HU198450B - Process for production of derivatives of 5-(alpha-hydroxi-benzol)-4-phenol-pirrolidin-2-on - Google Patents

Process for production of derivatives of 5-(alpha-hydroxi-benzol)-4-phenol-pirrolidin-2-on Download PDF

Info

Publication number
HU198450B
HU198450B HU864333A HU433386A HU198450B HU 198450 B HU198450 B HU 198450B HU 864333 A HU864333 A HU 864333A HU 433386 A HU433386 A HU 433386A HU 198450 B HU198450 B HU 198450B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
methyl
compound
mol
product
Prior art date
Application number
HU864333A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT46661A (en
Inventor
Wolfgang Hartwig
Original Assignee
Chinese Acad Med Science
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinese Acad Med Science, Bayer Ag filed Critical Chinese Acad Med Science
Publication of HUT46661A publication Critical patent/HUT46661A/hu
Publication of HU198450B publication Critical patent/HU198450B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás gamma-butlrolaktámok előállítására. A találmány 'szerint előállítható vegyületnek értékes antiamnéziás hatása van.
Ismert, hogy a Rutaceae Clausena anicata-t Afrika bizonyos részein a népi gyógyításban alkalmazzák (I. Mester és munkatársai Planta Medlca 32, 81 /1977/). Ismert az Is, hogy a Clausena indica Oliv. nyers kivonata kardiovaszkuláris aktivitást mutat, és hogy a Clausena pentaphalla (Roxb.) növényből vékonyrétegkromatográfiás módszerrel izolált két kumarinszármazék, mégpedig A- és B-klausmarin, görcsoldó hatással rendelkezik (Dhan Prakash és munkatársai chem. 17, 1194 /1978/, Aboo Shoeb és munkatársai J. Chem. Soc., Chem, Commun. 1978, 281). A Clausena Lanslum (lour) Skeels leveleiből készített vizes kivonatot a kínai népi gyógyászatban hatékony májvédő szernek tekintik, és heveny, valamint Idült vírusos májgyulladás ellen alkalmazzák. Az említett kivonatból (±)3(Sx),4(Rx),5(Rx),7(Sx)-3-hidroxi-5-(a-hldroxl-benzil)-l-metil-4-fenil-pirrolidin-2-ont (Clausenamidot) izoláltak mint egyik főkomponenst. Clausenamid, valamint a Clausenamidból előállított származékok állatkísérletekben antiamnéziás és cerecrális hlpoxla elleni hatásúnak bizonyultak. Tekintettel arra, hogy a további farmakológiai vizsgálatokhoz nagyobb mennyiségű hatóanyagra van szükség, ugyanakkor a nehézkes extrahálási eljárás miatt 4 kg szárított levélből mindössze 1,5 g anyag nyerhető, igény mutatkozott a hatóanyagok kémiai szintézisére alkalmas ejjárás iránt.
A találmány tárgya eljárás C(3)-C(4)-transz-konflgurációjú Π) általános képletű 5-(a-hidroxi-benzil)-4-fenil-pirrolidin-2-on-származékok előállítására racemát alakjában. Az (I) általános képletben
R1 jelentése 1 4 szénatomos alkilcsoport, és
R2 jelentése hidrogénatom vagy -halogénatom.
A találmány szerinti eljárásra az jellemző, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — a (II) általános képletben R1 és R2 jelentése a fenti - közömbös szerves oldószerben, bázis és adott esetben segédanyagjelenlétében oxidálunk.
Meglepő módon a találmány szerinti eljárás során kizárólag az (I) általános képletű C(3)-C(4)-transz-konfigurációjú hidroxilezett termék keletkezik jó hozammal. Az eljárás előnye, hogy rövid időn belül és különösebb ráfordítás nélkül nagyobb mennyiségű anyagot szolgáltat. Előnyös az is, hogy a (II) általános képletű kiindulási vegyület megfelelő megválasztása útján a végtermék sztereokémiája befolyásolható, azaz célirányosan egyes sztereoizomerek állíthatók elő.
Amennyiben kiindulási anyagként például (±)4(Sx),5(Rx),7(sx>5-(a-hldroxi-benzil>l-metil-4-fenil-pirrolldin-2-ont alkalmazunk, a reakciót az A) reakcióvázlattal szemléltethetjük.
Oxidálószerként szerves vagy szervetlen peroxo-vegyületeket, például peroxoecetsavat, klór-perbenzoesavat vagy molibdén-peroxid/piridin-komplexet, továbbá oxigént, ózont vagy oxigénátvivő anyagokat, például 2-szulfonIl-oxaziridint alkalmazhatunk.
Oldószerként a szokásos közömbös szerves oldószerek jöhetnek számításba, amelyek a reakciókörülmények között nem változnak meg. Ide sorolhatók például szénhidrogének, így benzol, toluol, xilol, hexán, ciklohexán vagy ásványolaj-frakciók, éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán, alkoholok, péládul metanol, etanol, Izopropanol, propanol, halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, triklór-metán, tetraklór-metán vagy 1,2-diklór-etán, végül jégecet vagy hexametil-foszforsav-triamid. A felsorolt oldószerek elegyel szintén alkalmazhatók.
Bázisként az enolátképzéshez szokásosan használt bázisokat alkalmazhatjuk. Előnyösen bázisként az alábbiakat nevezzük meg: alkálifém-alkoholátok, alkálifém-hidridek, vagy szerves alakálifém-vegyületek, így például nátrium-, illetve kálium-metanolát, -etanolát, kálium-terc-butanolát, nátrium-hidrid, nátrium-amid, lftium-díizopropllamid, butil-lítium vagy fenil-lftium, továbbá tercier aminok, péládul 1,5-diazabiciklo[4,3,0Jnon-5-én vagy l,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-én. Különösen előnyben részesítjük a lftium-dilzopropilamld, lítlum-hexametil-piperidid, valamint az η-, szék- vagy terc-butillftium és a fenil-lítium alkalmazását,
A bázis, az oldószer, valamint az adott esetben alkamazásra kerülő segédanyag megválasztása a mindenkori oxidálószertől függ.
Az adott esetben alkalmazandó segédanyagok olyan vegyületek, amelyek a közbenső lépcsőként in situ keletkező hidroxiperoxidokat képesek redukálni, ami főleg akkor fontos, ha oxidálószerként molibdén-peroxid/piridin-komplexet vagy oxogént használunk. Előnyösen foszfitokat alkalmazunk, előnyösek például az alábbiak: trialkil- vagy triaril-foszfitok, így például trimetil-foszfit, trietil-foszfit, triporpil-foszfit, triizopropil-foszfit, tributil-foszfit vagy trifenil-foszflt.
Előnyösen úgy járunk el, hogy molibdén-peroxid/plridin-komplexet vagy oxigént alkalmazunk oxidáló szerként, hexamatil-foszforsav-triamidot reakcióközegként és valamilyen foszfitot segédanyag gyanánt. Különösen jó hozamhoz jutunk, ha oxigénnel oxidálunk valamilyen oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy hexametll-foszforsav-triamidban vagy e kettő elegyében, trietil-foszfit jelenlétében .Bázisként előnyösen lftium-diizopropilamidot vagy butil-lítiumot használunk.
A reakcióhőmérséklet -100 és +20 °C közötti, előnyösen -80 és 0 °C közötti hőmérséklet. 1
A találmány szerinti hidroxilezést légköri nyomáson végezhetjük, de dolgozhatunk emelt vagy csökkentett nyomáson is. Általában légköri nyomáson hidroxilezünk.
