CA2152400A1 - Nouveaux derives de la phenoxy-2 ethylamine, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents
Nouveaux derives de la phenoxy-2 ethylamine, leur preparation et leur application en therapeutiqueInfo
- Publication number
- CA2152400A1 CA2152400A1 CA002152400A CA2152400A CA2152400A1 CA 2152400 A1 CA2152400 A1 CA 2152400A1 CA 002152400 A CA002152400 A CA 002152400A CA 2152400 A CA2152400 A CA 2152400A CA 2152400 A1 CA2152400 A1 CA 2152400A1
- Authority
- CA
- Canada
- Prior art keywords
- piperidine
- ethylaminomethyl
- phenoxyethylaminomethyl
- phenoxy
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Abandoned
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Dérivés de la phénoxy-2 éthylamine correspondant à la formule générale (1) ainsi que les sels thérapeutiquement acceptables de ces molécules. L'invention concerne également l'application des composés de formule générale (1) en thérapeutique et les procédés de préparation.
Description
2 1 ~ 2L~ol~ PCT/FR94/00202 Nouveaux derivés de la phénoxy-2 éthylamine, leur prép:lration et leur ~pplication en thér~peutique.
Les récepteurs 5~ A. un des sous-types de récepteur sérotoninergique, jouent un rôle physiologique important. Aussi, comme le montrent les différents chapitres du livre "Brain 5-HTlA Recepteurs: Behavioural and Neurochemical Pharmacology"
(Editeurs C.T. Dourish, S. Ahlenius, P.H. Hutson; Ellis Horwood Ltd., Chichester, t 1987), les produits ~gi~nt sur les récepteurs 5-HTlA peuvent être utiles pour le 10 traitement de l'anxiété, la dépression, les troubles du sommeil, les désordres vasculaires et cardiovasculaires, et la régularisation de la prise de nourriture. Les récepteurs 5-HTlA jouent également un rôle dans la régularisation de la sécrétion gastrique (J.S.
Gidda, J.M. Schaus, EP. 455.510 A2, 1991).
15 La présente invention, réalisée au Centre de Recherche Pierre Fabre, a pour objet de nouveaux composés chimiques qui montrent une haute affinité pour les récepteurs 5-HT1A, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale 1:
X ~ H~ A--~CH2L--R
où
25 - X lel~ésente un ou plusieurs substitu~nt~ choisis parmi un atome d'halogène, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C l-C4, ou un groupe alkoxy en C l-C4:
- A représente une fonction carbonyle (CO), ou un methylène:
30 - n peut prendre les valeurs de 0 ou 1:
- R représente un radical cycloalkyle, monocyclique ou polycyclique en C3-C1o, ou un groupe phényle substitué ou non par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle en C l-C4, ou un groupe alkoxy en C I -C4.
L'invention concerne également les sels des composés de formule générale I avec des acides minéraux ou organiques pharm~seutiquement acceptables. L'acide employé peut être à titre d'exemple non limit~tif l'acide chlorhydrique, I'acide maléique, I'acide fumarique, ou l'acide ~2-toluènesulfonique.
Fr--~It5 L ~ ~ IF-iE~ ~EGLE 91 ) ISAI~P
2 ~ 2 - PCTtFR94/00202 La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule générale 1 choisis parmi:
S Benzoyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine Benzyl-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Méthyl-3 benzoyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Méthyl-3 benzyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Méthoxy-3 benzoyl)-l (phénoxy-2 éthylamil~GI"éthyl)-4 pipéridine 10 (Méthoxy-3 benzyl)-l (phénoxy-2 éthyla",i"ol"é~hyl)-4 pipéridine (Chloro-3 benzoyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Chloro-3 benzyl)-l (phénoxy-2 éthyla~"i"oll,Clllyl)-4 pipéridine Benzoyl-l [(méthyl-2 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzyl-l [(méthyl-2 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine 15 Benzoyl-l [(fluoro-3 phénoxy)-2 éthyla",ino",e~l,yl]-4 pipéridine Benzyl-l [(fluoro-3 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzoyl-l [(chloro-4 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzyl-l [(chloro-4 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzoyl-l [(~lim~thoxy_2.6 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine 20 Benzyl-l [(rliméthoxy 2.6 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine (Méthyl-3 benzoyl)-l [(méthoxy-2 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine (Méthyl-3 benzyl)-l [(méthoxy-2 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Cyclopent~nec~.l,ol,yl-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine Cyclopentylméthyl-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine 25 Cycloheptanecarbonyl-l (phénoxy-2 éthyla",i"o",éthyl)-4 pipéridine Cycloheptylméthyl-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine n~ nec~ G"yl) 1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Fluoro-4 phénylacétyl)-l (phénoxy-2 éthyla",ino".~l,yl)-4 pipéridine t(Fluoro-4 phényl)- 2 éthyl]-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine 30 Cyclohexylacétyl-l (phénoxy-2 éthyla",inoll,~lllyl)-4 pipéridine (Cyclohexyl- 2 éthyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine Les composés de formule générale 1 où A leprése"~e un radical carbonyle peuvent être prél)al ~s selon le schéma de réaction:
y x ~ ~ x ~ ~C~a~)n R
~(a~)n--R
OU
FEUILLE DE ~E~PLr.CEr~,~NT (~.EGLE 26) WO 94120466 2 i 5 ~ ~ O ~) PCT/FR94/00202 - X, n, et R sont définis comme ci-dessus:
- Y leprése"le un groupe nucléofuge tel que méthylsulfonyloxy, bPn7enesl-lfonyloxy, ou S ~-toluèn~sl lfonyloxy.
Les amines de départ 2 et les pipéridines de formule 3 peuvent être obtenues selon des méthodes classiques.
10 La réaction entre un composé de formule générale 2 et un composé de formule générale
Les récepteurs 5~ A. un des sous-types de récepteur sérotoninergique, jouent un rôle physiologique important. Aussi, comme le montrent les différents chapitres du livre "Brain 5-HTlA Recepteurs: Behavioural and Neurochemical Pharmacology"
(Editeurs C.T. Dourish, S. Ahlenius, P.H. Hutson; Ellis Horwood Ltd., Chichester, t 1987), les produits ~gi~nt sur les récepteurs 5-HTlA peuvent être utiles pour le 10 traitement de l'anxiété, la dépression, les troubles du sommeil, les désordres vasculaires et cardiovasculaires, et la régularisation de la prise de nourriture. Les récepteurs 5-HTlA jouent également un rôle dans la régularisation de la sécrétion gastrique (J.S.
Gidda, J.M. Schaus, EP. 455.510 A2, 1991).
15 La présente invention, réalisée au Centre de Recherche Pierre Fabre, a pour objet de nouveaux composés chimiques qui montrent une haute affinité pour les récepteurs 5-HT1A, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale 1:
X ~ H~ A--~CH2L--R
où
25 - X lel~ésente un ou plusieurs substitu~nt~ choisis parmi un atome d'halogène, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C l-C4, ou un groupe alkoxy en C l-C4:
- A représente une fonction carbonyle (CO), ou un methylène:
30 - n peut prendre les valeurs de 0 ou 1:
- R représente un radical cycloalkyle, monocyclique ou polycyclique en C3-C1o, ou un groupe phényle substitué ou non par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle en C l-C4, ou un groupe alkoxy en C I -C4.
L'invention concerne également les sels des composés de formule générale I avec des acides minéraux ou organiques pharm~seutiquement acceptables. L'acide employé peut être à titre d'exemple non limit~tif l'acide chlorhydrique, I'acide maléique, I'acide fumarique, ou l'acide ~2-toluènesulfonique.
