
実施例５の標題の化合物１２.１９ｇ(０.０６モル)を使
用した。１０.１９ｇ(理論値の６１.６％)の標題の化合
物(融点２１１〜２１３℃、Ｒf(酢酸エチル)＝０.４５)
が得られた。
【０１１４】1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ＝2.47(s,3H,NCH
3);2.49(dd,糸のA-部分,JAB＝15.7Hz,JAM＝8.2Hz,1H,シ
ス-C(3)-H);2.55(ブロード,1H,OH);3.20(dd,ABM糸のB-
部分,JBM＝13Hz,1H,トランス-C(3)-H);3.82(dt,ABM糸の
M-部分、J4.5＝7.5Hz,1H,C(4)-H);4.01(dd,J＝7.5Hz,J＝
1Hz,1H,C(5)-H);4.48(d,J＝1Hz,1H,C(7)-H);6.95,7.15,
7.28及び7.35(それぞれの場合、m,9H,芳香族H)。実施例１６ (±)４(Ｒ＊)、５(Ｒ＊)ー５ー（ｐ−クロロベンゾイ
ル）ー１ーメチルー４ーフェニルピロリジンー２ーオン
【０１１５】
【化３１】
【０１１６】方法は実施例７と同様であった。実施例１
１の標題の化合物７.９ｇ(０.０２５モル)を使用した。
５.７２ｇ(理論値の７３.１％)の標題の化合物が得ら
れ、これを精製せず更に反応させた。
【０１１７】1H-NMR(200MHz,CDCl3):δ＝2.93(クイン
ト,ABMシグナルのAB-部分,JAB17.5Hz,JAM,JBM＝9.5Hz,2
H,C(3)-H);4.03(q,ABMシグナルのM-部分,JAM＝JBM＝J4.
5＝9.5Hz,1H,C(4)-H);5.39(d,J＝9.5Hz,1H,C(5)-H);7.0
4(s,5H,C6H5);ABシグナル(δA＝7.2,δB＝7.46,J＝Ab＝
9.5Hz,4H,C6H4Cl)。実施例１７ (±)４(Ｒ＊)、５(Ｒ＊)ー５ーｍ−フルオロベンゾイル
ー１ーメチルー４ーフェニルピロリジンー２ーオン
【０１１８】
【化３２】
【０１１９】方法は実施例７と同様であった。実施例１
２の標題の化合物７.４８ｇ(０.０２５モル)を使用し
た。６.３６ｇ(理論値の８５.６％)の標題の化合物が得
られ、これを精製せず更に反応させた。
【０１２０】1H-NMR(200MHz,CDCl3):δ＝2.92(クイン
ト,ABMシグナルのAB-部分,JAB＝17.5Hz,JAM,JBM＝9.5H
z,2H,C(3)-H);4.01(q,ABMシグナルのM-部分,JAM＝JBM＝
J4.5＝9.5Hz,1H,C(4)-H);5.39(d,J＝9.5Hz,1H,C(5)-H);
7.03(s,5H,C6H5);7.05-7.35(m,4H,C6H4F)。実施例１８ (±)４(Ｒ＊)、５(Ｒ＊)ー５ーｐ−フルオロベンゾイル
ー１ーメチルー４ーフェニルピロリジンー２ーオン
【０１２１】
【化３３】
【０１２２】方法は実施例７と同様であった。実施例１
５の標題の化合物７.２８ｇ(０.０１６モル)を使用し
た。５.７８ｇ(理論値の８０％)の標題の化合物が得ら
れ、これを精製せず更に反応させた。
【０１２３】1H-NMR(200MHz,CDCl3):δ＝ABMシグナル
(δA＝2.72,δB＝2.89,JAB＝16Jz.JAM＝9.5Hz,2)-H);2.
88(s,3H,NCH3);3.98(q,ABMシグナルのM-部分,JBM＝J4.5
＝9.5Hz,1H,C(4)-H);5.34(d,J＝9.5Hz,1H,C(5)-H);6.87
及び7.5(それぞれの場合、m,4H,C6H4F);7.0(s,5H,C6H5)。実施例１９ (±)４(Ｒ＊)、５(Ｒ＊)ー７(Ｓ＊)ー５ー（１ーヒドロ
キシー１ーｍ−フルオロフェニル）メチルー１ーメチル
ー４ーフェニルピロリジンー２ーオン
【０１２４】
【化３４】
【０１２５】実施例１７の標題の化合物５.９５ｇ(０.