A találmány szerinti eljárás során 1 mól kiindulási anyagra 1 5 mól, előnyösen 1 -2,5 mól bázist, valamint 0,5-5 mól, előnyösen 0,5-2 mól segédanyagot számítunk. ’
Általában úgy járunk el, hogy először alkalmas oldószerben bázis segítségével a (II) általános képletű vegyületet enolátját készítjük el, majd foszfitot adagolva addlb buborékoltatunk tiszta oxigéngázt az oldaton keresztül, míg vékonyrétegkromatográfiásan változás már nem észlelhető. A reakcióelegyet a szakember számára ismert, szokásos módon dolgozzuk fel.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületek újak, és oly módon állíthatjuk elő Őket, hogy egy (III) általános képletű aldehidet - a (III) általános képletben R* és R2 jelentése a fenti — egy (IV) általános képletű vegyülettel - a (IV) általános képletben R2 jelentése a fenti, míg X jelentése -MgBr, -MgCl, -U vagy -Ti(OCH(CH3)2)3 - alkalmas közömbös szerves oldószerben -20 és + 50 °C közötti, előnyösen -10 és +30 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, és a kapott.
terméket kívánt esetben a 7-es helyezetű szénatomon epimetizáljuk. Különösen alkalmasak az olyan (IV) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése -MgCl, -MgBr vagy -fÍ(OCH(CH3 E )3.
Oldószerként az olyan közömbös szerves oldószereket alkalmazzuk, amelyek szerves fémvegyületek reakcióiban általában használatosak. Ide tartoznak például az éterek, így dietil-éter vagy tetrahidrofurán, adott esetben hexánnal elegyítve.
A reagáltatást az irodalomból Ismert eljárásokkal analóg módon végezzük (ilyen eljárások, lásd pl. D. Seebech, B. Weidmann és L. Widler: Modern Synthetic Methods 1983 c. munkájában (Verlag Salle und Suerlander a 217. oldalon, vagy Houben-Weyl Methoden dér organischen Chemie XIII.2a. sz. kötetében, a 89., illetve 302. oldalon, vagy N.L. Drake és G.B. Woke, Organic Synthesis, Coll. Vol. II, a 406. oldaltól kezdve/1963/).
A (III) általános képletű vegyületeket izomerek, izomerelegyek, racemát vagy optikai antipódok alakjában vihetjük reakcióba. Előnyösen a C(4)-C(5)-cisz-konfigurációjú (III) általános képletű vegyületeket alkalmazzuk.
Az alkalmazott szerves fémreagenstől függően először a 7-es szénatom tekintetében R-konfiguráclójú (Ha) általános képletű vegyületek keletkezhetnek (ahol R*, RJ és R3 jelentése a fenti), amelyeket (V) általános képletű vegyületté oxidálunk, majd az (V) általános képletű vegyületet redukálás útján 7-S-konfigurációjú (Ilb) általános képletű vegyületté epimerizáljuk.
Az oxidálást /(II) -» (V)/ ismert eljárásokhoz analóg módon végezzük, dimetil-szulfoxidot használva oxidálószerként, valamilyen anhidrid, előnyösen trifluor-ecetsavanhidrid adagolása közben, alkalmas oldószerben. Oldószerként az alábbiak alkalmazhatók·, halogénezett szénhidrogének, így diklór-metán, kloroform, vagy szénhidrogének, például benzol, toluol, hexán vagy éterek, így dietil-éter, dioxán vagy tetrahidrofurán, vagy a felsoroltak elegyei (analóg eljárásként lásd például S.L. Huang, K. Omura és D. Swern módszerét, Synthesis 1980, 297).
A redukálás során /(V) -* (IIb)f a szokásos redukáló szereket alkalmazhatjuk. Különösen előnyösek az alábbiak: fémhidridek és komplex fémhidridek, (gy például lítium-borát, lítium-hidrido-barátok, nátrium-hidrido-borátok, boránok, nátrium-hidrido-aluminátok, lítium-hidrido-aluminátok vagy «ónhidridek. Különösen előnyösen lítium-hidrido-borátokat, így lítium-hidrido-trietil-borátot vagy lítium-hidrido-trisz(l-metilpropil)borátot, vagy nátrium-bór-hidridet alkalmazunk.
Oldószerként a hidridekkel végzett redukálás sorún szokásosan használt közömbös szerves oldószereket alkalmazhatjuk. Étereket, (gy dietil-éter és tetrahidrofurán alkalmazását előnyben részesítjük. A redukálást ismert módszerekhez analóg módon végezzük (W. Friedrichsen a Houben-Weyl Methoden dér organischen Chemie VlII/lb sz. kötetében, a 145. oldaltól kezdve, H.C. Brown, S. Krishnamurthy, Chem. Commun. 1972. 868, o., A hajós a Houben-Weyl Methoden dér organischen Chemie IV/ld sz. kötetében, a 267. oldaltól kezdve). A (Ila) általános képletű vegyületek epimerizálását- egyéb módszerekkel (például 0. Mltsonobu, Synthesis 1981, 1. oldaltól kezdve) Is végezhetjük.
Amennyiben például (+)-(4Sx),(5Rx)-5-formil-l-metil-4-fenll-pirrolidin-2-ont alkalmazunk kiindulási anyagként, a reakciót a B) reakcióvázlattal írhatjuk le.
Ha szerves fémreagensként a könnyen előállítható Grignard-vegyületeket (a (IV) általános képletű vegyületben X jelentése -MgCl, -MgBr) alkalmazzuk, kizárólag a 7-R-konfigurációjú (Ha) képletű vegyületek keletkeznek, amelyek az említett módon epimerizálhatók. Mind a 7-R-, mind a 7-S-konfigurációjú vegyületek, valamint iromerjeik izomerelegyeik, racemátjaik és optikailag aktív formáik a találmány szerinti eljárás segítségével (I) általános képletű vegyületekké liidroxilezbetők.
A (IV) általános képletű szerves fémvegyületek ismertek, és ismert módszerekkel állíthatók elő (K. Nützel a Houben Weyl Methoden dér Organischen Chemie XIH/2a sz. kötetében, 47. oldaltól kezdve).
A (111) általános képletű aldehidek új vegyületek, és a C) reakcióvázlat szerint állíthatók elő (e reakcióvázlaton R1 és R3 jelentése a fenti, míg R4 és R5 azonos vagy eltérő jelentésű, és 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent).
A C) réakcióvázlaton bemutatott reakciósor szerint az a) lépésben egy általános képletű vegyületet (Vli) általános képletű vegyülettel a (VII) általános képletben R1 jelentése a fenti, míg Y jelentése halogénatom, előnyösen bróm- vagy jódatom, diazocsoport vagy -OSO2C6H4CH3 vagy -OSO2OCH3, előnyösen azonban jódatom - reagáltatunk, adott esetben bázis, így nátrium, nátrium-hidrid, nátrium-amid, butil-lítíum vagy lítium-diizopropil-amid jelenlétében, megfelelő oldószerben (pl. dietil-éterben, tetrahidro-. furánban, dimetil-formamidban vagy hexametil-foszforsav-triamidban), -20 és +80 °C közötti, előnyösen 0 és +40 °C közötti hőmérsékleten. Oldószerként a dimetil-formamidot részesítjük előnyben,, ez esetben bázisként a nátrium-hidrid előnyös. A reagáltatást és a feldolgozást szakember számára ismert módon végezzük.
A b) lépésben a (Vili) általános képletű vegyületet a P. Pachaly (Chem. Bér. 104 (2), 412-439 /1979/) módszeréhez analóg módon hidrolizáljuk és dekarboxilezzük, majd a kapott (IX) általános képletű vegyület C(4)-C(5)-cisz- vagy -transz-elegyét kívánt esetben általános Ismert kromatográfiás vagy átkristályosítási módszerrel szétválasztjuk. A következő reakciókhoz az izomerelegyet, de külön-külön a cisz-, illetve transz-izomereket is felhasználhatjuk. Előnyösen a (IX) általános képletű vegyület izomerelegyét szétválasztjuk és az egyes Izomerekkel, előnyösen a Q4)-C(5)-cisz-konfigurációjú izomerekkel folytatjuk a szintézist.
A c) lépésben a (IX) általános képletű vegyületet (X) általános képletű vegyületté redukáljuk. A redukálás módszere és körülményei az (V) általános képletű vegyület redukálásával kapcsolatban már elmondottakkal egyeznek.
