JPH08504764A - 製薬学的製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 水に対して制限された溶解度を有しそして水性担体中に分散されている少なくとも１つの製薬学的に活性な薬剤を含んでなる十二指腸内投与のための製薬学的製剤。本発明に従えば、活性な薬剤は２０μｍを超えない粒度を有しそして水性担体は適度な剪断速度で測定された場合に少なくとも３００ｍＰａｓの粘度を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 製薬学的製剤 本発明は十二指腸内投与のための製薬学的製剤に関する。より具体的には、本 発明は水に対して制限された溶解度を有する少なくとも１種の製薬学的に活性な 薬剤を含む製剤に関する。さらにより具体的には、本発明はＬ−ドーパ又は同様 の特性を有する薬剤を含むパーキンソン病治療のための製剤に関する。本明細書 における述語「制限された溶解度」は水に対して低溶解度を有する物質であり且 つ治療上の活性単位用量が水に対する溶解度を上回る製薬学的に活性な物質をい う。Ｌ−ドーパの水に対する溶解度は約５ｍｇ／ｍｌであり、本発明はＬ−ドー パに比べて低溶解度及び高溶解度の両方を有する薬剤も包含する。 Ｌ−ドーパ（Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン）にはパーキンソン 病患者の治療のための幅広い用途が見出され、そしてそのような治療で通常良好 な結果が達成されている。しかしながら、そのような治療においては、患者の血 液中において活性薬剤の安定なレベルを維持することが重要であり、そして錠剤 やカプセルによる経口投与のようなありきたりの投与方法ではこれを達成するこ とはしばしば困難である。 また化合物Ｌ−ドーパは水に対して非常に低い溶解度を有するので投与のため の液体剤形を調製することも困難であり、それ故患者に十分な用量を与えるため には大容量の液体を投与せざるを得ない。数個の報告では、薬剤の水性溶液を十 二指腸内投与すると錠剤、懸濁液及び溶液の両方の経口投与に比べて数種の有利 な特徴が得られることが示されてい る（例えばＷａｔａｒｉら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．Ｂｉｏｐｈａｒ ｍ，Ｏｃｔ．１９８３ １１（５），ｐ．５２９−５４５）。十二指腸ルートを 用いると、主として胃内容物排出時間の変動による影響が回避されるため、特に 薬剤血漿濃度の変動が相当低減された。しかしながら水に対して制限された溶解 度を有する薬剤について、懸濁液形態における薬剤も興味深い十二指腸内投与に ついての可能性がある。さらに化合物Ｌ−ドーパは酸素に対して極めて過敏であ るので、大気と接触している溶液中では分解されるであろう。これら問題により 実際上Ｌ−ドーパの水性溶液を治療に用いることが不可能となる。 上記の欠点を解消するために、患者の腹壁を通して十二指腸内カテーテルによ るか或いは鼻−十二指腸カテーテルによりＬ−ドーパを十二指腸内に投与する。 次に投与する製剤を水性担体中のＬ−ドーパの懸濁液からなるものとし、これに より薬剤の低溶解度の問題を回避する。この方法は患者の血液中のＬ−ドーパの 安定なレベルを維持する点に関して良好な結果を与える。しかし、有用な製剤を 得るためには考慮しなければならないまだ２つのさらなる問題を有している。第 一は、貯蔵中及び投与の際の薬剤粒子の沈降の危険（本明細書において物理的安 定性という）である。第二は、酸化によるＬ−ドーパの化学的不安定性である。 本発明により、上記の欠点は大部分解消される。本発明に従えば、水性担体に 対して制限された溶解度を有する少なくとも１つの製薬学的に活性な薬剤を含む 十二指廁内投与のための製薬学的製剤が提供される。