JPH08508983A

JPH08508983A - 新規ピリジニウム塩及びヘリコバクター細菌を防除するためのその使用

Info

Publication number: JPH08508983A
Application number: JP6522777A
Authority: JP
Inventors: ゼン−ビルフィンガー，イエルク; グルンドラー，ゲルハルト; ライナー，ゲオルグ; オプフェルクッヒ，ヴォルフガング
Original assignee: ビイクグルデンロンベルクヒェーミッシェファブリークゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 1993-04-22
Filing date: 1994-04-20
Publication date: 1996-09-24
Anticipated expiration: 2018-12-22
Also published as: PT695303E; ATE209647T1; EP0695303B1; US5824687A; ES2167362T3; AU6646094A; DE59409983D1; DK0695303T3; EP0695303A1; WO1994024130A1; JP3480575B2

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）（式中、置換基及び記号は、明細書中に記載のものを表す）の化合物は、ヘリコバクター細菌の防除のために好適である。

Description

【発明の詳細な説明】新規ピリジニウム塩及びヘリコバクター細菌を防除するためのその使用発明の利用分野本発明は、新規ピリジニウム塩及びヘリコバクター細菌により引き起こされる胃及び／又は腸の疾患の処置のために使用されるべき医薬品の製造のためのその使用に関する。技術水準欧州特許出願の多くに、胃の潰瘍疾患の予防及び処置のために好適である種々の置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンが記載されている（例えば、欧州特許出願第００３３０９４、００６８３７８、０１２０５８９、０２０４２８５、０２２８００６、０２６６８９８、０２６８９８９及び０３０８９１７号）。前記欧州特許出願明細書中に開示されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンに共通なことは、それらが１−位で置換されていないことである。本発明の記載意外にも、技術水準のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンとは殊に１−位の置換基により異なっている次に記載のピリジニウム塩は、ヘリコバクター細菌に対して有効であることを発見した。従って、本発明の目的は、式Ｉ（後に添付の式参照）［式中、Ｒ１は、Ｃ_nＨ₂ _n −Ａを表し、ここで、Ａは、水素（Ｈ）、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル、カルボキシル（ＣＯＯＨ）、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、カルバモイル（ＣＯＮＨ₂）、ナフチル、フェニル基又は群ハロゲン、１〜４Ｃ−アルキル、フェニル、１〜４Ｃ−アルコキシ、シアン、カルボキシル（ＣＯＯＨ）、１〜４Ｃ− アルコキシカルボニル、トリフルオルメチル及びトリフルオルメトキシからの同じ又は異なる置換基１個又は２個により置換されたフェニル基を表し、ｎは、１、２、３又は４の数字を表し、Ｒ２は、１〜４Ｃ−アルキルを表し、Ｒ３は、水素（Ｈ）、１〜４Ｃ−アルキル、２〜４Ｃ−アルケニル、２〜４Ｃ−アルキニル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、アミノ又はシアンメチルを表し、Ｒ４は、水素（Ｈ）、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ又はハロゲンを表し、Ｒ５は、水素（Ｈ）、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ又はハロゲンを表し、ｍは、１、２又は３を表し、Ｘ^-は、適当なアニオンを表す］の化合物及びカルボン酸の塩（ベタイン）（この際、Ｒ２がメチル、Ｒ３がシアンメチル、ｍが１及びＲ４及びＲ５が水素（Ｈ）である場合には、Ｒ１はメチルを表さない）である。Ａ＝水素（Ｈ）、ｎ＝１、２、３又は４で、Ｃ_nＨ_2n−Ａは、１〜４Ｃ−アルキルを意味する。１〜４Ｃ−アルキルは、炭素原子１〜４を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基である。例としては、ブチル−、イソ−ブチル−、ｓ−ブチル−、ｔ−ブチル− 、プロピル−、イソプロピル−、エチル−及びメチル基が挙げられる。１〜４Ｃ−アルキルカルボニルは、カルボニル基と並んで前記の１〜４Ｃ−アルキル基の１つを有する基である。アセチル基が有利である。１〜４Ｃ−アルコキシは、酸素原子と並んで前記の１〜４Ｃ−アルキル基の１つを有する基である。メトキシ基が有利である。１〜４Ｃ−アルコキシカルボニルは、カルボニル基に並んで前記の１〜４Ｃ− アルコキシ基の１つを有する基である。メトキシカルボニル−及びエトキシカルボニル基が有利である。