A d) lépésben a (X) általános képletű vegyületet (III) általános képletű vegyületté oxidáljuk. Az oxldálás módszere és körülményei a (Ha) -> (V) oxldálás kapcsán elmondottakkal azonosak.
A (VI).általános képletű kiindulási vegyületek az irodalomból Ismertek, illetve az izodalomban leírt módszerekkel állíthatók elő (G.H. Cocolas, W.H. Hartunk: J. Am. Chem. Soc. 79, 5203 /1957/, F. Zymolkowski, P. Pachaly: Chem. Bér. 100, 1137 /1967/)..
198.450 . A D) reakcióválzaton feltüntettük az (1) általános képletű végtermékekhez vezető utat az összes közbenső vegyülettel - (II) - (X) - együtt. 5
Előállítási példák
1. példa (±)-5,5-Dietoxi-karbonI14-fenil-plrrolidin-2-on 432 g (2 mól) acetamido-malonsav-dietilészter 1,6 liter vízmentes etanollal készített szuszpenziójához szoba- υ hőmérsékleten, nitrogén védőgáz alatt 18 g (0,8 g-atom) nátrium 400 mi vízmentes etanollal készített oldatát csepegtetjük. Utána lassan 564 g (3,2 mól) fahéjsav-etílésztert adagolunk, és az elegyet 24 órán át forraljuk. ’ 15
A szobahőmérsékletre lehűlt elegyhez 2,5 liter kloroformot adunk, majd az elegyet eeetsavval semlegesítjük, utána 5 x 500 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és rotációs bepárlóban betöményítjük. Az olajos maradékot kevés acetonban oldjuk és az oldathoz addig csepegtetünk hexánt, míg a be- 20 csepegtetési hely körül zavarosság már nem észlelhető. A terméket leszivatva 398 g 97—99 °C-on olvad.
Az anyalúgból toluol és etil-acetát elegyével végzett kromatografálás útján további 85 g (14%) cím szerinti terméket nyerünk, így az összhozam 413 e (68%).
IR (KBr):r> = 1770 (észter), 1700 (amid) cm'r 25 ’H-NMR (300, MHz, CDCt3)£ =0 84 és 1,
J=7,5 Hz, 6Η, CH2CH3, ABX jel.~δΑ = 2.63, = 2,96 (JAa = 17,3 Hz, JAX = 6 Hz, Ιβχ * 9 Hz C(3)-H), 3,%6 és 3,71 (m^ H, cisz-CH2CH3), 4,28 (m, 2H, transz-CH2CH3), 4,39 dd, JAy=óHz, IH, qn C(4)-H), 6,95 (széles, 1Η, NH), 7,39^^zéles, 5Η,
C4H5).
(t, δη = . 2¾.
2. példa (±)-5,5-Dietoxikarbonil-l-metil-4.feni]-pirrolidon-2-on
9,64 g (0,36 mól) nátrium-hidrid 200 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten, nitrogén védőgáz alatt 100 g (0,33 mól) (±)-5,5-dietoxikarbonil-4-fenll-pirrolidin-2•on 500 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet szobahőmérsékleten a gázfejlődés megszűnéséig keverjük, utána 93,7 g (0,66 mól) metil-jodid 50 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten addig keverjük, míg vékonyrétegkromatográflásan kiindulási anyag már nem mutathatók ki (mintegy 1 óra). A reakcióelegyet 2 liter 7 pH-jú puffer-oldatba öntjük, majd 600-600 ml dietil-éterrel ötször extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárftiuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 105 g (99,6%) cím szerinti terméket kapunk (amely az 1H- és NMR-színkép szerint 95% tisztaságú), a vegyületet közvetlenül tovább reagáltatjuk. Elemzés céljából mintát desztillálunk. ’ fp. 240 °C/0,5 Hgmm, Rf 0,36 (toluoletil-acetát =
ÍR (film): v a 1736 (észter: 1700 (amid) cm*1 ’H-NMR (500 MHz, CDC13 δ =0,9 és 1,33 (t, J=7,5 Hz. 6 H CHjCHj), ABX jel: 6A- 2,66 δΒ = 3,0 * “ ---- - 8,3 Hz, H, O(3)-H), ,79 (m, 2 H, dsz-CH2CH3)és C(4)-H),
7,26 (m, 5H/Cefljj.
3. példa (2) képletű (±)4(RX> és (3) képletű (±)4(RX),5(Sx)-5-etoxikarbonll-l-metil-4-fenil-pirrolidin-2-on
49,5 g (0,156 mól) báriumhidroxid-oktahidrátot 483 ml desztillált vízben 70 °C-on melegítünk, míg majdnem tiszta oldatot nem kapunk. Az oldathoz 100 g (0,313 mól) (±)-5,5-dletoxikarbonil-l-metll-4-fenil-pirrolidin-2-on 724 rrú etanollal készített oldatát adjuk, és az elegyet 70 °C-on 20 percen át keverjük. A reakciót vékonyrétegkromatográflásan követjük, és ha az összes kiindulási anyag elreagált (kb. 20 perc), az elegyet lehűtjük, jeges hűtés mellett 1-2 pH-értékre savanyítjuk, és az etanolt 30-40 °C fürdőhőmérsékleten vákuumban eltávolítjuk. A szilárd anyagot leszivatjuk, a vizes fázishoz konyhasót adunk és 200-200 ml etÜ-acetáttal háromszor extraháljuk. A szárítás és oldószermentesítés után kapott szilárd anyagot a fentiek szerint leszivatott szilárd anyaggal egyesítjük, majd exszikkátorban P4O10 felett nagyvákuumban 24 órán át szárítjuk. Utána az anyagot keverés közben oiajfürdőn 170 °C-on tartjuk, míg a gázfejlődés megszűnik (5-10 perc). Lehűtés után a terméket ciklohexán és etil-acetát 1:1 tf-arányú elegyével, majd tiszta etil-acetáttal kromatografáíjuk.
39.3 g (50,7%) (1) képletű cisz-terméket (Rr = 0,10) és 19,6 g (25,3%) (2) képletű transz-terméket (Rr = 0,20) (az Rpértékek ciklohexán és etil-acetát 1:1 tf-arány elegyében) kapunk.
IR (KBr): v= 1736,1690 cm*1 ’H-NMR (200 MHz, CDCl3)(I): δ = 0,83 (t, J - 7,5 Hz, 3H, CH2CH3) ABX jel: δΑ = 2,67, δη = 2,95 (JAB = 17,5 Hz), JAX = 9 Hz, Joy = 10 fiz, 2 H, C(5yH), 2,87 (s, 3HX-CH3), 3,7r(m, 2H, CH2CH3) 3,91 (q, J = 9-10 Hz, IH, C(4>H), 4,36 (d, J = 9 Hz, 1H,C(5>H), 7,28 (m, 5H, C6H5), (2): δ = 1,30 (t, J = 7,5 Hz, 3H,CH2CH3), ABX jel:
A = 254 ^B ~ ^AB. = Hz,
J»Y = 9Hz, 2H, C(3>H};%80 (s, 3H, N-cH3), 3,53 (dtja, J = 9 Hz, J = 5 Hz, J - 4 Hz, IH, C(4>H),4,07 (d, J = 4 Hz, IH, C(5)-H), 4,27 (m, 2H, CH2-CH3)
7.3 (m, 5H CeHj),
4. példa (±)-4(Rx),5(Rx)-5-Hídroxi-metiI-I-metii-4-fenil-pirrolidin-2-on
39,2 g (0,159 mól) (±)-4(Sx),5(Rx).5-etoxlkarbonll-l-metil-4-fenil-pirrolidin-2-on 390 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához -15 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten, nitrogén védőgáz alatt 0,317 mól LiB(Et)3H tetrahidrofuránnal készített 1 mólos oldatát (316,9 ml-t) csepegtetjük. Az elegyet 0 °C-on 1 órán át keverjük, 200 ml jéghideg 2n sósav-oldatba öntjük és 2Ö0-200 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A vizes fázist konyhasóval telítjük, és újabb 200-200 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kevés vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és rotációs bepárlóban bepároljuk. A maradékot kevés éter hozzáadásával kristályosítjuk, majd pentánnal addig csapjuk ld, míg a becsepegtetés helyén zavarosság már nem észlelhető. A terméket leszivatjuk és szárítjuk. 29,1 g £89,2%) cím szerint terméket kapunk, amely 93-95 °C-on olvad. ,
IR(KBr):f = 3324,1687^1 ’H-NMR (300 MHz CDQa): δ = AB-rész az ABM rendszerben δ A = 2,59, δΒ = 2,97 (dd, = 15 Hz,
198.450
8A - 3
Hz, J * μ - 7,5 Hz, JBM . 9 Hz, ZH, C(3>H, , 3H, M-€H3) AB-rész az ABM-rendszerből, ,36 δΒ - 3,62 (dd, JAB « 11,2 Hz,
3Hz, 2H, C(7)-H), 3,723,85 (m, 2Η, , 7,32 (m, 5H, C,H5).