Fr--~It5 L ~ ~ IF-iE~ ~EGLE 91 ) ISAI~P
2 ~ 2 - PCTtFR94/00202 La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule générale 1 choisis parmi:
S Benzoyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine Benzyl-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Méthyl-3 benzoyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Méthyl-3 benzyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Méthoxy-3 benzoyl)-l (phénoxy-2 éthylamil~GI"éthyl)-4 pipéridine 10 (Méthoxy-3 benzyl)-l (phénoxy-2 éthyla",i"ol"é~hyl)-4 pipéridine (Chloro-3 benzoyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Chloro-3 benzyl)-l (phénoxy-2 éthyla~"i"oll,Clllyl)-4 pipéridine Benzoyl-l [(méthyl-2 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzyl-l [(méthyl-2 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine 15 Benzoyl-l [(fluoro-3 phénoxy)-2 éthyla",ino",e~l,yl]-4 pipéridine Benzyl-l [(fluoro-3 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzoyl-l [(chloro-4 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzyl-l [(chloro-4 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzoyl-l [(~lim~thoxy_2.6 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine 20 Benzyl-l [(rliméthoxy 2.6 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine (Méthyl-3 benzoyl)-l [(méthoxy-2 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine (Méthyl-3 benzyl)-l [(méthoxy-2 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Cyclopent~nec~.l,ol,yl-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine Cyclopentylméthyl-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine 25 Cycloheptanecarbonyl-l (phénoxy-2 éthyla",i"o",éthyl)-4 pipéridine Cycloheptylméthyl-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine n~ nec~ G"yl) 1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Fluoro-4 phénylacétyl)-l (phénoxy-2 éthyla",ino".~l,yl)-4 pipéridine t(Fluoro-4 phényl)- 2 éthyl]-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine 30 Cyclohexylacétyl-l (phénoxy-2 éthyla",inoll,~lllyl)-4 pipéridine (Cyclohexyl- 2 éthyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine Les composés de formule générale 1 où A leprése"~e un radical carbonyle peuvent être prél)al ~s selon le schéma de réaction:
y x ~ ~ x ~ ~C~a~)n R
~(a~)n--R
OU
FEUILLE DE ~E~PLr.CEr~,~NT (~.EGLE 26) WO 94120466 2 i 5 ~ ~ O ~) PCT/FR94/00202 - X, n, et R sont définis comme ci-dessus:
- Y leprése"le un groupe nucléofuge tel que méthylsulfonyloxy, bPn7enesl-lfonyloxy, ou S ~-toluèn~sl lfonyloxy.
Les amines de départ 2 et les pipéridines de formule 3 peuvent être obtenues selon des méthodes classiques.
10 La réaction entre un composé de formule générale 2 et un composé de formule générale
3 s'effectue, soit en l'absence, soit en présence d'un solvant tel que le toluène, le xylène, le diméthyl~,-"a",ide, ou l'acétonitrile, de pré~l ence à une température comprise entre 50 C et 200 C, et éventuellement en présence d'une base organique telle qu'uneamine tertiaire, ou minérale, tel qu'un carbonate ou hydrogénocarbonate alcalin. On 15 obtient ainsi un composé de formule générale 4 qui correspond à la formule générale 1 lorsque A, ~1 ésen~e une fonction carbonyle.
Les composés de formule générale 1 où A leplése"le un méthylène peuvent etre pl épal és selon le schéma de réaction:
X~/ H~N~ R X~ ~N~ ~ R
OU
25 - X, n et R sont définis comme ci-dessus.
La réduction d'un composé de formule générale 4, obtenu selon les méthodes décrites ci-dessus, s'effectue au moyen d'un hydrure simple ou complexe de bore ou d'a~ n, par exemple, I'hydrure double de lithium et d'~illmini-~m, un complexe 30 diborane-éther, ou le complexe diborane-sulfure de méthyle, ou tout autre moyen équivalent, au sein d'un solvant inerte tel que l'éther éthylique ou le tétrahydrofuranne.
La réduction peut être effectuée à te~pGI~L~lle a"-l)ia -Le ou accélerée par çh~-lff~ge jusqu'à la te--,pe,~ re de reflux du solvant. On obtient ainsi un composé de formule 35 générale 5 qui correspond à la formule générale 1 lorque A ,eprésG.,Ie un méthylène.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Les analyses cçntçsim~les ainsi que les spectres IR et RMN conL""e"L la structure des produits obtenus.
FEUILLE DE RE~s~PLACEll,~ T (P~EGLE 26) 215~ 4 PCT/FR94/00202 E~eml)le 1: (Methoxy-3 benzoyl)-l (phenoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (con")osé no. 5: X = H, A = CO, n = 0, R = 3-CH3OC6H4) S Un ~ 9~ee de 3,9 g (9,66.10-3 mole) de (méthoxy-3 benzoyl)-l (méthyl4 be 7e-~c~ ru..~loAyméthyl)-4 pipéridine et 1,35 g (9,84.10-3 mole) de phenoAy-2éthylamine est ...~ J à 145C + 5 sous agitation pendallt 3 heures. Après retour à
te...?~.dt~lre s-mbisntç, le brut l;?el;onn~l obtenu est repris par le chlororo",le (75 cm3) et la sohltion est lavée par 100 cm3 di - aque à 10 %. La phase ~que~lce est 10 .~e,~l.~le par 50 cm3 de chlorofo..,.e et les phases organiques réunies sont lavées à
l'eau, séchées sur Na2S04, filtrées et ~ nees à sec sous vide. On re~u~,e.e après ~w;r~ t;Qn par flash cluu~ o~raphie sur gel de silice (éluant: chlo.ufollllc - méthanol 95: S) 1,8 g de (~ hu~y-3 benzoyl)-l (pha~û~-2 éthyl~ s-~. ~hyl)-4 pipéridine.
A 0,6 g (1,63.10-3 mole) de ce produit en solution dans 3 cm3 d'éthanol, on ajoute 0,18 g (1,55.10-3 mole) d'acide msl~ïque La solt~tion obtenue est concç-.l~e et le sel est cristallisé par addition progressive d'éther éthylique. Après recri~tsllic-s-tion dans l'éthanol - acétate d'éthyle, on obtient 0,51 g de maléate du co,..pGsé no. 5 sous forme de cristaux blancs.
C26H32N2O7 . 484,56 PF: 85-87C
IR (KBr): 1582 et 1623 cm~l (C = O) RMN lH (I)2O): 1,18-1,44 (m, 2H); 1,74 (d, lH); 1,95 (d, lH); 2,14 (m, lH);
2,87-3,20 (m, 4H); 3,51 (t, 2H); 3,73 (d, lH); 3,83 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 4,51 (d, lH);6,26(s,2H);6,97-7,13(m,6H);7,34-7,47(m,3H).
Analyse él~ : % Calc. C 64,45 H 6,66 N 5,78 % Tr. C 63, 93 H 6,60 N 5,73 E~emDle 2: (Mell.OAY 3 benzyl)-l (phenùAy-2 éthyl~ o,~ ~hyl)-4 pipéridine.
(Co nposé no. 6: X = H, A = CH2, n = 0, R = 3-CH30 C6H4) On ajoute goutte à goutte, une sQhltion de 1,15 g (3,12.10-3 mole) de ("I~,lh~Ay-3 35 benzoyl)-l (phcl,oAy-2 éthyl~-: .or.~Pll.yl)-4 pipc .iJinc obtenue selon la ~n~ ll,ode décrite dans l'exemple 1, dans 6 cm3 de tétrahydloru,~lne à une s~s~ r:on de 0,18 g (4,74.10-3 mole) de LiAlH4 dans 10 cm3 de tétrah~d,oru,~lle sous ~t?~ion sous azote et en refroidissant par un bain de glace. Après 16 heures d'agitation à
t~lp~lure omhisntç le ".flz~ge réactionnel est hydrolysé par addition de soude 2N.
La s.J~IJer- on est filtrée, le solvant est éliminé sous vide et la phase aqueuse est extraite par l'acétate d'éthyle. Les extraits sont lavés à l'eau salée, séchés (Na2SO4) et filtrés.