本発明におけるハロゲンは、臭素、塩素及びフッ素である。２〜４Ｃ−アルケニルは、炭素原子数２〜４を有する直鎖又は分枝鎖のアルケニル基である。例としては、ビニル−、２−ブテニル−、３−ブテニル−及び殊にアリル基が挙げられる。２〜４Ｃ−アルキニルは、炭素原子数２〜４を有する直鎖又は分枝鎖のアルキニル基である。有利なアルキニル基としては、プロピオニル基が挙げられる。好適なアニオンＸ^-としては、原則的に全てのアニオンがこれに該当するが、化合物Ｉの製造のために必要なアルキル化剤Ｒ１−Ｘ中にいずれにせよ既に存在するようなアニオン又は医薬品中の作用物質において通常使用されるようなアニオンが特にこれに該当する。例としては、クロリド− 、ブロミド−、ヨージドー及びメチルスルフェートイオンが挙げられる。カルボン酸の塩としては、脱プロトン化により両性イオン（ベタイン）を生じるような好適な塩基とのものがこれに該当する。塩基性塩の例としては、リチウム−、ナトリウム−、カリウム−、カルシウム−、アルミニウム−又はマグネシウム塩が挙げられ、この際、相応する塩基は、造塩時に１価又は多価の塩基であるかに応じて、かつ如何なる塩を望むかにより、当モル又はそれからずれた量比で使用される。優れた化合物は、式Ｉのものである［式中、Ｒ１は、Ｃ_nＨ_2n−Ａを表し、この際、Ａは、水素（Ｈ）、ナフチル、フェニル又は群ハロゲン、１〜４Ｃ−アルキル、フェニル、１〜４Ｃ−アルコキシ、シアン、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、トリフルオルメチル及びトリフルオルメトキシからの同じ又は異なる置換基１個又は２個により置換されたフェニルを表し、ｎは、１、２、３又は４の数字を表し、Ｒ２は、１〜４Ｃ−アルキルを表し、Ｒ３は、１〜４Ｃ−アルキル、３〜４Ｃ−アルキニル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル又はシアンメチルを表し、Ｒ４は、水素（Ｈ）を表し、Ｒ５は、水素（Ｈ）を表し、ｍは、１又は２を表し、Ｘ^-は適当なアニオンを表し、この際、Ｒ２がメチル、Ｒ３がシアンメチルである場合には、Ｒ１はメチルを表さない］。特に有利な化合物は、式Ｉのものである［式中、Ｒ１は、Ｃ_nＨ_2n−Ａを表し、この際、Ａは、フェニル基又は群塩素、フッ素、メチル、メトキシ、シアン、メトキシカルボニル、トリフルオルメチル及びトリフルオルメトキシからの同じ又は異なる置換基１個又は２個により置換されたフェニルを表し、ｎは、１又は２の数字を表し、Ｒ２は、メチル又はエチルを表し、Ｒ３は、メチル、プロピニル、ヒドロキシメチル又はシアンメチルを表し、Ｒ４は、水素（Ｈ）を表し、Ｒ５は、水素（Ｈ）を表し、ｍは、１を表し、Ｘ^-は適当なアニオンを表す］のものである。本発明のもう一つの目的は、本発明の化合物及びその塩の製法である。この方法は、式ＩＩ（後に添付の式参照）［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｍは、前記のものを表す］の化合物を、式ＩＩＩＲ１−Ｘ（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、所望の場合には、引き続き、得られた化合物Ｉをその塩に変じるか、又は所望の場合には、引き続き、得られた化合物Ｉの塩から化合物Ｉを遊離させることを特徴とする。化合物ＩＩと化合物ＩＩＩとの反応は、当業者に慣用の方法で、好適な不活性溶剤中で行う。後の実施例は、本発明の方法の詳述に役立つ。略字ｈは時間、ＲＴは室温、Ｓｃｈｍｐ．は融点を意味する。実施例中に記載の化合物及びそれら化合物の塩は、本発明の有利な目的物である。実施例１．１−ベンジル−８−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２ −ａ］ピリジニウムブロミド無水アセトン４０ｍｌ中に溶かした８−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル− イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２ｇの５０℃温溶液に臭化ベンジル２．７ｇを加え、引き続き、還流下に１６時間加熱する。この際に生じる沈殿を濾過し、冷アセトンで洗浄する。融点１９０〜１９２℃の標題化合物３．５ｇが得られる。２．１−ベンジル−８−ベンジルオキシ−３−シアノメチル−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド８−ベンジルオキシ−３−シアノメチル−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと臭化ベンジルとの例１と同様な反応により融点１８８〜１９０℃の標題化合物が得られる。３．８−ベンジルオキシ−１−（４−フルオルベンジル）−２，３−ジメチル− イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド８−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと４−フルオルベンジルブロミドとの例１と同様な反応により、融点１８８〜１９１℃の標題化合物が得られる。４．