5. példa (±)-4(Rx),5(Rx)-5-Formil-l-metil-4-fenil-pirrolidln-2-on
19,9 ml (0,28 mól) vízmentes dimetil-szulfoxid 140 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához -60 °C-on, nitrogéngáz atmoszférában védőatmoszféra alatt 10 percen belül 29,7 ml trifluor-ecetsav-anhidrid 56 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet a megadott hőmérsékleten 15 percen át keveijük, majd 28,8 g (0 140 mól) (±)-4-(Sx),5(Sx)-5-hidroxi-metíl-l-metil4-Fenil-pÍHolldin-2-on 250 ml diklór-metánnal készített oldatát olyan ütemben adagoljuk, hogy a hőmérséklet -60 °C fölé ne emelkedjék. Az elegyet -60 °C-on 90 percen át keveijük, utána 5-10 percen át -30 °C-ra melegítjük, majd újból -60 °C-ra hűtjük. E hőmérsékleten lassan 56 ml vízmentes trietil-amint adagolunk hozzá, az elegyet -60 °C-on 30 percen át keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük, és a vizes fázist 250-250 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 300-300 ml vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. 28,3 g cím szerinti terméket kapunk (etil-acetátban Rr = 0,25, tisztasági fok 1 H-NMR szerint 91%). A 24 órán át nagyvákuumban szárított terméket közvetlenül tovább reagáltatjuk. ·
IR (CHG3): v = 1734, 1689 cm'1 'H-NMR (300, MHz, CDC13) δ 2,79 (dd, J = 5,3 Hz, J = 9,7 Hz, 2H, C(3>H), 2,91 (s, 3H, N-CH3), 4,02 (q, J = 9,7 Hz, IH, C(4>H), 4,30 (dd, J = 1 Hz, J = = 9,7 Hz, IH C(5)-H, 7,3 (m, 5H, C,H5), 9,17 (d, J = 1 Hz, IH, CHO).
6. példa (±)-4(Rx ,7(Rx>5-((í-Hldroxi-benzÜ)-l -metil-4-fenil-pirrolidin-2-ön /(4) képletű vegyület/
3,84 g magnéziumforgácshoz nitrogéngáz alatt 24,8 g (16,7 ml, 0,156 mól) bróm-benzol 44 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát olyan ütemben adagoljuk, hogy a tetrahidrofurán enyhén fonjon. Utána 100 ml vízmentes tetrahidrofuránt adagolunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával addig (forraljuk, míg az összes magnézium fel nem oldódott (1-2 óra).· '
A 0 °C-ra lehűtött oldathoz erélyes keverés közben
24,7 g (0,12 mól) (±)-4(Sx),5(Rx)-5-formil-l-metil-4-fenu-pírrolidin-2-on 250 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát olyan ütemben adagoljuk, hogy a hőmérséklet 5 °C fölé ne emelkedjen. A keverhetőség javítása érdekében szükség szerint további tetrahidrofuránt adagolunk. Az elegyet 0-5 °C-on 1 órán át keveijük, majd 350 ml 0,5 n sósav-jég keverékre őnriük. Az elegyet 4x300 ml etil-acetáttal, majd 2x300 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az összegyűjtött etil-acetátos és diklór-metános extraktumokat (külön-külön) 2x200 ml vízzel mossuk, egyesítjük, és magnézium-szulfáttal szárítjuk, A vákuumban végzett oldószermentesítés -után kapott maradékot 100 ml éterrel kristályosodásig dörzsöljük, majd 500 ml pentánt adunk hozzá, és a- szuszpenzfót egy éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. Az elegyet leszivatva 25 g (74,3%) cím szerinti terméket kapunk, amely 2l0212 °C-on olvad. Elemzés céljából egy mintát acetonból átkiistályosftunk (op.: 214—215 C). 1 IR(KBr) v » 3362 (br), 1654 cm'1 'H-NMR (300 MHz, d«-t>MSO): δ = 2,21 (s, 3H, NCH3), 2,24 (dd, A-rész az ABM rendszerből, J*n » » 15,7 Hz, J= 9,4 Hz, IH, dsz-C(3>H), 3,05^Sd, B-rész az ΑΈΜ rendszerből, Jn»« => 12,7 Hz, IH, transz-C(3)-H), 3,80 (dt, az ABM-rendszer M része, J am ’ *·5 JAB » 12,7 Hz, J4 5 = 8,5 Hz, IH, qMj-H), 4,15 (dd?3 = 8,4 Hz, J = 1 Hz, IH C(5)-H, 4,26 (dd, J » 6 Hz, IH, OH), 7,15-7,5 (m, 10H, C«HS).
7. példa (+)-4(Rx),5(Rx)-5-Benzoil-l-metil-4-fenll-pirrolidln-2-on
12,24 ml (0,171 mól) vízmentes dimetil-szulfoxid 87 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához nitrogéngáz alatt -60 °C-on, 10 percen belül 18 ml trifluor-ecetsav-anhidrid 34 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük. A megadott hőmérsékleten 15 percen át keverjük az elegyet, majd 24 g (0,085 mól) (±>4(Sx),5(Sx)-7(Sx>5-a-hidroxlbenzil-l-metil-4-fenll-pirrolidín-2-on 700 ml száraz diklór-metánnal készített oldatát olyan ütemben csepegtetünk hozzá ^iogy a hőmérséklet a -60 °C-ot ne haladja meg. E hőmérsékleten az elegyet még 90 percen át keveijük, rövid Időre -30 eC-ra melegítjük (910 perc), majd újból -60 eC-ra hűtjük. 34,2 ml trietil-amin hozzáadása után az elegyet 20 percen át -60 °C-on keveijük, majd szobahőmérsékletre melegítjük és 370 ml vízzel összekeverjük. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist 3 x 250 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat 2 x 300 ml vízzel mossuk, mangézium-szulfáttal szárítjuk majd rotációs bepárlóban bepároljuk. A maradékról 2 x 200 ml étert párologtatunk el rotációs bepárlóban. 23,5 g (100%) cím szerinti terméket kapunk 115—116 c? olvadáspontú szilárd anyagként. Az 'H-NMR-színkép szerint tiszta terméket közvetlenül reagáltatjuk tovább. Elemzési célokra mintát veszünk és etil-acetáttal Kieselgélen kromatografáljuk. Rí·: 0,25, op.: 121-122 °C. . 1
IR(KBr):i> 1695,1682 cm'1 'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 2,78 és 2,91 (az ABM rendszer AB része, JAR = 16,5 Hz, JAM = JRu = = 8,3 Hz, 2H, C(3>H), 2,88¾. 3H, N-CH7V4,02fq, J = 8,3 Hz, IH, C(4)-H), 5,42 (d, J = 8,3 Hz, IH, C(5)-H), 7,0,7,21, 7,59,7,50 (m, 10H, 0,¾).
