JP4490587B2 - 酸素代謝を組織中で非侵襲的に検出するための装置 - Google Patents
酸素代謝を組織中で非侵襲的に検出するための装置 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
本発明は、局所酸素の代謝回転、酸素消費量、酸素含有量および酸素の局所運搬量を、請求項１の前文に記載したような光センサを用いて灌流組織中にて求めることに関する。
【０００２】
酸素は生体組織のほとんどすべての細胞にとって欠かすことのできないものである。灌流組織では、酸素は主に赤血球中のヘモグロビンと結合した形で肺から酸素を消費する細胞へと運搬される。肺で飽和した体循環の動脈血ヘモグロビンは、ほぼ１００％酸素で飽和されている。この酸素は次に、周辺組織で毛細血管を通って細胞まで運ばれる。これに伴い、毛細血管静脈端の組織領域ならびに下流の細静脈や静脈でのヘモグロビンの酸素飽和度も低下していく。
【０００３】
従来技術に基づいて組織の酸素含有量を非侵襲的に測定できるのは、ＮＭＲ（核磁気共鳴）などの極めて複雑な方法を用いる場合に限られる。また、現在までのところ、ＮＭＲ法を用いても酸素消費量を動的に測定したり組織呼吸による酸素の移動をモニタリングしたりすることはできない。
【０００４】
細胞のエネルギ代謝は酸素の取り込みと密接に関連しているのであるが、この代謝については、組織または体液の試料を採取して生物研究所にて代謝産物を解析するという非侵襲的な方法でしか求めることができない。したがって、このような生物研究所での方法では、酸素消費量の動的な測定や長期にわたるモニタリングを行うことは不可能なのである。
【０００５】
いわゆるパルスオキシメータを使用すれば、動脈系における動脈血ヘモグロビンの酸素飽和度ＳＯ2（％）を求めることはできるが、パルスオキシメータでは一般に、毛細血管−静脈血ヘモグロビンの酸素飽和レベルや測定体積でのヘモグロビン濃度、血流などを求めることはできない。パルスオキシメトリで利用される方法はキュベットでの測光法で得られる所見に基づくものであり、使用する波長がわずかしかないため、測定体積の変化や散乱時または吸収時の変化の記録を考慮することはできない。これは、上記の測定方法での測定がかなり不確実なものであることを意味する。今日までのところ、この機器の利点は極めて利便性が高く操作しやすいことにある。
【０００６】
現在では、毛細血管静脈系におけるヘモグロビンの酸素飽和度ＳＯ2［％］と測定体積でのヘモグロビン量を求めるための分光分析的な方法や分光学的な方法がいくつか知られている（ＥＭＰＨＯ、ＮＩＲＯ５００、ＨｅｍｏＳｐｅｃの他、最近ではＡｂＴｉｓＳｐｅｃなど）。これらの系ではヘモグロビンの酸素飽和度ＳＯ2［％］の定量的な判定が可能な場合もある。一方、毛細血管静脈組織床に含まれる血液の量やヘモグロビン濃度について上記の系で得ることができるのは、相対的な数値としての測定値のみである。上記の方法は、検出領域や結果として光路との関連性がなく、深度の選択性に欠けるため、測定体積でのヘモグロビン濃度や組織に含まれる血液の量をこれらの方法で定量的に示すことはできない。
【０００７】
光路と効果的な測定体積とを定量化できる可能性のある手法として、２つの方法すなわち、第１にいわゆるＰＭＳ（位相変調分光法）、第２にＴＲＳ（時間分解分光法）があげられる。ただし、時間分解法には、レーザ光源を使用する必要があるため数波長程度でしか機能しないという重大な欠点がある。ヘモグロビンのＯ2飽和度はスペクトル光の吸収の変化をみれば分かるものであるが、これを辛うじて、その上さらに極めてコストのかかるレーザによる方法で判定できるだけである。
【０００８】
ＯｐｔｏＦｌｏｗなどのレーザドップラー法を使用すれば、血流速度および血流量を相対的な大きさで得ることができる。このようにドップラー信号を評価する類の光学的な方法では、赤血球（ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ；ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｏｒｐｕｓｃｌｅ）の酸素負荷量や現在の測定体積を求めるための情報を得ることは不可能である。
【０００９】
しかしながら、灌流組織における酸素供給状態を完全に表すためには、移動した血液（移動した赤血球）の量を測定を行って求める際にも用いられる血流速度のパラメータだけでなく、組織全血液量（ヘモグロビン濃度とも呼ばれる）および赤血球の酸素負荷量（ヘモグロビン酸素化度または飽和度ＳＯ2とも呼ばれる）が必要なのである。
【００１０】
欧州特許出願公開第７７１ ５４６ Ａ２号には、生体組織の血流を非侵襲的に光学測定するための装置が開示されている。
【００１１】
生物媒体、散乱用懸濁液、組織切片、無傷組織および無傷細胞構造を光がどのように伝搬するのかは、それぞれの光学特性によって決まる。また、光の伝搬は、光の吸収および散乱という２つの基本現象によっても変わってくる。光エネルギを一層高い波長の光に変換するという意味での光の吸収または減衰は、マクロ分子および単分子の細胞構造ならびに細胞以下の構造との相互作用によって発生する。可視領域の波長を強く吸収する分子には、たとえば、ヘモグロビン分子のヘム基がある。吸収によって、組織を通る光路上にある可視光の強度の一部が失われる。本発明の吸収測定は、主に、事実上すべての組織において可視波長領域を最大限に吸収する吸収体でもある、ヘモグロビンすなわち血色素に関するものである。
【００１２】
これとは対照的に、弾性散乱では光エネルギの損失は起こらない。散乱中心と相互作用する入射電磁波が入射光線によって励起され、さまざまな空間角でエネルギを再輻射する。このとき、光の波長は維持され、光の伝搬方向だけが散乱中心によって変化する。分子レベルでは、入射光線によって散乱粒子が励起され、続いて同一波長でエネルギが放出されて空間に戻ることが物理的なプロセスであると考えられる。このため、光エネルギの輻射方向は、分子の電子殻の幾何学的性質、形状および電磁分布ならびに構造によって変わる。
【００１３】
入射光線は、組織を通る光路上で発散光線に変化し、励起された散乱中心の前方散乱となる。散乱（場合によっては多重散乱）が起こると、入射光の強度がわずかに表面に戻る。すべての散乱中心から後方への放射が後方散乱となる。臓器表面の光導波路では、後方散乱し、かつ、光路上で吸収によって消光することなく残った光しか検出することができない。しかしながら、臓器表面上の光導波路で検出される光は、光導波路の開口内で後方散乱した光しかないのである。このような光伝搬の概念については、放射線輸送理論で明確に説明されている。
【００１４】
本発明の目的は、ヘモグロビン酸素化度およびヘモグロビン濃度、さらにはこれらの値から派生的に得られる測定値を、測定を行うことによって求めることにあり、また、酸素含有量および関連のある他のパラメータ（表１参照）を測定するための機器を提案することにある。
【００１５】
かかる目的は、請求項１に記載の特徴を有する装置によって本発明において達成される。従属請求項は、本発明の実施形態に関するものである。本発明による機器に適した名称は、ＡｂＴｉｓＳｐｅｃ（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｔｉｓｓｕｅ ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒの頭文字）であろう。
【００１６】
したがって、本発明によれば、組織表面に置かれる光センサを用いて、酸素含有量と、その値から派生的に得られるデータとを求める装置が得られる。かかる装置は、光ファイバを介してセンサに光を送る１つまたはそれ以上の光源と、組織から後方散乱した光を光ファイバを介して受光する１つまたはそれ以上の検出器と、後方散乱光から酸素含有量についての情報を得る評価部と、を備える。このタイプの装置は、たとえば欧州特許出願公開第７７１ ５４６ Ａ２号において、他の目的で説明されている（その開示内容全体ならびに機器の技術的な設計を本願明細書の趣旨とする）。
【００１７】
光源としては、白色光源および／またはレーザ光源を使用すると好ましい。後方散乱した部分が以後のスペクトル解析の対象となる光を組織に導入するのが白色光源であるのに対し、後方散乱した部分に測定可能な周波数シフトがみられるため、ドップラー測定および速度測定が可能な単色光を導入するのはレーザ光源である。
【００１８】
照射には白色光源（またはさまざまな広帯域ＬＥＤ）を使用する。照射野密度が高く、白色度および滑らかさが最大になるスペクトルが大きい光源が極めて重要である。組織から後方散乱した光をポリクロメータによってスペクトル解析し、増幅し、後に波長依存性光強度パターンとして評価に利用する。
【００１９】
表面付近での測定には５００〜６５０ｎｍ（ＶＩＳ；可視光線）の波長範囲が特に適している。一方、深度選択的な測定には比較的高い深度であっても６００ｎｍ〜９００ｎｍ（ＮＩＲ；近赤外線）の波長範囲が特に適している。これは、ＮＩＲ波長範囲での光の有効透過深度が上述した波長範囲よりも大きいためである。また、照射間隔および検出領域を変えることで、センサの幾何学的性質ごとに異なる測定体積を指定する。このように、検出間隔と適切な波長範囲とをどのように組み合わせるかを明確に規定可能であるため、測定体積をそれぞれ明確に区別することができる。飽和度値の算出には、形状認識／合成法によってスペクトル波形の形状を評価するか、あるいは拡散方程式の近似値を評価する。本発明によって得られる測定値は、深度選択的に、毛細血管静脈組織床でのヘモグロビンのＯ2飽和度である。
【００２０】
この測定体積については、新規な方法によって、すなわち、ドップラー測定値から吸収係数と散乱係数を求め、分光分析的な測定値を求めることに加えて、表面の強度勾配を測定することによって求める。
【００２１】
ヘモグロビンの量を知るには、分光分析データを評価すればよい。Ａ．Ｋｒｕｇがエアランゲン−ニュルンベルグ大学の学位論文（１９９８）にてその基礎を明らかにしたのが初めてである方法を利用して、ヘモグロビンによる光の減衰が原因で生じる吸収を求める。
【００２２】
酸素供給状態を完全に表すためには多くの測定値が必要である（表１参照）。動脈血酸素飽和度と、これとは別にヘモグロビンの毛細血管静脈飽和度とを求めなければならない。動脈血酸素飽和度と、毛細血管、細静脈および静脈でのヘモグロビンの飽和度との違いから、Ｏ2の代謝回転または酸素取込量を求めることができる。この差分量と血流値とを組み合わせることで研究対象の組織体積でのＯ2消費量が分かる。したがって、その値を局所的に得ることが可能である。
【００２３】
要するに、局所的な酸素供給量を求めるには、
１．深度選択的に、動脈系のヘモグロビンの酸素飽和度ＳＯ2［％］測定し、
２．深度選択的に、毛細血管静脈系のヘモグロビンの酸素飽和度ＳＯ2［％］測定し、
３．深度選択的に、吸収係数から測定体積でのヘモグロビンの量を測定し、
４．表面勾配測定、散乱係数および異方性因子によって、あるいは拡散理論のモデルによって定まる測定体積の大きさを測定し、
５．深度選択的に、血流量および血流速度を測定し、
６．局所組織の温度を測定
しなければならない。
【００２４】
同一エリアでの測定値が確実に得られる統合型センサによる検出と上記の測定量とを組み合わせることで、灌流組織における局所酸素の代謝回転を測定することができる。
【００２５】
評価部として、スペクトロメータ、分光器、レーザドップラー分光器、組織分析計、組織分光器、パルスオキシメータおよび／または温度ゲージを、各々単独または所望の組み合わせで提供することが可能である。
【００２６】
したがって、
ａ）局所酸素含有量
ｂ）動脈／静脈混在組織における局所酸素消費
ｃ）動脈／静脈混在組織における酸素消費率
ｄ）全血液量
ｅ）局所酸素運搬能
ｆ）酸素の局所運搬量
ｇ）動脈／静脈混在組織における酸素の代謝回転
ｈ）動脈／静脈混在組織における酸素の代謝回転率および／または
ｉ）灌流組織における局所組織の酸素分圧
を求めることが可能である。
【００２７】
本発明の一実施形態では、波長範囲と検出器−送信器間分離物（ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ）とを選択することによって、異なる深度から情報を得る。このように、組織表面と表面よりも深い位置にある領域の両方から測定値を得ることができる。
【００２８】
本発明による装置は、ヘモグロビンならびにそこから派生的に得られる測定値の検出のみならず、シトクロム、ミオグロビン、メラニン、ビリルビンなどの組織色素または組織中に含まれる他の色素の含有量ならびにそこから派生的に得られるデータを測定する目的にも適している。この目的で組織に載せる目的でも同じ光センサを用いることができる。同様に、光ファイバを介してセンサに光を送る１つまたはそれ以上の光源。また、組織から後方散乱した光を光ファイバを介して受光し、これを評価部に送る１つまたはそれ以上の検出器。評価部は、受信したデータを適宜処理し、色素の含有量、その分布またはその移動を測定する。
【００２９】
この装置に使用できる光源も白色光源および／またはレーザ光源である。
【００３０】
同様に、評価部として、スペクトロメータ、分光器、レーザドップラー分光器、組織分析計、組織分光器、パルスオキシメータおよび／または温度センサを、各々単独または所望の組み合わせで提供することが可能である。
【００３１】
波長範囲と検出器−送信器間分離物とを選択することによって、異なる深度からの情報を得ることができる。
【００３２】
本発明のもう１つの実施形態では、記録した測定値の二次元画像を生成できるように、センサから検出器またはＣＣＤカメラなどのカメラまで光ファイバ束を設けてもよい。これによって、組織の端部におけるヘモグロビンの二次元分布および／または酸素飽和度および／または表１に示すような酸素のパラメータおよび／または他の色素の分布についての極めて鮮明な画像を生成することが可能になる。
【００３３】
別の深度選択性センサまたは深度選択的評価を利用すると、記録した測定値の三次元画像を生成することができる。これによって、臓器または組織の内部を「覗き込み」、関連するデータを層のように表示することが可能になる。
【００３４】
本発明によるこれらの光学的測定に重要なのが、センサと臓器表面とを直接接触させることである。反射光などの代わりに後方散乱光を測定するには、これ以外に方法はない。センサを接触させた場合に限って深度選択的な測定を行うことができ、センサを接触させなければ測定体積に関する測定となる。言うまでもなく、微小循環を測定するのであれば、表面付近の毛細血管層においても微小循環を損なうことのない適切な機械的アプリケータを構築することが極めて重要である。
【００３５】
多数の例示的な実施形態に関する図面を参照しての下記の説明から、本発明の別の利点、特徴および用途が明らかになろう。この点について、以下に説明する特徴はすべて、下記の説明または特許請求の範囲中での記載の有無にかかわらず、単独または任意の組み合わせで本発明の一部をなすものである。
【００３６】
図１は、本発明による装置に使用できるものとしての統合型センサＳすなわち測定用ヘッドの単なる一例としての一実施形態を、下から見た状態すなわち組織から見た状態で模式的に示したものである。ここでは、かかる実施形態には、照射用の白色光源Ｗと、レーザ光源Ｌと、複数の検出器（ＤＤはドップラー信号用の検出器を示し、ＤＲは後方散乱強度用の検出器を示す）とが含まれる。図示の直線的な配置は単なる一例である。欧州特許出願公開第７７１ ５４６ Ａ２号に記載されているように、組織のさらに内側にある領域まで達してそこで後方散乱した光を、光源Ｗから一層離れた位置にある検出器ＤＲで受光する、他のさまざまな配置が可能である。さらに、温度センサＤＴも図示されている。
【００３７】
本発明によれば、コヒーレントな単色光源Ｌからの光子と、好ましくはさらに、１つまたはそれ以上の広帯域白色光源Ｗからの光子を、統合型センサシステムＳによって、第１の領域内の組織に照射する。再出現してくる光子を第１の領域からさまざまな距離で検出する（ＤＤ、ＤＲ）。空間変化では、レーザドップラーでの評価および分光学的または分光分析的な評価用の光が検出される。統合型センサの設計を一例として図１に示す。
【００３８】
欧州特許出願公開第７７１ ５４６ Ａ２号に記載されているような装置を用いて、深度選択的なレーザドップラー測定を実施することができる。
【００３９】
本発明によれば、図２は、特に胃腸領域での内視鏡測定に利用されるアプリケータの具体的な形態を示す。このようなファイバ配置にすることで、小型で幾何学的性質を容易に再現できるという利点が得られる。上述したように、Ｗは白色光源での照射点を示し、Ｌはレーザ光源での照射を示す。空間変化では、レーザドップラーでの評価ＤＤおよび分光学的または分光分析的な評価ＤＲ用の光を検出する。このセンサを用いることで、それぞれの例について２通りの検出深度で測定を行うことができる。任意に、センサの中央に温度センサＤＴを設けてもよく、あるいは、別のファイバを設けてもよい。
【００４０】
図３は、レーザドップラーでの測定ＤＤは２つの分離物でなされ、分光分析的および／または分光学的測定の評価ＤＲは１つの分離物でなされるが、３本の検出ファイバの強度を含むがゆえに全体の断面が大き目の用途にあわせて、本発明によって図２をわずかに変更した配置を示す。図２には、白色光源Ｗおよびレーザ光源Ｌが示されている。
【００４１】