L'huile obtenue par évaporation du solvant sous vide est purifiée par flash chlo,.~lographie sur gel de silice en ~lt~ ont le chlolofc,llllc à 15 % de méthonol comme phase éluante. On obtient 0,43 g de (~ llloAy-3 benzyl)-l (phe.,oAy-2 éthyl~..:nol..~ll.yl)-4 pipéridine sous forme d'une huile jaune pâle. A 0,4 g (1,13.10-3 mole) de ce produit en solution dans 3 cm3 d'éthanol, on ajoute 0,23 g (1,98.10~3mole) FEUIILE DE gE~"'iPLQGE~A'E~T (EEGLE 26) w094~ 21 j2~0~) ~ ~4/00202 d'acide -IPique. La sc~ntion obtenue est conc~ .1.ce et le sel cristallise par addition pl~gres,;.~e d'éther éthylique. Après recristallisation dans l'iso~ panol, on obtient 0,435 g de tli~nsl~s~te du co...l.Gsé no.6 sous forme de cristaux blancs.
C30H38N2ol o: 586, 65 PF: 190-192C
RMN lH: 1,44 (m, 2H); 1,93 (m, 3H); 2,97 (m, 4H); 3,33 (m, 4H); 3,78 (s, 3H);
Les composés de formule générale 1 où A leplése"le un méthylène peuvent etre pl épal és selon le schéma de réaction:
X~/ H~N~ R X~ ~N~ ~ R
OU
25 - X, n et R sont définis comme ci-dessus.
La réduction d'un composé de formule générale 4, obtenu selon les méthodes décrites ci-dessus, s'effectue au moyen d'un hydrure simple ou complexe de bore ou d'a~ n, par exemple, I'hydrure double de lithium et d'~illmini-~m, un complexe 30 diborane-éther, ou le complexe diborane-sulfure de méthyle, ou tout autre moyen équivalent, au sein d'un solvant inerte tel que l'éther éthylique ou le tétrahydrofuranne.
La réduction peut être effectuée à te~pGI~L~lle a"-l)ia -Le ou accélerée par çh~-lff~ge jusqu'à la te--,pe,~ re de reflux du solvant. On obtient ainsi un composé de formule 35 générale 5 qui correspond à la formule générale 1 lorque A ,eprésG.,Ie un méthylène.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Les analyses cçntçsim~les ainsi que les spectres IR et RMN conL""e"L la structure des produits obtenus.
FEUILLE DE RE~s~PLACEll,~ T (P~EGLE 26) 215~ 4 PCT/FR94/00202 E~eml)le 1: (Methoxy-3 benzoyl)-l (phenoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (con")osé no. 5: X = H, A = CO, n = 0, R = 3-CH3OC6H4) S Un ~ 9~ee de 3,9 g (9,66.10-3 mole) de (méthoxy-3 benzoyl)-l (méthyl4 be 7e-~c~ ru..~loAyméthyl)-4 pipéridine et 1,35 g (9,84.10-3 mole) de phenoAy-2éthylamine est ...~ J à 145C + 5 sous agitation pendallt 3 heures. Après retour à
te...?~.dt~lre s-mbisntç, le brut l;?el;onn~l obtenu est repris par le chlororo",le (75 cm3) et la sohltion est lavée par 100 cm3 di - aque à 10 %. La phase ~que~lce est 10 .~e,~l.~le par 50 cm3 de chlorofo..,.e et les phases organiques réunies sont lavées à
l'eau, séchées sur Na2S04, filtrées et ~ nees à sec sous vide. On re~u~,e.e après ~w;r~ t;Qn par flash cluu~ o~raphie sur gel de silice (éluant: chlo.ufollllc - méthanol 95: S) 1,8 g de (~ hu~y-3 benzoyl)-l (pha~û~-2 éthyl~ s-~. ~hyl)-4 pipéridine.
A 0,6 g (1,63.10-3 mole) de ce produit en solution dans 3 cm3 d'éthanol, on ajoute 0,18 g (1,55.10-3 mole) d'acide msl~ïque La solt~tion obtenue est concç-.l~e et le sel est cristallisé par addition progressive d'éther éthylique. Après recri~tsllic-s-tion dans l'éthanol - acétate d'éthyle, on obtient 0,51 g de maléate du co,..pGsé no. 5 sous forme de cristaux blancs.
C26H32N2O7 . 484,56 PF: 85-87C
IR (KBr): 1582 et 1623 cm~l (C = O) RMN lH (I)2O): 1,18-1,44 (m, 2H); 1,74 (d, lH); 1,95 (d, lH); 2,14 (m, lH);
2,87-3,20 (m, 4H); 3,51 (t, 2H); 3,73 (d, lH); 3,83 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 4,51 (d, lH);6,26(s,2H);6,97-7,13(m,6H);7,34-7,47(m,3H).
Analyse él~ : % Calc. C 64,45 H 6,66 N 5,78 % Tr. C 63, 93 H 6,60 N 5,73 E~emDle 2: (Mell.OAY 3 benzyl)-l (phenùAy-2 éthyl~ o,~ ~hyl)-4 pipéridine.
(Co nposé no. 6: X = H, A = CH2, n = 0, R = 3-CH30 C6H4) On ajoute goutte à goutte, une sQhltion de 1,15 g (3,12.10-3 mole) de ("I~,lh~Ay-3 35 benzoyl)-l (phcl,oAy-2 éthyl~-: .or.~Pll.yl)-4 pipc .iJinc obtenue selon la ~n~ ll,ode décrite dans l'exemple 1, dans 6 cm3 de tétrahydloru,~lne à une s~s~ r:on de 0,18 g (4,74.10-3 mole) de LiAlH4 dans 10 cm3 de tétrah~d,oru,~lle sous ~t?~ion sous azote et en refroidissant par un bain de glace. Après 16 heures d'agitation à
t~lp~lure omhisntç le ".flz~ge réactionnel est hydrolysé par addition de soude 2N.
La s.J~IJer- on est filtrée, le solvant est éliminé sous vide et la phase aqueuse est extraite par l'acétate d'éthyle. Les extraits sont lavés à l'eau salée, séchés (Na2SO4) et filtrés.
L'huile obtenue par évaporation du solvant sous vide est purifiée par flash chlo,.~lographie sur gel de silice en ~lt~ ont le chlolofc,llllc à 15 % de méthonol comme phase éluante. On obtient 0,43 g de (~ llloAy-3 benzyl)-l (phe.,oAy-2 éthyl~..:nol..~ll.yl)-4 pipéridine sous forme d'une huile jaune pâle. A 0,4 g (1,13.10-3 mole) de ce produit en solution dans 3 cm3 d'éthanol, on ajoute 0,23 g (1,98.10~3mole) FEUIILE DE gE~"'iPLQGE~A'E~T (EEGLE 26) w094~ 21 j2~0~) ~ ~4/00202 d'acide -IPique. La sc~ntion obtenue est conc~ .1.ce et le sel cristallise par addition pl~gres,;.~e d'éther éthylique. Après recristallisation dans l'iso~ panol, on obtient 0,435 g de tli~nsl~s~te du co...l.Gsé no.6 sous forme de cristaux blancs.
C30H38N2ol o: 586, 65 PF: 190-192C
RMN lH: 1,44 (m, 2H); 1,93 (m, 3H); 2,97 (m, 4H); 3,33 (m, 4H); 3,78 (s, 3H);
4,21 (m, 4H); 6,04 (s, 2H); 6, 05 (s, 2H); 6,97-7,05 (m, 6H); 7,30-7,42 (m, 3H);8,68 (s large, lH).
