JPH08507302A - 新規な２−フェノキシエチルアミン誘導体、その調製およびその治療への使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式（１）の２−フェノキシエチルアミン誘導体およびこれらの分子の治療上許容可能な塩が開示されている。一般式（１）の化合物の治療への使用およびこれの製造法も開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】 新規な２−フェノキシエチルアミン誘導体、その調製およびその治療への使用 セロトニン作動性レセプターの亜型である５−ＨＴ_1Aレセブターは、重要な生 理学的役割を果たす。従って、’Brain 5-HT_1AReceptors：Behavioural and Neu rochemical Pharmacology’（C.T．Dourish，S．Ahlenius，P.H．Huoson監修；E llis Horwood Ltd.，Chichester 1987）の様々な章に示されているように、５− ＨＴ_1Aレセプターに作用する薬剤は、不安症、鬱病、睡眠障害、脈管および心血 管障害の治療、および食物摂取の正規化に用いることができる。５−ＨＴ_1Aレセ プターは、胃の分泌を正規化する働きもする（J.S.Gidda，J.M．Schaus，欧州特 許第４５５，５１０Ａ２、１９９１年）。 本発明は、Pierre Fabre's Research Centreでなされたものであり、５−ＨＴ_1A レセブターに大きな親和性を示す新規化合物、それらの調製およびそれらの治 療への使用に関する。 本発明の化合物は、下記の一般式１を有する。 上記式中、 Ｘは、ハロゲン原子、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基、またはＣ₁〜Ｃ₄アルコ キシ基から選択される１または２以上の置換基を表し、 Ａは、カルボニル官能基（ＣＯ）またはメチレンを表し、 ｎは、０または１の値を有することができ、 Ｒは、Ｃ₃〜Ｃ₁₀の単環性もしくは多環性シクロアルキル基、またはハロゲン 原子、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基もしくはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ基から選択される１また は２以上の置換基によって置換されていてもまたはいなくてもよいフェニル基を 表す。 本発明は、一般式１の化合物と薬学上許容可能な無機酸または有機酸との塩に も関する。用いられる酸は、塩酸、マレイン酸、フマル酸、またはｐ−トルエン スルホン酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。 本発明は、更に具体的には、下記から選択される一般式１を有する化合物に関 する。 １−ベンゾイル＝４−（２−フェノキシエチルアミノメチル）ピペリジン、 １−ベンジル＝４−（２−フェノキシエチルアミノメチル）ピペリジン、 １−（３−メチルベンゾイル）＝４−（２−フェノキシエチルアミノメチル）ピ ペリジン、 １−（３−メチルベンジル）＝４−（２−フェノキシエチルアミノメチル）ピペ リジン、 １−（３−メトキシベンゾイル）＝４−（２−フェノキシエチルアミノメチル） ピペリジン、 １−（３−メトキシベンジル）＝４−（２−フェノキシエチルアミノメチル）ピ ペリジン、 １−（３−クロロベンゾイル）＝４−（２−フェノキシエチルアミノメチル）ピ ペリジン、 １−（３−クロロベンジル）＝４−（２−フェノキシエチルアミノメチル）ピペ リジン、 １−ベンゾイル＝４−［２−（２−メチルフェノキシ）エチルアミノメチル］ピ ペリジン、 １−ベンジル＝４−［２−（２−メチルフェノキシ）エチルアミノメチル］ピペ リジン、 １−ベンゾイル＝４−［２−（３−フルオロフェノキシ）エチルアミノメチル］ ピペリジン、 １−ベンジル＝４−［２−（３−フルオロフェノキシ）エチルアミノメチル］ピ ペリジン、 １−ベンゾイル＝４−［２−（４−クロロフェノキシ）エチルアミノメチル］ピ ペリジン、 １−ベンジル＝４−［２−（４−クロロフェノキシ）エチルアミノメチル］ピペ リジン、 １−ベンゾイル＝４−［２−（２，６−ジメトキシフェノキシ）エチルアミノメ チル］ピペリジン、 １−ベンジル＝４−［２−（２，６−ジメトキシフェノキシ）エチルアミノメチ ル］ピペリジン、 １−（３−メチルベンゾイル）＝４−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル アミノメチル］ピペリジン、 １−（３−メチルベンジル）＝４−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチルア ミノメチル］ピペリジン、 １−シクロペンタンカルボニル＝４−（２−フェノキシエチルアミノメチル）ピ ペリジン、 １−シクロペンチルメチル＝４−（２−フェノキシエチルアミノメチル）ピペリ ジン、 １−シクロヘプタンカルボニル＝４−（２−フェノキシエチルアミノメチル）ピ ペリジン、 １−シクロヘプチルメチル＝４−（２−フェノキシエチルアミノメチル）ピペリ ジン、 １−（アダマンタンカルボニル−１）＝４−（２−フェノキシエチルアミノメチ ル）ピペリジン、 １−（４−フルオロフェニルアセチル）＝４−（２−フェノキシエチルアミノメ チル）ピペリジン、 １−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］＝４−（２−フェノキシエチルア ミノメチル）ピペリジン、 １−シクロヘキシルアセチル＝４−（２−フェノキシエチルアミノメチル）ピペ リジン、 １−（２−シクロヘキシルエチル）＝４−（２−フェノキシエチルアミノメチル ）ピペリジン。 一般式１において、Ａがカルボニル基を表し、下記の反応チャートに従って調 製することができる化合物： 上記式中、 Ｘ、ｎおよびＲは、前記定義の通りであり、 Ｙは、離核性（nucleofugal）基、たとえばメチルスルホニルオキシ、ベンゼ ンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシを表す。 開始アミン２および式３のピペリジンは、標準的方法を用いて得ることができ る。 一般式２の化合物と一般式３の化合物との反応は、溶媒たとえばトルエン、キ シレン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルを用いてまたは用いること なく、好ましくは５０℃〜２００℃の温度で、場合によっては有機塩基、たとえ ば第三アミンまたは無機塩基、たとえばカーボネートまたはアルカリ炭酸水素塩 を用いて行なう。一般式１においてＡがカルボニル官能基である、一般式４の化 合物は、このようにして得られる。 一般式１においてＡがメチレンである化合物は、下記の反応チャートに従って 調製することができる。 上記式中、 Ｘ、ｎおよびＲは、前記定義の通りである。 前記の方法によって得られる一般式４の化合物の還元は、単純なまたは錯体の 水素化ホウ素またはアルミニウム、例えば複塩のリチウムおよびアルミニウム水 素化物、ジボラン−エーテル錯体またはジボラン−メチルスルフィド錯体、ある いは任意の他の同等な手段を用いて、不活性溶媒たとえばエチルエーテルまたは テトラヒドロフラン中で行なわれる。 この還元は、室温で行なうことができ、または溶媒の還流温度まで加熱するこ とによって促進することができる。一般式１においてＡがメチレンであるものに 相当する一般式５の化合物は、このようにして得られる。 下記の例により本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな い。元素分析、およびＩＲおよびＮＭＲスペクトルにより、得られた生成物の構 造を確認する。例１ ： １−（３−メトキシベンゾイル）＝４−（２−フェノキシエチルアミノ メチル）ピペリジン （化合物番号５： Ｘ＝Ｈ，Ａ＝ＣＯ，ｎ＝０，Ｒ＝３−ＣＨ₃ＯＣ₆Ｈ₄） １−（３−メトキシベンゾイル）＝４−（４−メチルベンゼンスルホニルオキ シメチル）ピペリジン３．９ｇ（９．６６×１０^-3モル）および２−フェノキシ エチルアミン１．３５ｇ（９．８４×１０^-3モル）の混合物を、振盪しながら１ ４５℃±５に３時間保持する。