図４に示すファイバの配置は、組織分析計によって得られる、動脈血酸素飽和度、ヘモグロビンの局所酸素飽和度および局所ヘモグロビン濃度に関する一次信号を求め、さらには表３から各種パラメータを求めるための本発明による装置を示している。この配置は、６つの白色光源Ｗ（ここでは一例として示す）によって中央のエリアが均質に照射されるため、反射センサとして利用できるという特に大きな利点がある。この装置は、照射用のファイバＷが検出器のファイバＤＲの周囲に円形をなして設けられている点が特徴である。光はセンサＳへの１つまたはそれ以上の光源を介して各ファイバＷに送られる。
【００４２】
上述したものと用途は同一であるが透過深度を大きくして測定を行うべく図４に示す装置を本発明によって変更した一形態を図５に示す。送信器−検出器間分離物が大きいため透過深度も大きくなる。また、円形の配置で時間または波長に関して照射源を交互に使用するのであれば、２つの装置（図５および図４）を併用することも可能である。
【００４３】
図６は、それぞれの例で、各分離物について少なくとも２本のファイバからなる線全体の代わりに１本のファイバが配置されるように図１に示す基本センサを変更した形態である。このセンサを用いることで、一層大きなエリアでの測定値を統合することができる。図１に示すセンサの深度選択性は事実上維持される。
【００４４】
図７は、組織光度計または組織分析計の構造を大筋で示したものである。広帯域光源Ｗと、組織を照射するためにセンサＳに向かう方向に配置された光ファイバと、組織から後方散乱した光をスペクトル解析して検出するためにセンサＳから離れる方向に配置された光ファイバとが核になる構成要素である。検出部は、光をスペクトル解析し、かつ、検出された強度を波長依存的な方法で定量化するポリクロメータを備える。このため、組織光度計では、以後のスペクトル情報の具体的な評価に後に利用される色のスペクトルが初期値として得られるようになっている。図７に示す設計では、ポリクロメータと並列に接続され、限られた波長範囲または単一の波長で、一層高速かつ高い選択性で、検出した後方散乱強度が得られるようにする分光学的受光部も設けられている。この検出部は、動脈血でのヘモグロビンの飽和度を求めるなどの目的で拍動血流信号を評価する上で重要なものである。
【００４５】
照射には白色光源（またはさまざまな広帯域ＬＥＤ）などを使用する。照射野密度が高く、白色度および滑らかさが最大になるスペクトルが大きい光源が極めて重要である。組織から後方散乱した光をポリクロメータによってスペクトル解析し、増幅し、後に波長依存性光強度パターンとして評価に利用する。
【００４６】
表面付近でのヘモグロビンレベルを検出するために必要な検出部は、可視光の波長範囲での選択性が特に高い。ヘモグロビン吸収値によって、５００〜６５０ｎｍの波長帯で深度４ｍｍまでヘモグロビンレベルを求めることができる。
【００４７】
本発明にしたがって、２通りの波長範囲を定義して区別する。
【００４８】
表面付近での測定には５００〜６５０ｎｍ（ＶＩＳ）の波長範囲が特に適しており、深度および体積が大きくなっても、深度選択的な測定には５８０〜９００ｎｍ（ＮＩＲ）の波長範囲が特に適している。これは、ＮＩＲ波長範囲での光の有効透過深度が上述した波長範囲よりも大きいためである。ヘモグロビンレベルを大きな体積で検出するには、近赤外の波長範囲での選択性が特に高い検出部が必要である。６００〜９００ｎｍの波長範囲でのヘモグロビン吸収値は、可視光の波長範囲での場合と比べて１０分の１乃至２０分の１である。光の減衰量が少なくなるため、原理的には組織への有効透過深度を大きくすることが可能である。また、照射間隔および検出領域を変えることで、センサの幾何学的性質ごとに異なる測定体積を指定する。このように、検出間隔と適切な波長範囲とをどのように組み合わせるかを明確に規定することができ、測定体積をそれぞれ明確に区別することができる。
【００４９】
本発明によれば、第１に、５００〜６５０ｎｍのいずれかの波長範囲と２ｍｍ未満の光導波路分離物とを組み合わせることで、表面付近での選択的な測定が可能である。第２に、６５０〜９００ｎｍの波長範囲と２ｍｍを超える光導波路分離物との併用で、大きな体積かつ一層高い検出深度での測定が可能である。
【００５０】
ポリクロメータを有する検出部が本発明による組織分析計の核である。できる限り高い量子収量を得て、これによって検出周波数を高くすることが望ましい。検出速度に対する要求が最も厳しいのは、この方法を心臓学分野に応用する場合である。生理学的な反応が最短で起こると思われるためである。ヘモグロビンの酸素飽和度ＳＯ2は、心拍に応じて心筋層で変動する。収縮時には心室圧が高くなり、心筋灌流が大幅に制限されるため、ＳＯ2臨界値は収縮期末にあると思われる。この領域での収縮期の収縮時間１００ｍｓで心拍数は約１／秒である。結果として、この間隔を十分に分解できるようにするのに必要な、１０ｍｓｅｃという最大の走査周期が得られる。人体における他の生理学的なプロセスはいずれも相応に低い速度で起こるため、これよりも低い走査周期でも検出可能である。走査速度が高いことによるもう１つの利点は、「不鮮明な箇所のない」記録を行いつつ操作の安全性を高められることである。
【００５１】
本発明による統合型センサ概念を使用すれば可能である、局所的な供給状態を表すための酸素のパラメータを下記の表にまとめておく。表中、対応する酸素のパラメータを求められるようにする上で、組織分析計の値、レーザドップラーデータ、パルスオキシメータの値または温度の値のいずれかからの信号が必要な箇所には、×印を入れてある。上述した局所的な酸素供給量の区分（ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ）の詳細については後述する。
【００５２】
【表１】
【００５３】
酸素のさまざまなパラメータが得られるが、本発明による方法との形式的な関係については後述する。
【００５４】
血中酸素含有量を測定するには、研究対象の組織体積でのヘモグロビンの量を求め、存在するヘモグロビンの飽和度を求める必要がある。ヘモグロビンの量は常にこの体積の値に関連しているため、被照射組織体積を定量的に求められるようにすることも不可欠である。被照射体積または測定体積の大きさは、センサの幾何学的性質および組織の基本的な物理光学パラメータごとに一意に定まるが、これらのパラメータは、光源ＷおよびＬで使用するスペクトル範囲での吸収係数μa（λ）および散乱係数μs（λ）の形で公式化できるものである。上述した関係を、定法によって数式の形で下記にて段階的に導く。
【００５５】
このようにして、下記の式によって血中のＯ2含有量を定法によって求めることができる。
【数１】
【００５６】
このように、測定上の問題を、ヘモグロビンの量Ｈｂamountを求める作業とヘモグロビンの酸素飽和度ＳＯ2を求める作業の２つの異なる作業に分ける。Ｈuｆｎｅｒの定数Ｈによって、ヘモグロビン含有量と最大酸素含有量との間の関係が分かる。ヘモグロビンの量の算出方法については後述する。
【００５７】
組織における酸素の代謝回転または酸素消費は次のように表すことが可能である。
【数２】
【００５８】
連続方程式に基づき、動脈血および静脈血の量が一定であると仮定すると、上記の式を次のように簡略化することができる。
【数３】
【００５９】
組織の動脈血液量は一般に５％未満であることが文献によって知られている。したがって、大きな誤差を生じることなく毛細血管静脈系におけるヘモグロビンの量のみを求めれば十分である。
【００６０】
消費されたＯ2の量を求めるのではなく、酸素消費率に限られてしまう場合は、判定用として動脈消費量と静脈消費量との比率を示す下記の式が得られる。
【数４】
【００６１】
以下に述べる方法と同じようにしてＨｂconc.を求めることができる。Ｈｂconc.が特定の測定体積に対する消光（あるいは吸光度）に比例することは後述の説明から明らかである。
【００６２】
組織では、測定によって得られる動脈血酸素飽和度とこれに関連する毛細血管静脈ヘモグロビン飽和度とを常に組み合わせることができるとは限らない。厳密に言えば、両方を組み合わせることができるのは、適当な組織体積で連続方程式が満たされる場合に限られるのである。したがって、動脈系と毛細血管静脈系の両方が検討対象とする測定体積内にあり、かつ、動脈脈拍が検出可能であることが重要である。
【００６３】
しかしながら、組織体積ごとに、酸素の移動量または局所酸素運搬能と呼ばれる量を局所的に求めることができる。これらの量については、新規な統合型センサの概念を用いて測定できる。
【００６４】
局所酸素運搬能は、局所的に存在する移動赤血球数とそのヘモグロビン含有量とによって求められ、研究対象エリアで局所的に移動するヘモグロビン濃度Ｈｂconc.にＨuｆｎｅｒの定数Ｈを乗じ、さらに赤血球の流速ｖbloodを乗じて表される。赤血球の速度をスペクトル分解するレーザドップラー機器でも移動赤血球数（ａｍｏｕｎｔerys,moving）が反映された信号が得られる。
【００６５】
レーザドップラー機器では相対灌流血流に相当する値が算出されるため、近似解では相対値に下記の式を用いることも可能である。この場合の血流は、移動赤血球数にその速度を乗じた大きさを示すものであるため、要するに流量の大きさを表すことになる。結果は下記のとおりである。
【数５】
【００６６】
局所的に存在する赤血球数に赤血球の流速を乗じることによって、酸素の局所運搬量を求める。レーザドップラー機器では、上記の積が血流と呼ばれる値として算出される。血流にＨuｆｎｅｒの定数Ｈを乗じ、ヘモグロビンの局所酸素飽和度を乗じると、研究対象のエリア内での酸素の移動量が求められる。
【数６】
【００６７】
酸素の代謝回転は、組織の特定エリアで消費されるＯ2の量に比例する。組織に移動する酸素の量（動脈）と静脈側で組織から移動してくる酸素の量との差に基づいてＯ2消費量が得られる。ここで、下記に示すようにして定量的な酸素の代謝回転を算出することができる。
【数７】
【００６８】
すでに上記にて想定したものと同一の仮定、近似および省略をここでも適用する。
【００６９】
レーザドップラー機器では相対灌流血流に相当する値が算出されるため、近似解では相対値に下記の式を用いることも可能である。
【数８】
【００７０】
主な情報の算出方法は以下のとおりである。
【００７１】
ヘモグロビン飽和度ＳＯ2を算出するには、たとえば、形状認識／合成法によってスペクトル波形の形状を解析することができる。得られる測定値は、毛細血管静脈組織床でのヘモグロビンのＯ2飽和度である（Ｗ．Ｄuｍｍｌｅｒ、エアランゲン大学の学位論文（１９９８）に記載されている）。
【００７２】
組織測定によってＨｂスペクトルを求めるという特定の作業において、吸収Ａは、基礎吸収Ａoと、酸素化度が０％および１００％のヘモグロビンの吸収部分を合成したものとから得られる合計値として表される。スペクトル吸収係数は、下記の式において酸素化Ｈｂの比消光（ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｅｘｔｉｎｃｔｉｏｎ）係数とＨｂの脱酸素化消光係数とで表される。
【数９】
【００７３】
係数ＣoxおよびＣdeoxは合成部分を示すが、この合成部分から酸素化度に応じて各測定スペクトルを得ることができるのである。
【００７４】
第１の手法で、基礎散乱Ｓ0と波長依存性の散乱部分Ｓ1との線形結合からなる波長依存性一次関数として散乱Ｓを近似する。
【数１０】
【００７５】
上述した方法を使用して、測定済みのスペクトルをＡ／Ｓの形態に当てはめ、模範的な手法と一致させる。下記の式の右側を参照のこと。
【数１１】
ニュートン法による反復および最小二乗法で係数、
【数１２】
を求め、商を得ることでヘモグロビン飽和度を求める。すなわち、下記の式のようになる。
【数１３】
【００７６】
このため、ヘモグロビン飽和度は０％〜１００％の値の範囲内にしか存在し得ないことになる。計算精度は組織モデルの品質に左右される。上記にて述べた組織モデルは随時拡張できるものであるため、基本吸収Ａoの代わりに、臓器テーブルから得ることのできる組織特異的な基本スペクトルＡTissue（λ）を用いることも可能である。
【００７７】
各測定の開始時に、スペクトロメータ値を改善すべくダークスペクトルを記録し、増幅器と検出部への外部からの光入射レベルとを電子的にゼロにしなければならない。次に、ランプ、センサおよび完全な検出部の機器関数が得られるように、白色標準でのスペクトルを記録する必要がある。スペクトロメータの品質次第では、たとえば水銀アルゴン校正光源を用いるなどの方法でスペクトル制御測定を行い、規定の時間間隔でスペクトル精度を得なければならない。本願明細書で述べる均衡点のスペクトル（ｂａｌａｎｃｅ ｓｐｅｃｔｒａ）を平均比率（以後の組織のスペクトルの少なくとも１０倍）と共に記録しておくと好ましい。測定によって得られる全データを予備スペクトル処理する際に、ダークスペクトルおよび白色標準スペクトルにおける誤差が含まれてしまうためである。
【００７８】
記録した粗スペクトルについては、評価に利用できるようにする前に必ず予備処理しなければならない。後方散乱スペクトルＲ（λ）は下記のように表される。
【数１４】
【００７９】
この目的で、スペクトロメータで校正ルーチンを実施し、その間にダークスペクトルと白色標準スペクトルを記録する。スペクトルを予備処理することで、従来技術による機器の光学系の色誤差が排除される。
【００８０】
ＶＩＳ領域およびＮＩＲ領域におけるヘモグロビンの酸素化度を算出するには、完全に酸素化されたヘモグロビンのスペクトル、
【数１５】
と完全に脱酸素化されたヘモグロビンのスペクトル、
【数１６】
が必要である。これらのスペクトルについては、測定するスペクトルをデジタル化する際の波長分解能と同一の波長分解能で記録しなければならない。
【００８１】
特定臓器のスペクトルＡtissue（λ）がモデルに直接含まれるように、Ｗ．Ｄuｍｍｌｅｒ（エアランゲン大学の学位論文（１９９８））によって提示された組織モデルを本発明によって拡張する。
【数１７】
臓器ごとに、特定組織のスペクトルを、ヘモグロビンを含まない灌流時の一般的な平均スペクトルとして得ることができる。
【００８２】
光源および検出器の送信部分で記録されるスペクトルに比して、ヘモグロビンの後方散乱スペクトルが赤血球によって歪む、特に、圧縮されることが、多くの測定結果から明らかになっている。各スペクトロメータ成分の比は上記の事象とは無関係である。ここで、反射部分で測定されるヘモグロビンのスペクトルの振幅がＨｂ／ＨｂＯ2基準スペクトルの振幅と同等になる。すなわち、ここでもそれぞれの場合に、好適かつ同程度のＨｂ／ＨｂＯ2基準スペクトルが必要だということである。スペクトルが圧縮される主な原因は、現段階で明らかになっていることによれば、さまざまなヘモグロビン吸収での測定体積の差にある。波長が５４０ｎｍ〜５８０ｎｍの間にある光は、隣接する波長範囲の光よりも大きく減衰されるため、前者の光が組織の奥まで達する率は後者の場合よりも低い。これとは対照的に、ヘモグロビンのスペクトル波長に対する吸収率の低い光は組織のさらに奥まで達するため、絶対項では、消光によって直接生じる場合よりも減衰率が高くなる。二層モデルにおける透過深度の測定値から上記の関係を直接推論することが可能であった（Ａ．Ｋｒｕｇ、エアランゲン大学の学位論文（１９９８）を参照のこと）。
【００８３】
図８に、散乱用懸濁液（Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（登録商標）、細胞または組織層など）からなる二層モデルを示す。このモデルは、たとえば厚さ数マイクロメートル程度のＰＶＣフィルムで分離されたマーキングインキなどの吸収体全体の上に配置されており、２本の光導波路が懸濁液の中まで延在している。第１の光導波路は光を懸濁液の中に導入し、第２の光導波路は後方散乱光を取り出すためのものである。この配置は、検出深度とも呼ばれる透過深度９０％を求めるのに用いられる。
【００８４】
Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ懸濁液中での検出深度の測定結果の一例を表２にまとめておく。結果を比較すると、ヘモグロビンの吸収係数が波長ごとに異なるがゆえにヘモグロビンによって測定体積が変化した場合に、５４２ｎｍで得られる検出深度が、６２８ｎｍおよび７６０ｎｍで得られる深度よりもかなり小さいことが分かる。
【００８５】
【表２】
【００８６】
Ｈｂの後方散乱スペクトルが歪むという問題を解決するにあたって、原理的には２通りの方法をとることが可能である。消光と有効測定体積とを１つずつ関連させ、測定したスペクトルの歪みをヘモグロビン濃度に基づいて正すか、ヘモグロビン濃度と歪みの度合いの異なる一連のＨｂＯ2基準スペクトルを生成し、これを評価アルゴリズムで使用できるようにする。キュベット測定によって得られる標準的なヘモグロビンのスペクトルを用いることができ、測定体積の値をさらにヘモグロビン濃度の定量的な計算に利用できるため、前者の解決方法が好ましい。
【００８７】
ヘモグロビンの量については、文献に記載されているようにして、下記の式によって求める。
【数１８】
【００８８】
ヘモグロビンの量を求めるためには、測定技術によってヘモグロビン濃度ＣHb（特にＶＩＳでの濃度）と測定体積ＶMEAS.の２つの値を求めて計算しなければならないことは、上記の式から明らかである。
【００８９】
さまざまな理論的な手法を用いて、ヘモグロビンの量、特に測定体積を求めることができる。最も単純な例では、ランバート・ベールの法則（次式参照）を用いてヘモグロビン濃度を求める。
【数１９】
【００９０】
物体から放出される光の強度Ｉと関連する、物体に照射された光の強度Ｉoの対数から消光Ｅｘｔ．を算出する。ランバート・ベールによれば、消光は、ヘモグロビン濃度ＣHbと、波長依存性吸収係数εHbと、キュベット路程ｄとに左右される。
【００９１】
上述した方法と同じようにしてＨｂconc.を求める。Ｈｂconc.