Analyse élf-~ c: % Calc. C 61,42 H 6,53 N 4,78 % Tr. C 61,23 H 6,48 N 4,80 15 E~emDle 3: Cyclohexylacétyl-l (phénoAy-2 éthyls~ noé~ l)_4 pipéridine (Composé
no.26:X=H,A=CO,n=l,R=C6Hll) Un ..-PIo~ge de 6,30 g (1,60.10-2 mole) de cyclohexylacétyl-1 (méthyl-4 ~e-v~ fonyloAym~lhyl)-4 pipéridine et 2,17 g (1,58.10~2mole) de phénoxy-2 20 élhyla.,u.,e est . o; .t~ à 130-140 C pe.~da,-t 3 heures. Après retour à t~ C.~Iwe z ..l.i- .1ç, Ie brut réactionnel obtenu est repris par le dichloro...C~ ne (100 cm3) et la scl~ltion est lavée par 100 cm3 d _ ~r -~ue à 10 %. La phase organique est lavée par une s~'utioD aqueuse saturée en NaCI, séchée sur MgSO4, filtrée et amenée à sec.L'huile ainsi obtenue est purifiée par flash cL,u"~..lographie sur gel de silice (éluant :dichlc~ol.,CIhane / méthanol / ~ oniaque à 32 % = 90/8/2). On ~C~upt.e 1,71 g (4,77.10~3mole) de cyclohexylacétyl-l (phénoxy-2 éthyl~..;.o...;~ l)-4 pipéridine. A
0,58 g (1,63.10~3mole) de ce produit en solution dans 5 cm3 de ".itl~nol, on ajoute 0,17 g (1,46.10~3mole) d'acide msl~;que en sol~tiQn dans 3 ml de ~ onol La solution est conc~ Ce et le sel est cristallisé par a~ld;l;QI~ progressive d'éther isoprûp~lique.
Après recrict~ rstion dans le . .C~I~o~ol filtration, lavage à l'éther et sécllage à l'étuve, on obtient 0, 58 g (1,22.10~3mole ) de maléate du cor"l)Gse no. 26 sous forme decristaux blancs.
PF: 139-140 C
IR (KBr): 1653 cm~l (C = O) RMN lH (CD30D): ~ 0,98-1,33 (m, 7H); 1,70-2,07 (m, 9H); 2,28 (d, 2H); 2,64 (m,2H);3,04(m,2H);3,12(m, lH);3,49(t,2H);4,05(d, lH);4,30(t,2H);4,59 (d, lH); 6,25 (s, 2H); 6,96-7,03 (m, 3H); 7,28-7,36 (m, 2H).
Analyse fl ..,e.~ /0 Calc. C 65,80 H 8,07 N 5,90 % Tr. C 65,72 H 8,03 N 5,88 E~emDle 4: (Cyclohexyl-2 éthyl)-l (phenv~y-2 éthyla".;llo",Cll"rl)-4 pipéridine 45 (Co~rosé
no. 27, X = H, A = CH2, n = 1, R = C6Hl l).
FEUILLE DE ~Et~iPL~ "'.E~ L~LE 26 wo 94/20466 ~ PcT/FRg4/00202 On ajoute goutte à goutte, une solution de 1,12 g (3,12.10-3mole) de cyclohexylacétyl-1 (phenoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine obtenue selon la méthode décrite dans l'exemple 3 dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne à une suspension de 0,20 g (5,26.10-3mole) de LiAlH4 dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne, sous agitation, sous azote et en refroidissant par un bain de glace. Après 48 heures d'agitation, à température a",l)iallLe, le mélange réactionnel est hydrolysé par addition de 20 cm3 d'acétate d'éthyle, puis par une solution aqueuse de soude 2N.
La suspension est filtrée, le solvant est éliminé sous vide et la phase aqueuse est extraite par l'acétate d'éthyle. Les extraits sont lavés à l'eau salée, séchés sur MgSO4 et filtrés.
L'huile obtenue par évaporation du solvant sous vide est purifiée par flash chlo,.,alographie sur gel de silice (éluant: dichlorometh~ne / méth~nol = 90 /10). On récupère 0,39 g (1,13. 10~3mole ) de (cyclohexyl-2- éthyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine. A 0,38 g de ce produit (1,1.10~3mole) en solution dans
Analyse élf-~ c: % Calc. C 61,42 H 6,53 N 4,78 % Tr. C 61,23 H 6,48 N 4,80 15 E~emDle 3: Cyclohexylacétyl-l (phénoAy-2 éthyls~ noé~ l)_4 pipéridine (Composé
no.26:X=H,A=CO,n=l,R=C6Hll) Un ..-PIo~ge de 6,30 g (1,60.10-2 mole) de cyclohexylacétyl-1 (méthyl-4 ~e-v~ fonyloAym~lhyl)-4 pipéridine et 2,17 g (1,58.10~2mole) de phénoxy-2 20 élhyla.,u.,e est . o; .t~ à 130-140 C pe.~da,-t 3 heures. Après retour à t~ C.~Iwe z ..l.i- .1ç, Ie brut réactionnel obtenu est repris par le dichloro...C~ ne (100 cm3) et la scl~ltion est lavée par 100 cm3 d _ ~r -~ue à 10 %. La phase organique est lavée par une s~'utioD aqueuse saturée en NaCI, séchée sur MgSO4, filtrée et amenée à sec.L'huile ainsi obtenue est purifiée par flash cL,u"~..lographie sur gel de silice (éluant :dichlc~ol.,CIhane / méthanol / ~ oniaque à 32 % = 90/8/2). On ~C~upt.e 1,71 g (4,77.10~3mole) de cyclohexylacétyl-l (phénoxy-2 éthyl~..;.o...;~ l)-4 pipéridine. A
0,58 g (1,63.10~3mole) de ce produit en solution dans 5 cm3 de ".itl~nol, on ajoute 0,17 g (1,46.10~3mole) d'acide msl~;que en sol~tiQn dans 3 ml de ~ onol La solution est conc~ Ce et le sel est cristallisé par a~ld;l;QI~ progressive d'éther isoprûp~lique.
Après recrict~ rstion dans le . .C~I~o~ol filtration, lavage à l'éther et sécllage à l'étuve, on obtient 0, 58 g (1,22.10~3mole ) de maléate du cor"l)Gse no. 26 sous forme decristaux blancs.
PF: 139-140 C
IR (KBr): 1653 cm~l (C = O) RMN lH (CD30D): ~ 0,98-1,33 (m, 7H); 1,70-2,07 (m, 9H); 2,28 (d, 2H); 2,64 (m,2H);3,04(m,2H);3,12(m, lH);3,49(t,2H);4,05(d, lH);4,30(t,2H);4,59 (d, lH); 6,25 (s, 2H); 6,96-7,03 (m, 3H); 7,28-7,36 (m, 2H).
Analyse fl ..,e.~ /0 Calc. C 65,80 H 8,07 N 5,90 % Tr. C 65,72 H 8,03 N 5,88 E~emDle 4: (Cyclohexyl-2 éthyl)-l (phenv~y-2 éthyla".;llo",Cll"rl)-4 pipéridine 45 (Co~rosé
no. 27, X = H, A = CH2, n = 1, R = C6Hl l).
FEUILLE DE ~Et~iPL~ "'.E~ L~LE 26 wo 94/20466 ~ PcT/FRg4/00202 On ajoute goutte à goutte, une solution de 1,12 g (3,12.10-3mole) de cyclohexylacétyl-1 (phenoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine obtenue selon la méthode décrite dans l'exemple 3 dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne à une suspension de 0,20 g (5,26.10-3mole) de LiAlH4 dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne, sous agitation, sous azote et en refroidissant par un bain de glace. Après 48 heures d'agitation, à température a",l)iallLe, le mélange réactionnel est hydrolysé par addition de 20 cm3 d'acétate d'éthyle, puis par une solution aqueuse de soude 2N.
La suspension est filtrée, le solvant est éliminé sous vide et la phase aqueuse est extraite par l'acétate d'éthyle. Les extraits sont lavés à l'eau salée, séchés sur MgSO4 et filtrés.