室温に戻した後、反応により得られた粗生成物を クロロホルム（７５ｃｍ³）に溶解し、溶液を１０％アンモニア溶液１００ｃｍ³ で洗浄する。水性相をクロロホルム５０ｃｍ³で再抽出し、再度合わせた有機相 を水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過して、真空で完全に乾燥する。シリ カゲル上でフラッシュクロマトグラフィ（溶離剤：クロロホルム−メタノール９ ５：５）によって精製した後、１−（３−メトキシベンゾイル）＝４−（２−フ ェノキシエチルアミノメチル）ピペリジン１．８ｇを回収する。 マレイン酸０．１８ｇ（１．５５×１０^-3モル）を、前記生成物０．６ｇ（１ ．６３×１０^-3モル）をエタノール３ｃｍ³に溶解したものに加える。得られた 溶液を濃縮し、エチルエーテルを徐々に加えることによって塩を結晶させる。エ タノール−酢酸エチル中で再結晶した後、化合物番号５のマレイン酸塩０．５１ gを、白色結晶の形態で得る。 Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₇： ４８４．５６。 融点：８５〜８７℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１５８２および１６２３ｃｍ^-1（Ｃ＝Ｏ）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：１．１８〜１．４４（ｍ，２Ｈ）；１．７４（ｄ，１Ｈ ）；１．９５（ｄ，１Ｈ）；２．１４（ｍ，１Ｈ）；２．８７〜３．２０（ｍ， ４Ｈ）；３．５１（ｔ，２Ｈ），３．７３（ｄ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ） ；４．３２（ｔ，２Ｈ）；４．５１（ｄ，１Ｈ）；６．２６（ｓ，２Ｈ）；６． ９７〜７．１３（ｍ，６Ｈ）；７．３４〜７．４７（ｍ，３Ｈ）。 元素分析： 計算値％ Ｃ６４．４５， Ｈ６．６６； Ｎ５．７８； 実測値％ Ｃ６３．９３； Ｈ６．６０； Ｎ５．７３。例２ ： １−（３−メトキシベンジル）＝４−（２−フェノキシエチルアミノメ チル）ピペリジン （化合物番号６： Ｘ＝Ｈ，Ａ＝ＣＨ₂，ｎ＝０，Ｒ＝３−ＣＨ₃ＯＣ₆Ｈ₄） 例１に記載の方法によって得られた１−（３−メトキシベンゾイル）＝４−（ ２−フェノキシエチルアミノメチル）ピペリジン１．１５ｇ（３．１２×１０^-3 モル）をテトラヒドロフラン６ｃｍ³に溶解した液をＬｉＡｌＨ₄０．１８ｇ（４ ．７４×１０^-3モル）をテトラヒドロフラン１０ｃｍ³に懸濁した液に、窒素雰 囲気中で振盪しかつ氷浴で冷却しながら滴加する。室温で１６時間振盪した後、 反応により得られた混合物に２Ｎソーダを加えて加水分解する。懸濁液を濾過し 、溶媒を真空下にて除去し、水性相を酢酸エチルで抽出する。抽出物を塩水で洗 浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過する。 溶媒を真空下にて蒸発させることによって得られた油状物を、シリカゲル上で 溶離剤相として１５％メタノールークロロホルムを用いてフラッシュクロマトグ ラフィによって精製する。１−（３−メトキシベンジル）＝４−（２−フェノキ シエチルアミノメチル）ピペリジン０．４３gが、淡黄色油状物の形態で得られ る。マレイン酸０．２３ｇ（１．９８×１０^-3モル）を、生成物０．４ｇ（１． １３×１０^-3モル）をエタノール３ｃｍ³に溶解したものに加える。得られた溶 液を濃縮し、エチルエーテルを徐々に加えることによって塩を結晶化させる。イ ソプロパノールで再結晶した後、化合物番号６のジマレイン酸塩０．４３５gを 、白色結晶の形態で得る。 Ｃ₃₀Ｈ₃₈Ｎ₂Ｏ₁₀： ５８６．６５。 融点：１９０〜１９２℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ：１．４４（ｍ，２Ｈ）；１．９３（ｍ，３Ｈ）；２．９７（ｍ， ４Ｈ）；３．３３（ｍ，４Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；４．