8. példa (±)-4(Rx),5(Rx),7(Sx)-5-(a-Hidroxl-benzil-l-metil-4-fenfl-pirroHdín-2-ön g (82,3 mmól) (±)-4(Sx),5(Rx)-5-benzoil-l-metil-4-fenil-pirrolidin-2-on 200-270 ml vízmentes tetrahldrofuránnal készített oldatához -15 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten nitrogénlégkör alatt 83 mmól LiB(Et)3 H-t csepegtetünk 83 ml 1 mólos tetrahldrofurános oldat alakiában. Az elegyet 0 °C-on 1 órán át keveijük, utána 100 ml jéghideg In HCl-oldatba öntjük és 2x200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A> vizes fázist konyhasóval telítjük, majd újból 2x200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk és rotációs bepárlóban
198.450 bepároljuk, A maradékot diklór-metánban oldjuk és az oldatot 2 x 100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk (MgSO4) és rotációs bepárlóban bepároljuk. A maradékot 100 ml éterrel kristályosítjuk, majd lassan, keverés közben addig adunk hozzá pentánt, míg a becsepgetés helyén zavarosság már nem észlelhető. A csapadékot leszivatjuk és szárítjuk. 16,6 go(72%) cím szerinti terméket kapunk, op.: 189-195 °C. Az 1 H-NMR-szfrikép szerint a termék tiszta, közvetlenül továbbreagáltatjuk. ’
Elemzési célokra egy mintát acetonból átkristályosítunk. op.: 197-198 °C.
IR(KBr): p = 3251,1692 cm'1 1 H-NMR (300 MHz, DMSO): δ = 1,97 és 2,05 (ABM jel, Jad = 13,5 Hz, J*u » 8,2 Hz, J,,w = 13 Hz, 2H C(3>fty, 2,91 (s, 3H,Mh3), 3,82 JAM = J4 5 3 = 8,2 Hz, JRM = 13 Hz, IH C(4)-H), 4,27?dá, J = 8,2 Hz, J = 1,5 Hz, IH, C(5)-H), 4,65 (dd, J = 1,5 Hz, IH, C(7)-H), 5,34 (d, J =3,5 Hz, IH, OH), 6,70, 7,11, 7,25 (m, 10H,C4H5).
9. példa (±)-3(Sx),4(Rx),5(Rx),7(Sx)-3-Hidroxi-5-(ű-hldroxi-benzil)-l-metil-4-fenil-pÍrrolidin-2-on (Clausen-amid)
Vákuumban szárított, tiszta nitrogéngázzal töltött lombikba 17,7 g (62,8 mmól) (±)-4(Rx),5(Rx),7(Sx)-5-(oí-hidroxl-benzü)-l-metil-4-fenil-pirrolidin-2-on 490 ml vfcmentcs tetrahidrofuránnal és 130 ml vízmentes hexametil-foszforsav-triamiddal készített oldatát adjuk, majd -70 °C-ra hűtjük. E’ hőmérsékleten 0,152 mól lítium-diizzopropil-amid 180 ml hexános tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. (Az oldat előállítása: 22,1 ml diizopropil-amin 80 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -20 és 0 °C közötti hőmérsékleten 103 ml hexános, 1,5 n n-butil-lítium-oldatot adunk.) A reakcióelegyet -70 és -60 °C közötti hőmérsénleten I órán át keverjük, utána 5,3 ml firssen desztillált trimetil-foszflt kevés vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá, és az elegybe (H3SO4 és P4O10' felett szárított) tiszta oxigéngázt vezetünk (50-100 ml/perc), A reakciót vékonyrétegkromatógráfiásan követjük (SiOj, etil-acetát metanol = 2:1, Rf céltermék = 0,3, Rf kiindulási vegyület = 0,37 előhívás molibdáto-fosziorsawal permetezve). Amikor a céltermék és a kiindulási anyag közötti arány már nem változik (2-3 óra), az elegyet jeges hűtés közben 600 ml 0,5 n sósav-oldatba öntjük, a pH-értéket szükség esetén 3—4 értékre állítjuk. '
A fázisok szétválasztása után a vizes fázist 4x300 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat 3 x 300 ml vizzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és rotádós bepárlóban bepároljuk. A maradékot 50-100 ml éterben oldjuk és az oldatot a kristályosodás megindulásáig keverjük, utána addig adunk hozzá pentánt, míg a becsepegtetés helyén kiválás már nem észlelhető. Az elegyet éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk, majd a terméket leszivatjuk. 17 g nyers, szilárd halmazállapotú anyagot kapunk, amely a cím szerinti termék mellett mintegy 35—40% kiindulási anyagot Is tartalmaz. Az anyagot kétszer metanolból átkristályositva tisztítjuk így a cím szerinti terméket 95%-os tisztaságban kapjuk. Kevésbé veszteséges a semleges alumfnlum-oxidon végzett kromatográfiás tisztítás, amelynek során a ki50 indulási anyagot is visszanyerhetjük. Úgy járunk el, hogy a nyers terméket Kieselgélen megkötjük (ehhez a terméket meleg metanolban oldjuk, 5 tömegrész Kleselgélt adunk az oldathoz, rotációs bepárolóban, majd etil-acetátben felvesszük és újból bepároljuk, és ezt addig folytatjuk, míg porrá szárított, metanolmentes termék nem keletkezett). Az adszorbeátumot semleges Kieselgél oszlopra visszük és etil-acetáttal először a kiindulási anyagot eluáljuk (vékonyrétegkromatográfiás és HPLC ellenőrzés mellett). Utána etil-acetát és metanol 40:1, 20:1, majd 10:1 tf-arányú elegyével a cím szerinti terméket eluáljuk. 8;6 g (46,1%) cím szerinti terméket kapunk, op.: 236-237,5 °C (autentikus clausen-amid: 236-237 °C). Tisztaság kb. 98% (* H-NMR szerint), mintegy 2% kiindulási anyagot tartalmaz. A tiszta kiindulási anyag 5 g-ját sikerült igy visszanyerni.
IR(KBr):v 3402,3321,1689 cm’1 1 H-NMR (300, MHz, DMSO): δ = 3,01 (s, 3H, N-CH3) 3,50 (dd, J = 8 Hz, J = 10,5 Hz, IH, C(4>H, 3,82 (dd, J = 10 Hz, J = 7 Hz, IH, C(3>H), 4,30 (dd, J = 8 Hz, J = 2 Hz, IH C(5)-H, 4,65 (dd, J = 2 Hz, J = 3 Hz, lH, C(7>H, 5,39 (d, J = 7 Hz, IH, C(3)-0H), 5,45 (d, J = 3 Hz, IH C(7)-OH), 6,61-6,64 (m, 2H, aromás, H), 7,03-7,28 (m, 8H, aromás, H). ’
10. példa (±)-3(Sx),4(Rx),5(Rx),7(Rx)-3-Rdrox{-5-(a-hldroxi-benzdl)-l-metiI-4-fenil-pirroÚdin-2-on (7-epi-Clausen-amid) g (0,73 mól) 4(Rx),5(Rx),%(Rx>5<a-hidroxi-benzil)-l -metil-4-fenil-pirrolidin-2-onból éter/pentán eleggyel végzett kicsapás után 1,8 g szilárd terméket kapunk, amelyet Kieselgélen dklohexán és etil-acetát 2:1 ts-arányú elegyével kromatografálunk (flash kromatográfla). 0,94 g (45%) tiszta cím szerinti terméket kapunk, op.: 200-201 °C. Akiindulási anyag 0,7 gját nyerjük vissza,
IR(KBr): r = 3435,3363,1660 cm'1 aH-NMR (300 MHz, DMSO) δ = 2,18 (s, 3H, N-CH3), 3,54 (dd, J = 8 Hz, J = 10 Hz, IH, C(4>H), 4,12 (d, J = 8 Hz, IH, IH C(5)-H), 4,25 (d, J = 6 Hz, IH, C(7)-H), 4,93 (dd, J = 10 Hz, J = 7,5 Hz, 1H, C(3>H), 5,43 (d, J = 6 Hz, IH, C(3>OH), 5,47 (d, J =7,5 Hz, IH C(7)-0H), 7,18-7,55 (m, 10H,aromás H),
11. példa (±)-4(Rx),5(Rx),7(Rx>5(l-Hdroxi-l-(p-ldór-fenfl) -metil)-l -metil4-fenil-pirrolidin-2-on
A 6. példa szerint járunk el, de a Grignard-reagenst ultrahang-fürdőben készítjük. Kiindulási anyagok: 15,12 g (0,079 mól) 4-klór-bróm-benzol és 12,19 g (0,06 mól) 5. példa szerinti vegyület. A 6. példa szerint végzett feldolgozás után a maradékot kevés etil-acetátban felvesszük és üvegbottal megdörzsölve lassan a végén jeges fürdővel hűtjük. Az elegyet 12 órán át állni hagyjuk, majd a terméket leszivatjuk. 11,53 g» (az elméleti hozam 60.9%-a) cím szerinti terméket kapunk, op.: 201 °C (éter/pentán).