本発明は、製薬学的に活性 な薬剤が２０μｍを超えない粒度を有すること並びに水性担体が適度な剪断速度 で測定された場合に少なくとも３００ｍＰａｓ（パスカル秒）の粘度を有するこ とを特徴とする。許容し得 る物理的安定性を有する懸濁液を製造するためにはこれら２つの特徴を注意深く 制御しなければならない。 好適には、活性な薬剤は０．１〜２０μｍの範囲、そして特に０．１及び５μ ｍの間の粒度を有する。 活性薬剤は好適にはＬ−ドーパ並びに薬剤であるカルビドーパ又はベンセラジ ドのうちの少なくとも１つである。それを製剤中に好適には０．０１から２０ま での重量％、特に１乃至５重量％の量で存在させる。 本発明の好ましい態様においては、製薬学的製剤を酸素の排除下で充填しそし て貯蔵する。 本発明により、水に対して非常に低い溶解度を有するＬ−ドーパを十二指腸内 に投与することでパーキンソン病に対して非常に有利な治療効果を達成すること が可能になった。本発明により水性媒体中におけるＬードーパの化学的安定性も 相当予期し得ない程度まで改良されている。 図面において、図１は従来技術のＬ−ドーパ製剤である錠剤を繰り返し投与し た後の時間の関数としてのＬ−ドーパの血漿濃度に関するグラフを示す。図２は 本発明に従うＬ−ドーパ製剤を十二指腸内注入した後の時間の関数としてのＬ− ドーパの血漿濃度を示す。 本発明における製薬学的薬剤についての非常に微細な粒度の使用を、従来技術 の例えばグリセロフルビンのような製薬学的製剤の微粉形態での使用と混同して はならない。この従来技術における使用は単に溶解速度そしてその結果としての 活性な薬剤のバイオアベイラビリティを増大させる役割を果たすだけであり、そ してこの場合製剤の高粘度は望まれていない。というのは、これによりバイオア ベイラビリティが低減するからである。それ故、本発明の製剤中に非常に微細な 粒度を使用する目 的は増大されたバイオアベイラビリティを達成するためではなく、製剤の物理的 安定性を増大させるためである。本製剤では、粘稠な水性媒体と組み合わせて非 常に微細な粒子品質の薬剤を使用することでこれを達成した。Ｌ−ドーパの化学 的安定性がこの水性媒体中で許容し得ることも予期し得ないことであった。大気 酸素の排除及び高粘度の水性媒体の使用により良好な化学的安定性を達成した。 本発明の研究においては、クールター（Ｃｏｕｌｔｅｒ）技術で測定したいわ ゆる重量に従う容積直径（ｖｏｌｕｍｅ ｄｉａｍｅｔｅｒ ｂｙ ｗｅｉｇｈ ｔ）を使用した。さらに、粒度分布は重量基準で算出できるのみならず、数、長 さ及び表面で表すこともできるが、これらの値は本発明の明細書中に示されたも のよりも低くなるであろう。 粒子の粉末度を表す別の方法は比表面積であり、通常ｍ²／ｇで表される．本 発明では、そのような測定を気体透過度技術で実施した。これら値は粒子の対応 する外面又は外被の表面積と言うことができる。この方法で表すと、上記の最大 粒度（２０μｍ）は少なくとも０．５ｍ²／ｇの値に相当するであろう。０．１ 乃至２０μｍの間隔は０．５乃至２５ｍ²／ｇの間隔に相当するであろう。上述 したように、適度の剪断速度で測定された場合に少なくとも３００ｍＰａｓの粘 度を有しそして好適には塑性又は疑似塑性である水性担体中に、製薬学的に活性 な薬剤を懸濁させるべきである。塑性又は疑似塑性はビヒクル又は担体が攪拌中 にその粘度が低減することを意味し、いわゆる剪断減粘性である。この粘度の低 減により、本発明で使用される種類の短内径を有するチューブを通して液体水性 担体をポンプ輸送することがより容易になる。塑性又は疑似塑性の程度は、文献 に報告されたよく確立されそして記録された 原理に従って、数種の測定法で表すことができる。