JPH08508429A - 時間分解分光法を用いた定量および定性生体内組織分析 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 対象物（１０）の生物学的組織の検査のための方法およびシステムは、光源（１４）（１６）と、光学検出器（２２）と、ゲートされた積分器（２６）（２８）と、少なくとも２つの時間低間隔にわたって、検出された光子を積分するよう適用された積分タイミング制御装置とを含む。光源（１４）（１６）は、投入口において、可視または赤外線範囲内で選択された波長の電磁放射線の光子のパルスを組織へ導くように適応している。パルスは、およそナノ秒またはそれ以下の継続期間を有している。検出器は、検出口において、投入口から組織へ移動された変形パルスの光子を検出するよう適応している。検出器（２２）は、投入口から組織へ移動された変形パルスの光子を検出する。積分器（２６）（２８）は、変形パルスの到着時間のあらかじめ選択された時間的間隔にわたって検出されたすべての光子を登録する。積分器（２６）（２８）からデータを受けるよう適応したプロセッサ（３０）は、時間的間隔それぞれにわたって積分された光子の数に基づいて、検査される組織の生理学的特性を決定する。

Description

【発明の詳細な説明】 時間分解分光法を用いた定量および定性生体内組織分析 従来の技術 本発明は、生体内組織の特性把握のための時間分解分光法および装置に関する ものである。 連続波（ＣＷ）組織酸素計は、生物学的組織における光学吸収色素（たとえば 、ヘモグロビン、オキシヘモグロビン）の生体内濃度を決定するために広く用い られてきた。ＣＷ酸素計は、組織内の連続光の減衰を測定し、ベール・ランバー トの方程式または変形ベール・ランバートの吸光度方程式に基づいて濃度を評価 する。ベール・ランバートの方程式（１）には、吸収成分（Ｃ）と、消光率（ε ）と、光子移動路程長さ＜Ｌ＞と、減衰光度（Ｉ／Ｉ_o）との関係が述べられて いる。 ＣＷ分光光度技法では、εと、Ｃと、＜Ｌ＞とを同時に決定することはできな い。光子路程長さがすべての対象物にわたって一定および均一であると仮定でき るとすると、ＣＷ酸素計を用いて吸収成分（Ｃ）の直接定量化が可能となる。 組織において、光学移動路程長さは、ＣＷ酸素計によって検査された内部組織 の寸法、構造、および生理機能で変化する。たとえば、脳においては、その灰色 と白い色素と構造は、個人個人で異なる。加えて、その光子移動路程長さは、吸 収成分の相対的濃度の関数である。つまり、たとえば、血液中のヘモグロビン濃 度が高い状態のある器官にわたる路程長さは、血液中のヘモグロビン濃度が低い 場合の路程長さとは異なるであろう。さらに、多くの組織成分の吸収率は波長依 存であるため、路程長さは光の波長によってしばしば決定される。このようにし て、可能であれば、組織内のヘモグロビン濃度を定量化する際、路程長さを直接 測定することが好ましい。 ひんぱんに、生体内のヘモグロビン飽和を決定することが好ましい。液体が出 された器官における動脈の酸素飽和は定量化されうるが、動脈を残したままでヘ モグロビン酸素濃度の変化を推定することは不可能である。また、静脈（venous drainage）から特定の毛管ベッド（capillary bed）における酸素飽和の中間値 を決定することは不可能である。毛管ベッドから血液サンプルを引き出す技法は 未だ考案されていない。 ＣＷ酸素計とは異なり、時間分解分光法（ＴＲＳパルス）は、組織内の光の吸 収や散乱などの他の組織の特性とともに、移動する光子の平均路程長さも直接測 定することができる。 上記で引用した特許および特許出願に記載されているように、ＴＲＳシステム では、光学投入口と光学検出口との間の通路を移動する１０^-10秒の光のパルス で組織に入射する。入射パルスの形状は、組織の散乱および吸収特性によって変 形する。変形光は、光電子増倍管によって検出され、マルチチャネル分析器内で 増幅され、集積される。マルチチャネル分析器は、各入射光パルスにおける単一 光子のみを収集する。検出された光子それぞれからの信号は、遅延のためにコー ド化され、記憶される。パルスは、比較的長い時間（およそ５分）以上蓄積され 、約１０⁵カウントが検出された最大パルスで収集される。比較的長い時間とは 、検出されたパルス上の対数傾斜（logarithmic slope）の３、４０年にわたる 適度なはめ合いが得られるような、適度な統計値を得るのに必要な時間である。 いくつかの出願では、比較的長い収集時間が好ましいとされている。さらに、 単一光子カウンティングＴＲＳパルスシステムの装置は、ＣＷシステムの場合と 比較してコストがかかる。米国特許第５，１１９，８１５号で説明された実施例 のＴＲＳパルスシステムの複雑さ、コストおよびサイズは、今日の価格重視のヘ ルスケア産業における確実な適用へは市場に対する障害となる。 