は特定の測定体積に対する消光（あるいは吸光度）に比例する。
【数２０】
【００９２】
測定体積の求め方については後述する。
【００９３】
あるいは、放射線輸送方程式を利用してヘモグロビン濃度を求められる可能性もある。ただし、汎用的な形態のままでは完全な解を得るのは不可能であるため、これを上手に使うことはできない。したがって、組織の分光分析には放射線輸送方程式の拡散近似が用いられることが多い。
【００９４】
拡散近似に基づいて導出した式を以下に導入する。拡散近似を使用する場合、光導波路の反射部分のｘ勾配を定法によって求めると下記のようになる。
【数２１】
【００９５】
この式から、２つの係数Ｃ1およびＣ2すなわち、
【数２２】
と、
【数２３】
とを集約することによって、勾配の内容を次のように集約することができる。
【数２４】
【００９６】
次に、得られた係数Ｃ1およびＣ2から、μaおよびμsを求めることができる。係数μa（λ）は組織の吸収係数を表し、この係数から、適当な近似を用いて、あるいは組織に含まれる他の吸収体を無視した上で、組織におけるヘモグロビン濃度を求めることができる。
【００９７】
後方散乱スペクトルを評価することで、極めて小さな体積での局所ヘモグロビン濃度を定量的に求めるのは、複雑な作業である。これまで、数々の研究グループがさまざまな組織の光学特性を研究してきた。その結果、吸収係数μaよりも散乱係数μsの方が少なくとも１０倍大きいことが明らかになっている。つまり、光の後方散乱量は主に、研究対象とする組織の散乱特性によって決まるのである。
【００９８】
機器関数のスペクトルＩinst.（λi）、理想的な散乱体のスペクトルＩ´o（λi）および測定したヘモグロビンのスペクトルＩm（λi）の３通りのスペクトルを図９に示す。
【００９９】
ヘモグロビン濃度を算出するための以後の判定方法を開発する上で重要な２つの事項は以下のとおりである。
１．組織での散乱によって反射して戻ってくるのは組織表面で測定可能な光強度のみである。
２．組織中にヘモグロビンなどの吸収体が存在する場合は、散乱から次の散乱までの間の組織への光路上ならびに検出器の光導波路に戻る光路上で、吸収体によって光が減衰される。
【０１００】
上記の２つの事項から、吸収が無視できる程度に小さい波長では、測定した光強度は後方散乱によってのみ定まると推論できる。吸収を無視することのできない他のすべての波長では、光は吸収体によって減衰されるため、得られる強度は歪みのない後方散乱によって得られる強度よりも低くなる。
【０１０１】
このため、本発明によって、組織のスペクトルのＨｂ振幅を求めるための新規な評価方法を開発した。最初の部分はＡ．Ｋｒｕｇの学位論文（１９９８、エアランゲン大学）においてすでに公表されている。ヘモグロビンの振幅を後方散乱スペクトルから抽出することによって、同一の測定点において、Ｈｂ判定の中間結果を第２の方法で説明する測定体積の値と関連させる方法は新規なものである。本発明によれば、この方法によって、ヘモグロビン濃度と現在の測定体積との間に継続的な関連性が得られることになる。拡散方程式の解からは、相対ヘモグロビン濃度の中間値も得られる。
【０１０２】
図９は、未補正のスペクトルを示している。曲線Ｉinst.（λi）は組織分析計の機器関数または光学誤差関数を示す。測定によって得られるスペクトルに機器固有の誤差が出るのを防ぐために、測定したすべてのスペクトルを上記のスペクトルと比較して補正しなければならない。曲線Ｉ´o（λi）は白色散乱体を用いて得られるスペクトルに相当する。曲線Ｉm（λi）は、散乱用媒体中にて生理学的なヘモグロビン濃度で得られる、実際に測定したスペクトルに相当する。
【０１０３】
純粋な後方散乱強度Ｉ´o（λi）が分かっている場合は、純粋な後方散乱強度と測定した強度Ｉm（λi）との差に基づいて、吸収体による光の減衰比を得ることができる。これを形式的に表すと下記のようになる。
【数２５】
【０１０４】
組織の吸収体濃度がゼロである場合は、減衰されていない後方散乱強度Ｉ´oが後方散乱測光時に得られる。すなわち、組織に散乱体が存在しさえすればよいのである。
【０１０５】
図１０は、ヘモグロビンの振幅エリアを求めるべく混色法によって算出した、酸素化値０％〜１００％のヘモグロビンのスペクトルＩm（λi）を示している。ヘモグロビンによる吸収が無視できる程度に小さくなる波長が、６４０ｎｍよりも高い波長域にあると想定する。絶対最小値のヘモグロビン消光波長が一層適していることもある。この波長は、酸素化ヘモグロビンであれば６９０ｎｍ、脱酸素化ヘモグロビンであれば８５０ｎｍである。
【０１０６】
図１０は、Ｉ´o（λi）とＩm（λi）との間の差が、この波長での光の吸収に対応していることを示している。したがって、商、
ｌｏｇ[Ｉ'o（λi）/Ｉm（λi）]
も吸収に対応する。この商が分かれば、それがこの理想的な散乱用媒体での光の消光または吸収についての定量的な大きさを表すことになる。
【０１０７】
ヘモグロビン濃度すなわち、抽出したヘモグロビン振幅のエリアを統合し、そこからスペクトルごとの吸収を算出する。しかしながら、酸素化スペクトルの値と脱酸素化スペクトルの値について統合されるものは異なる。このため、開発の第２段階では、抽出したヘモグロビン振幅またはエリア吸収に対し、酸素化度依存性の補正を施した。この補正の基本的な考え方は、別々に酸素化されたスペクトルのエリアを求め、異なる酸素化レベルについて補正を行うことである。たとえば波長範囲５００〜６３０ｎｍで完全に酸素化されたＨｂスペクトルのエリアは、完全に脱酸素化されたスペクトルのエリアよりも１６％大きいことが明らかになった（図１０参照）。Ａｓｓｅｎｄｅｌｆｔの文献（１９７０）に記載されたスペクトルを用いて上記の補正値を得た。
【０１０８】
また、混色法を用いた計算によって、ＨｂＯ2値０％〜１００％の間でＨｂ酸素化の中間レベルのエリアをすべて得ることも可能であった。ヘモグロビンの酸素化レベルとは無関係に正規化ステップでの処理を施した後、組織のスペクトルのエリアを得る。
【０１０９】
本発明による光学式酸素センサを温度センサと併用してイヤーセンサとして用いる応用例を図１１に示す。図１１には、この特別なセンサヘッドが挿入された耳道を鼓膜と共に示してある。衛生上の理由から、センサヘッドに透明の保護フィルムをかぶせておいてもよい。この衛生用キャップとセンサは、耳道に合う特別な形状をしており、鼓膜を破ってしまわないように一種の機械的な止め部が設けられている。機械的な止め部までのセンサの長さは約２５ｍｍである。図１〜図６または図２１、そうでなければ図２３に示すような光学式酸素センサがセンサヘッド内に設けられている。ここでは、平坦な構造をした鼓膜で酸素飽和度を測定する点が非常に重要である。温度センサとの併用によって、医師は自分に必要な情報を得ることができる。
【０１１０】
この場合に適しており、かつ好ましい温度測定法は、赤外線温度測定などの非接触法か、ＮＴＣによって閉じた耳道または内耳の空間内で温度を測定する方法または同様の温度測定法である。
【０１１１】
この応用形態では、二次元構造であるとみなし得る鼓膜の膜内でのみ光学式酸素センサでの測定が行われるため、この具体的な事例では、臓器表面で直接的に測定を行う場合と同様に、後方散乱測定ではなく反射測定を実施することが可能である。したがって、ＮＴＣセンサよりも非接触式の赤外線温度測定が好ましい。
【０１１２】
極めて小さな体積で灌流パラメータを光学的に測定するには、センサを確実に配置して組織と直接接触させ、かつ、組織での接触圧が高くなりすぎた場合にこれを判定することができる、適切なアプリケータを開発することが重要である。接触圧は一定のレベルを超えないようにしなければならない。一定のレベルを超えてしまうと、センサの圧力によって表面付近の毛細血管での灌流が阻害され、場合によっては誤った測定結果につながる可能性があるためである。
【０１１３】
好適な温度センサは、赤外線温度測定などの非接触法か、閉じた外耳またはＮＴＣの空間内で温度を測定する方法または同様の温度測定法である。
【０１１４】
図１１に示すアプリケータの実施形態では、アプリケータが鼓膜と接触していないため、反射測定しか行うことができない。反射測定には、組織分析計、拍動組織分析計、パルスオキシメータ、レーザドップラーおよび／または温度プローブを用いての単一チャネル測定で十分である。
【０１１５】
図２１または図２３に従って鼓膜の組織パラメータを画像化するために、イヤーストッパを延長し、これが鼓膜の表面に直接当たるようにしなければならない。２Ｄ画像化、特に３Ｄ画像化では、再び反射測定ではなく後方散乱測定を行う必要がある。
【０１１６】
図１２は、新規なセンサヘッドの一実施形態を示している。これは、センサが組織と高信頼度で接触しているか、センサの接触圧が高すぎないかを同時に検出できるユニットに、図１〜図６、図２１または図２３に示すようなセンサヘッドを統合し、圧力インジケータをなすようにしたものである。
【０１１７】
このユニットを安全なセンサアプリケータと呼ぶことができる。このアプリケータには、幅１〜２ｍｍの溝が設けられ、２対の光導波路が溝の両側に互いに対向して配置されている。すなわち、片方の側には送信用ファイバが２本、反対側には検出用ファイバが２本である。各送信用ファイバから送信される光に対し、それぞれ異なる周波数で振幅変調を施すと好ましい。この振幅変調によって、安全なセンサアプリケータを外部の光源から干渉される心配のないものとし、さらに、２本の送信用ファイバからの光強度を区別することができる。
【０１１８】
センサに正しい圧力が印可されると、チャネル１では光の減衰のみ測定されるが、チャネル２にはまだ検出可能な減衰がない。接触圧が高すぎて組織が極端に変形すると、皮膚または組織表面の膨らみが増してセンサの溝に入り込み、チャネル２でも光の送信に減衰が発生する。このような減衰によって、印可圧が高すぎることが分かる他、測定条件が容認できないレベルであることも証明される。また、毛細血管の灌流が減少することもある。
【０１１９】
図１３は、５通りのＨｂ濃度での計算によって得られる相対消光（Ｏ．Ｄ．）を示している。
【０１２０】
図１４は、懸濁液のヘモグロビン濃度と計算によって得られる平均相対消光（Ｏ．Ｄ．）との間の関数関係を示している。
【０１２１】
図１３および図１４の２枚の図面は、実験結果をまとめ、本願明細書に示す方法の有効性を文書化したものである。これらの結果から、懸濁液に滴下したＨｂの濃度と酸素化度依存性の補正Ｈｂ消光との関係が分かる。あらゆるヘモグロビン濃度レベルに対する酸素化度依存性の補正の精度を、ＨｂＯ2酸素化度０％〜１００％での変化について、図１３から読み取ることができる。最も大きな差が読み取れるのは１．０ｇ／ｄｌの部分である。
【０１２２】
可視光の波長範囲に対して開発されたものと同様にして、ＮＩＲにおける相対ヘモグロビン濃度Ｈｂconcを算出するための方法を設計する。ただし、ＮＩＲでの特定のスペクトル特性を重視しなければならない。フィットのアルゴリズムを用いた計算には、考慮対象とする波長範囲の選択肢が非常に重要である。フィットのアルゴリズムはヘモグロビンの酸素化度に応じて適切な特性のスペクトル差がある場合にしか適用できないためである。ＮＩＲ波長範囲での測定には波長範囲６００〜９００ｎｍが特に適していることが明らかになっている。
【０１２３】
後方散乱強度の送信器−検出器間分離物に対する依存性（ｘ勾配）と透過深度に対する依存性（ｚ勾配）とを図１５に示す。図１６に示すような散乱用キュベットにおいて、マーキングインキを使用せずに、送信器−検出器間分離物の関数としての後方散乱強度のｘ勾配ならびにｚ勾配を求めることができる。
【０１２４】
図１６に示すユニットによって、本願明細書では検出深度とも呼ぶ有効透過深度を求めることができる（Ａ．Ｋｒｕｇ、エアランゲン−ニュルンベルグ大学の学位論文（１９９８）を参照のこと）。
【０１２５】
図１６には、区分用のマーキングインキと散乱用懸濁液とを充填した散乱用キュベットを走査方向と共に示してある。それぞれの場合に新たな光導波路分離物ｚをマイクロメータネジで設置し、これをｘ方向に走査した。走査を行うことで、光導波路からマーキングインキすなわち「ブラックホール」までのさまざまな距離の光強度が得られる。
【０１２６】
図１７は、７６０ｎｍで評価した、さまざまなＩｎｔｒａｌｉｐｉｄ懸濁液中にてさまざまな分離物を用いて閾値９０％で検出深度を算出した結果を示す実測図（ｓｕｒｖｅｙ ｐｉｃｔｕｒｅ）である。
【０１２７】
次に、ＶＩＳおよびＮＩＲにおける現在の測定体積を算出する、本発明による新規な方法について説明する。表面強度勾配の測定値から測定体積Ｖｍｅａｎｓ．を求めることができる。また、特定の組織について実験的に求めなければならない伝達関数が必要である。
【０１２８】
図１８から明らかなように、伝達関数を使用することで、測定技術によって定めることが可能な表面での強度の勾配と、組織の奥であるため測定できない強度の勾配との関係が得られる。図１５に示すように、後方散乱強度の勾配が９０％減衰した体積を有効測定体積とみなす。伝達関数を定法によって示すと下記のようになる。
Ｉｚ勾配（ｚ）＝伝達関数−１×Ｉｘ勾配（ｘ）
【０１２９】
図１９は、散乱組織への照射時に光導波管によって形成される測定体積を示す半楕円に、判定値ａ、ｂおよびｃの区分を示したものである。
【０１３０】
測定体積については、ｘ方向およびｚ方向に検出深度を求めた結果から、ほぼ本発明によって得ることが可能である（図１５参照）。
【０１３１】
測定体積が半楕円形であると仮定し、図１９に従って有効測定体積を求めると下記のようになる。
【数２６】
【０１３２】
強度勾配から有効透過深度を算出することによって、楕円ａ、ｂおよびｃの判定値が得られる。照射は回転対称であるため、有効透過深度ｘeffを、
ａ＝ｂ＝ｘeff,
横方向に定めることができる。この有効透過深度から横断方向に深度ｃが求められ、さらに、有効透過深度によってｚ方向に、
ｃ＝ｚeff
が求められるが、これは直交方向に組織に投射される。半楕円形体積の３つのパラメータは整数であるため、これに関連する測定体積が求められる。
【０１３３】
Ａ．Ｋｒｕｇ［Ｋｒｕｇ、学位論文、エアランゲン−ニュルンベルグ大学、１９９８］による研究では、吸収体の濃度が上昇するにつれて測定体積が減少する旨が提示された。それぞれの場合で測定して得られる後方散乱消光を小さめの測定体積まで補正すれば、散乱性の高い媒体を用いたとしても、散乱用懸濁液中の吸収体の量と現在の測定体積に関連する消光との間に直線的な関係が得られる点を示すことは可能である。
【０１３４】
あらゆるスペクトル情報を含む動脈血酸素飽和度を広帯域組織分析計によって求めるための方法を、本発明に従って提案する。
【０１３５】
第１の手法では、通常のパルスオキシメータ法によって少なくとも２波長を評価して、動脈血でのヘモグロビンの飽和度を求める。このとき、心拍の脈拍同期的な差分信号が生成される。これらの波長については、上記の動脈値を深度選択的に求めることも可能であり、単色光源および広帯域光源の出力がこれらの波長で付加的に有効なものとなるように選択すると好ましい。第１の手法では、統合型センサヘッドに従来のパルスオキシメータ法を含めてある。
【０１３６】
本発明による新規な手法は、組織光度計の広帯域後方散乱スペクトルから動脈血酸素飽和度を求めることである。組織光度計は、ヘモグロビン飽和度の求め方について上述した方法によって、測定体積における現在のヘモグロビン飽和度を算出できるようにするものである。特に高速な光度計を使用すれば、飽和度の脈拍同期的な変化を検出することが可能である。この光度計の走査時間は１つの値について１〜１０ｍｓである。組織光度計は常に、動脈飽和度および毛細血管静脈飽和度の体積混合率に適した平均値を検出する。
【０１３７】
本発明によれば、レーザドップラー信号を評価して動脈脈拍を検出し、これを用いて組織分析計を始動させる。
【０１３８】
最大血圧では組織の血流および血液量が増加する。パルスオキシメトリに関する理論によれば、収縮期で血液量が増加している間に、完全に飽和した「新鮮な」動脈血が組織内に押し流される。この結果、組織光度計の測定体積における血液の飽和度がトータルで見て高くなる。収縮期における血液量の増加について、拡張期の血液量と収縮期および拡張期の間の飽和度とが求められていない場合は、整頓しなおした混合式で動脈血酸素飽和度を求めることができる。
【数２７】
【数２８】
【０１３９】
２つのスペクトルの例を図２０に示す。８０％飽和スペクトルは収縮期末の状態に対応しているが、この状態のときに拡張期のゆっくりした灌流時よりも新鮮な酸素を豊富に含む血液の含有量が高くなる。拡張期の間は、飽和度は実質的に毛細血管静脈飽和度に相当する。収縮期末および拡張期末の時点での血液とヘモグロビンの量の差分から、血液量ΔＨｂamount,art.が形成される。ここでも上述したヘモグロビン判定方法を用いる。上述した方法と同様にして、組織のスペクトルの曲線を評価することで飽和度ＳＯ2 syst.およびＳＯ2 diast.を求める。
【０１４０】
しかしながら、大幅に拡張されたスペクトルデータベースによって有効な結論を導き出すことができるようにするために、脈拍同期差分信号として設定された分光分析データからパルスオキシメータによる方法も求めなければならない。この差分信号を毛細血管静脈の基底値と関連させることができ、結果として動脈血酸素飽和度をはじめて定量的に求めることが可能（図２０参照）になったため、分光分析データの差分信号を評価することに対して特に関心がもたれている。
【０１４１】
