CN115605183A - 用于治疗和/或预防前庭痛的组合物 - Google Patents

用于治疗和/或预防前庭痛的组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN115605183A
CN115605183A CN202180032021.XA CN202180032021A CN115605183A CN 115605183 A CN115605183 A CN 115605183A CN 202180032021 A CN202180032021 A CN 202180032021A CN 115605183 A CN115605183 A CN 115605183A
Authority
CN
China
Prior art keywords
composition
use according
pain
vestibular
vestibular pain
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202180032021.XA
Other languages
English (en)
Inventor
D·马库松
J·因博尔
E·桑德奎斯特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
PeP-Tonic Medical AB
Original Assignee
PeP-Tonic Medical AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by PeP-Tonic Medical AB filed Critical PeP-Tonic Medical AB
Publication of CN115605183A publication Critical patent/CN115605183A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/717—Celluloses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本申请涉及一种药物组合物，其包括：至少一种非离子型纤维素醚、一种或多种pH调节剂以及水溶剂，所述组合物的pH为3至5，粘度为35000至约100000mPas并且不含任何另外的活性药剂，所述药物组合物用于治疗和/或预防前庭痛。

Description

用于治疗和/或预防前庭痛的组合物
技术领域
本公开涉及用于治疗和/或预防前庭痛的组合物。所述组合物可以是包括非离子型纤维素醚的凝胶，并且所述治疗包括将所述凝胶施用于外阴和/或阴道口。
背景技术
外阴前庭炎综合征(VVS)、前庭痛或外阴前庭炎是位于部分或全部外阴前庭的外阴痛。前庭痛是一种持续三个月或更长时间的慢性疼痛病症。前庭痛的症状包含前庭区的局部灼热、疼痛、瘙痒或割伤样疼痛，通常与触摸或对此区施加压力相关。疼痛可能由例如卫生棉条或阴茎的插入或坐姿压力引起，或者所述疼痛可能是持续的。疼痛可能发生在第一次穿透(原发性外阴前庭炎)或一段时间后无痛穿透(继发性外阴前庭炎)。进一步地，前庭痛可能是无缘无故的，即疼痛在没有任何触发的情况下发生并且无论所述区是否被触摸都存在。
关于前庭痛的原因知之甚少。推测可能与亚临床人乳头瘤病毒感染、慢性复发性念珠菌病或慢性复发性细菌性阴道病相关。同样地，肌肉原因也被认为是慢性高渗性阴道周围肌肉的结果，从而导致阴道紧缩和疼痛。此外，还暗示了神经学上的原因。心理因素可能导致或加剧问题，从而导致性欲降低和难以被唤醒。
前庭痛有时与性交困难相混淆。然而，性交困难涉及与性交相关的盆腔或阴道疼痛。换言之，性交困难的疼痛症状总是伴随着刺激而出现。相反，前庭痛仅位于外阴和阴道口。因此，在阴道或骨盆中不会出现前庭痛。进一步地，前庭痛是慢性的。
WO 2018/219747公开了一种包括至少一种非离子型纤维素醚的药物组合物，其中所述组合物的粘度为35000cP或更高、渗透压为约10至约300mOsmol/kg，并且pH为约3至约4。所述组合物可以用于治疗和/或预防更年期病症，其中所述更年期病症选自由以下组成的组：性交期间和/或性交之后的阴道干燥、阴道刺激、阴道瘙痒、排尿困难、性交困难和/或阴道出血和其任何组合。
