JP2604783B2 - ビスーナフタルイミド及びこれを含有する腫瘍抑制及び抗白血病作用を有する医薬 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なビスーナフチルイミド及びこれを有
効成分とする医薬に関する。

特定のベンゾ〔de〕イソキノリンが腫瘍抑制作用を有
することは既知である（アルツナイミツテル・フオルシ
ュング34（II）,1243（1984）参照）。しかしこの化合
物の作用は不満足である。

本発明者らは、次式 （X¹及びX³は、同一又は異なっていてもよく、アミノ
基、アセチルアミノ基又はニトロ基を表わし、X²及びX⁴
は同一でも異なっていてもよく、水素原子、ニトロ基、
アミノ基又はアセチルアミノ基を表わし、Ｒは直鎖状又
は分岐状のC_4-〜C_25-アルキレン基を意味し、このアル
キレン基は１〜５個の窒素原子により中断されており、
そして２個の窒素原子は付加的に他のアルキレン基によ
り相互に結合されていてもよい）で表わされる新規なビ
スーナフチルイミド化合物及びその生理的に容認される
酸による塩が、腫瘍抑制物質及び抗白血病物質として優
れた作用及び作用スペクトルを有することを見出した。

式１においてX¹及びX³がアミノ基又はアセチルアミノ
基で、X²及びX⁴がニトロ基である化合物は特に優れてい
る。

塩形成のための生理的に容認される酸としては、有機
又は無機の酸、例えば塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、くえん
酸、しゆう酸、マロン酸、サリチル酸、マレイン酸、フ
マル酸、こはく酸、アスコルビン酸、りんご酸、メタン
スルホン酸、イセチオン酸、乳酸、グルコン酸、グルク
ロン酸、アミドスルホン酸、安息香酸、酒石酸又はパモ
ア酸が適する。

式Ｉの新規化合物は溶媒化合物の形で存在しうる。こ
の形は例えば水又はエタノールによつて形成される。

式I.の化合物は、次式 （X¹及びX²は前記の意味を有する）の1,8−ナフタル酸
無水物及び次式 （X³及びX⁴は前記の意味を有する）の1,8−ナフタル酸
無水物を、次式 H₂N−Ｒ−NH₂ IV （Ｒは前記の意味を有する）のアミンと反応させ、得ら
れた化合物を所望により生理的に容認される酸を用いて
塩にすることにより製造される。

反応は適当な溶剤例えばジメチルホルムアミド、メタ
ノール、エタノール又はプロパノールの中で、普通は室
温で行われる。目的化合物は反応混合物から析出し、ク
ロマトグラフイ及び／又は再結晶により精製することが
できる。得られた化合物は常法により例えば酸と反応さ
せることにより、塩に変えることができる。

新規化合物は好ましい細胞毒性を有し、これは下記の
実験により確認された。人起原の腫瘍細胞をミクロ滴定
板上に、各凹所につき細胞数１〜５×10³の濃度で載置
し、ふ卵器中で37℃及び水蒸気で飽和し、ただし二酸化
炭素５％を添加した常圧雰囲気で、安全培地中で１夜保
温する。供試物質をこの完全培地に溶解し、この溶液か
ら希釈系列（希釈比1:2）を造る。得られた溶液各0.1ml
をミクロ滴定板の凹所に添加し、板を再度37℃で72時間
保温する。次いで粘着した細胞をクリスタルバイオレツ
トで、粘着しない細胞をMTT（テトラゾリウム）で染色
し、その吸光を540nmで測定する。盲検値（供試物質な
しで得られた値）に対する吸光の減少が、供試物質の細
胞毒性の尺度となる。

したがつて新規化合物は、固形腫瘍ならびに特定型の
白血病の処置に有効である。

本発明の化合物は、普通のように経口的又は非経口的
に投与できる。これは固形又は液状の普通の製剤とし
て、例えば錠剤、薄膜錠剤、カプセル剤、顆粒剤、糖衣
錠又は溶液として使用できる。これらは常法によつて製
造され、その場合は有効物質を普通の製剤助剤例えば錠
剤結合剤、賦形剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動調節剤、
軟化剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延剤及び／
又は抗酸化剤と共に加工する（ズツカーら著フアルマツ
オイテイツシエ・テヒノロギー1978年版参照）。得られ
た製剤は、有効物質を普通は10〜90重量％の量で含有す
る。

実施例１ ジメチルホルムアミド100ml中の３−ニトロ−1.8−ナ
フタル酸無水物9.8g（0.04モル）に、ジメチルホルムア
ミド50ml中の3,3−ジアミノ−ジ−ｎ−プロピル−アミ
ン2.62g（0.02モル）の溶液を滴加し、混合物を室温で
３時間撹拌する。沈殿した生成物を過し、ジメチルホ
ルムアミドから再結晶する。融点215〜217℃の3,3−ビ
スー（３−ニトロ−1,8−ナフタルイミド）−ジ−ｎ−
プロピルアミンが得られ、収率は65％である。