図２０は、測定体積におけるヘモグロビン濃度が一定であると仮定した場合の、２つの吸収スペクトルと、スペクトルが脈拍同期的に変化している間に得られる各スペクトルの差分信号を示す。
【０１４２】
本発明のもう１つの実施形態では、画像化方法によって、局所酸素のパラメータ（表１に示す）を二次元画像化および三次元画像化する。
【０１４３】
本発明についてのここまでの説明は、レーザ光源、ＬＥＤまたは白色光源のいずれかで構成される照射源付近での点測定に関するものである。
【０１４４】
しかしながら、医療の分野では、Ｘ線フィルムを使用するものに始まって、超音波画像、磁気共鳴画像上でのもの（医師の訓練された目で見れば極めて容易に利用できる）に至るまで、多くの画像化方法に需要がある。さらに、画像の形にまとめられた情報によって、多量の情報を高次数で送信できる可能性が極めて高くなる。上述したセンサで測定可能な酸素のパラメータについての局所分布の二次元画像を最初に記録し、次いでその三次元画像を記録するための方法が本願明細書にて提供される。
【０１４５】
表１に列挙したような局所酸素のさまざまなパラメータを記録するためのセンサ技術については上述したとおりであり、この技術がここでの基本となる。酸素のパラメータを点検出する上述したセンサ技術とは異なり、主に二次元画像化する新規な方法について以下において説明する。
【０１４６】
図２１は、酸素のパラメータを二次元画像化するための本発明による記録装置のデザインを大筋で示したものである。この変形例では、センサの核になる部分が、画像情報を体内から外に送る目的ですでに内視鏡やカテーテルに用いられているようなイメージング光導波路（イメージング束とも呼ばれる）で構成されている。イメージング光導波路は単一のファイバを束にしたものであるが、これらのファイバは、画像情報を保持できるように配置されている。このようなイメージング光導波路を機器と物体表面の測定点との間に配置する。測定機器において、上述したように物体に直接載せた点測定プローブでイメージング光導波路を走査する。このように配置することで、すべての稼働部品を測定機器内に取り付けることができ、センサ（ここではイメージング光導波路の端部）を測定対象となる表面に直接固定できるため、非常に大きな利点が得られる。新規なイメージングセンサについては一度しか固定する必要がない。機器内での走査はすなわち、スキャナの動きそのものが原因で物体の位置が変わったりはしないことを意味するため、イメージング光導波路の機器側の平らな表面を走査するだけでよい。走査に対する機械的な条件を機器内で一層良好に規定できるため、表面を一層高速に走査することが可能である。
【０１４７】
イメージング光導波路の各ファイバの直径が点測定プローブの断面以下だということが非常に重要である。このようにしておくことで、イメージング光導波路によって得られるセンサの幾何学的性質を、ポイントセンサによって事前に直接規定されるものと常に等しくすることができる。ファイバのパッキング密度を高くし、イメージング光導波路の各ファイバの厚さを小さくするにつれて、ポイントセンサのイメージング精度が向上する。第２の方法として、それぞれの場合で、ポイントセンサの各ファイバをイメージング光導波路の厳密に１本ずつのファイバに対して正確に１：１でカップリングすることも可能ではあるが、かなり複雑になってしまう。
【０１４８】
本発明によれば、複数のポイントセンサを同時に使用することもできる。これには、多チャネル方式の照射源と多チャネル方式の検出部とが必要である。これによって、完全な画像のための時間を削減することが可能になる。ポイントセンサをたとえばｙ方向に横並びにして配列した場合、ｘ方向には半分の数の走査を行うだけでよい。
【０１４９】
イメージング光導波路の代わりとして、あるいは、スキャナと完全な検出部に代わるものとして、検出した情報の直接的なスペクトル解析を可能にするためのユニットが別に設けられた、ＣＣＤカメラなどの他のカメラを使用することが可能である。このようにカメラに別のものを設けても、現在までのところ適切にスペクトル分解を行うことはできないのであるが、技術がさらに進歩すれば、いずれは実現可能になると思われる。
【０１５０】
ヘモグロビン飽和度の局所的な分布状態が明示された、灌流肝臓表面の走査画像を図２２に示す。この方法は依然として複雑であって、ポイントセンサを肝臓表面まで直接導入する。ポイントセンサと臓器表面との間にＰＶＣフィルムを配置し、このフィルムによってセンサの動きを臓器表面から切り離した。画像は、単離した灌流肝臓表面でのヘモグロビン飽和度の分布画像である。表１に示す光学的な方法の集合によれば、表３に示す他の組織の色素および酸素の他のパラメータの画像を得ることも可能である。
【０１５１】
これらの実験から、酸素パラメータの分布を画像化するための空間分解能にとっては、センサの幾何学的性質が非常に重要であるということが明らかになった。したがって、ファイバの直径、開口および繊維材料によって、研究対象の組織の形態学的構造に合った適当なセンサ分解能を選択する必要がある。
【０１５２】
局所酸素のパラメータを画像化するための三次元記録方法を、二次元の記録方法を踏まえた上で構築する。図２３に示されるように、図２１に示すものと同様のタイプのイメージング光導波路（画像化束とも呼ぶ）を利用する。ただし、図２１とは対照的に、本発明による当該イメージング光導波路は、適当なスキャナによって、図１の深度選択性センサを用いて機器内で走査される。ドップラー測定と後方散乱強度の検出の両方について分離物を変え、複数のチャネルを有するセンサを使用して酸素のパラメータを深度選択的に記録する作業と二次元画像化とを併用する。
【０１５３】
本発明の一実施形態によれば、上述した分光分析的測定法を用いて組織の他のパラメータを求めることも可能である。
【０１５４】
発色団ヘモグロビンの他に、たとえば、シトクロム、ミオグロビン、メラニンおよびビリルビンなどの、組織に発生する他の色素（表３にまとめてある）を分光分析によって求めることも関心の的である。
【０１５５】
生理学的な組織条件下では、ヘモグロビンによる吸収によって、上述した他の色素のスペクトルが完全に消失してしまうため、ヘモグロビンと同時に他の色素を測定するのは極めて困難である。 しかしながら、ヘモグロビンに加えて上述した組織の色素を判定することは、生理学的および臨床的な関心の的である。ヘモグロビンを含まない灌流臓器や、病理学的に変化した状況では、上述した組織の色素の判定が可能である。本発明によれば、ヘモグロビンのない状態で、臓器移植時に、たとえばシトクロムのレドックス状態を測定することが可能である。また、骨格および心筋におけるミオグロビンの酸素飽和度および濃度を調べることもできる。
【０１５６】
組織分析計および／またはレーザドップラーおよび／またはパルスオキシメータおよび／または温度センサからの信号を組み合わせることによって組織レベルから得られる、表１に示す酸素のパラメータおよび／または表３に示す派生的なパラメータの二次元画像および三次元画像を生成するための方法は、特に、複数の方法の併用という点で新規なものである。
【０１５７】
これらの組織物質を監視することの重要性は、これによって細胞内酸素供給状態を直接調査できるようになる可能性が開けることにある。完全に還元したシトクロムと完全に酸化させたシトクロムの基準スペクトルを与えることで、研究対象であるシトクロムのレドックス状態の計算に上述したフィットのアルゴリズムを転用することが可能である（図２４参照）。図２４は、ミトコンドリアの懸濁液中において測定した、シトクロムのスペクトル、すなわち酸化シトクロムおよび還元シトクロムのスペクトルを示している。
【０１５８】
完全に酸素化させたミオグロビンと完全に脱酸素化させたミオグロビンのスペクトルを与えれば、上述したフィットのアルゴリズムによって、同様の方法でミオグロビンの酸素飽和度を算出することができる。
【０１５９】
後方散乱スペクトルからヘモグロビン濃度を求める本発明によるスペクトル法を、本願明細書にて述べる組織の色素に同様にして適用し、シトクロム、ミオグロビン、メラニンおよびビリルビンの細胞内濃度を求めてもよい。
【０１６０】
上述した方法でシトクロムおよびミオグロビンのレベルを求めるのであれば、５００〜６５０ｎｍの波長範囲が特に適している。この波長範囲であれば、これらの細胞吸収体のもともと低い値の吸収係数が最高値になることが比較的多いためである。したがって、この波長範囲では、最も鮮明な吸収スペクトルを最も良い信号対雑音比で得ることができる。
【０１６１】
皮膚の色素であるメラニンと、ヘモグロビン分解産物であるビリルビンは、スペクトル曲線の形状の特徴がシトクロムの場合よりも少ない。したがって、ミオグロビンおよびヘモグロビンについては、具体性および明白さに欠ける状態でしか定量的な測定を行うことができない。
【０１６２】
もちろん、組織中に存在する吸収体の濃度を求めるための方法を、人工的に注入した染料にまで拡張することも可能である。したがって、組織中において直接に、色彩の流入（ｉｎｆｌｕｘ）曲線および流出（ｅｆｆｌｕｘ）曲線を非侵襲的かつ局所的に測定することができる。
【０１６３】
【表３】
【０１６４】
このように、以下の測定および計算を本発明による装置で実施すること
が可能であり、かつそれが好ましい。
【０１６５】
酸素含有量を求めるには、広帯域組織後方散乱スペクトロメータの出力信号のみを評価すればよい。組織のスペクトルから色情報によって酸素飽和度（ＳＯ2）を求め、光の減衰からヘモグロビン濃度（Ｈｂconc.）を求める。さまざまな分離物で測定する多チャネル方式の組織分析計の信号によって、組織レベルを深度選択的に測定し、オンラインで求める対応の測定体積と関連させることが可能である。多チャネル方式のスペクトロメータ測定を使用すると、ＳＯ2値および／またはＨｂconc.値を測定体積と関連させることができるため、この測定構成は非常に重要である。測定体積については、勾配測定と、これに続く吸収判定および散乱判定とによって求める。信号と特定の測定体積との間の関係が確実に得られるようにするには、同一のセンサ（図１参照）によって同一部位で同時に測定を行う点が非常に重要である。
【０１６６】
動脈／静脈混在組織における酸素消費量を求めるには、組織分析計の出力信号を、パルスオキシメータまたは高速組織分析計のいずれかから得られる拍動信号と一緒に評価する。拍動組織分析計による測定の場合は、動脈血によるものだけを区別できるようにするために、一心臓周期の間で最大飽和度値を示差的に評価する。動脈循環の脈拍を検出できるようにするには、データ取得速度が高いことが非常に重要である。脈を区別しなければ、動脈血Ｏ2飽和度のみを求めることは不可能である。Ｈｂconc.判定のレーザドップラー信号および／または時間分解信号から、動脈判定での測定時間点のトリガー機能を定める。動脈血酸素飽和度を求めるための上述したような革新的な算出方法は、高速広帯域組織分析計（クロック周期あたり＜２０ｍｓ）からの信号を評価することおよび／またはレーザドップラー部の信号によるトリガー機能を利用したものである。信号と特定の測定体積との間の関係を確実に得られるようにするには、同一のセンサ（図１参照）によって同一部位で同時に測定を行う点が非常に重要である。
【０１６７】
組織ヘモグロビンの総量とも呼ばれる全血液量を求めるには、分離物を変えて同時に多チャネル方式の組織分析計の信号を評価する。この場合、広帯域組織後方散乱スペクトルから測定体積に対するヘモグロビン濃度を求める。ヘマトクリット値および平均血球ヘモグロビンに関する実験室パラメータも含めて、上記の濃度から測定体積における全血液量を得る。
【０１６８】
酸素運搬能については、多チャネル方式の組織分析計での測定による出力信号およびヘモグロビン濃度信号と、レーザドップラー法による血流出力信号とを併用して求める。信号と特定の測定体積との間の関係が確実に得られるようにするには、同一のセンサ（図１参照）によって同一部位で同時に測定を行う点が非常に重要である。
【０１６９】
酸素運搬能を求められるようにするには、２つの方法を一緒に用いる点が重要である。赤血球のヘモグロビン含有量について、さらには酸素結合および運搬能について示すには、血流量だけでは不十分である。また、ヘモグロビン濃度だけからでは、赤血球の移動や速度に関する情報は何ら得られない。
【０１７０】
酸素の局所運搬量を求めるには、精度を最大限に高めるべく、ここでも、組織分析計から得られる多チャネル方式の出力信号、酸素飽和度信号、ヘモグロビン濃度、レーザドップラーからの出力信号および血流速度または血流を併用しなければならない。このように比較対象にできる組織分析計の信号とレーザドップラー信号とを得るには、これらの信号を、同一のプローブによって測定体積にて同一部位で同時に判定することが非常に重要である。信号と特定の測定体積との間の関係が確実に得られるようにするには、同一のセンサ（図１参照）によって同一部位で同時に測定を行う点が非常に重要である。
【０１７１】
動脈／静脈混在組織における酸素消費率は、Ｈｂconc.およびＳＯ2と測定体積との間に絶対的な関係はない、相対的な数字による測定値である。したがって、ここでも単一チャネルのスペクトロメータおよびパルスオキシメータでの測定を実施することができる。組織分析計の出力信号（ＳＯ2およびＨｂconc.）と、パルスオキシメータ信号または組織分析計の拍動差分出力信号（動脈ＳＯ2）とを組み合わせ、同期的に評価する。信号と特定の測定体積との間の関係を確実に得られるようにするには、同一のセンサ（図１参照）によって同一部位で同時に測定を行う点が非常に重要である。
【０１７２】
酸素の代謝回転を求めるには、広帯域組織分析計の一次信号（ＳＯ2およびＨｂamount）、拍動組織分析計の一次信号、パルスオキシメータの一次信号（ＳＯ2art.）および／またはレーザドップラーの一次信号（ｖblood、Ａｍｏｕｎｔerys,moving）を多チャネル方式で評価し、これらの値と測定体積および／または深度選択性との関係を得られるようにする。酸素の代謝回転は、動脈で運搬されるＯ2の流量と静脈に移動したＯ2の流量との差を示している。信号と特定の測定体積との間の関係を確実に得られるようにするには、同一のセンサ（図１参照）によって同一部位で同時に測定を行う点が非常に重要である。また、量を測定して得られる数字とジョイント測定体積（ｊｏｉｎｔ ｍｅａｓｕｒｅｄ ｖｏｌｕｍｅ）とを関連させるには、スペクトル強度勾配による測定体積の判定が非常に重要である。
【０１７３】
動脈／静脈混在組織における酸素の代謝回転率を求める際は、測定体積との定量的な関係は不要である。酸素の代謝回転率を求める目的で必要なのは、単一チャネル方式または多チャネル方式の組織分析計の信号（ＳＯ2）と、単一チャネル方式または多チャネル方式の拍動組織分析計の信号および／またはパルスオキシメータ信号（ＳＯ2 art.）および単一チャネル方式または多チャネル方式のレーザドップラー信号（血流）である。
【０１７４】
局所組織酸素分圧（ｐＯ2）を求めるには、組織分析計（ＳＯ2）の一次信号と温度（Ｔ）、実験室パラメータ（ｐＣＯ2および２，３ ＢＰＧ）を、同一部位で同時に求める必要がある。局所ｐＯ2については、毛細血管静脈ＳＯ2と動脈ＳＯ2 art.とを区別することによって、毛細血管静脈および／または動脈で供給された組織でほぼ定めることが可能である。
【０１７５】
組織のスペクトルから局所ヘモグロビン濃度を求めるための方法も本発明によるものである。このとき、図９に示すように、抽出したＨｂ振幅から算出されるＨｂamountをセンサの対応する測定体積と関連させて、基本組織の近似スペクトルに対して同時に正規化する。図２４に示すような伝達関数を求めるおよび／または拡散理論に影響されるあらゆる波長の吸収および散乱係数（これらに対してＨｂamount値を関連させる）を求めるために、スペクトル的に評価される光強度勾配から測定体積を求めた。
【０１７６】
高速広帯域組織分光分析を併用して、図２０に示すような時間分解スペクトルの後方散乱信号を微分的に評価することによって動脈血酸素飽和度を求めるための方法も本発明によるものである。また、最大限にすなわち、動脈で飽和度を与えて、酸素飽和度を求めるための動脈脈拍時間点を誘導するレーザドップラーシステムと組み合わせることも可能である。このように組み合わせることによる利点は、現在必要な組織分析計のスペクトル記録速度が比較的低くてよいことである。
【図面の簡単な説明】
【図１】 統合型センサを示す図である。
【図２】 センサの応用形態すなわち、レーザドップラーおよび組織分析計の統合について示す図である。
【図３】 センサの応用形態すなわち、レーザドップラーおよび組織分析計の統合について示す図である。
【図４】 センサの応用形態すなわち、組織分析計および／またはレーザドップラーの統合について示す図である。
【図５】 センサの応用形態すなわち、組織分析計および／またはレーザドップラーの統合について示す図である。
【図６】 センサの応用形態すなわち、レーザドップラーおよび組織分析計の統合について示す図である。
【図７】 組織分析計を示す図である。
【図８】 二層モデルを示す図である。
【図９】 組織の粗スペクトルを示す図である。
【図１０】 ０％〜１００％酸素化したヘモグロビンのスペクトルを示す図である。
【図１１】 イヤーセンサ
【図１２】 安全なセンサ
【図１３】 ヘモグロビン濃度および酸素化の関数としての消光を示す図である。
【図１４】 単離時に灌流した組織におけるヘモグロビン濃度の関数としての消光を示す図である。
【図１５】 ｘ方向およびｚ方向への後方散乱関数を示す図である。