WO 2014/057096公开了一种用于缓解与阴道干燥相关的病状的组合物。所述组合物包括增稠剂、分子量为至少100,000Da的非离子水溶性聚(环氧乙烷)聚合物和至少95wt％的水。描述了所述组合物减轻与阴道痉挛或前庭炎相关的病状。
目前没有治愈前庭痛的方法，但有许多方法可以减轻症状。减轻前庭痛的症状的药物通常包含局麻药、雌激素治疗、神经阻滞、抗炎药物(例如类固醇)和肉毒杆菌毒素(botox)，即肉毒杆菌毒素(botulinum toxin)。同样地，阴道和骨盆肌肉的肌肉锻炼、经皮神经电刺激，以及甚至去除疼痛组织的手术均已被用作前庭痛的治疗方法。没有单一的治疗方法帮助所有患有前庭痛的女性，并且寻找适当的治疗方法通常需要漫长的反复试验过程。
本公开的目的是缓解上文所讨论的问题中的至少一个问题，和/或提供迄今为止已知技术未提供的优点和方面。
发明内容
本申请涉及用于治疗和/或预防前庭痛的包括至少一种非离子型纤维素醚的组合物，其中所述组合物不包括活性药剂。所述组合物的粘度可以为至少约35000、至少约38000、至少约40 000、至少约45 000、至少约47 000、至少约50 000、至少约52 000或至少约55 000mPas。例如，所述粘度可以为约35 000至约100 000、约38 000至约100 000、约40000至约100 000、约45 000至约100 000、约47 000至约100 000、约50 000至约100 000、约52 000至约100 000或约55 000至约100 000mPas。在室温下储存持续约六个月后，所述粘度可以为至少约38 000、至少约40 000、至少约42 000、至少约45 000、至少约50 000、至少约52 000或至少约55 000mPas。
所述组合物的所述渗透压可以为约10至约300mOsmol/kg、约10至约250mOsmol/kg、约10至约200mOsmol/kg，如约20至约100mOsmol/kg、约30至约50mOsmol/kg或约40至约50mOsmol/kg。
所述组合物的所述pH可以在约3至约5、约3至约4.5的范围内，如约3.2至约4.0、约3.5至约4.0、或约3.7至约3.9的范围内，如3.8。所述pH可以通过所述组合物中pH调节剂，如缓冲剂，例如乳酸盐缓冲剂和/或柠檬酸盐缓冲剂的存在来调节。
所述组合物可以进一步包括防腐剂，如苯甲酸。
所述至少一种非离子型纤维素醚可以选自由以下组成的组：甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基乙基纤维素(HEEC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)和其任何组合。优选的非离子型纤维素醚是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。所述组合物中非离子型纤维素醚的量可以为约1wt％至约5wt％，如约2wt％至约4wt％、如约3wt％至约4wt％、如约3wt％至约3.5wt％，如3.2wt％。
示例性组合物可以包括以下或由以下组成：约3wt％至约4wt％，如约3wt％至约3.5wt％，如3.2wt％的羟丙基甲基纤维素(HPMC)，浓度为约20mM至约40mM的乳酸盐缓冲剂，以及任选地浓度为约0.5mg/g至约1.5mg/g的防腐剂，如苯甲酸，所述组合物的pH在约3.5至约4的范围内，如约3.8。
所述组合物可以每天施用至少一次，如一天施用一至五次。
所述组合物可以施用于外阴和/或阴道口。对于施用于外阴，约0.5至1.5ml的量通常是合适的。对于施用于阴道口，向阴道施用约0.5至约1.5ml的量通常是合适的。
本申请还涉及一种用于治疗和/或预防前庭痛的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如本文所定义的组合物。
本申请还涉及非离子型纤维素醚在制备如上文所定义的用于治疗和/或预防前庭痛的组合物中的用途。
本发明的其它特征和优点将通过以下具体实施方式、附图、实例以及通过权利要求书变得显而易见。
附图说明
图1示出了在用实例2的组合物治疗之前所经历的前庭痛问题的分级。
图2示出了在用实例2的组合物治疗之后所经历的前庭痛问题的分级。
图3示出了对用实例2的组合物进行治疗的满意度的分级。
图4示出了研究中女性的年龄的图。
定义
在本申请的上下文中，术语外阴前庭炎综合征(VVS)、前庭痛和外阴前庭炎可以互换地使用，并且涉及位于外阴前庭的外阴痛。前庭痛是一种影响外阴区的慢性疼痛综合征，并且似乎没有任何可鉴定的原因。