８−ベンジルオキシ１−（４−メトキシカルボニルベンジル）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド８−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと４−ブロムメチル安息香酸メチルエステルとの例１と同様な反応により、融点範囲１７７〜１８８℃の標題化合物が得られる。５．８−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−１−フェネチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド８−ベンジルオキシ−２，３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと臭化２−フェネチルとの例１と同様な反応により、融点１７３〜１７６℃の標題化合物が得られる。６．８−ベンジルオキシ−３−シアノメチル−２−メチル−１−フェネチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド８−ベンジルオキシ−３−シアノメチル−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと臭化２−フェネチルとの例１と同様な反応により、融点２０２〜２０５℃の標題化合物が得られる。７．８−ベンジルオキシ−２−メチル−１−フェネチル−３−（２−プロピニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド８−ベンジルオキシ−２−メチル−３−（２−プロピニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと臭化２−フェネチルとの例１と同様な反応により、融点１４２〜１５０℃の標題化合物が得られる。８．１−ベンジル−８−ベンジルオキシ−２−メチル−３−（２−プロピニル） −イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド８−ベンジルオキシ−２−メチル−３−（２−プロピニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと臭化ベンジルとの例１と同様な反応により、融点１９０〜１９２℃の標題化合物が得られる。９．８−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−１−（４−メチルベンジル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド８−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと臭化４−メチルベンジルとの例１と同様な反応により、融点２１２〜２１５℃の標題化合物が得られる。１０．８−ベンジルオキシ−１−（３，５−ジフルオルベンジル）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド８−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと３，５−ジフルオルベンジルブロミドとの例１と同様な反応により、融点１９５〜１９６℃の標題化合物が得られる。１１．８−ベンジルオキシ−（３−トリフルオルメチルベンジル）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド８−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと３−トリフルオルメチルベンジルブロミドとの例１と同様な反応により、融点１８７〜１８９℃の標題化合物が得られる。１２．８−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−１−（２−ナフチルメチル）− イミダゾ［１，２−ａ］ビリジニウムブロミド８−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと２−ブロムメチルナフタリンとの例１と同様な反応により、融点１９５〜１９７ ℃の標題化合物が得られる。１３．８−ベンジルオキシ−１−（３−シアノベンジル）−２，３−ジメチル− イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド８−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと３−ブロムメチルベンゾニトリルとの例１と同様な反応により、融点１９３〜１９５℃の標題化合物が得られる。１４．８−ベンジルオキシ−１−（４−クロルベンジル）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド８−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと４−クロルベンジルブロミドとの例１と同様な反応により、融点２１５〜２１７ ℃の標題化合物が得られる。１５．８−ベンジルオキシ−１−（３，５−ジメチルベンジル）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド８−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと３，５−ジメチルベンジルブロミドとの例１と同様な反応により、融点２０５〜２０７℃の標題化合物が得られる。１６．