０２モル)を無水メタノール９８mlに溶かし、水素化ホ
ウ素ナトリウム０.７７ｇ(０.０２モル)と混合し、ＴＬ
Ｃで出発物質がなくなるまで(２〜３時間)６０℃に加熱
した。生成物をホスフェート緩衝液(ｐＨ＝４)２００ml
に注ぎ、反応生成物を吸引濾過し、水で十分にすすい
だ。高減圧で乾燥した後、４.９２ｇ(理論値の８２.２
％)の標題の化合物が得られ、これを更に直接反応させ
た。
【０１２６】1H-NMR(200MHz,CDCl3/DMSO):δ＝2.18及び
2.38(ABMシグナル,JAB＝16Hz,JAM＝9Hz,JBM＝12.5Hz,2
H,C(3)-H);3.04(s,3H,N-CH3);3.82(dt,AMBシクナルのM-
部分,J4.5＝9Hz,1H,C(4)-H);4.24(dd,J＝9Hz,J＝2Hz,1
H,C(5)-H);4.77(dd,J＝2Hz,J＝4Hz,1H,C(7)-H);5.19(d,
J＝4Hz,1H,OH);6.37(d,J＝10Hz,C6H4Fの1H);6.55(d,J-
7.5Hz,C6H4Fの1H);6.75,7.07及び7.18(それぞれの場
合、m,C6H5及びC6H4F)。実施例２０ (±)４(Ｒ＊)、５(Ｒ＊)、７(Ｓ＊)ー５ー（１−ヒドロ
キシー１ーｍ−クロロフェニル）メチルー１ーメチルー
４ーフェニルピロリジンー２ーオン
【０１２７】
【化３５】
【０１２８】方法は実施例１９と同様であった。(＋)４
(Ｒ＊)、５(Ｒ＊)ー５ー（３ークロロベンゾイル）ー１
ーメチルー４ーフェニルピロリジンー２ーオン(実施例
７と同様に調製)５.１７ｇ(０.０１６４モル)を使用し
た。４.７９ｇ(理論値の９２.４％)の標題の化合物が得
られた。
【０１２９】1H-NMR(200MHz,CDCl3/DMSO):δ＝2.15及び
2.45(ABMシグナルのA及びB-部分,JAB＝16Hz,JAM＝9Hz,J
BM＝12.5Hz,2H,C(3)-H);3.0(s,3H,N-CH3);3.81(dt,J4.5
＝8Hz,1H,C(4)-H);4.26(dd,J＝8Hz,J＝2.5Hz,1H,C(5)-
H);4.75(dd,J＝2.5Hz,J＝4.5Hz,1H,C(7)-H);6.56(s,1H,
C(2)-C6H4Cl);6.70,7.05及び7.15(それぞれの場合、m,8
H,C6H5及びC6H3Cl)。実施例２１ (±)４(Ｒ＊)、５(Ｒ＊)、７(Ｓ＊)−５ー（１ーヒドロ
キシー１ーｐ−クロロフェニル）メチルー１ーメチルー
４ーフェニルピロリジンー２ーオン
【０１３０】
【化３６】
【０１３１】方法は実施例１９と同様であった。実施例
１６の標題の化合物５.４５ｇ(０.０２モル)を使用し
た。５.４７ｇ(理論値の９９％)の標題の化合物が得ら
れた。
【０１３２】1H-NMR(200MHz,CDCl3/DMSO);δ＝2.15(d,J
＝10Hz,2H,C(3)-H);3.06(s,3H,N-CH3);3.82(8q,ブロー
ド,J＝10Hz,1H,C(4)-H);4.26(dd,J＝8Hz,J＝2.5Hz,1H,C
(5)-H);4.72(dd,J＝2.5Hz,J＝4.5z,1H,C(7)-H);5.25(d,
J＝4.5Hz,1H.,OH);6.64(d,J＝9Hz,2H,C6H4ClのABシグナ
ル);7.04(d,J＝9Hz,2H,C6H4ClのABシグナル);7.06及び
7.20(それぞれの場合、m,5H,C6H5)。実施例２２ (±)３(Ｓ＊)、４(Ｒ＊)、５(Ｒ＊)、７(Ｓ＊)ー３ーヒ
ドロキシー５ー(１ーヒドロキシー１ーｍ−フルオロフ
ェニル）メチルー１ーメチルー４ーフェニルピロリジン
ー２ーオン
【０１３３】
【化３７】
【０１３４】方法は実施例９と同様であった。実施例１
９の標題の化合物２ｇ(０.００６７モル)を使用した。
クロマトグラフィー処理(実施例１９参照)後、０.６１
ｇ(理論値の３１％)の純粋な標題の化合物(融点２５４
ー７℃)が得られた。
【０１３５】保持時間：６.０７分(ＨＰＬＣ、ハイバー
プリパック カラム(Hibar prepackcolumn)２５０ー
４、リクロソーブ(Licrosorb)Ｓｉ ６０ (５μｍ)、
溶離液：酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝２０／１；１ml分)。
０.７ｇ(３５％)の出発物質を回収することができた。
【０１３６】1H-NMR(200MHz,CDCl3/DMSO):δ＝3.16(s.3
H,N-CH3);3.64(dd,J＝10.5Hz,J＝7.5Hz,1H,C(4)-H);4.1
3(dd,J＝5.5Hz,J＝10.5Hz,1H,C(3)-H);4.26(dd,J＝7.5H
z,J＝1Hz,1H,C(5)-H);4.83(dd,H＝1Hz,J＝4Hz,1H,C(7)-
H);5.23(d,J＝5.5Hz,1H,C(3)-OH,D2Oで交換可能);5.38
(d,J＝4Hz,1H,C(7)-OH,D2Oで交換可能);6.40(d,J＝10H
z,C6H4Fの1H);6.58(d,J＝7.5Hz,C6H4Fの1H);6.80及び7.