本発明において粘度値が一般 的に言及されている場合には、該値は、液体担体が約５００Ｓ^-1未満であるが約 ２０Ｓ^-1より大きい剪断速度に対応するように適度に攪拌されている場合の粘度 、すなわち担体がほとんど静止している場合の粘度をいう。静止時におけるその ような条件を表す代表的な剪断速度は５Ｓ^-1である。 そのような担体は通常製薬学的に許容し得るコロイド、例えば炭水化物もしく は多糖類タイプの又は合成もしくは半合成天然物の水溶性又は水膨潤性コロイド の、水性分散液又は溶液である。そのようなコロイドの具体例としては、セルロ ースエーテル類及び他の誘導体、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセ ルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム、澱粉類及び澱粉誘導体、 並びに植物ガム類及びコロイド類、例えばキサンタンガム、グアールガム、ペク チン、寒天、アルギン酸塩、デキストラン及び他の多糖類並びにそれら誘導体が 挙げられる。さらに、十二指腸投与システムのために製薬学的に許容し得るとい う前提で、合成又は半合成起源の水溶性又は水膨潤性コロイド類、例えばカルボ マー（ｃａｒｂｏｍｅｒ）［（カルボキシポリメチレン類、商品名カルボポール （Ｃａｒｂｏｐｏｌ）（商標）］も使用できる。 水性担体は好適には適度の攪拌（２０及び５００Ｓ^-1の間の剪断速度）で３０ ０乃至５０００ｍＰａｓの範囲、特に５００乃至２０００Ｐａｓの範囲の粘度を 有する。高攪拌強度（５００Ｓ^-1より大きい剪断速度）について、粘度は好適に は１０乃至１０００ｍＰａｓの範囲、特に５０乃至５００ｍＰａｓの範囲である 。使用するコロイドの分子量を好適な範囲内に調節して好適な粘度を得ることが できる。さらに、当業者に周 知のように好適な重合度を選択して分子量を調節することができる。さらに、水 性系中の好適なコロイド濃度を選択して粘度を調節することもできる。 水性担体に用いる好適なコロイド類はメチルセルロース、カルボキシメチルセ ルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース及びカルボマー（カルボキシ ポリメチレン類、商品名カルボポール（商標））である。 本発明の製剤は当業者に周知の方法及び装置を用いて水性担体中で活性な薬剤 を微細に分散して調製する。必要な微分散が予期し得ないほど容易に達成される ことがわかった。これは本発明のさらなる重要な利点である。 本発明の製剤は当業者に周知の他の添加剤を含んでいてもよい。そのような薬 剤の具体例としては安定剤、抗酸化剤、保存剤及びｐＨ調整剤が挙げられる。そ のような添加剤は分散プロセスの前に、最中に又は後に添加してもよい。 引き続いて、本発明の調製された製剤を十二指腸内投与のための適当な容器に 分配する。そのような容器は約１００ｍｌの容量を有することができ、これは実 施される評価において重度のパーキンソン病の成人患者を成功裏に治療するため の２重量％のＬ−ドーパに対して適当な容量である。所定時間内に投与される用 量は患者の年齢、体重、状態の重篤度等のような基準に基づいて医師が決定する 。 上述したように、酸素の排除下で製剤を調製しそして保存することは本発明の 重要な特徴である。それ故、酸素に対して低透過性のプラスチック性シート材料 からなるバッグ様容器中に製剤を分配できる。さらに、 最初に全空気を容器から吸い出し、その後に所望量の分散液を容器中にポンプ輸 送し次いで容器を密封するような方法で、これら容器の充填を実施できる。容器 は排出導管も備えており、該導管は最初に密封されているが十二指腸内投与のた めに該導管をカテーテルに接続する直前にだけ該導管が開かれる。