８−ベンジルオキシ−１−（３，４−ジクロルベンジル）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド８−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと３，４−ジクロルベンジルブロミドとの例１と同様な反応により、融点１９９〜２０１℃の標題化合物が得られる。１７．８−ベンジルオキシ−１−（３，５−ビス（トリフルオルメチル）ベンジル）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド８−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと３，５−ビス（トリフルオルメチル）−ベンジルブロミドとの例１と同様な反応により、融点１８３〜１８６℃の標題化合物が得られる。１８．８−ベンジルオキシ−１−（４−ビフェニルメチル）−２，３−ジメチル −イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド８−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと４−ブロムメチルビフェニルとの例１と同様な反応により、融点１４５〜１５０ ℃の標題化合物が得られる。１９．８−ベンジルオキシ−３−シアノメチル−１，２−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムヨージド８−ベンジルオキシ−３−シアノメチル−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと沃化メチルとの例１と同様な反応により、融点１８５〜１８６℃の標題化合物が得られる。２０．８−ベンジルオキシ−１，２，３−トリメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムヨージド８−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと沃化メチルとの例１と同様な反応により、融点２１８〜２１９℃の標題化合物が得られる。２１．８−ベンジルオキシ−３−シアノメチル−１，２−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムメトスルフェート無水アセトン３ｍｌ中の８−ベンジルオキシ−３−シアノメチル−２−メチル −イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１００ｍｇの溶液に硫酸ジメチル４５ｍｇを加え、室温で１６時間撹拌する。この際に生じる沈殿を濾過し、少量のジエチルエーテルで洗浄し乾燥させる。融点１８５〜１８７℃の標題化合物９０ｍｇが得られる。２２．８−ベンジルオキシ−１−（４−トリフルオルメチル）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド８−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと４−トリフルオルメチルベンジルブロミドとの例１と同様な反応により、融点２０７〜２０９℃の標題化合物が得られる。２３．８−ベンジルオキシ−１−（３，４−ジフルオルベンジル）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド８−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと３，４−ジフルオルベンジルブロミドとの例１と同様な反応により、融点１９１〜１９３℃の標題化合物が得られる。２４．８−ベンジルオキシ−１−（３−クロルベンジル）−２，３−ジメチル− イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド例２３と同様に、３−クロルベンジルブロミドとの反応により、融点１８３〜１８５℃の標題化合物が得られる。２５．８−ベンジルオキシ−１−（４−トリフルオルメトキシベンジル）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド例２３と同様に、４−トリフルオルメトキシベンジルブロミドとの反応により、融点１４８〜１５１℃の標題化合物が得られる。２６．８−ベンジルオキシ−１−（３−トリフルオルメトキシベンジル）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド例２３と同様に、３−トリフルオルメトキシベンジルブロミドとの反応により、融点１３７〜１４０℃の標題化合物が得られる。２７．８−ベンジルオキシ−１−（３−メチルベンジル）−２，３−ジメチル− イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド例２３と同様に、３−メチルベンジルブロミドとの反応により、融点１８０〜１８２℃の標題化合物が得られる。２８．８−ベンジルオキシ−１−（４−ブチルベンジル）−２，３−ジメチル− イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド例２３と同様に、４−ｔ−ブチルベンジルブロミドとの反応により、融点２００〜２０２℃の標題化合物が得られる。２９．