L'huile obtenue par évaporation du solvant sous vide est purifiée par flash chlo,.,alographie sur gel de silice (éluant: dichlorometh~ne / méth~nol = 90 /10). On récupère 0,39 g (1,13. 10~3mole ) de (cyclohexyl-2- éthyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine. A 0,38 g de ce produit (1,1.10~3mole) en solution dans
5 ml de m~th~nol, on ajoute 0,23 g (2.10-3 mole) d'acide maléique en solution dans 5 ml de méth~nol. La solution est concentrée et le sel précipite par addition d'éther éthylique. Après filtration et séchage à l'étuve, on obtient 0,48 g (8,32.10~3mole) de dimaléate du composé no. 27 sous la forme de cristaux blancs.
PF: 189- 191 C
RMNlH (CD30D) :o 0,97-2,15 (m,14H); 3,01-4,90 (m, 16H); 6,25 (s, 4H); 6,95-7,02(m,3H);7,27-7,35(m,2H).
Analyse él~.. e.~l~;, e: % Calc. C 62,48 H 7,69 N 4,86 % Tr. C 62,67 H 7,75 N 4,85 FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26)
PF: 189- 191 C
RMNlH (CD30D) :o 0,97-2,15 (m,14H); 3,01-4,90 (m, 16H); 6,25 (s, 4H); 6,95-7,02(m,3H);7,27-7,35(m,2H).
Analyse él~.. e.~l~;, e: % Calc. C 62,48 H 7,69 N 4,86 % Tr. C 62,67 H 7,75 N 4,85 FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26)
6 2 1 5 2Yaa PCT/FR94/00202 Le tableau 1 ci-après résume les principaux produits synthétisés.
Tableau 1 s C - ' X A n R Scl PF (C) no.
H CO 0phényle ht~ r ._ 172-174 2 H CH2 0phényle ,I;r,.. i,l~ 160-162 3 H CO 0méthyl-3 phénylechlo-h~. 184-186 4 H CH2 0méthyl-3 phényledichlo,h~ ' _>260 H CO 0méthoxy-3 phénylemaléate 85-87 6 H CH2 0méthoxy-3 phényledi~ql~te 190-192
Tableau 1 s C - ' X A n R Scl PF (C) no.
H CO 0phényle ht~ r ._ 172-174 2 H CH2 0phényle ,I;r,.. i,l~ 160-162 3 H CO 0méthyl-3 phénylechlo-h~. 184-186 4 H CH2 0méthyl-3 phényledichlo,h~ ' _>260 H CO 0méthoxy-3 phénylemaléate 85-87 6 H CH2 0méthoxy-3 phényledi~ql~te 190-192
7 H CO 0chloro-3 phenylemaléate 175-177
8 H CH2 0chloro-3 phényle~ 1~tç 178-180
9 2-CH3 CO 0phényle fumarate 153-155 2-CH3 CH2 0phényle ~I;r... , ~ 170-172 11 3-F CO 0phényle fumarate 165-167 12 3-F CH2 0phényle ,iim~ 139-141 13 4-CI CO 0phényle mal~ate 156-158 14 4-CI CH2 0phényle ,~ 194-196 152.6 di.CH30 CO 0ph~nyle fu narate 176-178 162.6 di.CH30 CH2 0phényle ~ ql~:-t~ 169-171 17 2-CH30 CO 0méthyl-3 phénylemaléate 140-142 18 2-CH30 CH2 0méthyl-3 phényle ~ 178-180 19 H CO 0~.1~ ~Ic fumarate 143-145 H CH2 0~r ~ 1; fi"" j.t. 182-184 21 H CO 0 ~ Ic fwnarate 153-lSS
22 H CH2 0~ ~Lylc 1-~ t~ 205-207 23 H CO 0 l~ ,a~lc maléate 149-151 24 H CO 1fluoro-4 phénylefumarate 190-192 H CH2 1fluoro-4 phényle~ r - 181-183 26 H CO 1~IG~ ~IC maléate 139-140 27 H CH~ loh~,~yle rlim~ 189-191 Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur interêt comme sllbs~ 5es à activité thérape~ltiqlle.
22 H CH2 0~ ~Lylc 1-~ t~ 205-207 23 H CO 0 l~ ,a~lc maléate 149-151 24 H CO 1fluoro-4 phénylefumarate 190-192 H CH2 1fluoro-4 phényle~ r - 181-183 26 H CO 1~IG~ ~IC maléate 139-140 27 H CH~ loh~,~yle rlim~ 189-191 Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur interêt comme sllbs~ 5es à activité thérape~ltiqlle.
10 Ainsi, ils ont fait l'objet d'une étude portant sur leur affinité pour les récepteurs sérotoninergiques du type 5-HTlA
L'étude de la liaison au récepteur 5-HT1A est réalisée comme décrit par Sleight et Peroutka (Nauyn-Schmiedeberg Arch. Pharmacol., 343, 106-116, 1991). Pour ces 15 expériment~tions7 des cortex cérébraux de rat sont utilisés. Le cerveau est disséqué et le cortex est homogénéisé dans 20 volumes de tampon Tris-HCI (50 mM, pH 7, 4 à 25C) m~int~nU à 4C. L'homogénat est centrifugé à 39000 x g pendant 10 mim~tes, le culot de centrifugation est mis en s~cpencion dans le même volume de tampon et centrifugé à
nouveau. Après une nouvelle mise en suspension dans les mêmes conditions, 20 I'homogénat est incubé pendant 10 minlltes à 37C puis centrifugé à nouveau. Le culot final est mis en suspension dans 80 volumes de tampon de réaction contenant:
pargyline (10-5 M), CaC12 (4 mM) et acide ascorbique (0,1%) dans du Tris-HCI (50 FEUILLE DE REMPLACEl,~ NT (REGLE 26~
WO 94/2046~"~,5~4~ 8 - PCT/FR94/00202 mM, pH 7,4 à 25C). La concentration finale de tissu dans le milieu d'incu~tion est 10 mg/tube.
Dans les expériences de saturation, les tubes de réaction contiennent 0,1 ml de S dia~,e"les concentrations de [3H]8-oH-DPAT (comprises entre 0,06 et 8 nM), 0,1 ml de tampon de réaction ou de 5-HT (10-5 M, pour déterminer la liaison non-spécifique) et 0,8 ml de tissu.
Les expériences de dépl~^Pment sont réalisées comme décrit par Sleight et Peroutka (Nauyn-Schmiedeberg Arch. Pharmacol.. 343. 106-116, 1991). Toutes les dilutions des produits à étudier sont réalisées dans le tampon de réaction. Les tubes de réaction contiçnn~nt 0,1 ml de [3H]8-oH-DPAT (0,2 nM), 0,1 ml de produit à tester 6-7 concentrations (dilutions s~lccescives au 1/10) et 0,8 ml de tissu. Si l'affinité présumée des produits se situe dans le domaine nanomolaire, la plus faible col1cen~ ion testée est 15 10- 1 M, si le produit a une affinité présumée faible, la plus forte concentration testée est 10-4 M. Les tubes de réaction sont incubés à 23C pendant 30 mimltes puis rapidçmçnt filtrés sous vide sur filtres Whatman GFIB, les tubes sont rinçés avec 2 x 5 ml de tampon Tris-HCI (50 mM, pH7,4 à 25C). La r~-iio~ctivité recu~illie sur le filtre est analysée en scintill~tion liquide en ajoutant 4 ml de liquide srint~ nt (~.mlllcifier 20 Safe, Packard). Toutes les expériences sont réalisées en triple et répétées au moins 3 fois.
.
La con~ e de ~licsori~tion (KD) et le nombre m~i~ulll de sites de liaison (Bmax)pour le radioligand sont estimés à partir des expériences de saturation en utili.c~nt le 25 prog,~u",..e de c~;ress;on non-linéaire EBDA/LIGAND (Biosoft) (Munson et Rodbard, .Anal. Biochem., ~Q~, 220-239, 1980). Les conct~ntes d'affinité (Ki) des produits de rcrcrence sont ç~ .ees à partir des expériences de dépl~cçmçnt en utili.c~nt le programme de régression non-linéaire EBDA/LIGAND. Cette méthode admet que la valeur du coéfficient de Hill n'est pas di~l~ e de l'unité. Les données des expériences 30 de dép!~cem~nt sont analysées respectivement avec les modèles un site et deux sites et le F calculé permet de déterminer si le modèle deux sites est plus le~ s~ ;r desdonnées obtenues que le modèle un site. Les valeurs de pKi sont données sous forme de moyenne de 3 à 5 expériences.
35 Le tableau 2 donne, à titre d'exemple, les pKi 5-HT1A pour certains dérivés de l'invention, par rapport à la Busp;, one qui est utilisée en clinique.
Tableau 2: affinité pour le récepteur 5-HTlA
Composé no. pki 3 8,97 4 8,47 17 9,37 18 9,50 19 8,53 ,.
Buspirone 7,95 F~UILLE ~E l~ lPL~CE~ è~3T (~GLE 26 W O 94/20466 21 ~ PCT/F~R94/00202 \ _ 9 _ Les résultats des essais montrent que les composés de l'invention possèdent une haute affinité pour les récepteurs séroton;"e,~,iques de type S-HTlA. Aussi, les composés de 5 I'invention peuvent être utiles pour le l.~;lç~ de l'anxiété, la dépression, les troubles du sommeil, pour la régularisation de la prise de nourriture, pour la régularisation de la sécrétion gastrique, et pour le tr~itçment des désordres vasculaires, cardiovasculaires et céléblo~rasculaires tels que l'hypertention ou la migraine.
10 Les plép~Lions pharm~ceutiques contenant ces principes actifs peuvent être mises en forme pour l'a-imini~tration par voie orale, rectale, ou parentérale, par exemple sous la forme de capsules, comp, il"és, granulés, gelules, solutés liquides, sirops ou suspensions buvables, et contenir les c;~ci~icnts app[op, iés.
lS Il est également possible d'y associer d'autres principes actifs pharm~ceutiquement et thérapeutiquement acceptables.
FEUILLE DE R~ L, C,,;.~ T (~LE 26) WO 94/20466 ~ PCT/F'R94/00202 Revendications 1) Dérivés de la phénoxy-2 éthylamine COI~ ~spondant à la formule générale 1:
X ~ ~ `A--(CH2~ R
où
10 - X représen~e un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C l-C4, ou un groupe alkoxy en C I -C4:
- A représente une fonction carbonyle (CO), ou un méthylène:
15 - n peut prendre les valeurs de 0 et 1:
- R l~lésen~e un radica5 cycloalkyle, monocyclique ou polycyclique en C3-C1o, ou un groupe phényle substitué ou non par un ou plusieurs substit-l~nts choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle en C l-C4, ou un groupe alkoxy en C l-C4:
ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables.
2) Composés de formule générale 1, selon la revendication 1, caractérisés par le fait 25 qu'ils sont choisis parmi:
Benzoyl-l (phénoxy-2 éthylaminomethyl)-4 pipéridine Benzyl-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Méthyl-3 benzoyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine 30 (Méthyl-3 benzyl)-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Méthoxy-3 benzoyl)-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine ('Méthoxy-3 benzyl)-l (phénoxy-2 éthylaminomethyl)-4 pipéridine (Chloro-3 benzoyl)-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Chloro-3 benzyl)-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine 35 Benzoyl-1 [(méthyl-2 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzyl-1 [(méthyl-2 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzoyl-1 [(fluoro-3 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzyl-l [(fluoro-3 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzoyl-l [(chloro-4 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine F~ p~C~T~ (REGLE 91) ?
L'étude de la liaison au récepteur 5-HT1A est réalisée comme décrit par Sleight et Peroutka (Nauyn-Schmiedeberg Arch. Pharmacol., 343, 106-116, 1991). Pour ces 15 expériment~tions7 des cortex cérébraux de rat sont utilisés. Le cerveau est disséqué et le cortex est homogénéisé dans 20 volumes de tampon Tris-HCI (50 mM, pH 7, 4 à 25C) m~int~nU à 4C. L'homogénat est centrifugé à 39000 x g pendant 10 mim~tes, le culot de centrifugation est mis en s~cpencion dans le même volume de tampon et centrifugé à
nouveau. Après une nouvelle mise en suspension dans les mêmes conditions, 20 I'homogénat est incubé pendant 10 minlltes à 37C puis centrifugé à nouveau. Le culot final est mis en suspension dans 80 volumes de tampon de réaction contenant:
pargyline (10-5 M), CaC12 (4 mM) et acide ascorbique (0,1%) dans du Tris-HCI (50 FEUILLE DE REMPLACEl,~ NT (REGLE 26~
WO 94/2046~"~,5~4~ 8 - PCT/FR94/00202 mM, pH 7,4 à 25C). La concentration finale de tissu dans le milieu d'incu~tion est 10 mg/tube.
Dans les expériences de saturation, les tubes de réaction contiennent 0,1 ml de S dia~,e"les concentrations de [3H]8-oH-DPAT (comprises entre 0,06 et 8 nM), 0,1 ml de tampon de réaction ou de 5-HT (10-5 M, pour déterminer la liaison non-spécifique) et 0,8 ml de tissu.
Les expériences de dépl~^Pment sont réalisées comme décrit par Sleight et Peroutka (Nauyn-Schmiedeberg Arch. Pharmacol.. 343. 106-116, 1991). Toutes les dilutions des produits à étudier sont réalisées dans le tampon de réaction. Les tubes de réaction contiçnn~nt 0,1 ml de [3H]8-oH-DPAT (0,2 nM), 0,1 ml de produit à tester 6-7 concentrations (dilutions s~lccescives au 1/10) et 0,8 ml de tissu. Si l'affinité présumée des produits se situe dans le domaine nanomolaire, la plus faible col1cen~ ion testée est 15 10- 1 M, si le produit a une affinité présumée faible, la plus forte concentration testée est 10-4 M. Les tubes de réaction sont incubés à 23C pendant 30 mimltes puis rapidçmçnt filtrés sous vide sur filtres Whatman GFIB, les tubes sont rinçés avec 2 x 5 ml de tampon Tris-HCI (50 mM, pH7,4 à 25C). La r~-iio~ctivité recu~illie sur le filtre est analysée en scintill~tion liquide en ajoutant 4 ml de liquide srint~ nt (~.mlllcifier 20 Safe, Packard). Toutes les expériences sont réalisées en triple et répétées au moins 3 fois.
.
La con~ e de ~licsori~tion (KD) et le nombre m~i~ulll de sites de liaison (Bmax)pour le radioligand sont estimés à partir des expériences de saturation en utili.c~nt le 25 prog,~u",..e de c~;ress;on non-linéaire EBDA/LIGAND (Biosoft) (Munson et Rodbard, .Anal. Biochem., ~Q~, 220-239, 1980). Les conct~ntes d'affinité (Ki) des produits de rcrcrence sont ç~ .ees à partir des expériences de dépl~cçmçnt en utili.c~nt le programme de régression non-linéaire EBDA/LIGAND. Cette méthode admet que la valeur du coéfficient de Hill n'est pas di~l~ e de l'unité. Les données des expériences 30 de dép!~cem~nt sont analysées respectivement avec les modèles un site et deux sites et le F calculé permet de déterminer si le modèle deux sites est plus le~ s~ ;r desdonnées obtenues que le modèle un site. Les valeurs de pKi sont données sous forme de moyenne de 3 à 5 expériences.