したがって、定量および定性組織試験のためのデータ蓄積に比較的短時間を必 要とする対費用効果のよい時間分解分光システムの必要が生じている。 発明の概要 一態様において、本発明は、光源と、光学検出器と、積分タイミング制御装置 およびプロセッサとともにゲートされた積分器とを用いて対象物の生物学的組織 の検査のための方法およびシステムの性能を備えている。検査される組織の散乱 特性と吸収特性とは、光源に接続された光学投入口と検出器に接続された光学検 出口との間を移動する光子により決定される。光源は、投入口において、可視ま たは赤外線範囲内で選択された波長の電磁放射線の光子のパルスを組織へ導くよ うに適応している。パルスは、およそナノ秒またはそれ以下の継続期間を有して いる。検出器は、検出口において、投入口から組織へ移動された変形パルスの光 子を検出するよう適応している。ゲートされた積分器および積分タイミング制御 装置は、変形パルスの到着時間にわたり別々に区切られた少なくとも２つの選択 された時間的間隔にわたって光子を積分するよう適応している。プロセッサは、 時間的間隔それぞれにわたり積分された光子の数に基づいて、検査される組織の 生理学的特性を決定するよう適応している。 本発明のこの態様の好ましい実施例には、次の特徴のひとつまたはそれ以上が 含まれてもよい。 本システムは、変形パルスの到着時間にわたり区切られた選択された時間的間 隔にわたって光子を積分するよう適応された追加のゲートされた積分器と積分タ イミング制御装置とをさらに含む。 本システムは、変形パルスの到着時間にわたり別々に区切られた少なくとも２ つの選択された時間的間隔にわたって積分された光子の数に基づいて、検査され る組織の吸収係数（μ_a）を決定することができる。 吸収係数は、変形パルスの到着時間の減衰傾斜から決定される。 ゲートされた積分器と、積分タイミング制御装置と、プロセッサとは、導かれ たパルスと対応する変形パルスの検出された分布が最大値を有する時間との間の 遅延時間（ｔ_max）を決定するよう適応されている。 プロセッサは、さらに、式： を用いて、検査される組織の効率のよい散乱係数（１−ｇ）μ_sを決定するよう に適用される。上記の式において、ρは投入口と検出口との距離であり、ｃは組 織内の光の速度である。 光源は、さらに、投入口において、可視または赤外線範囲内で第２の選択され た波長の電磁放射線の光子のパルスを組織へ導くように適応され、検出器は、さ らに、検出口において、投入口から組織内に移動された第２の波長の変形パルス の光子を検出するよう適応される。ゲートされた積分器および積分タイミング制 御装置は、変形パルスの到着時間にわたり、少なくとも２つの選択された時間的 間隔にわたって、検出された光子を積分するよう適応される。プロセッサは、さ らに、選択された波長それぞれの時間的間隔それぞれにわたって積分された光子 の数に基づいて、検査される組織の生理学的特性を決定するよう適応される。 検査される組織の吸収係数（μ_a）は、変形到着時間にわたり別々に区切られ た少なくとも２つの選択された時間間隔にわたって積分された光子の数に基づい て、プロセッサにより決定されてもよい。 プロセッサは、さらに、選択された波長それぞれにおける吸収係数に基づいて 、組織ピグメントの濃度を決定するよう適応される。 プロセッサは、さらに、２つの選択された波長における吸収係数の比に基づい て、酸素飽和Ｙを決定するよう適応される。 ゲートされた積分器および積分タイミング制御装置は、さらに、変形パルスの 全体の到着時間にわたり別々に区切られたいくつかの選択された時間的間隔にわ たって検出された光子を積分するよう適応され、プロセッサは、さらに、全体の 到着時間にわたり変形パルスの強度分布を決定するよう適応される。 プロセッサは、さらに、光子の分布の平均路程長さを決定するよう適応される 。 決定された路程長さは、酸素計により測定されたデータを校正するために使用 される。 光源は、パルスジェネレーターおよびパルサーによって駆動されるレーザーを 含む。光源の波長は、６００ｎｍから１０００ｎｍの範囲内である。 図面の詳細な説明 図１は、本発明の１実施例に係る２つのゲート積分回路のＴＲＳパルスシステ ムのブロック図である。 図２は、第１図のシステムのタイミング図表である。 図３は、本発明の別の実施例に係る単一積分回路単一波長のＴＲＳパルスシス テムのブロック図である。 図４は、本発明の別の実施例に係る多重ゲート積分回路のＴＲＳパルスシステ ムのブロック図である。 図５および図５Ａは、第４図のシステムのための代表的時間分解分光とタイミ ング図表をぞれぞれ示す。 図５Ｂは、異なる吸収および散乱特性の範囲で組織の中を移動された光子の時 間分解分光を示す。 図６は、時間校正のために改造された追加の基準ファイバーを用いるＴＲＳパ ルスシステムのブロック図である。 