1 H-NMR (200 MHz, CDC13) δ = 2,44 (s, 3H, NCH3), 2,40 (dd, az ABM-rendszer A része, JAn = 15 Hz, JAM - 9,5 Ke, IH, dsz-C(3)-H), 3,l5 (Sd, az ABM-rendszer B része, 12,5 Hz, lH, transz-C(3)-H), 3,78 (dt, az ABM-rendszer M része, JAM = 9,5 Hz, JBM = 12,5 Hz, L· s -7,5Hz IH, C^H, +?(♦ (d,
J = 6 Hz, IH, OH)75,97 (dd,*í = 7,5 Hz, J = 1 Hz, lH,
198.450
C(5)-H, 4.39 (dd, J = 6 Hz, J - 1 Hz, 1H, C(7)-H), 7,12*7,38 (m,9H, aromás H).
J4 e · 7,5 Hz, 1H, C(4)-H), 4,01 (dd, J - 7,5 Hz, jVj Hz, 1H, C(5)-H), 4,48 (d, J = Hz, lH, C(7>H), 6,95, 7,15, 7,28 és 7,35 (m, 9H, aromás H).
12. példa (+)-4(Rx),5(Rx),7(Rx)-5-/l-Hidroxi-l-(m-fluor-fenil-metll/-l-metil-4-fenil-pirrolidin-2-on
All. példa szerint járunk el, 13,83 g (0,079 mól) 3-fiuór-bróm-benzolból és 12,19 g (0,06 mól) 5. példa szerinti vegyületből kiindulva. 11,73 g (az elméleti hozam 70,9%-a) cím szerinti terméket kapunk, op.: 213 °C (éter-pentán).
‘H-NMR (200 MHz, CDC1JDMSO): δ = 2,45 (s, lH, N-CH3), 2,40 (dd, az ABM-rendszer A része, JAB . 15 Hz, JAM > 9,5 Hz, 1H, dsz-C(3).H), 3,20^, ABM-rendszer B része, JBM = 12,5 Hz, 1H, transz-C(3)-H), 3,8 (dt, ABM-rendszer M része, JAM = 9,5 Hz, Jnu = 12,5 Hz, J4 c 7,5 Hz, 1H, C(4)ÍHj, 4,03 (dd, r= 7,5 Hz, J = 1 Hz, 1H C(5)-H), 4,36 (dd, J = . 6 Hz, J= 1 Hz, 1H C(7>H), 5,03 (d, J = 6 Hz, lH OH), 6,8-7,1 és 7,17-7,4 (m, 9H, aromás H).
16. példa (±)-4(Rx),5(Rx)-5-(p-Klór-benzoil)-l-metíl-4-fenil-pirrolidin-2-on
A 7. példa szerint járunk el, 7,9 g (0,025 mól) 11. példa szerinti végtermékből kiindulva. 5,72 g (az elméleti hozam 73,1%-a) cim szerinti terméket Kapunk, amelyet további tisztítás nélkül dolgozunk tovább. 1 H-NMR (200 MHz, CDC13) δ = 2,93 (kvint, ABMjel AB része, J»r - 17,5 Hz, Ja»., Jbm = 9,5 Hz, 2H C(3>H), 4,03 (q, ABM jel érésié? JAM = JpM ’ = Jλ 5 = 9,5 Hz, 1H, C(4>H), 5,39 (d, J = 9^5 HzDTh, C(SJ-H), 7,04 (s, 5H, C6H5), AB-jel (δA = 7,2, δΒ = . 7,46, JAB= 9,5 Hz, Ce 11,0).
13. példa (+)-4(Rx),5(Rx),7(Rx)-57 ] -Hidroxi-1 -(m-klór-fenil)-me til/-1 -4-fenll-pirrolidin-2-on
All. példa szerint járunk el, 15,12 g (0,079 mól) 3-bróm-klór-benzolból és 12,19 g (0,06 mól) 5. példa szerinti vegyületből kiindulva. 12,2 g (az elméleti hozam 64,4%-a) cím szerinti terméket kapunk, op.; 220 °C.
‘H-NMR (200 MHz, CDCIJDMSO): δ » 2,43 (s, 3H, (s, 3H, NCH3), 2,38 (dd, az ABM-rendszer A része, Jár = >5 Hz. JAM = 9·5 Hz. lH> <**-Γ(3)-Η), 3,18 (aa, az ABM-rendszer B része, Jd». = 12,5 Hz, lH, transz-C(3)-H), 3,81 (dt, at ABM-rendszer M része,
17. példa (+)-4-(Rx),5(Rx)-5-(m-Fluor-benzoil)-l-metil-4-fenil-pirrolldin-2-on
A 7. példa szerint járunk el, 7,48 g (0,025 mól) 12. példa szerinti termékből kiindulva. 6,36 g (az elméleti hozam 85,6%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül dolgozunk tovább. 1 H-NMR (200 MHz, CDC13) δ = 2,92 (kvint, ABM-jel AB része, JAB = 17,5 Hz, J. M = JBM « 9,5 Hz, 2H, C(3)-H), 4,<ft (q, ABM-jel tö része, Tam^bM^JL9 = 9,5 Hz, 1H C(4)-H), 5,39 (d, J = 9,5 Hz,)KU(5J-H) 7,03 (s, 5H, CaHj), = 7,05-7,35 (m, 4H, C^F).
(>H), 4,05 (dd, J = 7,5 Hz, J = I Hz, lH, C(5)-H, 4,32 (dd, J = 6 Hz, J = 1 Hz, 1H, C(7>H), 5,32 (d. J = = 6 Hz, 1H, OH), 7,12-7,45 (m, 9H, aromás H).
14. példa (±)-4-(Rx ),5(RX>5-/1 -Hidroxi-1 <2,6-diklór-fenil)-metií/-inetil-4-fenil-pirrolidin-2-on
All. példa szerint járunk el, 17,85 g (0,079 mól) 2,6-diklór-bróm-benzolból és 12,91 (0,06 mól) 5. példa szerinti vegyületből kiindulva. 4,7 g (az elméleti hozam 22,3%-a) cím szerinti terméket kapunk, op.: 156 °C.
'H-NMR (200 MHz, CDC13) δ = 2,53 (dd, az ABMrendszer A része, J.R = 17,5 Hz, J.u = 9,5 Hz, lH, dsz-C(3)-H), 2,92 fs, 3H, N-CH3), 3*,O8 (dd, ABM-rendszer B része, JBM = 11 Hz, 1H, transz-C(3)-H), 3,50 (d, J = 9 Hz, Hi, OH), 3,80 (dt, ABM-rendszer M része, J. s % 7,5 Hz, 1H, C(4>H), 4,49 (dd, J = - 7,5 Hz, N 5 Hz, 1H, C(5)-H), 5,16 (dd, J = 9 Hz, J = 5 Hz, 1H, C(7)-H), 6,9-7,35 (m, 8H, aromás H).