35 Le tableau 2 donne, à titre d'exemple, les pKi 5-HT1A pour certains dérivés de l'invention, par rapport à la Busp;, one qui est utilisée en clinique.
Tableau 2: affinité pour le récepteur 5-HTlA
Composé no. pki 3 8,97 4 8,47 17 9,37 18 9,50 19 8,53 ,.
Buspirone 7,95 F~UILLE ~E l~ lPL~CE~ è~3T (~GLE 26 W O 94/20466 21 ~ PCT/F~R94/00202 \ _ 9 _ Les résultats des essais montrent que les composés de l'invention possèdent une haute affinité pour les récepteurs séroton;"e,~,iques de type S-HTlA. Aussi, les composés de 5 I'invention peuvent être utiles pour le l.~;lç~ de l'anxiété, la dépression, les troubles du sommeil, pour la régularisation de la prise de nourriture, pour la régularisation de la sécrétion gastrique, et pour le tr~itçment des désordres vasculaires, cardiovasculaires et céléblo~rasculaires tels que l'hypertention ou la migraine.
10 Les plép~Lions pharm~ceutiques contenant ces principes actifs peuvent être mises en forme pour l'a-imini~tration par voie orale, rectale, ou parentérale, par exemple sous la forme de capsules, comp, il"és, granulés, gelules, solutés liquides, sirops ou suspensions buvables, et contenir les c;~ci~icnts app[op, iés.
lS Il est également possible d'y associer d'autres principes actifs pharm~ceutiquement et thérapeutiquement acceptables.
FEUILLE DE R~ L, C,,;.~ T (~LE 26) WO 94/20466 ~ PCT/F'R94/00202 Revendications 1) Dérivés de la phénoxy-2 éthylamine COI~ ~spondant à la formule générale 1:
X ~ ~ `A--(CH2~ R
où
10 - X représen~e un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C l-C4, ou un groupe alkoxy en C I -C4:
- A représente une fonction carbonyle (CO), ou un méthylène:
15 - n peut prendre les valeurs de 0 et 1:
- R l~lésen~e un radica5 cycloalkyle, monocyclique ou polycyclique en C3-C1o, ou un groupe phényle substitué ou non par un ou plusieurs substit-l~nts choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle en C l-C4, ou un groupe alkoxy en C l-C4:
ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables.
2) Composés de formule générale 1, selon la revendication 1, caractérisés par le fait 25 qu'ils sont choisis parmi:
Benzoyl-l (phénoxy-2 éthylaminomethyl)-4 pipéridine Benzyl-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Méthyl-3 benzoyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine 30 (Méthyl-3 benzyl)-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Méthoxy-3 benzoyl)-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine ('Méthoxy-3 benzyl)-l (phénoxy-2 éthylaminomethyl)-4 pipéridine (Chloro-3 benzoyl)-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Chloro-3 benzyl)-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine 35 Benzoyl-1 [(méthyl-2 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzyl-1 [(méthyl-2 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzoyl-1 [(fluoro-3 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzyl-l [(fluoro-3 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzoyl-l [(chloro-4 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine F~ p~C~T~ (REGLE 91) ?
Claims (9)
1) Dérivés de la phénoxy-2 éthylamine correspondant à la formule générale 1:
où
- X représente un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, ou un groupe alkoxy en C1-C4 :
- A représente une fonction carbonyle (CO), ou un méthylène:
- n peut prendre les valeurs de 0 et 1:
- R représente un radical cycloalkyle, monocyclique ou polycyclique en C3-C10, ou un groupe phényle substitué ou non par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, ou un groupe alkoxy en C1-C4:
ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables.
où
- X représente un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, ou un groupe alkoxy en C1-C4 :
- A représente une fonction carbonyle (CO), ou un méthylène:
- n peut prendre les valeurs de 0 et 1:
- R représente un radical cycloalkyle, monocyclique ou polycyclique en C3-C10, ou un groupe phényle substitué ou non par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, ou un groupe alkoxy en C1-C4:
ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables.
2) Composés de formule générale 1, selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont choisis parmi:
Benzoyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine Benzyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Méthyl-3 benzoyl)-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Méthyl-3 benzyl)-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Méthoxy-3 benzoyl)-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Méthoxy-3 benzyl)-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Chloro-3 benzoyl)-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Chloro-3 benzyl)-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine Benzoyl-1 [(méthyl-2 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzyl-1 [(méthyl-2 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzoyl-1 [(fluoro-3 phénoxy)-2 éthylaminomethyl]-4 pipéridine Benzyl-1 [(fluoro-3 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzoyl-1 [(chloro-4 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzyl-1 [(chloro-4 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzoyl-1 [(diméthoxy-2.6 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzyl-1 [(diméthoxy-2.6 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine (Méthyl-3 benzoyl)-1 [(méthoxy-2 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine (Méthyl-3 benzyl)-1 [(méthoxy-2 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Cyclopentanecarbonyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine Cyclopentylméthyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine Cycloheptanecarbonyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine Cycloheptylméthyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (1-Adamantanecarbonyl)-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Fluoro-4 phénylacétyl)-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine [(Fluoro-4 phényl)-2 éthyl]-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine Cyclohexylacétyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Cyclohexyl- 2 éthyl)-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine
Benzoyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine Benzyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Méthyl-3 benzoyl)-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Méthyl-3 benzyl)-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Méthoxy-3 benzoyl)-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Méthoxy-3 benzyl)-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Chloro-3 benzoyl)-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Chloro-3 benzyl)-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine Benzoyl-1 [(méthyl-2 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzyl-1 [(méthyl-2 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzoyl-1 [(fluoro-3 phénoxy)-2 éthylaminomethyl]-4 pipéridine Benzyl-1 [(fluoro-3 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzoyl-1 [(chloro-4 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzyl-1 [(chloro-4 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzoyl-1 [(diméthoxy-2.6 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzyl-1 [(diméthoxy-2.6 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine (Méthyl-3 benzoyl)-1 [(méthoxy-2 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine (Méthyl-3 benzyl)-1 [(méthoxy-2 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Cyclopentanecarbonyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine Cyclopentylméthyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine Cycloheptanecarbonyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine Cycloheptylméthyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (1-Adamantanecarbonyl)-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Fluoro-4 phénylacétyl)-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine [(Fluoro-4 phényl)-2 éthyl]-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine Cyclohexylacétyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Cyclohexyl- 2 éthyl)-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine
3) Procédé de préparation de composés selon les revendications 1 et 2, où A représente une fonction carbonyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule générale 2 avec un composé de formule générale 3 selon le schéma:
où
- X, n et R sont définis comme ci-dessus:
- Y représente un groupe nucléofuge tel que méthylsulfonyloxy, benzènesulfonyloxy, ou p-toluènesulfonyloxy:
- les composés de formule générale 4 correspondent aux composés de formule générale 1 lorsque A représente une fonction carbonyle.
où
- X, n et R sont définis comme ci-dessus:
- Y représente un groupe nucléofuge tel que méthylsulfonyloxy, benzènesulfonyloxy, ou p-toluènesulfonyloxy:
- les composés de formule générale 4 correspondent aux composés de formule générale 1 lorsque A représente une fonction carbonyle.
4) Procédé de préparation de composés selon la revendication 3, caractérisé en ce que la réaction d'une amine de formule générale 2 avec un composé de formule générale 3 s'effectue, soit en l'absence, soit en présence d'un solvant tel que le toluène, le xylène, le diméthylformamide ou l'acétonitrile, de préférence à une température comprise entre 50 et 200°C, et éventuellement en présence d'une base organique telle qu'une amine tertiaire, ou minérale, telle qu'un carbonate ou hydrogénocarbonate alcalin.