２１（ｍ，４Ｈ） ；６．０４（ｓ，２Ｈ）；６．０５（ｓ，２Ｈ）；６．９７〜７．０５（ｍ，６ Ｈ）；７．３０〜７．４２（ｍ，３Ｈ）；８．６８（幅広いｓ，１Ｈ）。 元素分析： 計算値％ Ｃ６１．４２， Ｈ６．５３； Ｎ４．７８； 実測値％ Ｃ６１．２３； Ｈ６．４８； Ｎ４．８０。例３ ： １−シクロヘキシルアセチル＝４−（２−フェノキシエチルアミノメチ ル）ピペリジン （化合物番号２６： Ｘ＝Ｈ，Ａ＝ＣＯ，ｎ＝１，Ｒ＝Ｃ₆Ｈ₁₁） １−シクロヘキシルアセチル＝４−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシメ チル）ピペリジン６．３０ｇ（１．６０×１０^-2モル）および２−フェノキシエ チルアミン２．１７ｇ（１．５８×１０^-2モル）の混合物を、１３０°〜１４０ ℃に３時間保持する。室温に戻した後、反応により得られた粗生成物をジクロロ メタン（１００ｃｍ³）に溶解し、溶液を１０％アンモニア１００ｃｍ³で洗浄す る。有機相をＮａＣｌで飽和した水性溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾 過して、完全に乾燥する。このようにして得られる油状物をシリカゲル上でフラ ッシュクロマトグラフィ（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／３２％アンモ ニア＝９０／８／２）によって精製する。１−シクロヘキシルアセチル＝４−（ ２−フェノキシエチルアミノメチル）ピペリジン１．７１ｇ（４．７７×1０^-3 モル）を回収する。 マレイン酸０．１７ｇ（１．４６×１０^-3モル）をメタノール３ｍｌに溶解し たものを、生成物０．５８ｇ（１．６３×１０^-3モル）をメタノール５ｃｍ³に 溶解したものに加える。溶液を濃縮し、イソプロピルエーテルを徐々に加えるこ とによって塩を結晶させる。メタノールで再結晶し、濾過し、エーテルで洗浄し 、 オーブンで乾燥した後、化合物番号２６のマレイン酸塩０．５８ｇ（１．２２× １０^-3モル）を、白色結晶の形態で得る。 Ｃ₂₆Ｈ₃₈Ｎ₂Ｏ₆ 融点：１３９〜１４０℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１６５３ｃｍ^-1（Ｃ＝Ｏ）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ０．９８〜１．３３（ｍ，７Ｈ）；１．７０〜２ ．０７（ｍ，９Ｈ）；２．２８（ｄ，２Ｈ）；２．６４（ｍ，２Ｈ）；３．０４ （ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ）；３．４９（ｔ，２Ｈ）；４．０５（ｄ， １Ｈ）；４．３０（ｔ，２Ｈ）；４．５９（ｄ，１Ｈ）；６．２５（ｓ，２Ｈ） ；６．９６〜７．０３（ｍ，３Ｈ）；７．２８〜７．３６（ｍ，２Ｈ）。 元素分析： 計算値％ Ｃ６５．８０， Ｈ８．０７； Ｎ５．９０； 実測値％ Ｃ６５．７２； Ｈ８．０３； Ｎ５．８８。例４ ： １−（２−シクロヘキシルエチル）＝４−（２−フェノキシエチルアミ ノメチル）ピペリジン （化合物番号２７： Ｘ＝Ｈ，Ａ＝ＣＨ₂，ｎ＝１，Ｒ＝Ｃ₆Ｈ₁₁） 例３に記載の方法によって得られた１−シクロヘキシルアセチル＝４−（２− フェノキシエチルアミノメチル）ピペリジン１．１２ｇ（３．１２×１０^-3モル ）をテトラヒドロフラン１５cｍ³に溶解した液を、ＬｉＡｌＨ₄０．２０ｇ（５ ．２６×１０³モル）をテトラヒドロフラン１０ｃｍ³に懸濁したものに、窒素雰 囲気中で振盪しかつ氷浴で冷却しながら滴加する。室温で４８時間振盪した後、 反応により得られた混合物に最初に酢酸エチル２０ｃｍ³を最初に加えた後、２ Ｎソーダの水性溶液を加えて加水分解する。 懸濁液を濾過し、溶媒を真空下にて除去し、水性相を酢酸エチルで抽出する。 抽出物を塩水で洗浄し、Ｍｇ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過する。