“pH调节剂”是能够调节和/或维持所述药物组合物的pH的任何药剂，如液体药剂，如水性液体药剂，其中所述pH大致保持在选定范围内，本文举例说明了所述选定范围。此类pH调节剂可以例如是缓冲剂，例如柠檬酸盐缓冲剂、乳酸盐缓冲剂或磷酸盐缓冲剂。“缓冲剂”是离子化合物，通常是弱酸或碱的盐，所述缓冲剂被添加到溶液中以抵抗其酸度或碱度的变化，并且稳定了其pH。缓冲溶液是含有此类化合物的溶液。pH调节剂的其它实例是有机和无机酸和碱，如乙酸、柠檬酸、磷酸、盐酸和氢氧化钠。
此申请中所公开的组合物中所使用的纤维素醚是非离子的，具有通过形成羟烷基烷基纤维素的醚键与脱水葡萄糖单元连接的烷基和/或羟烷基，其中所述烷基具有1个至4个碳原子。
用于根据本发明的药物组合物的代表性纤维素醚是甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基乙基纤维素(HEEC)和羟丙基纤维素(HPC)。这些聚合物具有非极性(例如甲基)或弱极性(例如羟乙基)的取代基，所述取代基与亲水性纤维素主链组合，提供两亲性聚合物。
除非另有说明，否则本文所公开的药物组合物的粘度是根据《欧洲药典》7.0,2.2.10在20℃下测量的，例如使用在1rpm(每分钟转数)下主轴编号为SC4-28的轴式粘度计博勒菲公司(Brookfield)DV-I Prime测量。扭矩值应≥10％，结果稳定可靠。如果扭矩值<10％，则博勒菲公司仪器将显示报警信号灯。用博勒菲公司供应的参考标准(具有不同粘度的油)定期检查仪器的正确性能。粘度以mPas(厘泊，其中1mPas是1mPas)给出。
“组合物”在本申请的上下文中意指适用于医疗用途的组合物。所述组合物因此还可以表示为“药用组合物”或“药物组合物”。
“渗透压”是以每kg溶剂mOsmolal或mOsmol测量的每质量溶剂的溶质渗透浓度的表达式，即mOsmol/kg。
室温意指约20-25℃的温度，即在约20℃至约25℃的范围内，如约22℃。
如本文所使用的，wt％代表重量百分比，即重量的百分比。
如本文所使用的，rpm代表每分钟转数。
具体实施方式
本申请基于包括至少一种非离子型纤维素醚的组合物的令人惊讶的发现，其中所述组合物不包括活性药剂，可成功地用于治疗和/或预防前庭痛(也称为外阴前庭炎综合征或外阴前庭炎)中。
如本文所使用的，前庭痛被理解为包括以下或由以下组成：影响外阴区并且任选地还影响阴道口，即阴道入口的疼痛。前庭痛可以是全身性前庭痛，即影响整个外阴区并且任选地还影响阴道口的前庭痛。另外地或可替代地，前庭痛可以是局部前庭痛，即影响外阴前庭并且任选地还影响阴道口的前庭痛。
前庭痛是一种慢性病症，即在三个月或更长时间期间所发生的病症。前庭痛可能是无缘无故的，即前庭痛在没有任何触发的情况下发生并且无论所述区是否被触摸都存在。因此，前庭痛可能发生在未触摸外阴和/或阴道口或未对外阴和/或阴道口施加压力的情况下。另外地或可替代地，前庭痛可以被激发，即前庭痛发生在触摸外阴和/或阴道口或对外阴和/或阴道口施加压力的情况下。进一步地，前庭痛可能与性交相关，也可能与性交无关。
组合物
根据本申请用于治疗和/或预防前庭痛的组合物基于一种或多种非离子型纤维素醚。非离子型纤维素醚选自由以下组成的组：甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基乙基纤维素(HEEC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)和其两种或多种的任何组合。优选的非离子型纤维素醚是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
纤维素醚在纤维素之后命名，并且基于所述纤维素命名，所述纤维素是一种可再生材料，并且是自然界中最常见的有机化学化合物。市场上有可获得的广泛的离子型和非离子型两者的纤维素醚，例如羧甲基纤维素钠、羟乙基乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。
纤维素醚在食品、油漆、采油、造纸、化妆品、药品、粘合剂、印刷、农业、陶瓷、纺织品、洗涤剂和建筑材料等此类多种应用中用作添加剂。纤维素醚在这些应用中提高了产品质量，并在分散型漆、钻井泥浆、冰淇淋、片剂涂层、壁纸胶和瓷砖粘合剂等此类不同产品中用作增稠剂、保水剂、助悬剂、保护胶体、成膜剂或热塑性塑料。