【図１６】 散乱用キュベットを示す図である。
【図１７】 検出深度を示す図である。
【図１８】 勾配ｘからｚまでの伝達関数を示す図である。
【図１９】 測定体積のモデルを示す図である。
【図２０】 ２つの吸収スペクトルを示す図である。
【図２１】 測定値の二次元分布を記録するための装置を示す図である。
【図２２】 測定値の二次元分布を示す図である。
【図２３】 測定値の三次元分布を記録するための装置を示す図である。
【図２４】 ミトコンドリアの懸濁液中において測定した、シトクロムすなわち酸化シトクロムと還元シトクロムのスペクトルを示す図である。
本発明は、局所酸素の代謝回転、酸素消費量、酸素含有量および酸素の局所運搬量を、請求項１の前文に記載したような光センサを用いて灌流組織中にて求めることに関する。
【０００２】
酸素は生体組織のほとんどすべての細胞にとって欠かすことのできないものである。灌流組織では、酸素は主に赤血球中のヘモグロビンと結合した形で肺から酸素を消費する細胞へと運搬される。肺で飽和した体循環の動脈血ヘモグロビンは、ほぼ１００％酸素で飽和されている。この酸素は次に、周辺組織で毛細血管を通って細胞まで運ばれる。これに伴い、毛細血管静脈端の組織領域ならびに下流の細静脈や静脈でのヘモグロビンの酸素飽和度も低下していく。
【０００３】
従来技術に基づいて組織の酸素含有量を非侵襲的に測定できるのは、ＮＭＲ（核磁気共鳴）などの極めて複雑な方法を用いる場合に限られる。また、現在までのところ、ＮＭＲ法を用いても酸素消費量を動的に測定したり組織呼吸による酸素の移動をモニタリングしたりすることはできない。
【０００４】
細胞のエネルギ代謝は酸素の取り込みと密接に関連しているのであるが、この代謝については、組織または体液の試料を採取して生物研究所にて代謝産物を解析するという非侵襲的な方法でしか求めることができない。したがって、このような生物研究所での方法では、酸素消費量の動的な測定や長期にわたるモニタリングを行うことは不可能なのである。
【０００５】
いわゆるパルスオキシメータを使用すれば、動脈系における動脈血ヘモグロビンの酸素飽和度ＳＯ2（％）を求めることはできるが、パルスオキシメータでは一般に、毛細血管−静脈血ヘモグロビンの酸素飽和レベルや測定体積でのヘモグロビン濃度、血流などを求めることはできない。パルスオキシメトリで利用される方法はキュベットでの測光法で得られる所見に基づくものであり、使用する波長がわずかしかないため、測定体積の変化や散乱時または吸収時の変化の記録を考慮することはできない。これは、上記の測定方法での測定がかなり不確実なものであることを意味する。今日までのところ、この機器の利点は極めて利便性が高く操作しやすいことにある。
【０００６】
現在では、毛細血管静脈系におけるヘモグロビンの酸素飽和度ＳＯ2［％］と測定体積でのヘモグロビン量を求めるための分光分析的な方法や分光学的な方法がいくつか知られている（ＥＭＰＨＯ、ＮＩＲＯ５００、ＨｅｍｏＳｐｅｃの他、最近ではＡｂＴｉｓＳｐｅｃなど）。これらの系ではヘモグロビンの酸素飽和度ＳＯ2［％］の定量的な判定が可能な場合もある。一方、毛細血管静脈組織床に含まれる血液の量やヘモグロビン濃度について上記の系で得ることができるのは、相対的な数値としての測定値のみである。上記の方法は、検出領域や結果として光路との関連性がなく、深度の選択性に欠けるため、測定体積でのヘモグロビン濃度や組織に含まれる血液の量をこれらの方法で定量的に示すことはできない。
【０００７】
光路と効果的な測定体積とを定量化できる可能性のある手法として、２つの方法すなわち、第１にいわゆるＰＭＳ（位相変調分光法）、第２にＴＲＳ（時間分解分光法）があげられる。ただし、時間分解法には、レーザ光源を使用する必要があるため数波長程度でしか機能しないという重大な欠点がある。ヘモグロビンのＯ2飽和度はスペクトル光の吸収の変化をみれば分かるものであるが、これを辛うじて、その上さらに極めてコストのかかるレーザによる方法で判定できるだけである。
【０００８】
ＯｐｔｏＦｌｏｗなどのレーザドップラー法を使用すれば、血流速度および血流量を相対的な大きさで得ることができる。このようにドップラー信号を評価する類の光学的な方法では、赤血球（ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ；ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｏｒｐｕｓｃｌｅ）の酸素負荷量や現在の測定体積を求めるための情報を得ることは不可能である。
【０００９】
しかしながら、灌流組織における酸素供給状態を完全に表すためには、移動した血液（移動した赤血球）の量を測定を行って求める際にも用いられる血流速度のパラメータだけでなく、組織全血液量（ヘモグロビン濃度とも呼ばれる）および赤血球の酸素負荷量（ヘモグロビン酸素化度または飽和度ＳＯ2とも呼ばれる）が必要なのである。
【００１０】
欧州特許出願公開第７７１ ５４６ Ａ２号には、生体組織の血流を非侵襲的に光学測定するための装置が開示されている。
【００１１】
生物媒体、散乱用懸濁液、組織切片、無傷組織および無傷細胞構造を光がどのように伝搬するのかは、それぞれの光学特性によって決まる。また、光の伝搬は、光の吸収および散乱という２つの基本現象によっても変わってくる。光エネルギを一層高い波長の光に変換するという意味での光の吸収または減衰は、マクロ分子および単分子の細胞構造ならびに細胞以下の構造との相互作用によって発生する。可視領域の波長を強く吸収する分子には、たとえば、ヘモグロビン分子のヘム基がある。吸収によって、組織を通る光路上にある可視光の強度の一部が失われる。本発明の吸収測定は、主に、事実上すべての組織において可視波長領域を最大限に吸収する吸収体でもある、ヘモグロビンすなわち血色素に関するものである。
【００１２】
これとは対照的に、弾性散乱では光エネルギの損失は起こらない。散乱中心と相互作用する入射電磁波が入射光線によって励起され、さまざまな空間角でエネルギを再輻射する。このとき、光の波長は維持され、光の伝搬方向だけが散乱中心によって変化する。分子レベルでは、入射光線によって散乱粒子が励起され、続いて同一波長でエネルギが放出されて空間に戻ることが物理的なプロセスであると考えられる。このため、光エネルギの輻射方向は、分子の電子殻の幾何学的性質、形状および電磁分布ならびに構造によって変わる。
【００１３】
入射光線は、組織を通る光路上で発散光線に変化し、励起された散乱中心の前方散乱となる。散乱（場合によっては多重散乱）が起こると、入射光の強度がわずかに表面に戻る。すべての散乱中心から後方への放射が後方散乱となる。臓器表面の光導波路では、後方散乱し、かつ、光路上で吸収によって消光することなく残った光しか検出することができない。しかしながら、臓器表面上の光導波路で検出される光は、光導波路の開口内で後方散乱した光しかないのである。このような光伝搬の概念については、放射線輸送理論で明確に説明されている。
【００１４】
本発明の目的は、ヘモグロビン酸素化度およびヘモグロビン濃度、さらにはこれらの値から派生的に得られる測定値を、測定を行うことによって求めることにあり、また、酸素含有量および関連のある他のパラメータ（表１参照）を測定するための機器を提案することにある。
【００１５】
かかる目的は、請求項１に記載の特徴を有する装置によって本発明において達成される。従属請求項は、本発明の実施形態に関するものである。本発明による機器に適した名称は、ＡｂＴｉｓＳｐｅｃ（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｔｉｓｓｕｅ ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒの頭文字）であろう。
【００１６】
したがって、本発明によれば、組織表面に置かれる光センサを用いて、酸素含有量と、その値から派生的に得られるデータとを求める装置が得られる。かかる装置は、光ファイバを介してセンサに光を送る１つまたはそれ以上の光源と、組織から後方散乱した光を光ファイバを介して受光する１つまたはそれ以上の検出器と、後方散乱光から酸素含有量についての情報を得る評価部と、を備える。このタイプの装置は、たとえば欧州特許出願公開第７７１ ５４６ Ａ２号において、他の目的で説明されている（その開示内容全体ならびに機器の技術的な設計を本願明細書の趣旨とする）。
【００１７】
光源としては、白色光源および／またはレーザ光源を使用すると好ましい。後方散乱した部分が以後のスペクトル解析の対象となる光を組織に導入するのが白色光源であるのに対し、後方散乱した部分に測定可能な周波数シフトがみられるため、ドップラー測定および速度測定が可能な単色光を導入するのはレーザ光源である。
【００１８】
照射には白色光源（またはさまざまな広帯域ＬＥＤ）を使用する。照射野密度が高く、白色度および滑らかさが最大になるスペクトルが大きい光源が極めて重要である。組織から後方散乱した光をポリクロメータによってスペクトル解析し、増幅し、後に波長依存性光強度パターンとして評価に利用する。
【００１９】
表面付近での測定には５００〜６５０ｎｍ（ＶＩＳ；可視光線）の波長範囲が特に適している。一方、深度選択的な測定には比較的高い深度であっても６００ｎｍ〜９００ｎｍ（ＮＩＲ；近赤外線）の波長範囲が特に適している。これは、ＮＩＲ波長範囲での光の有効透過深度が上述した波長範囲よりも大きいためである。また、照射間隔および検出領域を変えることで、センサの幾何学的性質ごとに異なる測定体積を指定する。このように、検出間隔と適切な波長範囲とをどのように組み合わせるかを明確に規定可能であるため、測定体積をそれぞれ明確に区別することができる。飽和度値の算出には、形状認識／合成法によってスペクトル波形の形状を評価するか、あるいは拡散方程式の近似値を評価する。本発明によって得られる測定値は、深度選択的に、毛細血管静脈組織床でのヘモグロビンのＯ2飽和度である。
【００２０】
この測定体積については、新規な方法によって、すなわち、ドップラー測定値から吸収係数と散乱係数を求め、分光分析的な測定値を求めることに加えて、表面の強度勾配を測定することによって求める。
【００２１】
ヘモグロビンの量を知るには、分光分析データを評価すればよい。Ａ．Ｋｒｕｇがエアランゲン−ニュルンベルグ大学の学位論文（１９９８）にてその基礎を明らかにしたのが初めてである方法を利用して、ヘモグロビンによる光の減衰が原因で生じる吸収を求める。
【００２２】
酸素供給状態を完全に表すためには多くの測定値が必要である（表１参照）。動脈血酸素飽和度と、これとは別にヘモグロビンの毛細血管静脈飽和度とを求めなければならない。動脈血酸素飽和度と、毛細血管、細静脈および静脈でのヘモグロビンの飽和度との違いから、Ｏ2の代謝回転または酸素取込量を求めることができる。この差分量と血流値とを組み合わせることで研究対象の組織体積でのＯ2消費量が分かる。したがって、その値を局所的に得ることが可能である。
【００２３】
要するに、局所的な酸素供給量を求めるには、
１．深度選択的に、動脈系のヘモグロビンの酸素飽和度ＳＯ2［％］測定し、
２．深度選択的に、毛細血管静脈系のヘモグロビンの酸素飽和度ＳＯ2［％］測定し、
３．深度選択的に、吸収係数から測定体積でのヘモグロビンの量を測定し、
４．表面勾配測定、散乱係数および異方性因子によって、あるいは拡散理論のモデルによって定まる測定体積の大きさを測定し、
５．深度選択的に、血流量および血流速度を測定し、
６．局所組織の温度を測定
しなければならない。
【００２４】
同一エリアでの測定値が確実に得られる統合型センサによる検出と上記の測定量とを組み合わせることで、灌流組織における局所酸素の代謝回転を測定することができる。
【００２５】
評価部として、スペクトロメータ、分光器、レーザドップラー分光器、組織分析計、組織分光器、パルスオキシメータおよび／または温度ゲージを、各々単独または所望の組み合わせで提供することが可能である。
【００２６】
したがって、
ａ）局所酸素含有量
ｂ）動脈／静脈混在組織における局所酸素消費
ｃ）動脈／静脈混在組織における酸素消費率
ｄ）全血液量
ｅ）局所酸素運搬能
ｆ）酸素の局所運搬量
ｇ）動脈／静脈混在組織における酸素の代謝回転
ｈ）動脈／静脈混在組織における酸素の代謝回転率および／または
ｉ）灌流組織における局所組織の酸素分圧
を求めることが可能である。
【００２７】
本発明の一実施形態では、波長範囲と検出器−送信器間分離物（ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ）とを選択することによって、異なる深度から情報を得る。このように、組織表面と表面よりも深い位置にある領域の両方から測定値を得ることができる。
【００２８】
本発明による装置は、ヘモグロビンならびにそこから派生的に得られる測定値の検出のみならず、シトクロム、ミオグロビン、メラニン、ビリルビンなどの組織色素または組織中に含まれる他の色素の含有量ならびにそこから派生的に得られるデータを測定する目的にも適している。この目的で組織に載せる目的でも同じ光センサを用いることができる。同様に、光ファイバを介してセンサに光を送る１つまたはそれ以上の光源。また、組織から後方散乱した光を光ファイバを介して受光し、これを評価部に送る１つまたはそれ以上の検出器。評価部は、受信したデータを適宜処理し、色素の含有量、その分布またはその移動を測定する。
【００２９】
この装置に使用できる光源も白色光源および／またはレーザ光源である。
【００３０】
同様に、評価部として、スペクトロメータ、分光器、レーザドップラー分光器、組織分析計、組織分光器、パルスオキシメータおよび／または温度センサを、各々単独または所望の組み合わせで提供することが可能である。
【００３１】
波長範囲と検出器−送信器間分離物とを選択することによって、異なる深度からの情報を得ることができる。
【００３２】
本発明のもう１つの実施形態では、記録した測定値の二次元画像を生成できるように、センサから検出器またはＣＣＤカメラなどのカメラまで光ファイバ束を設けてもよい。これによって、組織の端部におけるヘモグロビンの二次元分布および／または酸素飽和度および／または表１に示すような酸素のパラメータおよび／または他の色素の分布についての極めて鮮明な画像を生成することが可能になる。
【００３３】
別の深度選択性センサまたは深度選択的評価を利用すると、記録した測定値の三次元画像を生成することができる。これによって、臓器または組織の内部を「覗き込み」、関連するデータを層のように表示することが可能になる。
【００３４】
本発明によるこれらの光学的測定に重要なのが、センサと臓器表面とを直接接触させることである。反射光などの代わりに後方散乱光を測定するには、これ以外に方法はない。センサを接触させた場合に限って深度選択的な測定を行うことができ、センサを接触させなければ測定体積に関する測定となる。言うまでもなく、微小循環を測定するのであれば、表面付近の毛細血管層においても微小循環を損なうことのない適切な機械的アプリケータを構築することが極めて重要である。
【００３５】
多数の例示的な実施形態に関する図面を参照しての下記の説明から、本発明の別の利点、特徴および用途が明らかになろう。この点について、以下に説明する特徴はすべて、下記の説明または特許請求の範囲中での記載の有無にかかわらず、単独または任意の組み合わせで本発明の一部をなすものである。
【００３６】
図１は、本発明による装置に使用できるものとしての統合型センサＳすなわち測定用ヘッドの単なる一例としての一実施形態を、下から見た状態すなわち組織から見た状態で模式的に示したものである。ここでは、かかる実施形態には、照射用の白色光源Ｗと、レーザ光源Ｌと、複数の検出器（ＤＤはドップラー信号用の検出器を示し、ＤＲは後方散乱強度用の検出器を示す）とが含まれる。図示の直線的な配置は単なる一例である。欧州特許出願公開第７７１ ５４６ Ａ２号に記載されているように、組織のさらに内側にある領域まで達してそこで後方散乱した光を、光源Ｗから一層離れた位置にある検出器ＤＲで受光する、他のさまざまな配置が可能である。さらに、温度センサＤＴも図示されている。
【００３７】
本発明によれば、コヒーレントな単色光源Ｌからの光子と、好ましくはさらに、１つまたはそれ以上の広帯域白色光源Ｗからの光子を、統合型センサシステムＳによって、第１の領域内の組織に照射する。再出現してくる光子を第１の領域からさまざまな距離で検出する（ＤＤ、ＤＲ）。空間変化では、レーザドップラーでの評価および分光学的または分光分析的な評価用の光が検出される。統合型センサの設計を一例として図１に示す。
【００３８】
欧州特許出願公開第７７１ ５４６ Ａ２号に記載されているような装置を用いて、深度選択的なレーザドップラー測定を実施することができる。
【００３９】
本発明によれば、図２は、特に胃腸領域での内視鏡測定に利用されるアプリケータの具体的な形態を示す。このようなファイバ配置にすることで、小型で幾何学的性質を容易に再現できるという利点が得られる。上述したように、Ｗは白色光源での照射点を示し、Ｌはレーザ光源での照射を示す。空間変化では、レーザドップラーでの評価ＤＤおよび分光学的または分光分析的な評価ＤＲ用の光を検出する。このセンサを用いることで、それぞれの例について２通りの検出深度で測定を行うことができる。任意に、センサの中央に温度センサＤＴを設けてもよく、あるいは、別のファイバを設けてもよい。
【００４０】