溶媒を真空下にて蒸 発させることによって得られた油状物を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグ ラフィ（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０）によって精製する 。１−（２−シクロヘキシルエチル）＝４−（２−フェノキシエチルアミノメチ ル）ピペリジン０．３９ｇ（１．１３×１０^-3モル）が回収される。マレイン酸 ０．２３ｇ（２×１０^-3モル）をメタノール５ｍｌに溶解したものを、生成物０ ．３８ｇ（１．１×１０^-3モル）をメタノール５ｃｍ³に溶解したものに加える 。溶液を濃縮し、エチルエーテルを加えることにより塩が沈澱する。濾過して、 オーブン中で乾燥すると、化合物番号２７のジマレイン酸塩０．４８ｇ（８．３ ２×１０^-3モル）が、白色結晶の形態で得られる。 Ｃ₃₀Ｈ₄₄Ｎ₂Ｏ₉ 融点：１８９〜１９１℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ０．９７〜２．１５（ｍ，１４Ｈ）；３．０１〜 ４．９０（ｍ，１６Ｈ）；６．２５（ｓ，４Ｈ）；６．９５〜７．０２（ｍ，３ Ｈ）；７．２７〜７．３５（ｍ，２Ｈ）。 元素分析： 計算値％ Ｃ６２．４８， Ｈ７．６９； Ｎ４．８６； 実測値％ Ｃ６２．６７； Ｈ７．７５； Ｎ４．８５。 下記の第１表に、合成した主要な生成物を示す。 本発明の化合物に薬理試験を行ない、治療上活性を有する物質としての有用性 を示した。 従って、それらは、５−ＨＴ_1A型のセロトニン作動性レセプターに対する親和 性に関する検討の主題であった。 ５−ＨＴ_1Aレセプターに対する結合の検討は、SleightおよびPeroutka（Nauyn -Schmiedeberg Arch．Pharmacol. ，343，106-116，1991）によって報告された方 法によって行なう。これらの実験には、ラットの大脳皮質を用いる。脳を切開し て、皮質を４℃に保持したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ，ｐＨ７．４，２ ５℃）２０倍容量中でホモジナイズする。ホモジネートを３９０００×ｇで１０ 分間遠心分離した後、遠心分離により沈降したものを等容の緩衝液に懸濁し、再 度遠心分離する。同様な条件下で別の懸濁液に加えた後、ホモジネートを３７℃ で１０分間インキュベーションした後、再度遠心分離する。最終的な沈降物をＴ ｒｉｓ−ＨＣｌ（５０ｍＭ，ｐＨ７．４，２５℃）中にパルジリン（１０^-5Ｍ） 、ＣａＣｌ₂（４ｍＭ）、およびアスコルビン酸（０．１％）を含む反応緩衝液 ８０容量に懸濁させる。インキュベーション環境中の最終的組織濃度は、１０ｍ ｇ／試験管である。 飽和（saturation）実験では、反応試験管に、様々な濃度の［³Ｈ］８−ＯＨ −ＤＰＡＴ０．１ｍｌ（０．０６〜８ｎＭ）、反応緩衝液または５−ＨＴ０．１ ｍｌ（１０^-5Ｍ、非特異的結合を測定するため）および組織０．８ｍｌを加える 。 作動（movement）実験は、SleightおよびPerouta（Nauyn-Schmiedeberg Arch ．Pharmacol. ，343，106-116，1991）によって報告された方法によって行なう。 検討を行なう生成物の総ての希釈は、反応緩衝液中で行なう。反応管には、［³ Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（０．２ｎＭ）０．１ｍｌ、６〜７種類の濃度（連続１ ／１０希釈物）の試験生成物０．１ｍｌおよび組織０．８ｍｌを加える。生成物 の 推定した親和性がナノモルの領域にあるときには、試験を行なう最低濃度を１０^-11 Ｍとする。生成物が推定した弱い親和性を有する場合には、最大試験濃度は １０^-4Ｍとする。試験管を２３℃で３０分間インキュベーションした後、Whatma n GF/Bフィルター上で真空で素早く濾過し、試験管をＴｒｉｓ−ＨＣｌ（５０ｍ Ｍ，ｐＨ７．４，２５℃）２×５ｍｌで洗浄する。フィルターから収集した放射 能を、シンチレーション液（Emulsifier Safe，Packard）４ｍｌを加えることに よって、液体シンチレーションで分析する。総ての実験は、３個ずつの試料を用 いて行ない、少なくとも３回繰返し行なう。 