15. példa (±)4(RX),5(RX),7(RX )-5-/1 -hidroxi-1 {p-fluor-fenil>metil/-l -metil 4-fenll-pirrolldin-2-on
All. példa szerinti járunk el, 13,83 g (0,079 mól) 4-fluor-bróm-benzolból és 12,19 g (0,06 mól) 5. példa szerinti vegyületből kiindulva. 10,19 g (az elméleti hozam 61,6%-a) cím szerinti terméket kapunk, op.: 211 -213 ’C, Rf (etU-acetát): 0,45. · 1 H-NMR (300 MHz, CDC33) δ = 2,47 (s, 3H, NCH3), 2,49 (dd, ABM-rendszer A része, JAB => 15,7 Hz,
18. példa (±)-4(Rx),5(Rx)-5-(p-fluor-benzoll)-l-metil-4-fenil-plrrolídin-2-on
A 7. példa szerint járunk el, 7,28 g (0,016 mól) 15. példa szerinti vegyületből kiindulva. 5,78 g (az elméleti hozam 80%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelyet tisztítás nélkül dolgozunk tovább.
‘H-NMR (200 MHz, CDC13) δ = ABM-jel (ŐA = 2,72, δΒ » 2,89, J.r · 16 Hz, JAM = 9,5 Hz, 2H, Mrésze, ÍBM = J4 5 1H <X4>Hh 5,34 (d J = 9,5 Hz, lH, Q5)-H), 6,87 és 7,5 (m, 4H, CJ^F), 7,0 (s, 5H, C«Hj).
19. példa (±>4(RX),5(RX),7(SX>5-/1 -Hidroxi-1 -(m-fluor-fenil)-metil/-l-metil-4-fenil-pirrolidin-2-on
A 17. példa szerinti vegyület 5,95 g-ját (0,02 mól) 98 ml vízmentes metanolban oldjuk, és az oldatot 0,77 g (0,02 mól) nátrium-bór-hldrid hozzáadása után 60 °C-ra melegítjük. Az elegyet ezen a hőmérsékleten tartjuk, mig vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel kiindulási anyag már nem mutatható ki (2-3 óra). Utána az elegyet 200 ml 4 pH-jú foszfáz-puffer-oldatba öntjük, a terméket leszivatjuk, vízzel alaposan mossuk, majd nagyvákuumban szárítjuk. 4,92 g (az elméleti hozam 82,2%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelyet közvetlenül továbbreagáltatunk. ‘H-NMR (200 MHz, CDCljJDMSO): δ = 2,18 és 2.38 (ABM-jel, J.r · 16 Hz, J.w = 9 Hz, Jrm 12,5 Hz, 2H, C(3>HT3,04 (s, 3H, N-CH3), 3,821$, ABM-jel M része, J4 s = 9 Hz, 1H, C(4>H), 4,77 (dd, J = 2 Hz, J = 4 Hz, TH, C(7>H), 5,19 (d, J « 4 Hz, lH, OH),
198.450
6,37 (d, J « 10 Hz, 1H, C^F-ből, 6,55 (d, J - 7,5 Hz, 1H, C4H4F-ből), 6,75, 7,07 és 7,18 (m, CtH, ésC.^F).
20. példa (±>4(Rx),5(Rx),7(Sx>5-/l-Hidroxi-l-(m-klór-fenÍl)-metil/-l-metil-4-fenil-pinolidin-2-on <
A 1¾ példa szerint járunk el, 5,17 g (0,0164 mól) (±>4(Rx),5(Rx>5-(3-klór-benzoÜ)-l-metil-4-fenÜ-pirroUdin-2-onból kiindulva (amelyet a 7. példa szerint állítunk elő). 4,79 g (az elméleti hozam 82,4%-a) cím szerinti terméket kapunk.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3/DMSO): δ » 2,15 és 2,45 (AMB-jelből az A- és B-rész, JAB » 16 Hz, JAM » 9 Hz, * 12.5 Hz, 2H, C(3)-H), 3,0 (s, 3H, NTHA 3,81 ($, J, 5 » 8 Hz, 1H, C(4>H), 4,26 (dd, J = 2,5 Hz, J 3 4;ΓΗζ, 1H C(7>H), 6,56 (s, lH, C(2> -C* H4C1), 6,70, 7,05 és 7,15 (m, 8H, C4H3C1)..
21. példa (±)-4-(Rx),5(Rx),7(Sx)-5-/l-hidroxl-l -(p-klór-fenil)-me til/ -1 -me til-4-fenU-pirrolidin-2-on
A 19. példa szerint járunk el, 5,45 g (0,02 mól) 16. példa szerinti termékből kiindulva. 5,47 g (az elméleti hozam 99%-a) cím szerinti terméket kapunk. ’H-NMR (200 MHz, CDd3/DMSO): δ » 2,15 (d, J = = 10 Hz, 2H, C(3>H), 3,06 (s, 3Η, N-CHa), 3,82 8q, széles, I ’ 10 Hz, 1H, C(5)-H), 4,72 (dd, J = 2,5 Hz, J - 4,5 Hz, 1H, C(7)-H), 5,25 (d, J *4,5 Hz, 1H, OH), 6,64 (d, 1 = 9 Hz, 2H, AB-jel C^FÚCl). 7,04 (d, J > 9 Hz, 2H, AB-jel CjH^Cl-ből), 7,06 és 7,20 (m, 5 H, C,HS).
22. példa (±)-3(Sx),4(Rx),5(Rx),7(SxV3-Hidroxi-5-/l-hidroxi-1 -(m-fiuor-fenílj-metil/-l -metü-4-fenil-pirrolidin-2-on
A 9. példa szerint járunk el, 2 g (0,0067 mól) 19. példa szerinti termékből kiindulva. A 9. példa szerint elvégzett kromatografálás után 0,61 g (az elméleti hozam 31%-a) tiszta cím szerinti terméket kapunk. Retendós idő: 6,07 perc (HPLC, Hibar készoszlop 250-4, Uchrosorb Si 60 (5 μηϊ), eluálószer: etil-acetát metanol 20:1, 1 ml/perc) 0,7 g (az elméleti mennyiség 35%-a) kiindulási anyag visszanyerhető. ’H-NMR (200 MHz, CDClj/DMSO): δ = 3,16 (s, 3H, N-CH3), 3,64 (dd, J = 10,5 Hz, 1H, C(3>H), 4,26 (dd, J = 7,5 Hz, ί» 1 Hz, 1H G(5)-H),4,83 (dd, J = 5,5 Hz, 1H, C(3>OH, kicserélhető DaO-val), 5,38 (d, J = 4 Hz 1H, C(7)-OH, kicserélhető DjO-val), 6,40 (d, J = 10 Hz 1H, C4H4F-ből), 6,58 (d, J = 7,5 Hz, lH C^F-ből) 6,80 és 7,13 (m, 7H, C«Hs és C^Fböl).
CieH13NO3 (315,3) számított;C 68,6 H 5,8 F 6,0 talált: C 68,6 H’5,8 F 5,9
23. példa (±)-3(SJ),4(Rx)>5(Rx),7(Sx>3-Hídroxi-5-/l-hidroxi-1 -(•p-klór-fenll)-metií/-I -metil-4-fenil-pirrolídin-210 -on
A 9. példa szerint járunk el, 2,0 g (0,0063 mól) 21. példa szerinti termékből kiindulva. 0;71 g (az elméleti hozam 31%-a) tiszta cím szerinti terméket kapunk, Retendós idő: 6,34 perc a 22. példa szerinti körülmé.g. nyék között, op.: 254-257 v. A kiindulási anyag 1 ° 0,7 g-ját változatlan formában visszanyerj ide-. ' * H-NMR: (300 MHz, CDC13/DMSO): δ = 3,11 (s, 3H, N-CH3), 3,58 (dd, J ’ 7,5 Hz, J» 10,5 Hz, 1HC(4>H) 3,58 (dd, J - 7,5 Hz, J a 10,5 Hz, lH, C(4)-H), 3,90 (dd, J . 10,5 Hz, J ’ 5,5 Hz, lH C(4)-H)( 3,90 (dd, on J 3 10,5 Hz, J » 5,5 Hz, 1H C(3>H), 4,20 (dd, J 7,5 Hz, J 3 2 Hz, 1H, C(5)-H), 4,50 (d, J = 5,5 Hz,
1H C(3>OH DjO-val kicserélhetően), 4,70 (t, J * 2
Hz, 1H, C(7>H), 4,80 (d, J = 2 Hz, lH, C(7)-OH,kicserélhető DjO-val), 6,58 és 6,98 (AB-jel, JAn » a 8,3 Hz, 4H, C,H4C1), 7,13 (m, 5H, C,Hs).