図３は、レーザドップラーでの測定ＤＤは２つの分離物でなされ、分光分析的および／または分光学的測定の評価ＤＲは１つの分離物でなされるが、３本の検出ファイバの強度を含むがゆえに全体の断面が大き目の用途にあわせて、本発明によって図２をわずかに変更した配置を示す。図２には、白色光源Ｗおよびレーザ光源Ｌが示されている。
【００４１】
図４に示すファイバの配置は、組織分析計によって得られる、動脈血酸素飽和度、ヘモグロビンの局所酸素飽和度および局所ヘモグロビン濃度に関する一次信号を求め、さらには表３から各種パラメータを求めるための本発明による装置を示している。この配置は、６つの白色光源Ｗ（ここでは一例として示す）によって中央のエリアが均質に照射されるため、反射センサとして利用できるという特に大きな利点がある。この装置は、照射用のファイバＷが検出器のファイバＤＲの周囲に円形をなして設けられている点が特徴である。光はセンサＳへの１つまたはそれ以上の光源を介して各ファイバＷに送られる。
【００４２】
上述したものと用途は同一であるが透過深度を大きくして測定を行うべく図４に示す装置を本発明によって変更した一形態を図５に示す。送信器−検出器間分離物が大きいため透過深度も大きくなる。また、円形の配置で時間または波長に関して照射源を交互に使用するのであれば、２つの装置（図５および図４）を併用することも可能である。
【００４３】
図６は、それぞれの例で、各分離物について少なくとも２本のファイバからなる線全体の代わりに１本のファイバが配置されるように図１に示す基本センサを変更した形態である。このセンサを用いることで、一層大きなエリアでの測定値を統合することができる。図１に示すセンサの深度選択性は事実上維持される。
【００４４】
図７は、組織光度計または組織分析計の構造を大筋で示したものである。広帯域光源Ｗと、組織を照射するためにセンサＳに向かう方向に配置された光ファイバと、組織から後方散乱した光をスペクトル解析して検出するためにセンサＳから離れる方向に配置された光ファイバとが核になる構成要素である。検出部は、光をスペクトル解析し、かつ、検出された強度を波長依存的な方法で定量化するポリクロメータを備える。このため、組織光度計では、以後のスペクトル情報の具体的な評価に後に利用される色のスペクトルが初期値として得られるようになっている。図７に示す設計では、ポリクロメータと並列に接続され、限られた波長範囲または単一の波長で、一層高速かつ高い選択性で、検出した後方散乱強度が得られるようにする分光学的受光部も設けられている。この検出部は、動脈血でのヘモグロビンの飽和度を求めるなどの目的で拍動血流信号を評価する上で重要なものである。
【００４５】
照射には白色光源（またはさまざまな広帯域ＬＥＤ）などを使用する。照射野密度が高く、白色度および滑らかさが最大になるスペクトルが大きい光源が極めて重要である。組織から後方散乱した光をポリクロメータによってスペクトル解析し、増幅し、後に波長依存性光強度パターンとして評価に利用する。
【００４６】
表面付近でのヘモグロビンレベルを検出するために必要な検出部は、可視光の波長範囲での選択性が特に高い。ヘモグロビン吸収値によって、５００〜６５０ｎｍの波長帯で深度４ｍｍまでヘモグロビンレベルを求めることができる。
【００４７】
本発明にしたがって、２通りの波長範囲を定義して区別する。
【００４８】
表面付近での測定には５００〜６５０ｎｍ（ＶＩＳ）の波長範囲が特に適しており、深度および体積が大きくなっても、深度選択的な測定には５８０〜９００ｎｍ（ＮＩＲ）の波長範囲が特に適している。これは、ＮＩＲ波長範囲での光の有効透過深度が上述した波長範囲よりも大きいためである。ヘモグロビンレベルを大きな体積で検出するには、近赤外の波長範囲での選択性が特に高い検出部が必要である。６００〜９００ｎｍの波長範囲でのヘモグロビン吸収値は、可視光の波長範囲での場合と比べて１０分の１乃至２０分の１である。光の減衰量が少なくなるため、原理的には組織への有効透過深度を大きくすることが可能である。また、照射間隔および検出領域を変えることで、センサの幾何学的性質ごとに異なる測定体積を指定する。このように、検出間隔と適切な波長範囲とをどのように組み合わせるかを明確に規定することができ、測定体積をそれぞれ明確に区別することができる。
【００４９】
本発明によれば、第１に、５００〜６５０ｎｍのいずれかの波長範囲と２ｍｍ未満の光導波路分離物とを組み合わせることで、表面付近での選択的な測定が可能である。第２に、６５０〜９００ｎｍの波長範囲と２ｍｍを超える光導波路分離物との併用で、大きな体積かつ一層高い検出深度での測定が可能である。
【００５０】
ポリクロメータを有する検出部が本発明による組織分析計の核である。できる限り高い量子収量を得て、これによって検出周波数を高くすることが望ましい。検出速度に対する要求が最も厳しいのは、この方法を心臓学分野に応用する場合である。生理学的な反応が最短で起こると思われるためである。ヘモグロビンの酸素飽和度ＳＯ2は、心拍に応じて心筋層で変動する。収縮時には心室圧が高くなり、心筋灌流が大幅に制限されるため、ＳＯ2臨界値は収縮期末にあると思われる。この領域での収縮期の収縮時間１００ｍｓで心拍数は約１／秒である。結果として、この間隔を十分に分解できるようにするのに必要な、１０ｍｓｅｃという最大の走査周期が得られる。人体における他の生理学的なプロセスはいずれも相応に低い速度で起こるため、これよりも低い走査周期でも検出可能である。走査速度が高いことによるもう１つの利点は、「不鮮明な箇所のない」記録を行いつつ操作の安全性を高められることである。
【００５１】
本発明による統合型センサ概念を使用すれば可能である、局所的な供給状態を表すための酸素のパラメータを下記の表にまとめておく。表中、対応する酸素のパラメータを求められるようにする上で、組織分析計の値、レーザドップラーデータ、パルスオキシメータの値または温度の値のいずれかからの信号が必要な箇所には、×印を入れてある。上述した局所的な酸素供給量の区分（ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ）の詳細については後述する。
【００５２】
【表１】
酸素のさまざまなパラメータが得られるが、本発明による方法との形式的な関係については後述する。
【００５４】
血中酸素含有量を測定するには、研究対象の組織体積でのヘモグロビンの量を求め、存在するヘモグロビンの飽和度を求める必要がある。ヘモグロビンの量は常にこの体積の値に関連しているため、被照射組織体積を定量的に求められるようにすることも不可欠である。被照射体積または測定体積の大きさは、センサの幾何学的性質および組織の基本的な物理光学パラメータごとに一意に定まるが、これらのパラメータは、光源ＷおよびＬで使用するスペクトル範囲での吸収係数μa（λ）および散乱係数μs（λ）の形で公式化できるものである。上述した関係を、定法によって数式の形で下記にて段階的に導く。
【００５５】
このようにして、下記の式によって血中のＯ2含有量を定法によって求めることができる。
【数１】
このように、測定上の問題を、ヘモグロビンの量Ｈｂamountを求める作業とヘモグロビンの酸素飽和度ＳＯ2を求める作業の２つの異なる作業に分ける。Ｈuｆｎｅｒの定数Ｈによって、ヘモグロビン含有量と最大酸素含有量との間の関係が分かる。ヘモグロビンの量の算出方法については後述する。
【００５７】
組織における酸素の代謝回転または酸素消費は次のように表すことが可能である。
【数２】
連続方程式に基づき、動脈血および静脈血の量が一定であると仮定すると、上記の式を次のように簡略化することができる。
【数３】
組織の動脈血液量は一般に５％未満であることが文献によって知られている。したがって、大きな誤差を生じることなく毛細血管静脈系におけるヘモグロビンの量のみを求めれば十分である。
【００６０】
消費されたＯ2の量を求めるのではなく、酸素消費率に限られてしまう場合は、判定用として動脈消費量と静脈消費量との比率を示す下記の式が得られる。
【数４】
以下に述べる方法と同じようにしてＨｂconc.を求めることができる。Ｈｂconc.が特定の測定体積に対する消光（あるいは吸光度）に比例することは後述の説明から明らかである。
【００６２】
組織では、測定によって得られる動脈血酸素飽和度とこれに関連する毛細血管静脈ヘモグロビン飽和度とを常に組み合わせることができるとは限らない。厳密に言えば、両方を組み合わせることができるのは、適当な組織体積で連続方程式が満たされる場合に限られるのである。したがって、動脈系と毛細血管静脈系の両方が検討対象とする測定体積内にあり、かつ、動脈脈拍が検出可能であることが重要である。
【００６３】
しかしながら、組織体積ごとに、酸素の移動量または局所酸素運搬能と呼ばれる量を局所的に求めることができる。これらの量については、新規な統合型センサの概念を用いて測定できる。
【００６４】
局所酸素運搬能は、局所的に存在する移動赤血球数とそのヘモグロビン含有量とによって求められ、研究対象エリアで局所的に移動するヘモグロビン濃度Ｈｂconc.にＨuｆｎｅｒの定数Ｈを乗じ、さらに赤血球の流速ｖbloodを乗じて表される。赤血球の速度をスペクトル分解するレーザドップラー機器でも移動赤血球数（ａｍｏｕｎｔerys,moving）が反映された信号が得られる。
【００６５】
レーザドップラー機器では相対灌流血流に相当する値が算出されるため、近似解では相対値に下記の式を用いることも可能である。この場合の血流は、移動赤血球数にその速度を乗じた大きさを示すものであるため、要するに流量の大きさを表すことになる。結果は下記のとおりである。
【数５】
局所的に存在する赤血球数に赤血球の流速を乗じることによって、酸素の局所運搬量を求める。レーザドップラー機器では、上記の積が血流と呼ばれる値として算出される。血流にＨuｆｎｅｒの定数Ｈを乗じ、ヘモグロビンの局所酸素飽和度を乗じると、研究対象のエリア内での酸素の移動量が求められる。
【数６】
酸素の代謝回転は、組織の特定エリアで消費されるＯ2の量に比例する。組織に移動する酸素の量（動脈）と静脈側で組織から移動してくる酸素の量との差に基づいてＯ2消費量が得られる。ここで、下記に示すようにして定量的な酸素の代謝回転を算出することができる。
【数７】
すでに上記にて想定したものと同一の仮定、近似および省略をここでも適用する。
【００６９】
レーザドップラー機器では相対灌流血流に相当する値が算出されるため、近似解では相対値に下記の式を用いることも可能である。
【数８】
主な情報の算出方法は以下のとおりである。
【００７１】
ヘモグロビン飽和度ＳＯ2を算出するには、たとえば、形状認識／合成法によってスペクトル波形の形状を解析することができる。得られる測定値は、毛細血管静脈組織床でのヘモグロビンのＯ2飽和度である（Ｗ．Ｄuｍｍｌｅｒ、エアランゲン大学の学位論文（１９９８）に記載されている）。
【００７２】
組織測定によってＨｂスペクトルを求めるという特定の作業において、吸収Ａは、基礎吸収Ａoと、酸素化度が０％および１００％のヘモグロビンの吸収部分を合成したものとから得られる合計値として表される。スペクトル吸収係数は、下記の式において酸素化Ｈｂの比消光（ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｅｘｔｉｎｃｔｉｏｎ）係数とＨｂの脱酸素化消光係数とで表される。
【数９】
係数ＣoxおよびＣdeoxは合成部分を示すが、この合成部分から酸素化度に応じて各測定スペクトルを得ることができるのである。
【００７４】
第１の手法で、基礎散乱Ｓ0と波長依存性の散乱部分Ｓ1との線形結合からなる波長依存性一次関数として散乱Ｓを近似する。
【数１０】
上述した方法を使用して、測定済みのスペクトルをＡ／Ｓの形態に当てはめ、模範的な手法と一致させる。下記の式の右側を参照のこと。
【数１１】
【数１２】
【数１３】
このため、ヘモグロビン飽和度は０％〜１００％の値の範囲内にしか存在し得ないことになる。計算精度は組織モデルの品質に左右される。上記にて述べた組織モデルは随時拡張できるものであるため、基本吸収Ａoの代わりに、臓器テーブルから得ることのできる組織特異的な基本スペクトルＡTissue（λ）を用いることも可能である。
【００７７】
各測定の開始時に、スペクトロメータ値を改善すべくダークスペクトルを記録し、増幅器と検出部への外部からの光入射レベルとを電子的にゼロにしなければならない。次に、ランプ、センサおよび完全な検出部の機器関数が得られるように、白色標準でのスペクトルを記録する必要がある。スペクトロメータの品質次第では、たとえば水銀アルゴン校正光源を用いるなどの方法でスペクトル制御測定を行い、規定の時間間隔でスペクトル精度を得なければならない。本願明細書で述べる均衡点のスペクトル（ｂａｌａｎｃｅ ｓｐｅｃｔｒａ）を平均比率（以後の組織のスペクトルの少なくとも１０倍）と共に記録しておくと好ましい。測定によって得られる全データを予備スペクトル処理する際に、ダークスペクトルおよび白色標準スペクトルにおける誤差が含まれてしまうためである。
【００７８】
記録した粗スペクトルについては、評価に利用できるようにする前に必ず予備処理しなければならない。後方散乱スペクトルＲ（λ）は下記のように表される。
【数１４】
この目的で、スペクトロメータで校正ルーチンを実施し、その間にダークスペクトルと白色標準スペクトルを記録する。スペクトルを予備処理することで、従来技術による機器の光学系の色誤差が排除される。
【００８０】
ＶＩＳ領域およびＮＩＲ領域におけるヘモグロビンの酸素化度を算出するには、完全に酸素化されたヘモグロビンのスペクトル、
【数１５】
【数１６】
【００８１】
特定臓器のスペクトルＡtissue（λ）がモデルに直接含まれるように、Ｗ．Ｄuｍｍｌｅｒ（エアランゲン大学の学位論文（１９９８））によって提示された組織モデルを本発明によって拡張する。
【数１７】
【００８２】
光源および検出器の送信部分で記録されるスペクトルに比して、ヘモグロビンの後方散乱スペクトルが赤血球によって歪む、特に、圧縮されることが、多くの測定結果から明らかになっている。各スペクトロメータ成分の比は上記の事象とは無関係である。ここで、反射部分で測定されるヘモグロビンのスペクトルの振幅がＨｂ／ＨｂＯ2基準スペクトルの振幅と同等になる。すなわち、ここでもそれぞれの場合に、好適かつ同程度のＨｂ／ＨｂＯ2基準スペクトルが必要だということである。スペクトルが圧縮される主な原因は、現段階で明らかになっていることによれば、さまざまなヘモグロビン吸収での測定体積の差にある。波長が５４０ｎｍ〜５８０ｎｍの間にある光は、隣接する波長範囲の光よりも大きく減衰されるため、前者の光が組織の奥まで達する率は後者の場合よりも低い。これとは対照的に、ヘモグロビンのスペクトル波長に対する吸収率の低い光は組織のさらに奥まで達するため、絶対項では、消光によって直接生じる場合よりも減衰率が高くなる。二層モデルにおける透過深度の測定値から上記の関係を直接推論することが可能であった（Ａ．Ｋｒｕｇ、エアランゲン大学の学位論文（１９９８）を参照のこと）。
【００８３】
図８に、散乱用懸濁液（Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（登録商標）、細胞または組織層など）からなる二層モデルを示す。このモデルは、たとえば厚さ数マイクロメートル程度のＰＶＣフィルムで分離されたマーキングインキなどの吸収体全体の上に配置されており、２本の光導波路が懸濁液の中まで延在している。第１の光導波路は光を懸濁液の中に導入し、第２の光導波路は後方散乱光を取り出すためのものである。この配置は、検出深度とも呼ばれる透過深度９０％を求めるのに用いられる。
【００８４】
Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ懸濁液中での検出深度の測定結果の一例を表２にまとめておく。結果を比較すると、ヘモグロビンの吸収係数が波長ごとに異なるがゆえにヘモグロビンによって測定体積が変化した場合に、５４２ｎｍで得られる検出深度が、６２８ｎｍおよび７６０ｎｍで得られる深度よりもかなり小さいことが分かる。
【００８５】
【表２】
Ｈｂの後方散乱スペクトルが歪むという問題を解決するにあたって、原理的には２通りの方法をとることが可能である。消光と有効測定体積とを１つずつ関連させ、測定したスペクトルの歪みをヘモグロビン濃度に基づいて正すか、ヘモグロビン濃度と歪みの度合いの異なる一連のＨｂＯ2基準スペクトルを生成し、これを評価アルゴリズムで使用できるようにする。キュベット測定によって得られる標準的なヘモグロビンのスペクトルを用いることができ、測定体積の値をさらにヘモグロビン濃度の定量的な計算に利用できるため、前者の解決方法が好ましい。
【００８７】
ヘモグロビンの量については、文献に記載されているようにして、下記の式によって求める。
【数１８】
ヘモグロビンの量を求めるためには、測定技術によってヘモグロビン濃度ＣHb（特にＶＩＳでの濃度）と測定体積ＶMEAS.の２つの値を求めて計算しなければならないことは、上記の式から明らかである。
【００８９】
さまざまな理論的な手法を用いて、ヘモグロビンの量、特に測定体積を求めることができる。最も単純な例では、ランバート・ベールの法則（次式参照）を用いてヘモグロビン濃度を求める。
【数１９】
物体から放出される光の強度Ｉと関連する、物体に照射された光の強度Ｉoの対数から消光Ｅｘｔ．を算出する。ランバート・ベールによれば、消光は、ヘモグロビン濃度ＣHbと、波長依存性吸収係数εHbと、キュベット路程ｄとに左右される。
【００９１】
上述した方法と同じようにしてＨｂconc.を求める。Ｈｂconc.
は特定の測定体積に対する消光（あるいは吸光度）に比例する。
【数２０】
測定体積の求め方については後述する。
【００９３】
あるいは、放射線輸送方程式を利用してヘモグロビン濃度を求められる可能性もある。ただし、汎用的な形態のままでは完全な解を得るのは不可能であるため、これを上手に使うことはできない。したがって、組織の分光分析には放射線輸送方程式の拡散近似が用いられることが多い。
【００９４】
拡散近似に基づいて導出した式を以下に導入する。拡散近似を使用する場合、光導波路の反射部分のｘ勾配を定法によって求めると下記のようになる。
【数２１】
この式から、２つの係数Ｃ1およびＣ2すなわち、
【数２２】
【数２３】
【数２４】
次に、得られた係数Ｃ1およびＣ2から、μaおよびμsを求めることができる。係数μa（λ）は組織の吸収係数を表し、この係数から、適当な近似を用いて、あるいは組織に含まれる他の吸収体を無視した上で、組織におけるヘモグロビン濃度を求めることができる。
【００９７】
後方散乱スペクトルを評価することで、極めて小さな体積での局所ヘモグロビン濃度を定量的に求めるのは、複雑な作業である。これまで、数々の研究グループがさまざまな組織の光学特性を研究してきた。その結果、吸収係数μaよりも散乱係数μsの方が少なくとも１０倍大きいことが明らかになっている。つまり、光の後方散乱量は主に、研究対象とする組織の散乱特性によって決まるのである。
【００９８】
機器関数のスペクトルＩinst.（λi）、理想的な散乱体のスペクトルＩ´o（λi）および測定したヘモグロビンのスペクトルＩm（λi）の３通りのスペクトルを図９に示す。
【００９９】
ヘモグロビン濃度を算出するための以後の判定方法を開発する上で重要な２つの事項は以下のとおりである。
１．組織での散乱によって反射して戻ってくるのは組織表面で測定可能な光強度のみである。
２．組織中にヘモグロビンなどの吸収体が存在する場合は、散乱から次の散乱までの間の組織への光路上ならびに検出器の光導波路に戻る光路上で、吸収体によって光が減衰される。
【０１００】
上記の２つの事項から、吸収が無視できる程度に小さい波長では、測定した光強度は後方散乱によってのみ定まると推論できる。吸収を無視することのできない他のすべての波長では、光は吸収体によって減衰されるため、得られる強度は歪みのない後方散乱によって得られる強度よりも低くなる。
【０１０１】
このため、本発明によって、組織のスペクトルのＨｂ振幅を求めるための新規な評価方法を開発した。最初の部分はＡ．Ｋｒｕｇの学位論文（１９９８、エアランゲン大学）においてすでに公表されている。ヘモグロビンの振幅を後方散乱スペクトルから抽出することによって、同一の測定点において、Ｈｂ判定の中間結果を第２の方法で説明する測定体積の値と関連させる方法は新規なものである。本発明によれば、この方法によって、ヘモグロビン濃度と現在の測定体積との間に継続的な関連性が得られることになる。拡散方程式の解からは、相対ヘモグロビン濃度の中間値も得られる。
【０１０２】
図９は、未補正のスペクトルを示している。曲線Ｉinst.（λi）は組織分析計の機器関数または光学誤差関数を示す。測定によって得られるスペクトルに機器固有の誤差が出るのを防ぐために、測定したすべてのスペクトルを上記のスペクトルと比較して補正しなければならない。曲線Ｉ´o（λi）は白色散乱体を用いて得られるスペクトルに相当する。曲線Ｉm（λi）は、散乱用媒体中にて生理学的なヘモグロビン濃度で得られる、実際に測定したスペクトルに相当する。
【０１０３】
純粋な後方散乱強度Ｉ´o（λi）が分かっている場合は、純粋な後方散乱強度と測定した強度Ｉm（λi）との差に基づいて、吸収体による光の減衰比を得ることができる。これを形式的に表すと下記のようになる。
【数２５】
組織の吸収体濃度がゼロである場合は、減衰されていない後方散乱強度Ｉ´oが後方散乱測光時に得られる。すなわち、組織に散乱体が存在しさえすればよいのである。
【０１０５】
図１０は、ヘモグロビンの振幅エリアを求めるべく混色法によって算出した、酸素化値０％〜１００％のヘモグロビンのスペクトルＩm（λi）を示している。ヘモグロビンによる吸収が無視できる程度に小さくなる波長が、６４０ｎｍよりも高い波長域にあると想定する。絶対最小値のヘモグロビン消光波長が一層適していることもある。この波長は、酸素化ヘモグロビンであれば６９０ｎｍ、脱酸素化ヘモグロビンであれば８５０ｎｍである。
【０１０６】
図１０は、Ｉ´o（λi）とＩm（λi）との間の差が、この波長での光の吸収に対応していることを示している。したがって、商、
ｌｏｇ[Ｉ'o（λi）/Ｉm（λi）]
も吸収に対応する。この商が分かれば、それがこの理想的な散乱用媒体での光の消光または吸収についての定量的な大きさを表すことになる。
【０１０７】
ヘモグロビン濃度すなわち、抽出したヘモグロビン振幅のエリアを統合し、そこからスペクトルごとの吸収を算出する。しかしながら、酸素化スペクトルの値と脱酸素化スペクトルの値について統合されるものは異なる。このため、開発の第２段階では、抽出したヘモグロビン振幅またはエリア吸収に対し、酸素化度依存性の補正を施した。この補正の基本的な考え方は、別々に酸素化されたスペクトルのエリアを求め、異なる酸素化レベルについて補正を行うことである。たとえば波長範囲５００〜６３０ｎｍで完全に酸素化されたＨｂスペクトルのエリアは、完全に脱酸素化されたスペクトルのエリアよりも１６％大きいことが明らかになった（図１０参照）。Ａｓｓｅｎｄｅｌｆｔの文献（１９７０）に記載されたスペクトルを用いて上記の補正値を得た。
【０１０８】
また、混色法を用いた計算によって、ＨｂＯ2値０％〜１００％の間でＨｂ酸素化の中間レベルのエリアをすべて得ることも可能であった。ヘモグロビンの酸素化レベルとは無関係に正規化ステップでの処理を施した後、組織のスペクトルのエリアを得る。
【０１０９】
本発明による光学式酸素センサを温度センサと併用してイヤーセンサとして用いる応用例を図１１に示す。図１１には、この特別なセンサヘッドが挿入された耳道を鼓膜と共に示してある。衛生上の理由から、センサヘッドに透明の保護フィルムをかぶせておいてもよい。この衛生用キャップとセンサは、耳道に合う特別な形状をしており、鼓膜を破ってしまわないように一種の機械的な止め部が設けられている。機械的な止め部までのセンサの長さは約２５ｍｍである。図１〜図６または図２１、そうでなければ図２３に示すような光学式酸素センサがセンサヘッド内に設けられている。ここでは、平坦な構造をした鼓膜で酸素飽和度を測定する点が非常に重要である。温度センサとの併用によって、医師は自分に必要な情報を得ることができる。
【０１１０】
この場合に適しており、かつ好ましい温度測定法は、赤外線温度測定などの非接触法か、ＮＴＣによって閉じた耳道または内耳の空間内で温度を測定する方法または同様の温度測定法である。
【０１１１】
この応用形態では、二次元構造であるとみなし得る鼓膜の膜内でのみ光学式酸素センサでの測定が行われるため、この具体的な事例では、臓器表面で直接的に測定を行う場合と同様に、後方散乱測定ではなく反射測定を実施することが可能である。したがって、ＮＴＣセンサよりも非接触式の赤外線温度測定が好ましい。
【０１１２】
極めて小さな体積で灌流パラメータを光学的に測定するには、センサを確実に配置して組織と直接接触させ、かつ、組織での接触圧が高くなりすぎた場合にこれを判定することができる、適切なアプリケータを開発することが重要である。接触圧は一定のレベルを超えないようにしなければならない。一定のレベルを超えてしまうと、センサの圧力によって表面付近の毛細血管での灌流が阻害され、場合によっては誤った測定結果につながる可能性があるためである。
【０１１３】
好適な温度センサは、赤外線温度測定などの非接触法か、閉じた外耳またはＮＴＣの空間内で温度を測定する方法または同様の温度測定法である。
【０１１４】
図１１に示すアプリケータの実施形態では、アプリケータが鼓膜と接触していないため、反射測定しか行うことができない。反射測定には、組織分析計、拍動組織分析計、パルスオキシメータ、レーザドップラーおよび／または温度プローブを用いての単一チャネル測定で十分である。
【０１１５】
図２１または図２３に従って鼓膜の組織パラメータを画像化するために、イヤーストッパを延長し、これが鼓膜の表面に直接当たるようにしなければならない。２Ｄ画像化、特に３Ｄ画像化では、再び反射測定ではなく後方散乱測定を行う必要がある。
【０１１６】
図１２は、新規なセンサヘッドの一実施形態を示している。これは、センサが組織と高信頼度で接触しているか、センサの接触圧が高すぎないかを同時に検出できるユニットに、図１〜図６、図２１または図２３に示すようなセンサヘッドを統合し、圧力インジケータをなすようにしたものである。
【０１１７】
このユニットを安全なセンサアプリケータと呼ぶことができる。このアプリケータには、幅１〜２ｍｍの溝が設けられ、２対の光導波路が溝の両側に互いに対向して配置されている。すなわち、片方の側には送信用ファイバが２本、反対側には検出用ファイバが２本である。各送信用ファイバから送信される光に対し、それぞれ異なる周波数で振幅変調を施すと好ましい。この振幅変調によって、安全なセンサアプリケータを外部の光源から干渉される心配のないものとし、さらに、２本の送信用ファイバからの光強度を区別することができる。
【０１１８】
センサに正しい圧力が印可されると、チャネル１では光の減衰のみ測定されるが、チャネル２にはまだ検出可能な減衰がない。接触圧が高すぎて組織が極端に変形すると、皮膚または組織表面の膨らみが増してセンサの溝に入り込み、チャネル２でも光の送信に減衰が発生する。このような減衰によって、印可圧が高すぎることが分かる他、測定条件が容認できないレベルであることも証明される。また、毛細血管の灌流が減少することもある。
【０１１９】
図１３は、５通りのＨｂ濃度での計算によって得られる相対消光（Ｏ．Ｄ．）を示している。
【０１２０】
図１４は、懸濁液のヘモグロビン濃度と計算によって得られる平均相対消光（Ｏ．Ｄ．）との間の関数関係を示している。
【０１２１】
図１３および図１４の２枚の図面は、実験結果をまとめ、本願明細書に示す方法の有効性を文書化したものである。これらの結果から、懸濁液に滴下したＨｂの濃度と酸素化度依存性の補正Ｈｂ消光との関係が分かる。あらゆるヘモグロビン濃度レベルに対する酸素化度依存性の補正の精度を、ＨｂＯ2酸素化度０％〜１００％での変化について、図１３から読み取ることができる。最も大きな差が読み取れるのは１．０ｇ／ｄｌの部分である。
【０１２２】
可視光の波長範囲に対して開発されたものと同様にして、ＮＩＲにおける相対ヘモグロビン濃度Ｈｂconcを算出するための方法を設計する。ただし、ＮＩＲでの特定のスペクトル特性を重視しなければならない。フィットのアルゴリズムを用いた計算には、考慮対象とする波長範囲の選択肢が非常に重要である。フィットのアルゴリズムはヘモグロビンの酸素化度に応じて適切な特性のスペクトル差がある場合にしか適用できないためである。ＮＩＲ波長範囲での測定には波長範囲６００〜９００ｎｍが特に適していることが明らかになっている。
【０１２３】
後方散乱強度の送信器−検出器間分離物に対する依存性（ｘ勾配）と透過深度に対する依存性（ｚ勾配）とを図１５に示す。図１６に示すような散乱用キュベットにおいて、マーキングインキを使用せずに、送信器−検出器間分離物の関数としての後方散乱強度のｘ勾配ならびにｚ勾配を求めることができる。
【０１２４】
図１６に示すユニットによって、本願明細書では検出深度とも呼ぶ有効透過深度を求めることができる（Ａ．Ｋｒｕｇ、エアランゲン−ニュルンベルグ大学の学位論文（１９９８）を参照のこと）。
【０１２５】
図１６には、区分用のマーキングインキと散乱用懸濁液とを充填した散乱用キュベットを走査方向と共に示してある。それぞれの場合に新たな光導波路分離物ｚをマイクロメータネジで設置し、これをｘ方向に走査した。走査を行うことで、光導波路からマーキングインキすなわち「ブラックホール」までのさまざまな距離の光強度が得られる。
【０１２６】
図１７は、７６０ｎｍで評価した、さまざまなＩｎｔｒａｌｉｐｉｄ懸濁液中にてさまざまな分離物を用いて閾値９０％で検出深度を算出した結果を示す実測図（ｓｕｒｖｅｙ ｐｉｃｔｕｒｅ）である。
【０１２７】
次に、ＶＩＳおよびＮＩＲにおける現在の測定体積を算出する、本発明による新規な方法について説明する。表面強度勾配の測定値から測定体積Ｖｍｅａｎｓ．を求めることができる。また、特定の組織について実験的に求めなければならない伝達関数が必要である。
【０１２８】
図１８から明らかなように、伝達関数を使用することで、測定技術によって定めることが可能な表面での強度の勾配と、組織の奥であるため測定できない強度の勾配との関係が得られる。図１５に示すように、後方散乱強度の勾配が９０％減衰した体積を有効測定体積とみなす。伝達関数を定法によって示すと下記のようになる。
Ｉｚ勾配（ｚ）＝伝達関数−１×Ｉｘ勾配（ｘ）
【０１２９】
図１９は、散乱組織への照射時に光導波管によって形成される測定体積を示す半楕円に、判定値ａ、ｂおよびｃの区分を示したものである。
【０１３０】
測定体積については、ｘ方向およびｚ方向に検出深度を求めた結果から、ほぼ本発明によって得ることが可能である（図１５参照）。
【０１３１】
測定体積が半楕円形であると仮定し、図１９に従って有効測定体積を求めると下記のようになる。
【数２６】
強度勾配から有効透過深度を算出することによって、楕円ａ、ｂおよびｃの判定値が得られる。照射は回転対称であるため、有効透過深度ｘeffを、
ａ＝ｂ＝ｘeff,
横方向に定めることができる。この有効透過深度から横断方向に深度ｃが求められ、さらに、有効透過深度によってｚ方向に、
ｃ＝ｚeff
が求められるが、これは直交方向に組織に投射される。半楕円形体積の３つのパラメータは整数であるため、これに関連する測定体積が求められる。
【０１３３】
Ａ．Ｋｒｕｇ［Ｋｒｕｇ、学位論文、エアランゲン−ニュルンベルグ大学、１９９８］による研究では、吸収体の濃度が上昇するにつれて測定体積が減少する旨が提示された。それぞれの場合で測定して得られる後方散乱消光を小さめの測定体積まで補正すれば、散乱性の高い媒体を用いたとしても、散乱用懸濁液中の吸収体の量と現在の測定体積に関連する消光との間に直線的な関係が得られる点を示すことは可能である。
【０１３４】
あらゆるスペクトル情報を含む動脈血酸素飽和度を広帯域組織分析計によって求めるための方法を、本発明に従って提案する。
【０１３５】
第１の手法では、通常のパルスオキシメータ法によって少なくとも２波長を評価して、動脈血でのヘモグロビンの飽和度を求める。このとき、心拍の脈拍同期的な差分信号が生成される。これらの波長については、上記の動脈値を深度選択的に求めることも可能であり、単色光源および広帯域光源の出力がこれらの波長で付加的に有効なものとなるように選択すると好ましい。第１の手法では、統合型センサヘッドに従来のパルスオキシメータ法を含めてある。
【０１３６】
本発明による新規な手法は、組織光度計の広帯域後方散乱スペクトルから動脈血酸素飽和度を求めることである。組織光度計は、ヘモグロビン飽和度の求め方について上述した方法によって、測定体積における現在のヘモグロビン飽和度を算出できるようにするものである。特に高速な光度計を使用すれば、飽和度の脈拍同期的な変化を検出することが可能である。この光度計の走査時間は１つの値について１〜１０ｍｓである。組織光度計は常に、動脈飽和度および毛細血管静脈飽和度の体積混合率に適した平均値を検出する。
【０１３７】
本発明によれば、レーザドップラー信号を評価して動脈脈拍を検出し、これを用いて組織分析計を始動させる。
【０１３８】
最大血圧では組織の血流および血液量が増加する。パルスオキシメトリに関する理論によれば、収縮期で血液量が増加している間に、完全に飽和した「新鮮な」動脈血が組織内に押し流される。この結果、組織光度計の測定体積における血液の飽和度がトータルで見て高くなる。収縮期における血液量の増加について、拡張期の血液量と収縮期および拡張期の間の飽和度とが求められていない場合は、整頓しなおした混合式で動脈血酸素飽和度を求めることができる。
【数２７】
２つのスペクトルの例を図２０に示す。８０％飽和スペクトルは収縮期末の状態に対応しているが、この状態のときに拡張期のゆっくりした灌流時よりも新鮮な酸素を豊富に含む血液の含有量が高くなる。拡張期の間は、飽和度は実質的に毛細血管静脈飽和度に相当する。収縮期末および拡張期末の時点での血液とヘモグロビンの量の差分から、血液量ΔＨｂamount,art.が形成される。ここでも上述したヘモグロビン判定方法を用いる。上述した方法と同様にして、組織のスペクトルの曲線を評価することで飽和度ＳＯ2 syst.およびＳＯ2 diast.を求める。
【０１４０】
しかしながら、大幅に拡張されたスペクトルデータベースによって有効な結論を導き出すことができるようにするために、脈拍同期差分信号として設定された分光分析データからパルスオキシメータによる方法も求めなければならない。この差分信号を毛細血管静脈の基底値と関連させることができ、結果として動脈血酸素飽和度をはじめて定量的に求めることが可能（図２０参照）になったため、分光分析データの差分信号を評価することに対して特に関心がもたれている。
【０１４１】
図２０は、測定体積におけるヘモグロビン濃度が一定であると仮定した場合の、２つの吸収スペクトルと、スペクトルが脈拍同期的に変化している間に得られる各スペクトルの差分信号を示す。
【０１４２】
本発明のもう１つの実施形態では、画像化方法によって、局所酸素のパラメータ（表１に示す）を二次元画像化および三次元画像化する。
【０１４３】
本発明についてのここまでの説明は、レーザ光源、ＬＥＤまたは白色光源のいずれかで構成される照射源付近での点測定に関するものである。
【０１４４】
しかしながら、医療の分野では、Ｘ線フィルムを使用するものに始まって、超音波画像、磁気共鳴画像上でのもの（医師の訓練された目で見れば極めて容易に利用できる）に至るまで、多くの画像化方法に需要がある。さらに、画像の形にまとめられた情報によって、多量の情報を高次数で送信できる可能性が極めて高くなる。上述したセンサで測定可能な酸素のパラメータについての局所分布の二次元画像を最初に記録し、次いでその三次元画像を記録するための方法が本願明細書にて提供される。
【０１４５】
表１に列挙したような局所酸素のさまざまなパラメータを記録するためのセンサ技術については上述したとおりであり、この技術がここでの基本となる。酸素のパラメータを点検出する上述したセンサ技術とは異なり、主に二次元画像化する新規な方法について以下において説明する。
【０１４６】
図２１は、酸素のパラメータを二次元画像化するための本発明による記録装置のデザインを大筋で示したものである。この変形例では、センサの核になる部分が、画像情報を体内から外に送る目的ですでに内視鏡やカテーテルに用いられているようなイメージング光導波路（イメージング束とも呼ばれる）で構成されている。イメージング光導波路は単一のファイバを束にしたものであるが、これらのファイバは、画像情報を保持できるように配置されている。このようなイメージング光導波路を機器と物体表面の測定点との間に配置する。測定機器において、上述したように物体に直接載せた点測定プローブでイメージング光導波路を走査する。このように配置することで、すべての稼働部品を測定機器内に取り付けることができ、センサ（ここではイメージング光導波路の端部）を測定対象となる表面に直接固定できるため、非常に大きな利点が得られる。新規なイメージングセンサについては一度しか固定する必要がない。機器内での走査はすなわち、スキャナの動きそのものが原因で物体の位置が変わったりはしないことを意味するため、イメージング光導波路の機器側の平らな表面を走査するだけでよい。走査に対する機械的な条件を機器内で一層良好に規定できるため、表面を一層高速に走査することが可能である。
【０１４７】