図６Ａは、変形パルスおよび基準パルスを含む時間分解分光である。 好ましい実施例の説明 １９９２年２月１２日に特許庁に提出された簡素化されたＴＲＳという題の公 開書類第３０１，９９８号に記述されたように、図１（公開書類のＢＣ１４８） は、１００ＭＨｚで作動する０．５ナノ秒のパルスジェネレータ（１２）と０． ５ナノ秒の時間で１００ＭＨｚのパルス列とからなる適切な電子コンポーネント を説明している。これらのパルスは、６７０ｎｍのレーザーダイオード（１４） または８１６ｎｍのレーザーダイオード（１６）へ交互に切り替えられ、たとえ ば、額などの対象物（１０）を５０ＭＨｚの周波数で照らす。出力（２０）は、 広帯域増幅器／インピーダンスチェンジャー（２４）に接続され、また２つの平 行なパルス積分回路に接続されたＲ９２８ＰＭＴ（２２）によって検出される。 これらのパルス積分回路は、２つの波長（６７０および８１６ｎｍ）による対象 物のイルミネーションに対応する時間に始動される。このためのトリガジェネレ ータは、タイミング図表（図２）に従い、２つのトリガ生成回路（１５、１７） からなり、それらは対応する光源から取り出されたダイオードによりトリガされ る。このようにして、積分回路（２６および２８）は、特定の光源が動作してい る場合のみに始動される。それらの出力（２７および２９）は、減算および比率 回路に接続され、ゆえに出力は、２つの波長の比率であり、次に、飽和のための 簡単なコンピュータ（３２）へ接続される。 ゲートおよび遅延ジェネレータ（１９）は、タイミング図表（図２）に従って 作動するものであり、それぞれ適切なトリガパルスによりトリガされる２つのジ ェネレータからなる（または同一のゲートされたコンポーネントが電子切替え装 置で時分割されてもよい）。 ６７０ｎｍの光源から得られたトリガパルス（３６）は、２〜２．７ナノ秒か らゲートパルス１（４０）のための遅延ゲート（３８）を生じるようにタイミン グ図表（３４）を区切る。ゲートは、検出された光子（４１）を積分するパルス 積分回路をトリガする。８１６ｎｍの光源についても同様のことが行われ、ここ ではゲート（１９）が第２のパルス積分回路（２８）をトリガする。その後、遅 延ゲート２の遅延時間が選択され、遅延ゲート２（４２）は、上述したように２ つの光源からのパルスについて３．８〜５．４ナノ秒からゲートパルス２（４４ ）がトリガされる。 この積分を示し、その後アナログ（またはデジタル）の回路で対数へ変換され るアナログの電圧が、使用可能となる。この２つの間の既知の時間差によって分 割されたこれら対数により、適切なスケーリングで、たとえば、６７０ｎｍの特 定の波長のためのμ_aが得られる。別の波長つまり８１６ｎｍも可能であり、ゆ えに２つの波長のμ_a値が得られ、飽和（３２）のための通常の計算に入れられ る。 図３は、ゲート制御された光子信号積分のための単一の積分器を使用する「ボ ックスカー」簡素化ＴＲＳシステムの別のインプリメンテーションを図式で示し ている。パルサー５４に接続されたおよそ１００ＭＨｚの周波数で作動するパル スジェネレータ５２は、レーザー５６（たとえば、ハママツＰＬＰ−１０パルス 発生レーザーダイオード）を駆動するレーザー５６は、選択された波長（たとえ ば７５４ｎｍ）およびおよそ１００ｐｓｅｃ（およそ１ナノ秒のパルスも使用で きる）の定時間の光のパルス列を生成する。光のパルスは、光学ファイバー５８ と結合され、投入口で対象物５０に導かれる。送信された光子は、対象物へ移動 し、光学ファイバー６０の検出口へ到着する。移動工程では、入力パルスは、対 象物５０の組織の散乱および吸収特性により変形されてきた。検出口に到着した 光子は、検出器６２（たとえば、ハママツ光電子増倍管Ｒ９２８、Ｒ１５１７、 ＭＣＰＲ１７１２、Ｒ１８９２など）に伝送される。 検出器６２の出力は、広帯域増幅器／インピーダンスチェンジャー６４で増幅 され、ボックスカー積分器６６に結合される。パルスゲートにより始動された積 分器６６は、所定の時間にわたりすべての到着光子を集める。積分器（７２）は 、コンピュータインターフェイスモジュール７４に送られる。コンピュータ７６ は、積分器６６の収集時間の間検出されたカウントの数を記憶する。 積分器６６は、パルサー５４からの信号５５によりトリガされるトリガ６５を 含む。トリガ６５は、遅延ゲート６７を駆動し、次に、ゲート幅回路６９により 特定された時間的間隔の間すべての検出された光子のカウントを開始する。ゲー ト幅ノーマライザー７１からの出力は、前もって選択したゲート幅問隔の間で検 出口に到達されたすべての光子を示すアナログ信号もしくはデジタル信号である 。スタンフォードリサーチシステムによって製造されたＳＲ２５０を用いること により適切な積分器が得られる。 本出願によれば、コンピュータ７６は、遅延ゲート６７の遅延時間とゲート幅 回路６９のゲート幅時間とを設定する。