８−ベンジルオキシ−２−メチル−１−（３，５−ジメチルベンジル）− ３−（２−プロピニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド８−ベンジルオキシ−２−メチル−３−（２−プロピニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと３，５−ジメチルベンジルブロミドとの例１と同様な反応により、融点２００〜２０２℃の標題化合物が得られる。３０．８−ベンジルオキシ−１−（４−シアノベンジル）−２，３−ジメチル− イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド例２３と同様に、４−シアノベンジルブロミドとの反応により、融点１４３〜１４７℃の標題化合物が得られる。３１．８−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−１−（２，４−ジメチルベンジル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムクロリド例２３と同様に、２，４−ジメチルベンジルクロリドとの反応により、融点１９２〜１９５℃の標題化合物が得られる。３２．８−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−１−（２，５−ジメチルベンジル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムクロリド例２３と同様に、２，５−ジメチルベンジルクロリドとの反応により、融点１９７〜２００℃の標題化合物が得られる。３３．８−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−１−（３，５−ジメチルベンジル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムクロリド例２３と同様に、３，５−ジメチルベンジルクロリドとの反応により、融点１６８〜１７３℃の標題化合物が得られる。３４．８−ベンジルオキシ−１−エチル−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２ −ａ］ピリジニウムブロミド例２３と同様に、臭化エチルとの反応により、融点１９３〜１９５℃の標題化合物が得られる。３５．８−ベンジルオキシ−１−ｎ−プロピル−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド例２３と同様に、１−ブロムプロパンとの反応によリ、融点２０６〜２０９℃ の標題化合物が得られる。３６．８−ベンジルオキシ−１−ｎ−ブチル−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド例２３と同様に、１−ブロムブタンとの反応により、融点１７２〜１７４℃の標題化合物が得られる。３７．２，３−ジメチル−１−（３、５−ジメチルベンジル）−８−（２−フェネトキシ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド２，３−ジメチル−８−（２−フェネトキシ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと３，５−ジメチルベンジルブロミドとの例１と同様な反応により、融点１９８〜２００℃の標題化合物が得られる。３８．８−ベンジルオキシ−１−（３，５−ジメチルベンジル）−２−メチル− イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド例２３と同様に、３，５−ジメチルベンジルブロミドとの反応により、融点１９５〜１９７℃の標題化合物が得られる。３９．８−ベンジルオキシ−２−エチル−３−メチル１−（３，５−ジメチルベンジル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド８−ベンジルオキシ−２−エチル−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと３、５−ジメチルベンジルブロミドとの例１と同様な反応により、融点２１４〜２１６℃の標題化合物が得られる。４０．８−ベンジルオキシ−２−エチル−３−ヒドロキシメチル−１−（３，５ −ジメチルベンジル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド８−ベンジルオキシ−２−エチル−３−ヒドロキシメチル−イミダゾ［１，２ −ａ］ピリジンと３、５−ジメチルベンジルブロミドとの例１と同様な反応により、融点２０８〜２１０℃の標題化合物が得られる。４１．８−ベンジルオキシ−１−（３−メトキシカルボニルベンジル）−２，３ −ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド例２３と同様に、３−メトキシカルボニルベンジルブロミドとの反応により、融点１５０〜１５４℃の標題化合物が得られる。４２．８−ベンジルオキシ−１−（３−メトキシベンジル）−２，３−ジメチル −イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムクロリド例２３と同様に、３−メトキシベンジルクロリドとの反応により、融点１４４〜１４８℃の標題化合物が得られる。４３．