非离子型纤维素醚，如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(还称为羟丙甲纤维素)和甲基羟乙基纤维素，因其增稠、结合和蓄水以及乳化和悬浮颗粒和形成膜的能力而广泛用于制药工业。关于非离子型纤维素醚的另外的信息可以例如在WO92/09307中找到。
基于组合物的总重量，所述组合物包括约1wt％至约5wt％的非离子型纤维素醚，如约2wt％至约4wt％，如约3wt％至约4wt％，如约3wt％至约3.5wt％，如约1.5wt％、2wt％、2.5wt％、3wt％、3.2wt％、3.5wt％、4wt％或4.5wt％的非离子型纤维素醚。例如，所述组合物可以包括约2.5wt％至约3.5％wt％的非离子型纤维素醚。如果存在多于一种的非离子型纤维素醚，则相应不同的非离子型纤维素醚可以以不同的量存在。然而，如本文所提到的，由于不同批次的非离子型纤维素醚之间链长的变化，因此必须调整非离子型纤维素醚的实际量以达到所期望的粘度。
如上文所描述的通过根据《欧洲药典》2.2.10在20℃下测量来确定本申请中所定义的粘度。除非另有说明，否则本文所指的粘度值是在1rpm下测量的。
根据本申请的用于治疗和/或预防前庭痛的组合物的粘度可以为至少约35 000、至少约38 000、至少约40 000、至少约45 000、至少约47 000、至少约50 000、至少约52 000或至少约55 000mPas。例如，所述粘度可以为约35 000至约100 000、约38 000至约100000、约40 000至约100 000、约45 000至约100 000、约47 000至约100 000、约50 000至约100 000、约52 000至约100 000或约55 000至约100 000mPas。组合物在新鲜制备时可以具有上述粘度。另外地，组合物在室温下储存持续约六个月后也可以具有此类粘度。组合物在粘度方面的储存稳定性可能受储存条件的影响。例如，将组合物冷藏和/或储存在玻璃容器中可以减少储存期间的粘度降低。组合物的粘度很重要，以确保组合物可以容易地施涂到施涂区域，即所述组合物不能太“稀”。
当期望组合物的特定粘度时，选择药物组合物中使用的非离子型纤维素醚的量以编获得所期望的粘度。如药物开发领域的技术人员已知的，非离子型纤维素醚的链长是影响所获得的粘度的一个参数，当使用一定浓度的非离子型纤维素醚时，较短的链长提供比使用相同浓度的具有较长链长的非离子型纤维素醚更低的最终粘度。如药物开发领域的技术人员还已知的，每批非离子型纤维素醚的链长总是存在变化，所述变化可大可小。然而，影响粘度的是平均链长。
如上文所提到的，组合物的粘度可以因此例如通过所使用的非离子型纤维素醚的量和/或非离子型纤维素醚的类型来调节。非离子型纤维素醚是聚合物，其链长可能不同。对于组合物中给定wt％的非离子型纤维素醚，更长的链长导致更高的粘度。
组合物的渗透压可以为约10至约300mOsmol/kg，如约10至约200mOsmol/kg、约20至约100mOsmol/kg、约30至约50mOsmol/kg或约40至约50mOsmol/kg。
组合物的pH可以为约3至约5，如约3至约4.5，如约3.2至约4.0、约3.5至约4.0，或约3.7至约3.9，如约3.8。pH可以通过所述组合物中pH调节剂，如缓冲剂的存在来调节。通常，使用乳酸盐缓冲剂或柠檬酸盐缓冲剂，或其组合。可替代地或另外地，可以使用酸或碱，如盐酸或氢氧化钠来调节pH。
组合物中pH调节剂的浓度可以为水溶液中的约20至约100mM，如约20mM至约100mM，或约20至约75mM、约20mM至约50mM、约20至约40mM或约20至约30mM，如25mM。应当注意，这些值并不准确，这意味着其可能会在所提供的值附近略有不同。取决于所需的pH值和组合物中所使用的缓冲剂，pH调节剂的浓度将相应变化。
所述组合物可以进一步包括防腐剂，如苯甲酸。当苯甲酸用作防腐剂时，其可以以大约0.5-1.5mg/g组合物，如约0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3或1.4mg/g的量添加。
基于组合物的总重量，根据本申请的用于治疗和/或预防前庭痛的组合物可以例如包括以下或由以下组成：
约3至约4wt％，如约3至约3.5wt％，如约3.2wt％的羟丙基甲基纤维素(HPMC)，
浓度为约20至约40mM，如25mM的乳酸盐缓冲剂，任选地浓度为约0.5至约1.5mg/g的防腐剂，如苯甲酸，以及