システムは、検出されたパルスの全体の 時間分布にわたる積分ゲート幅を走作できる。ゲート幅ノーマライザー７１は、 検出された信号レベルに係る積分時間の幅を調整する。検出されたパルスの下落 の指数関数的な減衰にしたがって、ゲート幅は、より小さな信号について対数で 増加されてもよい。これは、雑音比に対して信号を増加する。システムは、少な くとも１０ＫＨｚの繰り返し速さで駆動する。 図４を参照すると、代わりに、多重（少なくとも３つ）並列積分器が、より速 くより効率のよいシステムに用いられる。このシステムは、図３のシステムと同 様であり、遅延ゲートおよびゲート幅を適切に選択することにより図５に示され た検出パルス（８９）の全体の分布を決定するために用いられる。 パルサー５４に接続されたパルスジェネレータ５２は、レーザー５６および５ ７を交互に駆動する。この交互の結合は、およそ１０⁷Ｈｚの周波数で動作する スイッチャー５３により得られる。可視または赤外線範囲および時間１０^-9から １０^-10秒における波長の光のパルスが、光学ファイバー９８または他の光ガイ ドを介して対象物１０に交互に結合される。光のパルスは、ファイバー９８の投 入口とファイバー１００の検出口との間に位置される対象物５０の組織により変 形される。変形されたパルスは、検出器１０２によって検出され、検出された信 号は、前置増幅器１０４により増幅される。積分器８０、８２および８４は、図 ５Ａのタイミング図表に示されたように、選択されたゲート幅間隔の間データを 収集する。入力パルスと相互に関係づけられたトリガ５５は、選択された遅延時 間を有するように設定された（図５Ａに示された）遅延ゲート１、２および３を トリガする。各遅延ゲートは、遅延幅時間の間検出器に到着するすべての光子を 収集する対応する積分器をそれぞれトリガする。各積分器は、ゲート幅により画 定された積分時間の間検出口に到着する光子を収集する。この形状は、少なくと も１０ｋＨｚの繰り返し速さをもたらす。 図５および図５Ａのゲート装置は、信号の減衰傾斜（decay slope）を検出す るためにゲート９１および９５を用い、一方バックグランド信号を決定するため に第３のゲート９９が用いられてもよい。積分器８０および９２の出力９２およ び９６は、傾斜を計算するために用いられる。 個々の積分器におけるほぼ等しい対信号雑音比を得るためには、時間ウインド ウの長さは、遅延時間を有するゲート幅における対数的増加で信号強さの指数関 数的減衰に適合される。 図５および図５Ａを参照して、遅延ゲート（９０、９４および９８）を走査し 、ゲート幅を適切に調整することにより、システムは、全検出されたパルスに対 応するデータを収集する。その後、検出されたパルスの形状（８９）が計算され 、すなわち、時間依存光度分布Ｉ（ｔ）が決定される。検出されたパルス形状Ｉ （ｔ）は、検査される組織の散乱特性および吸収特性についての情報を有する。 散乱特性および吸収特性は組織内の光子路程の分布に密接な関係がある。光学フ ィールドは、組織の光学特性（吸収係数μ_a、散乱係数μ_s、および非等方散乱の 平均余弦ｇ）と同様、出入力口セパレーション（ρ）の関数である。分析生化学 （Analytical Biochemistry）１９５、３３０（１９９１年）でE．M．Sevick、B ．Chance、J．Leigh、S．NiokaおよびM．Marisが記述したような、組織内の光子 移動を記述するのに一般的拡散方程式が使用される。これは、すべてが説明され たとして参照によりここに組み込まれる。 システムは、無限境界状態に近いグリーン関数のような無限媒体（infinite boundary）内のフルエンス分布のための所定の解を使用し、ここで、反射形態（ reflectance geometry）Ｒ（ρ、ｔ）または透過形態Ｔ（ρ、ｄ、ｔ）において 検出された光の強度について、拡散方程式が解かれる。センチメートル台の入出 力口のセパレーションを有するセミ無限媒体における反射装置において、反射は 、次のように決定された。 ｔ→∞には、吸収係数μ_aが次のように決められる。 ここでρは、投入口と検出口とのセパレーションであり、ｃは、媒体内の光の速 度である。 無限時間の近似値が有効でない場合、μ_aを得るために式２は次のように書き 直される。 Ｄの値は、組織の平均値でも、頭部または胸部など測定される組織のタイプに 対する特定の値でもよい。 有効な散乱係数（１−ｇ）μ_sは、次のように決定される。 ここで、ｔ_maxは、検出された反射時間分布（Ｒ（ρ、ｔ）≡Ｉ（ｔ）が最大 値に到達した時点の遅延時間である。式３の右側部分は、変形パルスの到着時間 の減衰傾斜である。 図１、図３および図４のシステムは、吸収係数μ_aと、組織飽和（Ｙ）と、平 均光学波長（＜Ｌ＞）と、散乱係数μ_sの直接のリアルタイムの出力を可能とす る。