13(それぞれの場合、m,7H,C6H5及びC6H4F)。実施例２３ (±)３(Ｓ＊)、４(Ｒ＊)、５(Ｒ＊)、７(Ｓ＊)ー３−ヒ
ドロキシー５ー（１−ヒドロキシーｐ−クロロフェニ
ル）メチルー１ーメチルー４ーフェニルピロリジンー２
ーオン
【０１３７】
【化３８】
【０１３８】方法は実施例９と同様であった。実施例２
１の標題の化合物２.０ｇ(０.００６３モル)を使用し
た。保持時間６.３４分(実施例２２の条件を参照)を有
する０.７１ｇ(理論値の３１％)の純粋な標題の化合物
(融点２５４ー７℃)が得らた。変化のない出発物質０.
３ｇを回収することが可能であった。
【０１３９】1H-NMR(300MHz,CDCl3/DMSO):δ＝3.11(s.3
H,N-CH3);3.58(dd,J＝7.5Hz,J＝10.5Hz,1H,C(4)-H);3.9
0(dd,J＝10.5Hz,J＝5.5Hz,1H,C(3)-H);4.20(dd,J＝7.5H
z,J＝2Hz,1H,C(5)-H);4.50(d,J＝5.5Hz,1H,C(3)-OH,D2O
で交換可能);4.70(t,J＝2Hz,1H,C(7)-H);4.80(d,J＝2H
z,1H,C(7)-OH,D2Oで交換可能);6.58及び6.98(ABシグナ
ル,J＝8.3Hz,4H,C6H4Cl);7.13(m,5H,C6H5)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ボルフガング・ハルトビツヒ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・パールケシユトラーセ３

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 異性体、異性体混合物、ラセミ体又は光
    学的対掌体の形態の一般式（II） 【化１】 式中、Ｒ1は水素又はそれぞれ炭素原子を１０個まで有
    するアルキル、アリール又はアラルキルを表し、そして
    Ｒ2及びＲ3は同一又は相異なり、水素、それぞれ炭素原
    子を１０個まで有するアルキル、アリール、アラルキ
    ル、アルコキシ、アリールオキシ又はアラルコキシ、炭
    素原子を１８個まで有するアシル、トリフルオロメチ
    ル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、ヒドロキシル、ハ
    ロゲン、アミノ、カルボキシル、スルホ、アルキル基に
    炭素原子を４個まで有するジアルキルアミノ又は炭素原
    子を１８個まで有するアシルアミノを表す、の化合物。
  2. 【請求項２】 異性体、異性体混合物、ラセミ体又は光
    学的対掌体の形態の一般式（III） 【化２】 式中、Ｒ1は水素、それぞれ炭素原子を１０個まで有す
    るアルキル、アリール又はアラルキルを表し、そしてＲ
    3は水素、それぞれ炭素原子を１０個まで有するアルキ
    ル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ又はアラル
    コキシ、炭素原子を１８個まで有するアシル、トリフル
    オロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、ヒドロキ
    シル、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、スルホ、アル
    キル基に炭素原子を４個まで有するジアルキルアミノ又
    は炭素原子を１８個まで有するアシルアミノを表す、の
    化合物。
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