８−ベンジルオキシ−１−（３，４−ジメチルベンジル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムクロリド例２３と同様に、３，４−ジメチルベンジルクロリドとの反応により、融点１９６〜２０１℃の標題化合物が得られる。産業上の使用性式Ｉ（式中Ｒ１、Ａ、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ及びＸ^-は前記のものを表す）の化合物及びその塩は、それを産業上使用可能にする重要な薬物学的特性を有する。殊に、それらは、抗潰瘍作用及びヘリコバクター細菌に対する卓越した作用を有する。更に本発明の化合物は、高い作用選択性、重大な副作用の欠如及び広い作用幅で優れている。式Ｉの化合物及びその塩のヘリコバクター細菌に対する優れた作用は、潰瘍疾患及びヘリコバクター細菌に基因する疾病の処置のための作用物質としてヒトの医薬品中での使用の際に現れる。従って、本発明のもう一つの目的は、潰瘍性疾患及びヘリコバクター細菌に基因する疾患を有する哺乳動物、殊に、ヒトの処置法である。この方法は、羅病個体に治療に有効で薬物学的に認容性の量の式Ｉの化合物及び／又は薬物学的に認容性の塩１種以上を適用することよりなる。本発明の目的物は、更に、潰瘍疾患及びヘリコバクター細菌に基因する疾病の処置で使用するための式Ｉの化合物及びその薬物学的に認容性の塩である。同様に、本発明は、潰瘍疾患及びヘリコバクター細菌に基因するような疾患の防除のために使用される医薬品の製造時に、式Ｉの化合物及びその薬物学的に認容性の塩を使用することを包含する。本発明のもう一つの目的物は、一般式Ｉの化合物及び／又はその薬物学的に認容性の塩１種以上を含有する、潰瘍疾患の処置並びにヘリコバクター細菌の防除のための医薬品である。式Ｉの化合物がそれに有効であることが立証されているヘリコバクター菌株のうち、殊にヘリコバクター・ピロリ（ＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒＰｙｌｏｒｉ）が特記すべきである。。医薬品は、自体公知の、当業者に慣用の方法で製造される。医薬品としては、式Ｉの薬物学的に有効な化合物及びその塩（＝有効物質）が、それ自体として又は有利には適当な薬物学的助剤と組み合わせて、例えば錠剤、糖衣丸、カプセル、乳液、懸濁液、ゲル又は溶液の形で使用され、この際、作用物質含有率は、０．１〜９５％であるのが有利である。所望の医薬品処方のために如何なる助剤が好適であるかは、当業者にとっては、その専門知識に基づき通常のことである。溶剤、ゲル形成剤、錠剤助剤及び他の作用担持剤と並んで、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、矯味剤、保存剤、溶解助剤、色素又は浸透促進剤及び錯形成剤（例えばサイクロデキストリン）を使用することができる。作用物質は、例えば非経腸（例えば静脈）で又は殊に経口的に適用することができる。一般に、ヒトの医療においては、これら作用物質を１日用量約０．５〜５０、有利に１〜３０ｍｇ／ｋｇ（体重）で、場合によっては所望の結果を得るために、数回で、有利に、２〜６回投与の形で適用する。生物学的試験本発明の化合物を、トモユキ・イワヒ（ＴｏｍｏｙｕｋｉＩｗａｈｉ）等により記載された方法（Anti microbial Agents and Chemotherapy、1991、490〜496）の指示に従い、コロンビア寒天（オキシド）を用い、４日の成長期間で、ヘリコバクター・ピロリに対する作用に関して試験した。ここで、試験化合物に関して、次の表に記載のＭＩＣ−値が得られた（化合物の記載番号は、実施例の番号に一致する）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者グルンドラー，ゲルハルトドイツ連邦共和国Ｄ―78464 コンスタンツメールスブルガーシュトラーセ４ (72)発明者ライナー，ゲオルグドイツ連邦共和国Ｄ―78464 コンスタンツビルナウアーシュトラーセ 23 (72)発明者オプフェルクッヒ，ヴォルフガングドイツ連邦共和国Ｄ―44801 ボーフムシンケルシュトラーセ 31

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ［式中、Ｒ１は、Ｃ_nＨ_2n−Ａを表し、ここで、Ａは、水素（Ｈ）、１〜４Ｃ− アルキルカルボニル、カルボキシル（ＣＯＯＨ）、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、カルバモイル（ＣＯＮＨ₂）、ナフチル、フェニル又は群ハロゲン、１〜４Ｃ−アルキル、フェニル、１〜４Ｃ−アルコキシ、シアン、カルボキシル（ＣＯＯＨ）、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、トリフルオルメチル及びトリフルオルメトキシからの同じ又は異なる置換基１個又は２個により置換されたフェニルを表し、ｎは、１、２、３又は４の数字を表し、Ｒ２は、１〜４Ｃ−アルキルを表し、Ｒ３は、水素（Ｈ）、１〜４Ｃ−アルキル、２〜４Ｃ−アルケニル、２〜４Ｃ−アルキニル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、アミノ又はシアンメチルを表し、Ｒ４は、水素（Ｈ）、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ又はハロゲンを表し、Ｒ５は、水素（Ｈ）、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ又はハロゲンを表し、ｍは、１、２又は３を表し、Ｘ^-は適当なアニオンを表す］の化合物及びカルボン酸の塩（ベタイン）（この際、Ｒ２がメチル、Ｒ３がシアンメチル、ｍが１の数字及びＲ４及びＲ５が水素（Ｈ）である場合には、Ｒ１はメチルを表さない）。