実施例１と同様にして下記の化合物が得られる。

2.メチル−3,3−ビスー（３−ニトロ−1,8−ナフタルイ
ミド）−ジ−ｎ−プロピル−アミン、融点207℃、収率7
6％。

3.2−（３−ニトロ−1,8−ナフタルイミド）−エチル−
〔３−（３−ニトロ−1,8−ナフタルイミド）−ｎ−プ
ロピル〕−アミン、融点237℃、収率72％。

4.2,2′−ビスー（３−ニトロ−1,8−ナフタルイミド）
−ジエチルアミン、融点235〜237℃、収率68％。

5.2−（３−アミノ−1,8−ナフタルイミド）−エチル−
〔３−（３−アミノ−1,8−ナフタルイミド）−ｎ−プ
ロピル〕−アミン、融点280℃、収率56％。

6.3,3′−ビスー（４−ニトロ−1,8−ナフタルイミド）
−ジ−ｎ−プロピル−アミン、融点205℃、収率51％。

7.1,4−ビスー〔３−（３−ニトロ−1,8−ナフタルイミ
ド）−ｎ−プロピル〕−ピペラジン、融点246℃、収率5
5％。

8.1,4−ビスー〔３−（３−アミノ−1,8−ナフタルイミ
ド）−ｎ−プロピル〕−ピペラジン、融点313℃、収率4
8％。

9.3,3′−ビスー（3,6−ジニトロ−1,8−ナフタルイミ
ド）−ジ−ｎ−プロピル−アミン、融点350℃、収率42
％。

10.2,2′−ビスー（３−アミノ−1,8−ナフタルイミ
ド）−ジエチルアミン、融点272℃（ジメチルホルムア
ミド−水から）、収率57％。

11.N,N′−ビスー〔３−（３−アミノ−1,8−ナフタル
イミド）−ｎ−プロピル〕−1,4−ジアミノブタン、融
点192℃（キシレノ−ルから）、収率45％。

12.N,N′−ビスー〔３−（３−アミノ−1,8−ナフタル
イミド）−ｎ−プロピル〕−エチレンジアミン、融点22
0℃、収率68％。

13.3,3′−ビスー（３−アミノ−1,8−ナフタルイミ
ド）−ジ−ｎ−プロピル−アミン、融点265℃、収率42
％。

14.メチル−2,2′−ビスー（３−ニトロ−1,8−ナフタ
ルイミド）−ジエチルアミン、融点261℃、収率56％。

15.メチル−〔２−（３−ニトロ−1,8−ナフタルイミ
ド）−エチル〕−〔３−（３−ニトロ−1,8−ナフタル
イミド）−ｎ−プロピル〕−アミン、融点205℃、収率6
2％。

16.メチル−3,3′−ビスー（３−アミノ−1,8−ナフタ
ルイミド）−ジ−ｎ−プロピル−アミン、融点201℃
（キシレノールから）、収率48％。

フロントページの続き (72)発明者 ゲルハルト・カイルハウエル ドイツ連邦共和国6701ダンシユタツトー シヤウ エルンハイム・インズストリー シユトラーセ20 (72)発明者 エーリツヒ・シユリツク ドイツ連邦共和国6708ノイホーフエン・ ルドル フーヴイールーシユトラーセ４ １／２ (56)参考文献 特開 昭60−1166（ＪＰ，Ａ)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次式 （X¹及びX³は、同一又は異なっていてもよく、アミノ
   基、アセチルアミノ基又はニトロ基を表わし、X²及びX⁴
   は同一でも異なっていてもよく、水素原子、ニトロ基、
   アミノ基又はアセチルアミノ基を表わし、Ｒは直鎖状又
   は分岐状のC_4-〜C_25-アルキレン基を意味し、このアル
   キレン基は１〜５個の窒素原子により中断されており、
   そして２個の窒素原子は付加的に他のアルキレン基によ
   り相互に結合されていてもよい）で表わされるビスーナ
   フチルイミド。
2. 【請求項２】次式 （X¹及びX³は、同一又は異なっていてもよく、アミノ
   基、アセチルアミノ基又はニトロ基を表わし、X²及びX⁴
   は同一でも異なっていてもよく、水素原子、ニトロ基、
   アミノ基又はアセチルアミノ基を表わし、Ｒは直鎖状又
   は分岐状のC_4-〜C_25-アルキレン基を意味し、このアル
   キレン基は１〜５個の窒素原子により中断されており、
   そして２個の窒素原子は付加的に他のアルキレン基によ
   り相互に結合されていてもよい）で表わされるビスーナ
   フチルイミドを有効成分とする腫瘍抑制剤。