解離定数（Ｋ_D）および放射性リガンドについての結合部位の最大数（Ｂｍａ ｘ）は、ＥＢＤＡ／ＬＩＧＡＮＤ非線形回帰プログラム（Biosoft）（Munsonお よびRodbard，Ana1．Biochem.，107,220-239，1980）を用いて、飽和実験から計 算する。対照生成物の親和性定数（Ｋ_i）は、ＥＢＤＡ／ＬＩＧＡＮＤ非線形回 帰プログラムを用いて作動実験から計算する。この方法により、Hill係数値は、 この単位と同じとすることができる。作動実験からのデーターを、それぞれ単一 および二重部位モデルを用いて分析し、計算したＦにより、二重部位モデルが単 一部位モデルで得たデーターより典型的であるかどうかを決定することができる 。ｐＫ_i値を３〜５回実験の平均値として示す。 第２表に、例として、臨床的に用いられているBuspironeと比較した本発明の 誘導体に対する５−ＨＴ_1AｐＫ_iを示す。 これらの実験の結果は、本発明の化合物が５−ＨＴ_1A型セロトニン作動性レセ プターに対して強力な親和性を有することを示している。従って、本発明の化合 物は、不安症、鬱病、睡眠障害の治療、および食物摂取の正規化、胃分泌の正規 化、および脈管、心血管および脳血管系の障害、例えば高血圧または片頭痛の治 療に有用である。 これらの活性成分を含む医薬製剤は、たとえばカプセル、錠剤、ペレット、液 状溶質、シロップまたは飲用懸濁液などの形態で経口、直腸または非経口投与を 行なうことができ、かつ適当な賦形剤を含んでいる。 これらは他の薬学上および治療上許容可能な活性成分と併用することもできる 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＢＵ ＡＣＪ (72)発明者 ケーク，バウター フランス国ビビエ‐レ‐モンターニュ、ロ ティスマン、レ、ミニョナード （番地な し)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 次の一般式１に対応する２−フェノキシエチルアミン誘導体および治療 上許容される無機または有機酸とのそれらの塩。 上記式中、 Ｘは、ハロゲン原子、水素原子、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基、またはＣ₁−Ｃ₄アルコ キシ基から選択される１または２以上の置換基を表し、 Ａは、カルボニル官能基（ＣＯ）またはメチレンを表し、 ｎは、０または１の値を有することができ、 Ｒは、Ｃ₃〜Ｃ₁₀の単環性もしくは多環性シクロアルキル基、またはハロゲン 原子、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基もしくはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ基から選択される１また は２以上の置換基によって置換されていてもまたはいなくてもよいフェニル基を 表す。 ２． 下記から選択される、請求の範囲第１項に記載の一般式１の化合物。 １−ベンゾイル＝４−（２−フェノキシエチルアミノメチル）ピペリジン、 １−ベンジル＝４−（２−フェノキシエチルアミノメチル）ピベリジン、 １−（３−メチルベンゾイル）＝４−（２−フェノキシエチルアミノメチル）ピ ペリジン、 １−（３−メチルベンジル）＝４−（２−フェノキシエチルアミノメチル）ピペ リジン、 １−（３−メトキシベンゾイル）＝４−（２−フェノキシエチルアミノメチル） ピペリジン、 １−（３−メトキシベンジル）＝４−（２−フェノキシエチルアミノメチル）ピ ペリジン、 １−（３−クロロベンゾイル）＝４−（２−フェノキシエチルアミノメチル）ピ ペリジン、 １−（３−クロロベンジル）＝４−（２−フェノキシエチルアミノメチル）ピペ リジン、 １−ベンゾイル＝４−［２−（２−メチルフェノキシ）エチルアミノメチル］ピ ペリジン、 １−ベンジル＝４−［２−（２−メチルフェノキシ）エチルアミノメチル］ピペ リジン、 １−ベンゾイル＝４−［２−（３−フルオロフェノキシ）エチルアミノメチル］ ピペリジン、 １−ベンジル＝４−［２−（３−フルオロフェノキシ）エチルアミノメチル］ピ ペリジン、 １−ベンゾイル＝４−［２−（４−クロロフェノキシ）エチルアミノメチル］ピ ペリジン、 １−ベンジル＝４−［２−（４−クロロフェノキシ）エチルアミノメチル］ピペ リジン、 １−ベンゾイル＝４−［２−（２，６−ジメトキシフェノキシ）エチルアミノメ チル］ピペリジン、 １−ベンジル＝４−［２−（２，６−ジメトキシフェノキシ）エチルアミノメチ ル］ピペリジン、 １−（３−メチルベンゾイル）＝４−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル アミノメチル］ピペリジン、 １−（３−メチルベンジル）＝４−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチルア ミノメチル］ピペリジン、 １−シクロペンタンカルボニル＝４−（２−フェノキシエチルアミノメチル）ピ ペリジン、 １−シクロペンチルメチル＝４−（２−フェノキシエチルアミノメチル）ピペリ ジン、 １−シクロヘプタンカルボニル＝４−（２−フェノキシエチルアミノメチル）ピ ペリジン、 １−シクロヘプチルメチル＝４−（２−フェノキシエチルアミノメチル）ピペリ ジン、 １−（アダマンタンカルボニル−１）＝４−（２−フェノキシエチルアミノメチ ル）ピペリジン、 １−（４−フルオロフェニルアセチル）＝４−（２−フェノキシエチルアミノメ チル）ピペリジン、 １−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］＝４−（２−フェノキシエチルア ミノメチル）ピペリジン、 １−シクロヘキシルアセチル＝４−（２−フェノキシエチルアミノメチル）ピペ リジン、 １−（２−シクロヘキシルエチル）＝４−（２−フェノキシエチルアミノメチル ）ピペリジン。 ３． 下記のチャート式に従い、一般式２のアミンを一般式３の化合物と反応 させることを特徴とする、Ａがカルボニル官能基である請求の範囲第１項および 第２項に記載の化合物の製造法。 上記式中、 Ｘ、ｎおよびＲは、前記定義の通りであり、 Ｙは離核性基たとえばメチルスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシま たはｐ−トルエンスルホニルオキシを表し、 一般式４の化合物は、Ａがカルボニル官能基を表すときには、一般式１の化合 物に相当する。 ４． 一般式２のアミンと一般式３の化合物との間で、溶媒たとえばトルエン 、キシレン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルの存在化または非存在 下にて、好ましくは５０°〜２００℃の温度で、場合によっては有機塩基たとえ ば第三アミンまたは無機塩基たとえばカーボネートまたはアルカリ炭酸水素塩の 存在下にて反応を行なう、請求の範囲第３項に記載の化合物の製造法。 ５． 下記のチャート式に従い、一般式４の化合物を還元することを特徴とす る、Ａがメチレンである請求の範囲第１項および第２項に記載の記載の化合物の 製造法。 上記式中、 Ｘ、ｎおよびＲは、前記定義の通りであり、 一般式５の化合物は、Ａがメチレンであるときには、一般式１の化合物に相当 する。 ６． 一般式４の化合物を、単純なまたは錯体の水素化ホウ素またはアルミニ ウムたとえば複塩のリチウムおよびアルミニウム水素化物、ジボラン／エーテル 錯体またはジボラン／メチルスルフィド錯体、または任意の他の同等な手段を用 いて、不活性溶媒たとえばエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中で、室温 および溶媒の還流温度の間の温度で還元する、請求の範囲第５項に記載の化合物 の製造法。 ７． 新規な薬剤としての、請求の範囲第１項または第２項に記載の記載の化 合物。 ８． 不安症、鬱病、睡眠障害の治療、食物摂取の正規化、胃分泌の正規化、 および脈管または心血管障害たとえば高血圧または片頭痛の治療に特に有用な、 請求の範囲第７項に記載の薬剤。 ９． 請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物を含むことを特徴とする 、医薬組成物。