Claims (3)

  1. Szabadalmi légnypontok
    1. Eljárás (I) általános képletű C(3)-C(4)-transz-- konfigurációjú (I) általános képletű 5-{«-hidroxl-benzil)-4-fenil-pirroBdin-
  2. 2-on-származékok előállítására racemát alakjában - az (I) általános képletben
    R1 jelentése 1 ~4 szénatomos alkilcsoport, és
    R1 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom azzal jellemezve, hogy egy (II) általános
    35 képletű vegyületet - a (II) általános képletben R1 és Kijelentése a fenti - közömbös szerves oldószerben, bázis jelenlétében és adott esetben segédanyag jelenlétében szervetlen vagy szerves peroxivegyülettel, oxlÍ[énnel, ózonnal vagy oxigén-átvivő anyaggal oxldáunk.
    40 2. Az 1, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként enolátképzéshez alkalmas bázist vagy terder amint alkalmazunk. ’
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy segédanyagként valamilyen foszfltót alkalmazunk.
    45 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oxidálást oxigénnel, tetrahidrofuránban vagy hexametil-foszforsav-triamidban vágyé kettő elegyében, trietil-foszfot jelenlétében végezzük.
HU864333A 1985-10-18 1986-10-17 Process for production of derivatives of 5-(alpha-hydroxi-benzol)-4-phenol-pirrolidin-2-on HU198450B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3537074 1985-10-18
DE19863632589 DE3632589A1 (de) 1985-10-18 1986-09-25 Verfahren zur herstellung von (gamma)-butyrolactamen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT46661A HUT46661A (en) 1988-11-28
HU198450B true HU198450B (en) 1989-10-30

Family

ID=25837071

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU864333A HU198450B (en) 1985-10-18 1986-10-17 Process for production of derivatives of 5-(alpha-hydroxi-benzol)-4-phenol-pirrolidin-2-on

Country Status (11)

Country Link
US (2) US4731455A (hu)
EP (1) EP0222163B1 (hu)
JP (2) JPH0794431B2 (hu)
KR (1) KR870003980A (hu)
CN (1) CN1019486B (hu)
CA (1) CA1279650C (hu)
DE (2) DE3632589A1 (hu)
DK (1) DK498286A (hu)
ES (1) ES2009757B3 (hu)
HU (1) HU198450B (hu)
IL (1) IL80305A (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3616989A1 (de) * 1986-05-21 1987-11-26 Bayer Ag Enantiomerenreine 4,5-disubstituierte (gamma)-butyrolactame, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3717394A1 (de) * 1987-05-23 1988-12-01 Basf Ag 3-phenyl-2-styryl-pyrrolidine, ihre herstellung und verwendung
DE3717395A1 (de) * 1987-05-23 1988-12-08 Basf Ag 5-phenyl-1,2,3a,4,5,9b-hexahydro-3h-benz(e) indole, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel
EG18833A (en) * 1988-12-09 1994-11-30 Kumiai Chemical Industry Co Cyclic amide compounds and herbicides
DE3927370A1 (de) * 1989-08-19 1991-02-21 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von clausenamid und neoclausenamid und deren derivate
AU2001296961A1 (en) * 2000-09-29 2002-04-08 Bayer Pharmaceuticals Corporation 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-ii inhibitors
US6787564B2 (en) * 2002-03-26 2004-09-07 Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences Optically active clausenamides, process of the preparation thereof, pharmaceutical composition containing the same and their medical use
JP6059510B2 (ja) * 2012-11-05 2017-01-11 花王株式会社 セラミド産生促進剤

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT374457B (de) * 1977-08-18 1984-04-25 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von neuen benzolsulfonamidderivaten
CH646149A5 (de) * 1981-02-05 1984-11-15 Hoffmann La Roche Pyrrolidin-derivat.
US4454327A (en) * 1982-05-24 1984-06-12 Warner-Lambert Company 5-Oxo-2,2-pyrrolidinedipropanoic acid and ester derivatives thereof
DE3346623A1 (de) * 1983-12-14 1985-07-04 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-glycosylierte harnstoffe, carbamate und thiocarbamate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung
DE3508025A1 (de) * 1985-03-07 1986-09-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte o-sulfonyl-glycosylamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
JPS61245606A (ja) * 1985-04-23 1986-10-31 Alps Electric Co Ltd マイクロ波発振器

Also Published As

Publication number Publication date
IL80305A0 (en) 1987-01-30
ES2009757B3 (es) 1989-10-16
DK498286D0 (da) 1986-10-17
HUT46661A (en) 1988-11-28
US4803285A (en) 1989-02-07
IL80305A (en) 1990-04-29
JPH0853413A (ja) 1996-02-27
CN1019486B (zh) 1992-12-16
EP0222163B1 (de) 1989-07-19
DE3664464D1 (en) 1989-08-24
DE3632589A1 (de) 1987-04-23
CA1279650C (en) 1991-01-29
JPS62187451A (ja) 1987-08-15
EP0222163A1 (de) 1987-05-20
DK498286A (da) 1987-04-19
US4731455A (en) 1988-03-15
JP2520582B2 (ja) 1996-07-31
CN86106592A (zh) 1987-06-03
JPH0794431B2 (ja) 1995-10-11
KR870003980A (ko) 1987-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU198450B (en) Process for production of derivatives of 5-(alpha-hydroxi-benzol)-4-phenol-pirrolidin-2-on
US4808725A (en) Process for the preparation of the (-)-antipode of (E)-1-cyclohexyl-4, 4-dimethyl-3-hydroxy-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-pent-1-ene
EP0171064A1 (en) Azetidinone derivative and processes for production thereof
US4751315A (en) Process for the preparation of clausenamide
HU198067B (en) Process for producing tautomer thiones
HU205116B (en) Process for producing 1,4-diazabicyclo/3.2.2./nonane
US5545758A (en) Process for the preparation of diisopinocampheylchloroborane
KR0144684B1 (ko) 디카르복실산의 모노에스테르 및 그의 제조방법
Kashima et al. Synthesis of optically active β‐lactams by the reaction of 2‐acyl‐3‐phenyl‐l‐menthopyrazoles with C N compounds
US5026844A (en) Process for the preparation of 4-acyloxy-2-azetidinone derivatives
EP0119091B1 (en) 2,2-diethoxypropionic acid derivatives
US5144071A (en) Method for producing an optically active azolyl-α,β-unsaturated alcohol
US5142066A (en) Stereoselective process for the preparation of 2-amino-ethanol derivatives having a central analgesic activity and intermidiates thereof
US5290947A (en) Process for the preparation of pyrrole derivates
Mauduit et al. Oxazoline N‐Oxide Mediated [3+ 2] Cycloadditions: Application to a Formal Synthesis of a (+)‐β‐Methylcarbapenem
HU196176B (en) Process for preparing novel 4-alkoxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-acetic acid-alkylesters
EP0190786B1 (en) Azetidine derivatives; process for their preparation; and their use as intermediates
EP0249953A1 (en) Optically active bicyclo carboxylic acids and their derivatives
HU186455B (en) Process for producing 7-methyl-3-methylen-7-okten-1-y1-propionate
SU475770A3 (ru) Способ получени изомеров 1 ( -оксифенэтил)-1-фенил-2,3,дигидроизоиндолов
JPH0272166A (ja) 光学活性オキシラン類
HU188913B (en) Process for producing new azetidinyl-acetic acid esters
JPH09221444A (ja) シス置換ビシクロヘプタンジオン誘導体の立体選択的製造法
GB2030135A (en) 4-Oxo-1-azabicyclo (3.2.0 heptan- 7-ones
HU186986B (en) Process for preparing azetidinone-acetylic acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee