JPH08508244A - ベクロニウムブロミドを含有する医薬組成物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、二酸化炭素で飽和された水または有機溶媒にベクロニウムブロミドまたはその類似体を溶解し、かくして得られた溶液を小瓶に充填して所要の単位剤形のベクロニウムブロミドまたはその類似体をその中に与え、小瓶内の溶媒、すなわち、水または有機溶媒を凍結乾燥または蒸発により除き、そして小瓶を密閉することにより小瓶内に神経筋遮断作用を有する医薬製剤を製造する方法に関する。本発明はまた、前記の小瓶の内容物を最終の生理的ｐＨを得るために十分な濃度のアミノ酸溶液の中にまたはｐＨ７より７．４までの医薬品用に許容される緩衝液系の中に溶解することにより前記の小瓶から出発する水性注射液を製造する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ベクロニウムブロミドを含有する医薬組成物の製造方法 本発明は、神経筋の遮断作用を有する医薬製剤を製造する方法に関する。本発 明は特に神経筋遮断剤として２ベータ、１６ベータ−ビス−ピペリジノ−３アル フア、１７ベータ−ジヒドロキシ−５アルフア−アンドロスタン−３アルフア、 １７ベータ−ジアシラートの１６ベータ−モノ第四級アンモニウム誘導体を含有 するような製剤を製造する方法に関する。 英国特許第１ １３８ ６０５号から、２ベータ、１６ベータ−ビス−ピペリ ジノ−３アルフア、１７ベータ−ジヒドロキシ−５アルフア−アンドロスタン− ３アルフア、１７ベータ−ジアシラートの２ベータ、１６ベータ−ビス第四級ア ンモニウム誘導体は高活性の神経筋遮断剤であることが知られている。そのよう な化合物の一例はパンクロニウムブロミド（２ベータ、１６ベータ−ビス−ピペ リジノ−５アルフア−アンドロスタン−３アルフア、１７ベータ−ジオール ３ アルフア、１７ベータ−ジアタート ２ベータ、１６ベータ−ジメトブロミド） である。 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１６，１１１６（１９７８）に、そのようなビス第四 級誘導体のみならず、また対応する１６−モノ−第四級誘導体も興味ある神経筋 遮断剤であることが開示されいる。これらのモノ第四級誘導体は、それらのより 速い作用開始とより短い作用持続の故に、従って大抵の外科手術の条件下で著し い利点を提供するので、そしてまたそれらの血管の副作用のないために、対応す るビス−第四級誘導体よりもさらに興味深い。モノ第四級化合物のよく知られた 例はベクロニウムブロミド（２ベータ、１６ベータ−ビス−ピペリジノ−５アル フア−アンドロスタン−３アルフア、１７ベータ−ジオール ３アルフア、１７ ベータ−ジアタート １６ベータ−ジメトブロミド）であり、以下“ＶＢ”と呼 ぶ。 一般に、前記のアンドロスタン化合物中の第四級化基は４個以下の炭素原子を 有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル基であり、そのうちメチル基が特 に好ましい。陽性の第四級基の対イオンは医薬として許容される有機または無機 の陰イオンのいずれでもよく、例えば、メチルスルフアート、ｐ−トルエン−ス ルホナートおよび特にハロゲン化物、例えば、クロリド、ブロミドおよびイオジ ドであり、そのうちブロミドは特に好ましい。３アルフア−および１７ベータ− 位置のアシル基は、１〜６の炭素原子を有する低級脂肪族カルボン酸から誘導さ れるものであり、特にアセチル基が好ましい。 本発明はここでＶＢに関して記述されている。しかし、以下の開示において上 記のＶＢの１６−モノ第四級類似体のいずれもが本発明の範囲から逸脱すること なくＶＢの代わりとされてもよいことは特に指摘されねばならない。 ヨーロツパ特許公開第００８８２４号の開示によれば、ＶＢは水に溶解される と殆ど即時に分解するので、従って水性注射液製剤に使用されることはできない 。神経筋遮断剤は主に外科的処置に使用され、そしてそれらの水溶液の注射によ り投与される。ＶＢの安定な注射液製剤を製造するために、ヨーロツパ特許公開 第００８８２４号では、ＶＢを医薬として許容される有機または無機の酸、好ま しくは水溶性の酸、例えば、塩酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、と反応させるこ とによりそれらの医薬品用に許容される酸付加塩に変換することが示唆されてい る。 “Ｒｅｐｅｒｔｏｒｉｕｍ”（オランダにおいて登録された医薬品専門家の有 益な情報の評論雑誌、Ｎｅｆａｒｍａ、オランダ医薬品製造協会、により編集さ （４ｍｇまたは１０ｍｇ）、ＮａＣｌ（０．１５ミリモル）、マニトール（２４ ．５ｍｇ）およびクエン酸塩またはリン酸塩緩衝剤の凍結乾燥された混合物を含 む小瓶から成る。注射用溶液を得るために小瓶の内容物は、ｐＨ４の等張注射液 を与えるように注射液用の水（１ｍｌまたは５ｍｌ）の中に溶解されねばならな い。その注射液は光の中に室温で２４時間安定である。 本発明の目的は、注射用のＶＢの安定な医薬製剤を製造するための新しい方法 を提供することである。 本発明は次の加工段階、すなわち （ａ）二酸化炭素で飽和された水または有機溶媒にＶＢを溶解すること、 （ｂ）かくして得られた溶液を容器、例えば、小瓶に充填して所要の単位剤形の ＶＢを各容器に与えること、 （ｃ）各容器から溶媒、すなわち、水または有機溶媒を凍結乾燥または蒸発によ り除くこと、および （ｄ）容器を密封すること、 を特徴とするＶＢを含有する安定な医薬製剤を製造する方法から成る。 本発明の特殊な方法は始めにＶＢをその酸付加塩に変換する特別の段階を余分 に含む。 段階（ａ）において二酸化炭素で飽和された水が溶媒として使用される場合に 、その温度は０℃から２５℃までの範囲内にあるべきであり、そして通常の室温 であることが特に好ましい。水の存在にもかかわらずＶＢは意外にも前記の温度 範囲内で安定であるように見える。すなわち、後記の例に示されるように、ＶＢ の対応する３−アルフア−ヒドロキシ化合物への加水分解は実質上起こらない。 ＶＢの二酸化炭素飽和水溶液のｐＨは約７．０であるが、その二酸化炭素を含ま ない水溶液のｐＨは８．５から９．５までの範囲内にある。 段階（ａ）おいて有機溶媒がＶＢを溶解するために使用される場合に、前記溶 媒はジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、エタノール、アセトニトリルな どから成る群より選択されることができる。段階（ｃ）において有機溶媒は蒸発 によりその痕跡を少しものこさず除かれる。 段階（ａ）において得られたＶＢの水溶液から水は−２５℃以下の温度、例え ば、−３０℃でリオフィリゼーションすなわち凍結乾燥により除かれることが好 ましい。この方法で氷の形での水の除去は数時間内、例えば、５時間内に達成さ れることができる。 ＶＢをその溶液の形で小瓶に充填すること（段階（ａ））の大きな利点は、例 えば、窒素雰囲気下に絶対フイルターシステム（細孔フイルター、例えば、 親水性フイルター）を通す簡単な濾過により容易に滅菌された形でその溶液を提 供することができることである。小瓶を充填するこの方法のさらなる利点は、小 瓶中に一定の正確な投与量を与えることができることであり、例えば、各小瓶に １０ｍｇのＶＢを含む溶液の１ｍｌ均等物（アリコート）を充填してそれぞれ１ ０ｍｇのＶＢを含む小瓶を提供することができる。小瓶にＶＢを粉末の形で充填 することはむずかしい。微粉化したＶＢでさえも貧弱なレオロジー特性（貧弱な 自由流動性）を有するので、例えば、「スクリュー充填」技術を使用して、それ ぞれの小瓶に正確な量のＶＢを充填することは不可能である。各瓶内のＶＢの所 要量は９５％の信頼限界内にない。その上、固形、例えば、粉末、でＶＢを滅菌 することは問題を提出することもあり得る。例えば、ガンマ線により滅菌するこ とが必要になるであろう。小瓶をＶＢ粉末で充填することに伴うすべてのこれら の問題は、小瓶をＶＢの溶液で充填することにより、そして次に医薬品技術業界 において平均的熟練を有する人にはよく知られた方法による凍結乾燥または蒸発 により溶媒を除くことにより避けることができる。 凍結乾燥または蒸発段階の前におよびその後の操作を容易にするためにそれぞ れの小瓶は、その瓶の頂部にスクリュー式に取り付けられるが瓶を密封しない、 普通は合成材料の、キャップ栓を施されることがある。それらの小瓶は次に予冷 された凍結乾燥機械の中の冷却板（−３０℃）の上を通過することにより急速に 低温冷凍される。凍結乾燥は直ちに始まり、そして液の完全な蒸発を確認した後 にそれぞれの小瓶は前記キャップで気密に閉じられてから、瓶キャップは偶然に 開くことからそれを保護するために金属のリング状キャップで固定される。 本発明の方法により得られかつそれぞれＶＢの所要量、例えば、１０ｍｇ、を 正確に含む小瓶は臨床診療において外科手術の間に骨格筋麻痺を生じさせるため に使用することができる。使用の直前にその小瓶は開封されて、ＶＢを溶解する ために所要な量の水性注射液、例えば、人間の血漿との等張性を確実にするため に十分な量に塩化ナトリウムを含有する１ｍｌの滅菌水、が加えられ、そしてそ のＶＢ溶液はそれから注射器で静脈内注射される。例えば、１０ｍｇ／ｍｌを含 むＶＢ溶液もまた注入により投与されることができる。 上記のような再構成の方法により得られる注射用のＶＢの水溶液はそのＶＢ含 有量につきおよびそのｐＨにつき検査されることができる。そのＶＢ含有量はこ の目的のため許容された信頼限界内にある。 本発明により二酸化炭素で飽和された水がＶＢ製剤を調製するための溶媒とし て使用された場合に、上記の再構成の方法はその結果値９を少し超えるｐＨを有 するＶＢの水溶液を生ずるが、この値は凍結乾燥段階の間にすべての二酸化炭素 が除かれてしまったことを示す。 また、本発明によりある有機溶媒がＶＢ製剤を調製するための溶媒として使用 された場合に、上記の再構成の方法はその結果値９を少し超えるｐＨを有するＶ Ｂの水溶液を生ずるが、この値はその溶液中において純粋なＶＢの存在を示す。 前記の水性注射液は滅菌水または生理食塩液であってよい。 本発明のＶＢ溶液の凍結乾燥の前に他の医薬添加剤が、凍結乾燥の後に終始変 わらない粉末を得るために加えられることもある。 二酸化炭素飽和水中のＶＢ溶液の凍結乾燥により得られた粉末はまた注射の前 に、その粉末を無菌の条件下で７より約７．４までの生理的ｐＨを有する緩衝さ れた溶液に溶解させることにより再構成されてもよい。特に好ましい緩衝系はリ ン酸塩緩衝液であるが、すべての医薬品用に許容される緩衝系は使用することが できる。また、ＶＢの凍結乾燥粉末は、適当なアミノ酸、例えば、グリシン、Ｌ −セリンまたはその他いずれかの医薬品用に許容されるアミノ酸などの溶液中に 、結果として得られる注射液のｐＨが７．５を超えないような濃度、例えば、７ ．４５のｐＨを結果に生ずる０．１５Ｍ、を有するように溶解されることもでき る。 本発明は次の非限定的な例により説明されるであろう。 例 １．二酸化炭素を含むおよび含まないＶＢ溶液の安定度 ４種の溶液が次のように調製された。 （１）１０ｍｇＶＢ／ｍｌ二酸化炭素を含まない水、２０℃に貯蔵されたもの、 ｐＨ９．０−９．５。 （２）（１）と同じであるが、４℃に貯蔵されたもの。 （３）１０ｍｇＶＢ／ｍｌ二酸化炭素で飽和された水、２０℃に貯蔵されたもの 、ｐＨ７．０。（二酸化炭素で飽和された水は脱塩水に固形二酸化炭素を、その 溶液のｐＨが３．５と４．５の間の値に達するまで徐々に加えることにより得ら れた。） （４）（３）と同じであるが、４℃に貯蔵されたもの。 これらの溶液からＴＬＣ−分析がその調製の後直ちに、２時間後に、４時間後 に、８時間後に、１日後に、そしてさらに毎日行われた。 これらの溶液の次に、５、１０、２０および５０ｍｇのＶＢを、それぞれ、１ ００ｍｌのジクロロメタン中に含む溶液が調製され、そして前記の水溶液試料の 次にスポットされた。これらのジクロロメタン溶液は水溶液試料につき、それぞ れ、０．５％、１％、２％および５％のＶＢ濃度を有していた。今度の第２次の スポットの強度はこれらの比較溶液と比較された。検出限界は０．５％であった 。 それらの結果は下の表１に要約されている。 これらの結果から、二酸化炭素を含むＶＢ水溶液は少なくとも９日間非常に安 定であることが明らかである。 例 ２．各々１０ｍｇのＶＢを含む１０ｍｌ小瓶の調製 ａ）溶媒としての二酸化炭素で飽和された水の調製 滅菌水に連続攪拌（５００ｒｐｍ）しながら約３０ｇの二酸化炭素を固形二酸 化炭素（ｃａｒｂｏｇｌａｃｅ）の形で加えた。無菌条件下で１０ｇのＶＢを１ ０００ｍｌの二酸化炭素気体で飽和された水に溶解した。溶解後直ちにその溶液 フイルター（Ｍｉｌｌｉｄｉｓｋ ０．２２μｍ親水性フイルター）を通して濾 過した。濾過された溶液で小瓶を充填することはその後直ちに行われ、そしてそ れぞれの小瓶は正確に１ｍｌの溶液で充填された。それぞれの小瓶は、瓶の頂部 にスクリュー式に取り付けられたが、その小瓶を密封しない合成材料の栓を施さ れた。それらの小瓶は予冷された凍結乾燥機械の中の冷却板（−３０℃）の上を 通過することにより急速に低温冷凍された。凍結乾燥は直ちに始まり、そして液 の完全な蒸発を確認した後に、それらの小瓶は気密に閉じられてから、瓶キャッ プは偶然に開くことからそれを保護するために金属のリング状キャップで固定さ れた。 凍結乾燥工程の後、小瓶の内容物のＶＢを水に溶解させることにより検査し、 その後溶液中のＶＢの量を測定した。ほとんど正確に１０ｍｇの量が検出された 。さらに溶液のｐＨを測定して、約９を僅かに超えていることを見いだしたが、 それはその小瓶が二酸化炭素を少しも含まず、純粋なＶＢのみを含んでいること を示した。 ｂ）溶媒としてアセトニトリルによる調製 正確に秤量されたＶＢの一部（１０ｇ）にアセトニトリルを加えてから短い継 続時間の超音波の助けにより溶解させた。その溶液が１リットルの最終体積に達 するまでアセトニトリルを加えた。この方法で得られた溶液を滅菌のために０． ２μｍ細孔径の絶対濾過フイルターを通過させた。 使用されたフイルターシステムは０．２μｍ細孔径のＳａｒｔｏｒｉｕｓ Ｐ ＴＦＥ フイルターシステム（ＳＭ１１８０７）であり、前もって１３４℃にお いて高圧滅菌されたものであった。 その濾過段階の後、正確に測定された１０ｍｌの体積のＶＢ溶液を小瓶に移し てから−３０℃で凍結乾燥し、その後その小瓶を気密に封じた。 前記の小瓶内のＶＢの分析は、残留しているアセトニトリルの量は１００ｐｐ ｍのかなり下であることを明らかに示した。 使用されたガスクロマトグラフィの条件は次のとおりであった。すなわち、固 定相：Ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂ ８０−１００、キャリヤーガス：ヘリウム、流速 ：３０ｍｌ/分、温度：１５０℃。 例 ３．凍結乾燥された二酸化炭素飽和ＶＢ水溶液より再構成後の注射用ＶＢ水溶液の安 定度 例２ａ）の方法による二酸化炭素で飽和されたＶＢ水溶液の凍結乾燥により得 られたＶＢの１０ｍｇから次の溶液（１０ｍｌ）を調製した。 ａ）リン酸緩衝液、ｐＨ７．４ ｂ）１−セリン、０．１５Ｍ ｃ）グリシン、０．１５Ｍ ｄ）水。 安定度測定の結果は下の表２に要約されている。 これらの結果は本発明による溶液ａ），ｂ）およびｃ）に伴う優れた安定度を 示している。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ベクロニウムブロミドまたは前記に定義されたようなその類似体を含有す る安定な医薬製剤を製造する方法であって、次の加工段階、すなわち （ａ）二酸化炭素で飽和された水または有機溶媒にベクロニウムブロミドまたは その類似体を溶解すること、 （ｂ）かくして得られた溶液を容器、例えば、小瓶に充填して所要の単位剤形の ベクロニウムブロミドまたはその類似体を各容器に与えること、 （ｃ）各容器内の溶媒、すなわち、水または有機溶媒を凍結乾燥または蒸発によ り除くこと、 （ｄ）容器を密閉すること、 を特徴とする前記のベクロニウムブロミドまたはその類似体を含有する安定な医 薬製剤を製造する方法。 ２．該有機溶媒はジクロロメタン、クロロホルロム、アセトン、エタノールお よびアセトニトリルから成る群より選択されることを特徴とする請求項１に記載 の方法。 ３．段階（ａ）においてベクロニウムブロミドまたはその類似体は所定の水の 中に０℃から２５℃までの範囲内の温度で溶解されることを特徴とする請求項１ に記載の方法。 ４．リオフィリゼーションまたは凍結乾燥は−２５℃以下の温度、好ましくは −３０℃、において行われることを特徴とする請求項１より３までのいずれか１ 項に記載の方法。 ５．請求項１より４までのいずれか１項に記載の方法により得られるような医 薬製剤。 ６．医薬用の生理的ｐＨを有する水性注射液を製造するための請求項５に記載 の医薬製剤の使用。 ７．請求項１より４までのいずれか１項に記載の方法により得られるような医 薬製剤の内容物は、最終の生理的ｐＨを得るために十分な濃度のアミノ酸溶液の 中にまたはｐＨ７より７．４までの医薬品用に許容される緩衝液系の中に溶解さ れることを特徴とするベクロニウムブロミドまたはその類似体を含有する水性注 射液を製造する方法。 ８．最終の生理的ｐＨを得るために十分な濃度の該アミノ酸溶液は０．１５Ｍ のグリシンまたはＬ−セリンの水溶液であることを特徴とする請求項７に記載の 方法。 ９．ｐＨ７より７．４までの該医薬品用に許容される緩衝液系はリン酸塩緩衝 液系であることを特徴とする請求項７に記載の方法。 10．外科の患者に注射により神経筋遮断剤のベクロニウムブロミドまたはその 類似体を投与する方法において、請求項７より９までのいずれか１項に記載の方 法により得られた水性注射液を使用することから成る改良。