イメージング光導波路の各ファイバの直径が点測定プローブの断面以下だということが非常に重要である。このようにしておくことで、イメージング光導波路によって得られるセンサの幾何学的性質を、ポイントセンサによって事前に直接規定されるものと常に等しくすることができる。ファイバのパッキング密度を高くし、イメージング光導波路の各ファイバの厚さを小さくするにつれて、ポイントセンサのイメージング精度が向上する。第２の方法として、それぞれの場合で、ポイントセンサの各ファイバをイメージング光導波路の厳密に１本ずつのファイバに対して正確に１：１でカップリングすることも可能ではあるが、かなり複雑になってしまう。
【０１４８】
本発明によれば、複数のポイントセンサを同時に使用することもできる。これには、多チャネル方式の照射源と多チャネル方式の検出部とが必要である。これによって、完全な画像のための時間を削減することが可能になる。ポイントセンサをたとえばｙ方向に横並びにして配列した場合、ｘ方向には半分の数の走査を行うだけでよい。
【０１４９】
イメージング光導波路の代わりとして、あるいは、スキャナと完全な検出部に代わるものとして、検出した情報の直接的なスペクトル解析を可能にするためのユニットが別に設けられた、ＣＣＤカメラなどの他のカメラを使用することが可能である。このようにカメラに別のものを設けても、現在までのところ適切にスペクトル分解を行うことはできないのであるが、技術がさらに進歩すれば、いずれは実現可能になると思われる。
【０１５０】
ヘモグロビン飽和度の局所的な分布状態が明示された、灌流肝臓表面の走査画像を図２２に示す。この方法は依然として複雑であって、ポイントセンサを肝臓表面まで直接導入する。ポイントセンサと臓器表面との間にＰＶＣフィルムを配置し、このフィルムによってセンサの動きを臓器表面から切り離した。画像は、単離した灌流肝臓表面でのヘモグロビン飽和度の分布画像である。表１に示す光学的な方法の集合によれば、表３に示す他の組織の色素および酸素の他のパラメータの画像を得ることも可能である。
【０１５１】
これらの実験から、酸素パラメータの分布を画像化するための空間分解能にとっては、センサの幾何学的性質が非常に重要であるということが明らかになった。したがって、ファイバの直径、開口および繊維材料によって、研究対象の組織の形態学的構造に合った適当なセンサ分解能を選択する必要がある。
【０１５２】
局所酸素のパラメータを画像化するための三次元記録方法を、二次元の記録方法を踏まえた上で構築する。図２３に示されるように、図２１に示すものと同様のタイプのイメージング光導波路（画像化束とも呼ぶ）を利用する。ただし、図２１とは対照的に、本発明による当該イメージング光導波路は、適当なスキャナによって、図１の深度選択性センサを用いて機器内で走査される。ドップラー測定と後方散乱強度の検出の両方について分離物を変え、複数のチャネルを有するセンサを使用して酸素のパラメータを深度選択的に記録する作業と二次元画像化とを併用する。
【０１５３】
本発明の一実施形態によれば、上述した分光分析的測定法を用いて組織の他のパラメータを求めることも可能である。
【０１５４】
発色団ヘモグロビンの他に、たとえば、シトクロム、ミオグロビン、メラニンおよびビリルビンなどの、組織に発生する他の色素（表３にまとめてある）を分光分析によって求めることも関心の的である。
【０１５５】
生理学的な組織条件下では、ヘモグロビンによる吸収によって、上述した他の色素のスペクトルが完全に消失してしまうため、ヘモグロビンと同時に他の色素を測定するのは極めて困難である。 しかしながら、ヘモグロビンに加えて上述した組織の色素を判定することは、生理学的および臨床的な関心の的である。ヘモグロビンを含まない灌流臓器や、病理学的に変化した状況では、上述した組織の色素の判定が可能である。本発明によれば、ヘモグロビンのない状態で、臓器移植時に、たとえばシトクロムのレドックス状態を測定することが可能である。また、骨格および心筋におけるミオグロビンの酸素飽和度および濃度を調べることもできる。
【０１５６】
組織分析計および／またはレーザドップラーおよび／またはパルスオキシメータおよび／または温度センサからの信号を組み合わせることによって組織レベルから得られる、表１に示す酸素のパラメータおよび／または表３に示す派生的なパラメータの二次元画像および三次元画像を生成するための方法は、特に、複数の方法の併用という点で新規なものである。
【０１５７】
これらの組織物質を監視することの重要性は、これによって細胞内酸素供給状態を直接調査できるようになる可能性が開けることにある。完全に還元したシトクロムと完全に酸化させたシトクロムの基準スペクトルを与えることで、研究対象であるシトクロムのレドックス状態の計算に上述したフィットのアルゴリズムを転用することが可能である（図２４参照）。図２４は、ミトコンドリアの懸濁液中において測定した、シトクロムのスペクトル、すなわち酸化シトクロムおよび還元シトクロムのスペクトルを示している。
【０１５８】
完全に酸素化させたミオグロビンと完全に脱酸素化させたミオグロビンのスペクトルを与えれば、上述したフィットのアルゴリズムによって、同様の方法でミオグロビンの酸素飽和度を算出することができる。
【０１５９】
後方散乱スペクトルからヘモグロビン濃度を求める本発明によるスペクトル法を、本願明細書にて述べる組織の色素に同様にして適用し、シトクロム、ミオグロビン、メラニンおよびビリルビンの細胞内濃度を求めてもよい。
【０１６０】
上述した方法でシトクロムおよびミオグロビンのレベルを求めるのであれば、５００〜６５０ｎｍの波長範囲が特に適している。この波長範囲であれば、これらの細胞吸収体のもともと低い値の吸収係数が最高値になることが比較的多いためである。したがって、この波長範囲では、最も鮮明な吸収スペクトルを最も良い信号対雑音比で得ることができる。
【０１６１】
皮膚の色素であるメラニンと、ヘモグロビン分解産物であるビリルビンは、スペクトル曲線の形状の特徴がシトクロムの場合よりも少ない。したがって、ミオグロビンおよびヘモグロビンについては、具体性および明白さに欠ける状態でしか定量的な測定を行うことができない。
【０１６２】
もちろん、組織中に存在する吸収体の濃度を求めるための方法を、人工的に注入した染料にまで拡張することも可能である。したがって、組織中において直接に、色彩の流入（ｉｎｆｌｕｘ）曲線および流出（ｅｆｆｌｕｘ）曲線を非侵襲的かつ局所的に測定することができる。
【０１６３】
【表３】
このように、以下の測定および計算を本発明による装置で実施すること
が可能であり、かつそれが好ましい。
【０１６５】
酸素含有量を求めるには、広帯域組織後方散乱スペクトロメータの出力信号のみを評価すればよい。組織のスペクトルから色情報によって酸素飽和度（ＳＯ2）を求め、光の減衰からヘモグロビン濃度（Ｈｂconc.）を求める。さまざまな分離物で測定する多チャネル方式の組織分析計の信号によって、組織レベルを深度選択的に測定し、オンラインで求める対応の測定体積と関連させることが可能である。多チャネル方式のスペクトロメータ測定を使用すると、ＳＯ2値および／またはＨｂconc.値を測定体積と関連させることができるため、この測定構成は非常に重要である。測定体積については、勾配測定と、これに続く吸収判定および散乱判定とによって求める。信号と特定の測定体積との間の関係が確実に得られるようにするには、同一のセンサ（図１参照）によって同一部位で同時に測定を行う点が非常に重要である。
【０１６６】
動脈／静脈混在組織における酸素消費量を求めるには、組織分析計の出力信号を、パルスオキシメータまたは高速組織分析計のいずれかから得られる拍動信号と一緒に評価する。拍動組織分析計による測定の場合は、動脈血によるものだけを区別できるようにするために、一心臓周期の間で最大飽和度値を示差的に評価する。動脈循環の脈拍を検出できるようにするには、データ取得速度が高いことが非常に重要である。脈を区別しなければ、動脈血Ｏ2飽和度のみを求めることは不可能である。Ｈｂconc.判定のレーザドップラー信号および／または時間分解信号から、動脈判定での測定時間点のトリガー機能を定める。動脈血酸素飽和度を求めるための上述したような革新的な算出方法は、高速広帯域組織分析計（クロック周期あたり＜２０ｍｓ）からの信号を評価することおよび／またはレーザドップラー部の信号によるトリガー機能を利用したものである。信号と特定の測定体積との間の関係を確実に得られるようにするには、同一のセンサ（図１参照）によって同一部位で同時に測定を行う点が非常に重要である。
【０１６７】
組織ヘモグロビンの総量とも呼ばれる全血液量を求めるには、分離物を変えて同時に多チャネル方式の組織分析計の信号を評価する。この場合、広帯域組織後方散乱スペクトルから測定体積に対するヘモグロビン濃度を求める。ヘマトクリット値および平均血球ヘモグロビンに関する実験室パラメータも含めて、上記の濃度から測定体積における全血液量を得る。
【０１６８】
酸素運搬能については、多チャネル方式の組織分析計での測定による出力信号およびヘモグロビン濃度信号と、レーザドップラー法による血流出力信号とを併用して求める。信号と特定の測定体積との間の関係が確実に得られるようにするには、同一のセンサ（図１参照）によって同一部位で同時に測定を行う点が非常に重要である。
【０１６９】
酸素運搬能を求められるようにするには、２つの方法を一緒に用いる点が重要である。赤血球のヘモグロビン含有量について、さらには酸素結合および運搬能について示すには、血流量だけでは不十分である。また、ヘモグロビン濃度だけからでは、赤血球の移動や速度に関する情報は何ら得られない。
【０１７０】
酸素の局所運搬量を求めるには、精度を最大限に高めるべく、ここでも、組織分析計から得られる多チャネル方式の出力信号、酸素飽和度信号、ヘモグロビン濃度、レーザドップラーからの出力信号および血流速度または血流を併用しなければならない。このように比較対象にできる組織分析計の信号とレーザドップラー信号とを得るには、これらの信号を、同一のプローブによって測定体積にて同一部位で同時に判定することが非常に重要である。信号と特定の測定体積との間の関係が確実に得られるようにするには、同一のセンサ（図１参照）によって同一部位で同時に測定を行う点が非常に重要である。
【０１７１】
動脈／静脈混在組織における酸素消費率は、Ｈｂconc.およびＳＯ2と測定体積との間に絶対的な関係はない、相対的な数字による測定値である。したがって、ここでも単一チャネルのスペクトロメータおよびパルスオキシメータでの測定を実施することができる。組織分析計の出力信号（ＳＯ2およびＨｂconc.）と、パルスオキシメータ信号または組織分析計の拍動差分出力信号（動脈ＳＯ2）とを組み合わせ、同期的に評価する。信号と特定の測定体積との間の関係を確実に得られるようにするには、同一のセンサ（図１参照）によって同一部位で同時に測定を行う点が非常に重要である。
【０１７２】
酸素の代謝回転を求めるには、広帯域組織分析計の一次信号（ＳＯ2およびＨｂamount）、拍動組織分析計の一次信号、パルスオキシメータの一次信号（ＳＯ2art.）および／またはレーザドップラーの一次信号（ｖblood、Ａｍｏｕｎｔerys,moving）を多チャネル方式で評価し、これらの値と測定体積および／または深度選択性との関係を得られるようにする。酸素の代謝回転は、動脈で運搬されるＯ2の流量と静脈に移動したＯ2の流量との差を示している。信号と特定の測定体積との間の関係を確実に得られるようにするには、同一のセンサ（図１参照）によって同一部位で同時に測定を行う点が非常に重要である。また、量を測定して得られる数字とジョイント測定体積（ｊｏｉｎｔ ｍｅａｓｕｒｅｄ ｖｏｌｕｍｅ）とを関連させるには、スペクトル強度勾配による測定体積の判定が非常に重要である。
【０１７３】
動脈／静脈混在組織における酸素の代謝回転率を求める際は、測定体積との定量的な関係は不要である。酸素の代謝回転率を求める目的で必要なのは、単一チャネル方式または多チャネル方式の組織分析計の信号（ＳＯ2）と、単一チャネル方式または多チャネル方式の拍動組織分析計の信号および／またはパルスオキシメータ信号（ＳＯ2 art.）および単一チャネル方式または多チャネル方式のレーザドップラー信号（血流）である。
【０１７４】
局所組織酸素分圧（ｐＯ2）を求めるには、組織分析計（ＳＯ2）の一次信号と温度（Ｔ）、実験室パラメータ（ｐＣＯ2および２，３ ＢＰＧ）を、同一部位で同時に求める必要がある。局所ｐＯ2については、毛細血管静脈ＳＯ2と動脈ＳＯ2 art.とを区別することによって、毛細血管静脈および／または動脈で供給された組織でほぼ定めることが可能である。
【０１７５】
組織のスペクトルから局所ヘモグロビン濃度を求めるための方法も本発明によるものである。このとき、図９に示すように、抽出したＨｂ振幅から算出されるＨｂamountをセンサの対応する測定体積と関連させて、基本組織の近似スペクトルに対して同時に正規化する。図２４に示すような伝達関数を求めるおよび／または拡散理論に影響されるあらゆる波長の吸収および散乱係数（これらに対してＨｂamount値を関連させる）を求めるために、スペクトル的に評価される光強度勾配から測定体積を求めた。
【０１７６】
高速広帯域組織分光分析を併用して、図２０に示すような時間分解スペクトルの後方散乱信号を微分的に評価することによって動脈血酸素飽和度を求めるための方法も本発明によるものである。また、最大限にすなわち、動脈で飽和度を与えて、酸素飽和度を求めるための動脈脈拍時間点を誘導するレーザドップラーシステムと組み合わせることも可能である。このように組み合わせることによる利点は、現在必要な組織分析計のスペクトル記録速度が比較的低くてよいことである。
【図面の簡単な説明】
【図１】 統合型センサを示す図である。
【図２】 センサの応用形態すなわち、レーザドップラーおよび組織分析計の統合について示す図である。
【図３】 センサの応用形態すなわち、レーザドップラーおよび組織分析計の統合について示す図である。
【図４】 センサの応用形態すなわち、組織分析計および／またはレーザドップラーの統合について示す図である。
【図５】 センサの応用形態すなわち、組織分析計および／またはレーザドップラーの統合について示す図である。
【図６】 センサの応用形態すなわち、レーザドップラーおよび組織分析計の統合について示す図である。
【図７】 組織分析計を示す図である。
【図８】 二層モデルを示す図である。
【図９】 組織の粗スペクトルを示す図である。
【図１０】 ０％〜１００％酸素化したヘモグロビンのスペクトルを示す図である。
【図１１】 イヤーセンサ
【図１２】 安全なセンサ
【図１３】 ヘモグロビン濃度および酸素化の関数としての消光を示す図である。
【図１４】 単離時に灌流した組織におけるヘモグロビン濃度の関数としての消光を示す図である。
【図１５】 ｘ方向およびｚ方向への後方散乱関数を示す図である。
【図１６】 散乱用キュベットを示す図である。
【図１７】 検出深度を示す図である。
【図１８】 勾配ｘからｚまでの伝達関数を示す図である。
【図１９】 測定体積のモデルを示す図である。
【図２０】 ２つの吸収スペクトルを示す図である。
【図２１】 測定値の二次元分布を記録するための装置を示す図である。
【図２２】 測定値の二次元分布を示す図である。
【図２３】 測定値の三次元分布を記録するための装置を示す図である。
【図２４】 ミトコンドリアの懸濁液中において測定した、シトクロムすなわち酸化シトクロムと還元シトクロムのスペクトルを示す図である。
Claims (17)
- 灌流組織における酸素供給を非侵襲的に求めるための装置であって、
組織に載せるための光センサ（Ｓ）であって、それにより、組織が、白色光源（Ｗ）およびレーザ光源（Ｌ）の光によって照射されることができる、光センサ（Ｓ）と、
組織により後方散乱した光を受光する１つまたはそれ以上の検出器（ＤＤ、ＤＲ）と、
後方散乱した白色光を分光学的および／または分光分析的に評価すると共に、後方散乱したレーザ光を用いてレーザドップラーでの評価を行うように構成された評価部と、
を備える、装置。 - 光センサ（Ｓ）が、白色光源（Ｗ）、レーザ光源（Ｌ）および複数の検出器（ＤＤ、ＤＲ）を備えることを特徴とする、請求項１に記載の装置。
- 白色光源（Ｗ）およびレーザ光源（Ｌ）が、光ファイバを介してセンサ（Ｓ）に光を送り、複数の検出器（ＤＤ、ＤＲ）が、組織により後方散乱した光を光ファイバを介して受光することを特徴とする、請求項１に記載の装置。
- レーザドップラー分光器と、スペクトロメータおよび／または分光器および／または組織分光分析計および／またはパルスオキシメータと、が評価部として設けられていることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の装置。
- 温度プローブ（ＤＴ）が設けられ、温度測定器が評価部として設けられていることを特徴とする、請求項４に記載の装置。
- 光ファイバが、中央のファイバまたは温度プローブ（ＤＴ）の周囲に円形に配置されていることを特徴とする、請求項３に記載の装置。
- 白色光源（Ｗ）およびレーザ（Ｌ）はそれぞれファイバ１本ずつであり、それぞれの場合において少なくとも２本の検出ファイバ（ＤＲ、ＤＤ）が照射源から一定の距離をあけて円の弧上に配置され、前記検出ファイバの各々に別々の評価結果が供給されることを特徴とする、請求項６に記載の装置。
- 検出ファイバ（ＤＲ）が一緒に評価されることを特徴とする、請求項７に記載の装置。
- 白色光源および／またはレーザ光源用の被照射ファイバが、中央のファイバのすぐ周囲で円の開いた弧または閉じた弧上にあり、１つまたはそれ以上の光源によって照射され、中央のファイバで後方散乱信号および／またはレーザドップラー信号の検出が行われることを特徴とする、請求項３に記載の装置。
- 被照射ファイバ（Ｗ）および／または（Ｌ）が、円のさらに大きな半径および／または異なる半径で配置され、同期的におよび／または交互に照射されることを特徴とする、請求項９に記載の装置。
- 評価信号の二次元画像を生成することができるよう、センサ（Ｓ）から検出器またはカラーＣＣＤカメラなどのカメラまで延在する光ファイバ束を特徴とする、請求項３〜１０のいずれか１項に記載の装置。
- 記録した測定値の三次元画像を生成することができるよう、さらなる深度選択性センサ（Ｓ）または深度選択的評価を特徴とする、請求項１１に記載の装置。
- 分離距離ｘiの複数のファイバを一緒に照射および／または評価することを特徴とする、請求項３に記載の装置。
- 互いに対向する複数の光導波路および／または光入出射領域によって圧力インジケータ信号が生成され、センサの適用による組織の変形および／または膜の変形を示すことを特徴とする、請求項３〜１３のいずれか１項に記載の装置。
- 灌流組織における酸素供給を非侵襲的に求めるための装置であって、
耳道内に導入可能であり、導入された状態で鼓膜から離れている光センサ（Ｓ）であって、該光センサを通して、組織が、白色光源（Ｗ）およびレーザ光源（Ｌ）の光によって照射されることができる、光センサ（Ｓ）と、
組織により反射した光を受光する１つまたはそれ以上の検出器（ＤＤ、ＤＲ）と、
反射した白色光を分光学的および／または分光分析的に評価すると共に、反射したレーザ光を用いてレーザドップラーでの評価を行うように構成された評価部と、
を備える、装置。 - 灌流組織における酸素供給を非侵襲的に求めるための方法であって、
光センサ（Ｓ）を組織に載せ、センサ（Ｓ）によって、組織に白色光源（Ｗ）およびレーザ光源（Ｌ）の光を照射し、組織から後方散乱した光を検出し、白色光の後方散乱した成分を分光学的および／または分光分析的に評価すると共に、レーザ光の後方散乱した成分を用いてレーザドップラーでの評価を行う、方法。 - さらに組織の温度を測定して評価することを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
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