また、この配 置により容器に何らの空気バルブを必要とすることなく容器を完全に空にするこ とができる。 本発明の製剤を入れた容器を、患者が持ち運ぶのに適する種類のカセット中に 通常入れる。そのようなカセットは従来から公知であり、そして所定時間にわた って計量供給される量の製剤を投与するためのポンプ装置を備えている。 試験では、本発明に従って調製され空気の完全な排除下で貯蔵されたＬ−ドー パの懸濁液と、特定量の空気を含む容器中に貯蔵した水性懸濁液との間で安定性 とを比較した。１０週間貯蔵後、空気を含む容器中の未分解Ｌ−ドーパの量は７ ５％まで減少したのに対して、空気の完全な排除下で貯蔵したＬ−ドーパには分 解が認められなかった。 また試験により、懸濁液上の空気中に存在する酸素が分解の最大の原因である ことが示されている。水性相に溶解した酸素は分解プロセスにとってわずかな重 要性を有するに過ぎないようである。 前記の明細書中では、製薬学的に活性な薬剤として主としてＬ−ドーパについ て本発明を記述した。しかしながら、本発明はこの薬剤のみに限定されるもので はなく、水に対して制限された溶解度を有するか或いは分散形態でより安定であ る製薬学的に活性な薬剤が水に基づく懸濁液として投与されるあらゆる場合に適 用可能であることに留意すべきである。 以下、本発明を臨床結果についてのグラフを含む２つの実施例によりさらに説 明する。しかしながら、本発明の設計と製剤の可能な範囲は示された実施例に限 定されるものではない。実施例１ 本実施例では、活性成分であるＬ−ドーパ及びカルビドーパをメチルセルロー スの粘稠な水溶液中に懸濁させ、そして次に携帯用ポンプで十二指腸内投与した 。活性成分であるＬ−ドーパ及びカルビドーパを高速二重回転ピン円板微粉砕機 （Ａｌｐｉｎｅ ６３Ｃ）ドイツ）で乾燥微粉砕した。微粉砕した薬剤の粉末度 を透過度測定技術（Ａｌｄｅｒｂｏｒｎ， Ｄｕｂｅｒｇ ａｎｄ Ｎｙｓｔｒ ｏｍ，Ｐｏｗｄｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌ．４１：４９（１９８５））で試験し、そ して１．３ｍ²／ｇであることがわかった。 当該分野の専門家に周知の他の微粉砕技術も必要な高粉末度を得るために使用 できることもここで留意すべきである。 次に微粉砕した薬剤を室温（２２±２℃）でメチルセルロース１５００（品質 Ｅ）の１．８重量％水溶液に懸濁させた。メチルセルロース溶液の粘度を約２０ ｓ^-1〜１３００ｍＰａｓの剪断速度で測定した。十分な解凝集を達成するために 、懸濁液をマグネチック・スターラーで攪拌しそして次に２分間超音波処理した 。Ｌ−ドーパ及びカルビドーパの濃度は各々２．０及び０．５重量％であった。 次いでよく分散した懸濁液を１００ｍｌのカセット（軟質プラスチック性バッ グを有する）に充填した。充填に先立ってバッグから空気を抜くことにより、充 填されたカセットに微小なヘッドスペースが生じそして結果として微小な酸素含 量となった。次にカセットを４８時間以下で 冷蔵庫に貯蔵した。しかしながら、この短い貯蔵時間は本発明の使用に必須の要 件ではない。逆に、懸濁液が有意に分解せずに或いは暗色化さえも起こさずに化 学的安定性（主として活性成分の酸化の回避）を２か月より長く維持できた。物 理的安定性（懸濁された薬剤粒子の沈降）は薬剤粒子の粉末度と分散媒体の粘度 との組み合わせに関連する。本実施例では有意の沈降は認められなかった。 本発明の臨床的効果をシネメト（Ｓｉｎｅｍｅｔ）（商標）錠剤及びシネメト （商標）デポ錠剤の経口投与を用いた従来の治療と比較した。シネメト（商標） は、米国Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ａｎｄ ＤｏｈｍｅのＬ−ドーパ及びカルビ ドーパの製剤の登録商標である。