２．請求項１に記載の式Ｉ［式中、Ｒ１は、Ｃ_nＨ_2n−Ａを表し、この際、Ａは、水素（Ｈ）、ナフチル、フェニル又は群ハロゲン、１〜４Ｃ−アルキル、フェニル、１〜４Ｃ−アルコキシ、トリフルオルメチル及びトリフルオルメトキシからの同じ又は異なる置換基１個又は２個により置換されたフェニルを表し、ｎは、１又は２の数字を表し、Ｒ２は、１〜４Ｃ−アルキルを表し、Ｒ３は、１〜４Ｃ−アルキル、３〜４Ｃ−アルキニル又はシアンメチルを表し、Ｒ４は、水素（Ｈ）、を表し、Ｒ５は、水素（Ｈ）を表し、ｍは、１又は２の数字を表し、Ｘ^- は適当なアニオンを表し、この際、Ｒ２がメチル、Ｒ３がシアンメチルである場合には、Ｒ１はメチルを表さない］の化合物。３．請求項１に記載の式Ｉ［式中、Ｒ１は、Ｃ_nＨ_2n−Ａを表し、この際、Ａは、水素（Ｈ）、ナフチル、フェニル又は群ハロゲン、１〜４Ｃ−アルキル、フェニル、１〜４Ｃ−アルコキシ、シアン、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、トリフルオルメチル及びトリフルオルメトキシからの同じ又は異なる置換基１個又は２個により置換されたフェニルを表し、ｎは、１、２、３又は４の数字を表し、Ｒ２は、１〜４Ｃ−アルキルを表し、Ｒ３は、水素（Ｈ）、１〜４Ｃ−アルキル、３〜４Ｃ−アルキニル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル又はシアンメチルを表し、Ｒ４は、水素（Ｈ）、を表し、Ｒ５は、水素（Ｈ）を表し、ｍは、１又は２を表し、Ｘ^-は適当なアニオンを表し、この際、Ｒ２がメチル、Ｒ３がシアンメチルである場合には、Ｒ１はメチルを表さない］の化合物。４．請求項１に記載の式Ｉ［式中、Ｒ１は、Ｃ_nＨ_2n−Ａを表し、ここで、Ａは、フェニル又は群塩素、フッ素、メチル、メトキシ、シアン、メトキシカルボニル、トリフルオルメチル及びトリフルオルメトキシからの同じ又は異なる置換基１個又は２個により置換されたフェニルを表し、ｎは、１又は２の数字を表し、Ｒ２は、メチル又はエチルを表し、Ｒ３は、メチル、プロピニル、ヒドロキシメチル又はシアンメチルを表し、Ｒ４は、水素（Ｈ）を表し、Ｒ５は、水素（Ｈ）を表し、ｍは、１の数字を表し、Ｘ^-は適当なアニオンを表す］の化合物。５．請求項１に記載の式Ｉの化合物又は」その塩を製造する場合に、式ＩＩ：［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｍは、請求項１に記載のものを表す］の化合物を、式ＩＩＩ：Ｒ１−Ｘ（ＩＩＩ）［式中、Ｒ２は、請求項１に記載のものを表し、Ｘは適当なアニオンＸ^-の共有結合形を表す］の化合物と反応させ、所望の場合には、引き続き、得られた化合物Ｉをその塩に変じるか、又は所望の場合には、引き続き、得られた化合物Ｉの塩を遊離させて化合物Ｉにすることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物及びその塩の製法。６．請求項１に記載の式Ｉの化合物及び／又はその薬物学的に認容性の塩１種以上を含有する医薬品。７．式Ｉ［式中、Ｒ１は、Ｃ_nＨ_2n−Ａを表し、この際、Ａは、水素（Ｈ）、１〜４Ｃ− アルキルカルボニル、カルボキシル（ＣＯＯＨ）、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、カルバモイル（ＣＯＮＨ₂）、ナフチル、フェニル又は群ハロゲン、１〜４Ｃ−アルキル、フェニル、１〜４Ｃ−アルコキシ、シアン、カルボキシル（ＣＯＯＨ）、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、トリフルオルメチル及びトリフルオルメトキシからの同じ又は異なる置換基１個又は２個により置換されたフェニルを表し、ｎは、１、２、３又は４の数字を表し、Ｒ２は、１〜４Ｃ−アルキルを表し、Ｒ３は、水素（Ｈ）、１〜４Ｃ−アルキル、２〜４Ｃ−アルケニル、２〜４Ｃ−アルキニル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、アミノ又はシアンメチルを表し、Ｒ４は、水素（Ｈ）、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ又はハロゲンを表し、Ｒ５は、水素（Ｈ）、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ又はハロゲンを表し、ｍは、１、２又は３の数字を表し、Ｘ^-は適当なアニオンを表す］の化合物及びカルボン酸の生理学的に認容性の塩（ベタイン）をヘリコバクター細菌の防除のために使用すること。８．請求項７に記載の式Ｉの化合物及びカルボン酸の薬物学的に認容性の塩（ベタイン）をヘリコバクター細菌の防除用の医薬品中で使用すること。９．ヘリコバクター細菌はヘリコバクター・ピロリである、請求項７に記載の使用。１０．ヘリコバクター細菌はヘリコバクター・ピロリである、請求項８に記載の使用。