吸収係数は、式３で記述されたように、検出されたパルスの減衰傾斜を評価 することにより定量化される。有効な散乱係数（１−ｇ）μ_sは、式５より決定 される。 上述したように、検出されたパルスＩ（ｔ）の強度分布は、検査される組織の 吸収特性および散乱特性に強く依存する。比較的同一性の組織（たとえば、胸部 組織）については、一般的に、検出されたパルスが、単一の指数関数的な滅衰（ 図５Ａ）を示す。光のパルスが異なるタイプの組織（たとえば、白い色素と灰色 の色素とを含む頭部組織）を移動する場合、検出された分布（Ｉ（ｔ））は、ひ とつのタイプの組織（図５Ｂのパルス形状１０５、１０６および１０７参照）の それぞれの特性「２つもしくはそれ以上の重なったパルス」を含む。図１、２ま たは３のＴＲＳシステムは、移動光子の全体の遅延にわたり遅延ゲートを走査し 、強度分布Ｉ（ｔ）を収集し、絡み合いを解く（deconvolute）。コンピュータ プロセッサは、２つもしくはそれ以上の重なる曲線に強度分布を繰り返しフィッ トさせ、式（３）および（５）を用いて効果的に各組織の散乱および吸収特性を 決定する。 検出口に案内された光子は、散乱結合点（scattering events）の数によるそ れらの移動経路上に散乱される。高い散乱色素において、光子の飛行時間は最長 であり、光子は組織の大きな透過値の最大の確率を有する。飛行時間（または平 均時間＜ｔ＞）は、速度ｃ／ｎ（ｃは真空状態での光の速度であり、ｎ≒１．３ ６）で移動したと仮定して光子によって移動した路程長さに比例する。検出され 絡み合いの解かれた光子強度分布Ｉ（ｔ）から、路程長さの分布の平均路程長さ が次のように決定する。 検出された光子が、反射形態において３次元の「バナナ形状の」分布パターン で、または、伝送形態で「葉巻形状の」分布パターンで示されてもよい。凹部も しくは浅い境界は、空気散乱インターフェースに到達した光子の漏れによるもの であり、一方、深い境界は、吸収器による長い路程長さの光子の減衰によるもの である。組織の吸収特性が均一でない場合、たとえば、出血や腫瘍などの吸収物 体がある場合、路程長さの分布もまた均一でない。 光学フィールドは、より深いフィールドへの浸透を成し遂げるようにρを増加 することにより、また、走査運動で投入口および検出口を移動することによって 組織の中を移動される。 吸収物体がフィールドからきわめて遠い場合、バナナ形状の光学フィールドを 変化させない。光学フィールドが強力な吸収物体に近づくと、投入口および検出 口から最も遠い距離移動した光子は、吸収器内で吸収プロセスによって除去され る。最長の路程長さを有する光子が吸収されるので、フィールドの吸収物体への アプローチは、平均路程長さ＜Ｌ＞における減少として検出される路程長さの分 布を短くする。光学フィールドが吸収物体に近づいたとしても、検出された光子 のいくつかは、吸収されることなく物体の周りに移動することができる。これは 、路程長さの分布における延長として検出される。このようにして、平均路程長 さ測定は、組織の強力な吸収成分（たとえば、腫瘍や部分出血）の位置を知らせ る。これは、組織の吸収成分を映すひとつの方法である。 代わりに、対象物上の投入口および検出口を移動し、吸収係数、散乱係数、飽 和値などの２次元マップを作成することによって、吸収（または透過）組織成分 の限定化が行われてもよい。 ヘモグロビン（Ｈｂ）およびオキシヘモグロビン（ＨｂＯ₂）に敏感に反応す る２つの波長（たとえば、７５４ｎｍおよび８１６ｎｍ）を含むＴＲＳシステム において、ヘモグロビン飽和（Ｙ）は吸収係数の割合を取ることによりかつ酸素 飽和について次の式を用いることにより算出される。 ここで、係数は、７５４ｎｍおよび８１６ｎｍにおけるヘモグロビンの消光値と 、オキシヘモグロビンとヘモグロビンとの消光差異係数とから決定される。吸光 値は、それぞれ、ε_Hb＝０．３８ｃｍ^-1ｍＭ^-1と、ε_Hb＝０．１８ｃｍ^-1ｍＭ^-1 であり、消光差異係数は、それぞれ、Δε_HbO-Hb＝０．０２５ｃｍ^-1ｍＭ^-1と、 Δε_HbO-Hb＝０．０３ｃｍ^-1ｍＭ^-1である。 図１、図３および図４の単一波長システムは、組織内で移動する光子の光学路 程長さの決定のために用いられてもよい。式１を用いてオキシヘモグロビンの濃 度を定量的に算出するよう、路程長さは、酸素計から減衰データ（Ｉ／Ｉ_o）と ともに使用される。 投入口と検出口との幾何学的距離（ρ）と路程長さ（＜Ｌ＞）との差異の原因 を示すには、下記のように、いくつかの酸素計が差異路程長さ因数でベール・ラ ンバート方程式（ＤＰＦ）を用いる。 ここで、［Ｃ］は、吸収成分の濃度である。差異路程長さ因数は、路程長さによ るため、ＣＷ酸素計によって正確には決定され得ない。しかし、以下のように吸 収係数（μ_a）および散乱係数（μ_s）を用いて決定され得る。 このようにして、ＴＲＳシステムは、測定されたデータを定量化するためにＣＷ 酸素計を校正するために使用することができる。 脳の調査において、ＴＲＳパルスシステムは、白い色素と灰色の色素において 各波長における散乱係数（μ_s）と吸収係数（μ_a）を得るために用いられる。吸 収因数は、酸素飽和を決定するために用いられ、そして酸素飽和は、低酸素症、 部分出血および可逆性または非可逆性疾患を検出するために用いられる。検査さ れる組織における散乱変化は、灰色色素に埋め込まれた斑点やもつれとして表わ されるパーインベンティカル・ハイパーインテンス症候群（ＰＶＨ）、アルツハ イマー病などの表示となり得る。 前述の説明で示唆したように、検出されたパルスの遅延時間を正確に決定する 必要がある。図１、３および５のシステムでは、パルサーは、各ボックスカー積 分器に直接トリガ信号を送る。上記で引用した特許出願に記載された単一光子カ ウンティングＴＲＳパルスシステムにおいては、パルサーは、パルスがレーザー から放出されたとき対時間振幅変換器へトリガ信号を送る。しかしながら、検出 されたパルスの遅延時間を変更する必要がある場合、ＰＭＴ検出器に接続された 既知の長さの第３の基準ファイバーが投入口の近くへ位置付けされる。検出され た基準パルスは、基準ファイバーの長さに比例する遅延を有し、遅延時間は校正 される。 図６は、入力パルスの基準タイミングに適応される２重の波長ＴＲＳパルスシ ステムのブロック図を示す。レーザーダイオード１２２、１２４（たとえば、ハ ママツＰＬＰ１０レーザーダイオード）は、５ｍＷのパルサー１１９に接続され た１００ＭＨｚのパルスジェネレータ１１８により駆動される。レーザー１２２ 、１２４からの光は、６０Ｈｚの振動ミラー１２６により電気機械的に時分割さ れて、対象物１０に光のパルスを伝導するファイバーカプラー１２８を交互に照 らす。光子は、対象物を通り、ファイバー１２７の検出口へさらに光電子増倍管 である検出器１１０へ移動する。加えて、既知の長さの基準ファイバー１２９は 、ファイバー１２８の投入口に位置しており、また検出器１１０に接続している 。 光電子増倍管１１０の出力は、適切な逃げ部を有する広帯域増幅器１１２に直 接接続され、良好なパルス形状および光学信号を雑音比に与える。高／低レベル 弁別器１１３は、増幅器１１２から出力信号を受け取る。弁別器１１３は、パル ス増幅弁別器である。ここで、許容パルスのしきい値がパルスのピークの振幅の 一定分率である。次に、分別器パルスは、対時間振幅変換器（ＴＡＣ）１１４へ 送られる。対時間振幅変換器は、開始と停止のパルス間の時間差に比例する振幅 を有する出力パルスを生成する。パルス−光子検出回路は、典型的光子分布を得 るためにおよそ１０ＭＨｚの周波数で繰り返される。各検出された光子からの信 号は、遅延のためにコード化され、記憶される。時間から振幅への変換にしたが って、２つの波長に対応するカウントは、それぞれ２つのマルチチャネル分析器 （ＭＣＡ）１３０、１３２に別々に合計される。図６Ａに示されたように、各マ ルチチャネル分析器は、検査される組織により変形した検出パルス（１４２）と 基準ファイバー１２９により収集された基準パルス（１４０）とからなる時間分 解分光を収集し、蓄積する（図６）。基準ファイバー１２９がファイバー１２８ の投入口に位置しているため、基準パルスの遅延は、基準ファイバー１２９の既 知の長さに比例する。基準パルスの既知の遅延時間と基準パルス（１４０）の検 出された遅延時間とを比較することにより、散乱されたパルス（１４２）のタイ ムスケールは、正確に校正される。 さらに、実施例は、次の請求の範囲内のものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．対象物の生物学的組織の検査のためのシステムであり、検査される組織の 散乱特性および吸収特性が、前記システムの光学投入口と光学検出口との間を移 動する光子により決定されるシステムであって、 生物学的組織に光を導くために第１の位置に設置された光学投入口と、 生物学的組織の中を移動した光を検出するために前記投入口から離れて配置さ れた第２の位置に設置された光学検出口と、 投入口において、可視または赤外線範囲内で選択された波長の電磁放射線の光 子のパルスを組織へ導くための投入口に結合された光源と、前記パルスは、約１ ナノ秒もしくはそれ以下の継続時間を有し、パルス原形を有するものであり、 前記光源により組織へ導かれる光子のパルスの強度を検出するための、検出口 に結合された検出器と、前記パルスは前記投入口と検出口との間にある組織を移 動する結果としてパルス原形から変形され、 前記検出されたパルスの継続時間にわたり、離隔した少なくとも２つの選択さ れた時間的間隔にわたって検出されたパルスの光子を積分するための、前記検出 器と結合しかつ積分タイミング制御装置と関連したゲートされた積分器と、 前記少なくとも２つの時間的間隔それぞれにわたって積分された光子の数に基 づいて、検査される組織の生理学的特性を決定するための、前記積分器と結合さ れたプロセッサとを有することを特徴とするシステム。 ２．前記変形パルスの到着時間にわたり離隔した選択時間的間隔にわたって前 記光子を積分するための、前記検出器と結合し、第２の積分タイミング制御装置 と関連する第２のゲートされた積分器をさらに有することを特徴とする請求の範 囲第１項のシステム。 ３．前記プロセッサは、前記少なくとも２つの選択された時間的間隔にわたり 積分された光子の数に基づいて、検査される組織の吸収係数（μ_a）を決定する ように構成されることを特徴とする請求の範囲第１もしくは２項のシステム。 ４．変形パルスが前記光子が移動する組織の特性の減衰傾斜特性を有する状態 用に、前記プロセッサは、光子の検出されたパルスの減衰傾斜から組織の吸収係 数を決定するように構成されることを特徴とする請求の範囲第３項のシステム。 ５．前記プロセッサは、式： を実行することにより吸収係数を決定するように構成され、前記式において、ｄ ［ｌｏｇ_eＲ（ρ，ｔ）］／ｄｔは前記変形パルスの固有の減衰傾斜から決定さ れ、Ｄは検査される組織の拡散係数であり、ｃは組織内の光の速度であり、ρは 前記投入口と検出口との距離であり、ｔは検出された変形パルスの検出された強 度が最大値を有する時間に比較的近い時間であることを特徴とする請求の範囲第 ３項のシステム。 ６．前記ゲートされた積分器と、前記積分タイミング制御装置と、前記プロセ ッサとは、前記光源によってパルスが組織内に導かれる時間と前記検出器により 検出された対応する変形パルスの強度が最大値を有する時間との間の遅延時間（ ｔ_max）を決定するように構成されることを特徴とする請求の範囲第３項のシス テム。 ７．前記プロセッサは、式： を実行することにより検査される組織の効率のよい散乱係数（１−ｇ）μ_sを決 定するようにさらに構成され、前記式において、ρは前記投入口と検出口との距 離であり、ｃは組織内の光の速度であることを特徴とする請求の範囲第６項のシ ステム。 ８．前記システムは、前記投入口において、可視または赤外線範囲内で第２の 選択された波長の電磁放射線の光子のパルスを組織へ導くための、前記投入口に 結合された第２の光源をさらに有し、前記第２の波長の光子のパルスはパルス原 形を有するものであり、 前記検出器は、前記検出口において、前記第２の光源により組織内に導かれた 前記第２の波長で光子のパルスの強度を検出するよう検知するものであり、前記 パルスは前記投入口と検出口との間にある組織を移動する結果としてパルス原形 から変形され、 前記ゲートされた積分器および前記積分タイミング制御装置は、前記第２の波 長の光子の検出されたパルスの継続時間にわたり、少なくとも２つの選択された 時間的間隔にわたって前記第２の波長の検出されたパルスの光子を積分すること ができ、 前記プロセッサは、選択された波長それぞれの時間的間隔それぞれにわたって 積分された光子の数に基づいて、検査される組織の生理学的特性を決定すること ができることを特徴とする請求の範囲第１項もしくは第２項のシステム。 ９．前記プロセッサは、少なくとも２つの選択された時間的間隔にわたり積分 された各波長の光子の数に基づいて、選択された波長それぞれの吸収係数（μ_a ）を決定するように構成されることを特徴とする請求の範囲第８項のシステム。 １０．前記プロセッサは、選択された波長のために決定された吸収係数の比に 基づいて、組織ピグメントの濃度を決定するよう構成されることを特徴とする請 求の範囲第９項のシステム。 １１．前記プロセッサは、２つの選択された波長のために決定された吸収係数 の比に基づいて、組織の酸素飽和Ｙを決定することを特徴とする請求の範囲第９ 項のシステム。 １２．前記ゲートされた積分器および前記積分タイミング制御装置は、変形パ ルスの全体の到着時間にわたり分布されたいくつかの選択された時間的間隔にわ たって前記選出された光子を積分するよう構成され、配置されており、 前記プロセッサは、検出された変形パルスの強度分布、オーバータイムを決定 するよう構成されていることを特徴とする請求の範囲第１項もしくは第２項のシ ステム。 １３．前記プロセッサは、前記投入口から前記検出口まで組織の中を移動した 検出された光子のための平均路程長さを決定するよう構成されることを特徴とす る請求の範囲第１２項のシステム。 １４．前記プロセッサの出力に結合する連続波酸素計をさらに有し、前記酸素 計により測定されたデータの校正ができるように平均路程長さを表わす校正値を 受けることを特徴とする請求の範囲第１３項のシステム。 １５．前記光源は、パルスジェネレーターおよびパルサーによって駆動される レーザーからなることを特徴とする請求の範囲第１項のシステム。 １６．前記光源は、６００ｎｍから１０００ｎｍの範囲内の波長を有する光子 を提供するよう構成されることを特徴とする請求の範囲第１項のシステム。 １７．対象物の生物学的組織の検査の方法であり、検査される組織の散乱特性 および吸収特性が、光学投入口と光学検出口との間を移動する光子により決定さ れ、 投入口において、可視または赤外線範囲内で選択された波長の電磁放射線の光 子のパルスを組織へ導く工程と、前記パルスは、約１ナノ秒もしくはそれ以下の 継続時間を有するものであり、 検出口において、投入口から組織内へ移動された変形パルスの光子を検出する 工程と、 前記変形パルスの到着時間にわたって別々に離隔した少なくとも２つの選択さ れた時間的間隔にわたって前記光子を積分する工程と、 各時間的間隔にわたって積分された光子の数に基づいて、検出される組織の生 理学的特性を決定する工程とからなる方法。 １８．生理学的特性を決定する工程は、前記変形パルスの到着時間にわたり別 々に離隔した少なくとも２つの選択された時間的間隔にわたり積分された光子の 数の関数として検査される組織の吸収係数（μ_a）を決定する工程からなること を特徴とする請求の範囲第１７項の方法。 １９．変形パルスが前記光子が移動する組織の特性の減衰傾斜特性を有する状 態用に、吸収係数を決定する工程は、減衰傾斜の関数として前記係数を決定する 工程からなることを特徴とする請求の範囲第１８項の方法。 ２０．変形パルスが前記光子が移動する組織の特性の減衰傾斜特性を有する状 態用に、前記吸収係数を決定する工程は、式： を実行する工程からなり、前記式において、ｄ［ｌｏｇ_eＲ（ρ，ｔ）］／ｄｔ は前記変形パルスの固有の減衰傾斜から決定され、Ｄは検査される組織の拡散係 数であり、ｃは組織内の光の速度であり、ρは前記投入口と検出口との距離であ り、ｔは検出された変形パルスの検出された強度が最大値を有する時間に比較的 近い時間であることを特徴とする請求の範囲第３項のシステム。 ２１．パルスが組織内に導かれる時間と検出された対応する変形パルスの強度 が最大値を有する時間との間の遅延時間（ｔ_max）を決定する工程をさらに有す ることを特徴とする請求の範囲第１８項のシステム。 ２２．式： を用いて、検査される組織の効率のよい散乱係数（１−ｇ）μ_sを決定する工程 をさらに有し、前記式において、ρは前記投入口と検出口との距離であり、ｃは 組織内の光の速度であることを特徴とする請求の範囲第２１項のシステム。 ２３．前記投入口において、可視または赤外線範囲内で第２の選択された波長 の電磁放射線の光子の前記パルスを組織へ導く工程と、 前記検出口において、前記投入口から組織に移動された前記第２の波長の変形 パルスの光子を検出する工程と、 前記変形パルスの到着時間にわたり別々に離隔した少なくとも２つの選択され た時間的間隔にわたり前記検出された光子を積分する工程と、 選択された波長それぞれの時間的間隔にわたり積分された光子の数に基づいて 、検査される組織の生理学的特性を決定する工程と をさらに有することを特徴とする請求の範囲第１７項の方法。 ２４．前記生理学的特性は、選択された波長それぞれの吸収係数（μ_a）であ り、前記決定する工程は前記変形パルスの到着時間にわたり別々に離隔した少な くとも２つの選択された時間的間隔にわたり積分された光子の数に基づいて、前 記プロセッサにより実行されることを特徴とする請求の範囲第２３項の方法。 ２５．選択された波長それぞれにおける前記吸収係数に基づいて、組織ピグメ ントの濃度を決定する工程をさらに有することを特徴とする請求の範囲第２４項 の方法。 ２６．選択された波長それぞれにおける前記吸収係数の比に基づいて、酸素飽 和Ｙを決定する工程をさらに有することを特徴とする請求の範囲第２４項の方法 。 ２７．前記積分する工程は、前記変形パルスの全到着時間にわたり別々に離隔 したいくつかの選択された時間的間隔にわたり検出された光子を収集するよう実 行され、 全到着時間にわたり前記変形パルスの強度分布を決定する工程をさらに有する ことを特徴とする請求の範囲第１７項の方法。 ２８．光子移動路程長さの分布の平均路程長さを決定する工程をさらに有する ことを特徴とする請求の範囲第２７項の方法。 ２９．前記平均路程長さを用いて連続波酸素計により測定されたデータを校正 する工程をさらに有することを特徴とする請求の範囲第２８項の方法。 ３０．前記パルスを導く工程は、６００ｎｍから１０００ｎｍの範囲内の選択 された波長のパルスを導く工程からなることを特徴とする請求の範囲第１７項の 方法。 ３１．前記光源は、赤外範囲内の光のパルスを提供するよう校正され配置され ることを特徴とする請求の範囲第１項の方法。 ３２．前記パルスを導く工程は、近赤外範囲内の選択された波長のパルスを導 く工程からなることを特徴とする請求の範囲第１７項の方法。