結果を図面の図１及び２に示す。結果は、錠剤 製剤の投与後のＬ−ドーパの血漿濃度が、各錠剤摂取後の高ピーク濃度そしてそ の後の次回用量の摂取までの急速な濃度下降を伴って相当変動することが示して いる。個体群間の及びまた個体群内での血液濃度分布の明白な変動はパーキンソ ン病の治療における複雑なファクターである。これら変動は胃内容物排出時間の 変動によってかなり引き起こされる。 本発明の十二指腸内投与の後のＬ−ドーパの血漿濃度は投与期間中安定であっ た。 シネメト（商標）錠剤を用いる経口治療を最適に受けた患者に比べて、Ｌ−ド ーパを日中に十二指腸内注入として与えられた患者の運動性はよりよいものであ り、低運動性及び過剰運動、性の両方が低い発生率であった。実施例２ 物理的に安定な製剤を得る可能性をさらに具体的に説明するために、 疑似塑性水性担体の使用を試験した。 ０，３％ｗ／ｗ％のカルビポール（商標）９３４Ｐ及び２ｗ／ｗ％Ｌードーパ から調製されたＬ−ドーパ懸濁液の物理的安定性を１４日間調べた。懸濁液を実 施例１と同様の方法で調製した。懸濁液を入れた４個のカセットを製造し、そし て２個のカセットを３７℃で貯蔵しそして他の２個を室温で貯蔵した。懸濁液の 貯蔵寿命中の沈降をシミュレートするために全実験期間中攪拌を行わなかった。 二重反復サンプルを回収しそしてこれらのＬ−ドーパ濃度を測定した。結果を表 １に示す。電気化学検出を用いたＨＰＬＣ法を使用してＬ−ドーパ濃度を分析し た。 表１ 担体として０．３％（Ｗ／Ｗ）のカルボポール（商標）９３４Ｐを用いた２％ （Ｗ／Ｗ）のＬ−ドーパ懸濁液の物理的安定性。平均値（ＳＤ） 表１の結果は、１４日間の試験期間中にＬ−ドーパ粒子の沈降が起こらなかっ たことを明白に示している。同時にカルボポール（商標）９３４Ｐに基づく懸濁 液は本発明の臨床的用途で用いたものと同じ内径のチュ ーブを通してポンプ輸送することは容易であった。事実、０．３％（Ｗ／Ｗ）の 濃度は明らかに懸濁液中のＬ−ドーパを維持するために十分であるが、これより かなり高濃度のカルボポール（商標）も何らの問題もなくポンプ輸送できるであ ろう。カルボポール（商標）９３４Ｐ並びに他の塑性又は疑似塑性担体のこの併 合効果はいわゆる剪断減粘性効果のためである。静止時にはこれら担体は高粘性 構造を有する一方、ポンプ輸送のような攪拌力をかけると瞬時にこの構造が変化 する。 本発明の使用によれば、調合された薬剤に小容量の水性担体（本実施例では１ ００ｍｌ）を用いて、制限された溶解度を有する高用量の薬剤を投与することが 可能であることを、これら結果は例証する。静止時には高粘度である分散媒体と 組み合わせてきわめて微細な粉末品質の薬剤を使用することで、本発明に従う十 二指腸内注入後の血漿濃度の予期し得ない小変動を達成した。 従って、本発明は、水に対して制限された溶解度を有する薬剤の長時間注入の ための高用量の投与を容易にするのみならず、本明細書に記述された技術で調製 されたＬ−ドーパの投与はまた重度のパーキンソン病患者に卓越した臨床的効果 ももたらす。

【手続補正書】特許法第１８４条の７第１項 【提出日】１９９４年４月２７日 【補正内容】 請求の範囲 １．水に対して低溶解度を有しそして水性担体中に懸濁されている少なくとも１ つの製薬学的に活性な薬剤を含んでなる十二指腸内投与のための製薬学的製剤に おいて、前記活性な薬剤が２０μｍを超えない粒度を有しそして前記担体が適度 な剪断速度で測定された場合に少なくとも３００ｍＰａｓの粘度を有することを 特徴とする前記製剤。 ２．活性な薬剤が０．１〜２０μｍ）好適には０．１〜５μｍの範囲の粒度を有 することを特徴とする請求の範囲第１項記載の製剤。 ３．活性な薬剤がＬ−ドーパ並びに薬剤カルビドーパ及びベンセラジドのうちの 少なくとも１つであることを特徴とする請求の範囲第１又は２項記載の製剤。 ４．活性な薬剤を０．０１〜２０重量％、好適には０．１〜５重量％の量で含む ことを特徴とする請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の製剤。 ５．担体が炭化水素もしくは多糖類タイプの又は合成もしくは半合成起源の水溶 解性又は水膨潤性コロイドの水性分散液又は溶液であることを特徴とする請求の 範囲第１〜４項のいずれかに記載の製剤。 ６．担体が塑性又は疑似塑性であることを特徴とする請求の範囲第５項記載の製 剤。 ７．担体がメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボ キシメチルセルロース又はカルボキシポリメチレン或いはこれら物質のいずれか の混合物の溶液であることを特徴とする請求の範囲第６項記載の製剤。 ８．担体が、適度な剪断速度で測定された場合に、３００〜５０００ｍ Ｐａｓ、好適には５００〜２０００ｍＰａｓの範囲の粘度を有することを特徴と する請求の範囲第５〜７項のいずれかに記載の製剤。 ９．Ｌ−ドーパ並びに化合物カルビドーパ及びベンセラジドのうちの少なくとも １つをパーキンソン病の治療用の活性な薬剤として含むことを特徴とする請求の 範囲第１〜８項のいずれかに記載の製剤。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 パールゾウ，レナート スウエーデン・エス―753 10ウプサラ・ キルコガルドスガタン11 (72)発明者 アキロニウス，ステン−マグヌス スウエーデン・エス―193 31シグトウ ナ・ロプステンスベゲン６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．水に対して制限された溶解度を有しそして水性担体中に懸濁されている少な くとも１つの製薬学的に活性な薬剤を含んでなる十二指腸内投与のための製薬学 的製剤において、前記活性な薬剤が２０μｍを超えない粒度を有しそして前記担 体が適度な剪断速度で測定された場合に少なくとも３００ｍＰａｓの粘度を有す ることを特徴とする前記製剤。 ２．活性な薬剤が０．１〜２０μｍ、好適には０．１〜５μｍの範囲の粒度を有 することを特徴とする請求の範囲第１項記載の製剤。 ３．活性な薬剤がＬ−ドーパ並びに薬剤カルビドーパ及びベンセラジドのうちの 少なくとも１つであることを特徴とする請求の範囲第１又は２項記載の製剤。 ４．活性な薬剤を０．０１〜２０重量％、好適には０．１〜５重量％の量で含む ことを特徴とする請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の製剤。 ５．担体が炭化水素もしくは多糖類タイプの又は合成もしくは半合成起源の水溶 解性又は水膨潤性コロイドの水性分散液又は溶液であることを特徴とする請求の 範囲第１〜４項のいずれかに記載の製剤。 ６．担体が塑性又は疑似塑性であることを特徴とする請求の範囲第５項記載の製 剤。 ７．担体がメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボ キシメチルセルロース又はカルボキシポリメチレン或いはこれら物質のいずれか の混合物の溶液であることを特徴とする請求の範囲第６項記載の製剤。 ８．担体が、適度な剪断速度で測定された場合に、３００〜５０００ｍ Ｐａｓ、好適には５００〜２０００ｍＰａｓの範囲の粘度を有することを特徴と する請求の範囲第５〜７項のいずれかに記載の製剤。 ９．Ｌ−ドーパ並びに化合物カルビドーパ及びベンセラジドのうちの少なくとも １つをパーキンソン病の治療用の活性な薬剤として含むことを特徴とする請求の 範囲第１〜８項のいずれかに記載の製剤。