5) Procédé de préparation de composés selon les revendications 1 et 2, où A représente un méthylène, caractérisé en ce que l'on réduit un composé de formule générale 4 selon le schéma:
où
- X, n et R sont définis comme ci-dessus:
- les composés de formule générale 5 correspondent aux composés de formule générale 1 lorsque A représente un méthylène.
où
- X, n et R sont définis comme ci-dessus:
- les composés de formule générale 5 correspondent aux composés de formule générale 1 lorsque A représente un méthylène.
6) Procédé de préparation de composés selon la revendication 5, caractérisé en ce que la réduction d'un composé de formule générale 4 s'effectue au moyen d'un hydruresimple ou complexe de bore ou d'aluminium, par exemple, l'hydrure double de lithium et d'aluminium, un complexe diborane / éther ou le complexe diborane / sulfure de méthyle, ou tout autre moyen équivalent, au sein d'un solvant inerte tel que l'éther éthylique ou le tétrahydrofuranne à une température comprise entre la température ambiante et celle de reflux du solvant.
7) A titre de médicaments nouveaux, les composés définis selon l'une des revendications 1 et 2.
8) Médicaments, selon la revendication 7, utiles en particulier pour le traitement de l'anxiété, la dépression, les troubles du sommeil, pour la régularisation de la prise de nourriture, pour la régularisation de la sécrétion gastrique, et pour le traitement des désordres vasculaires, cardiovasculaires tels que l'hypertension ou la migraine.
9) Composition pharmaceutique caractérisé en ce qu'elle contient un composé défini selon l'une des revendications 1 et 2.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9302502A FR2702211B1 (fr) | 1993-03-04 | 1993-03-04 | Nouveaux dérivés de la phénoxy-2 éthylamine, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
FR93/02502 | 1993-03-04 | ||
PCT/FR1994/000202 WO1994020466A1 (fr) | 1993-03-04 | 1994-02-24 | Nouveaux derives de la phenoxy-2 ethylamine, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CA2152400A1 true CA2152400A1 (fr) | 1994-09-15 |
Family
ID=9444650
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CA002152400A Abandoned CA2152400A1 (fr) | 1993-03-04 | 1994-02-24 | Nouveaux derives de la phenoxy-2 ethylamine, leur preparation et leur application en therapeutique |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0687252A1 (fr) |
JP (1) | JPH08507302A (fr) |
AU (1) | AU6143594A (fr) |
CA (1) | CA2152400A1 (fr) |
FR (1) | FR2702211B1 (fr) |
WO (1) | WO1994020466A1 (fr) |
ZA (1) | ZA941532B (fr) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2769629B1 (fr) * | 1997-10-09 | 1999-11-12 | Synthelabo | Derives de 8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-methanamine, leur preparation et leur application en therapeutique |
UA58476C2 (uk) | 1997-10-09 | 2003-08-15 | Санофі-Сентелябо | Похідні 8-азабіцикло[3.2.1]октан-3-метанаміну, фармацевтична композиція та лікарський засіб |
FR2786767B1 (fr) * | 1998-12-02 | 2001-02-23 | Pf Medicament | Nouveaux derives de 3-alkoxybenzylamines et leur utilisation a titre de medicaments pour le traitement de la schizophrenie |
FR2791676B1 (fr) * | 1999-03-29 | 2001-06-22 | Pf Medicament | Nouveaux derives de [(2-substitue-5-[thienyl])-benzyl]- [2-([isopropoxy-5-fluoro]-phenoxy) ethyl]-amine, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments |
EP3260452A1 (fr) * | 2016-06-24 | 2017-12-27 | Neurolixis | Composes pour le traitement des troubles sensibles à la serotonine commande par the recepteurs 5-ht1a |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2658823B1 (fr) * | 1990-02-27 | 1992-04-30 | Adir | Nouveaux derives d'aminomethylpiperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent . |
EP0522914A1 (fr) * | 1991-06-27 | 1993-01-13 | Synthelabo | Dérivés de 2-pipéridinylpyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique |
-
1993
- 1993-03-04 FR FR9302502A patent/FR2702211B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-02-24 WO PCT/FR1994/000202 patent/WO1994020466A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1994-02-24 CA CA002152400A patent/CA2152400A1/fr not_active Abandoned
- 1994-02-24 AU AU61435/94A patent/AU6143594A/en not_active Abandoned
- 1994-02-24 EP EP94908368A patent/EP0687252A1/fr not_active Withdrawn
- 1994-02-24 JP JP6519644A patent/JPH08507302A/ja active Pending
- 1994-03-04 ZA ZA941532A patent/ZA941532B/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA941532B (en) | 1994-10-06 |
WO1994020466A1 (fr) | 1994-09-15 |
EP0687252A1 (fr) | 1995-12-20 |
JPH08507302A (ja) | 1996-08-06 |
AU6143594A (en) | 1994-09-26 |
FR2702211B1 (fr) | 1995-06-02 |
FR2702211A1 (fr) | 1994-09-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69926861T2 (de) | Beta 2- adrenergische rezeptoragonisten | |
RU2116297C1 (ru) | Производные 1,3-замещенного циклоалкена и циклоалкана в форме смеси изомеров или отдельных изомеров, или их гидраты, или соли | |
CA2554610A1 (fr) | Derives d'aryl- et d'heteroaryl-piperidinecarboxylates, leur preparation et leur application comme inhibiteurs de l'enzyme faah | |
FR2560878A1 (fr) | Derives de la 1-fluorophenybutyl-4-(2-pyrimidinyl) piperazine et leur application en tant qu'antipsychotiques | |
EP0433149B1 (fr) | Antagonistes de la sérotonine, leur préparation et les médicaments les contenant | |
EP0377528B1 (fr) | Pipéridines, procédés de préparation et médicaments les contenant | |
EP0429341A2 (fr) | Dérivés hétérocycliques, leur préparation et les médicaments les contenant | |
FR2531707A1 (fr) | Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines substituees a activite anorexigene, un procede de preparation et compositions pharmaceutiques | |
FR2681325A1 (fr) | Derives de l'aminomethyl-4 piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
EP0332528A1 (fr) | Dérivés d'isoindolinone, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant | |
FR2468601A1 (fr) | Nouveaux derives de flavanne utiles notamment comme anticonvulsivants | |
EP0351255B1 (fr) | Dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
EP0461986A1 (fr) | Dérivés d'hexahydroazépines, un procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
EP0835254B1 (fr) | Derives d'oxazolidinone, leur preparation et leur application en therapeutique | |
CA2152400A1 (fr) | Nouveaux derives de la phenoxy-2 ethylamine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
WO2007060027A1 (fr) | Derives de isoquinoline et benzo[h]isoquinoline, leur preparation et leur utilisation en therapeutique en tant qu’antagonistes du recepteur de l’histamine h3 | |
EP0524846A1 (fr) | Dérivés de 2-(pipéridin-1-y1) éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
FR2662442A1 (fr) | Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines n-substituees procede pour leur preparation, intermediaires du procede et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
FR2707639A1 (fr) | Nouveaux composés indoliques dérivés d'arylamines comme ligands sélectifs des récepteurs 5HT1D et 5HT1B. | |
FR2791675A1 (fr) | Derives de n-[2-(4-aminophenyl) ethyl] -2,3-dihydro-1,4- benzodioxinne-2-methanamine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
EP0929550A1 (fr) | DERIVES DE $i(N)-(BENZOTHIAZOL-2-YL)PIPERIDINE-1-ETHANAMINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE | |
EP0649419A1 (fr) | Derives de la n-cycloalkylpiperazine, procedes d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant | |
FR2701479A1 (fr) | Nouveaux dérivés hétérocycliques de l'aminométhyl-4 pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique. | |
EP0433167B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la pipéridine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
FR2788775A1 (fr) | Nouvelles n-alcoyl-n-[1-(omega-(arylalcoyloxy)alcoyl] piperidin-4-yl]-4h-3,1-benzo(thia/oxa)zines-2-amines substituees, leur preparation et leur application en therapeutique |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FZDE | Dead |