水溶剂，如水，
所述组合物的pH在约3.5至约4的范围内，如约3.8。
组合物可以由一种或多种非离子型纤维素醚、一种或多种pH调节剂、任选地一种或多种防腐剂以及水溶剂，如水组成。
令人惊讶地发现，本文所公开的组合物对前庭痛具有医疗效果，尽管除了选择性地与组合物中的pH调节剂组合的非离子型纤维素醚之外，缺乏活性药物成分。尽管不希望受任何特定理论的束缚，但认为非离子型纤维素醚任选地与pH调节剂组合，发挥了本文所描述的组合物所观察到的药理作用。显著的益处是组合物是非细胞毒性的。同样地，由于组合物包括如此少的成分，因此降低了针对所述组合物的不良反应的风险。
本文所公开的组合物可以通过将一种或多种非离子型纤维素醚与水，并且任选地与一种或多种pH调节剂和/或一种或多种防腐剂轻轻混合来制备。所述混合可以在室温或高于一种或多种非离子型纤维素醚的浊化温度的高温下进行。
本文所描述的组合物可以是凝胶，如水凝胶。
组合物的用途
本申请的组合物可以用于治疗和/或预防前庭痛。
因此，本申请涉及如本文所公开的用于治疗和/或预防前庭痛的组合物。本申请还涉及一种用于治疗和/或预防前庭痛的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用(治疗)有效量的如本文所描述的组合物。本申请进一步涉及如本文所定义的非离子型纤维素醚在制备用于治疗和/或预防前庭痛的(治疗)组合物的用途。
可以将组合物施用于以下中一种或多种：外阴、外阴前庭、阴道口、阴道。应当理解，施用于阴道将包含施用于阴道口。如本文所使用的，施用于阴道被理解为包含施用于阴道口。通常，将约0.5至约2ml(每个施用区)的组合物施用于这些区中的一个或多个区。通常，将约0.5至约1.5ml的组合物施用于外阴前庭和/或将约0.5至约1.5ml的组合物施用于包含阴道口在内的阴道。优选地，将组合物至少施用于外阴前庭。
组合物通常每天施用一次，尽管可以一天施用组合物两次或更多次，如一天施用2次、3次、4次或5次。组合物优选地至少在睡觉时施用。
组合物可以局部施用，如通过使用手指局部施用。可替代地，可以使用如注射器等施涂器。
本文所描述的前庭痛已经发生的时间段可能等于或大于约6个月，如等于或大于约1年、约2年、约3年、约4年或约5年。例如，前庭痛已经发生的时间段可能为约6个月至约10年，如约1年至约10年，如约1年至约5年。这意味着女性长期遭受前庭痛及其相关疼痛的折磨。出乎意料地，已经发现前庭痛可以用本文所描述的组合物成功治疗，由此减轻甚至消除与前庭痛相关的症状，如疼痛。
本申请还涉及羟丙基甲基纤维素用于治疗和/或预防前庭痛的用途。
项
项1
一种组合物，其包括：
至少一种非离子型纤维素醚、
一种或多种pH调节剂以及
水溶剂，
所述组合物的pH为约3至约5，粘度为约35000至约100 000mPas并且不含任何另外的活性药剂，所述组合物用于治疗和/或预防前庭痛。
项2
根据项1所述的供使用的组合物，其中所述组合物的粘度为约35000至约100 000、约38 000至约100 000、约40 000至约100 000、约45 000至约100 000、约47 000至约100000、约50 000至约100 000、约52 000至约100 000或约55 000至约100 000mPas。
项3
根据项1或2所述的供使用的组合物，其中渗透压为约10至约300mOsmol/kg，如约10至约200mOsmol/kg、约20至约100mOsmol/kg、约30至约50mOsmol/kg或约40至约50mOsmol/kg。
项4
根据前述项中任一项所述的供使用的组合物，其中所述组合物的pH在约3至约4.5的范围内，如约3.2至约4.0、约3.5至约4.0或约3.7至约3.9，如约3.8。
项5
根据前述项中任一项所述的供使用的组合物，其中所述组合物中的所述pH调节剂包括缓冲剂，如乳酸盐缓冲剂和/或柠檬酸盐缓冲剂。
项6
根据前述项中任一项所述的供使用的组合物，所述组合物进一步包括防腐剂，如苯甲酸。
项7
根据前述项中任一项所述的供使用的组合物，其中所述至少一种非离子型纤维素醚选自由以下组成的组：甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基乙基纤维素(HEEC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)和其任何组合。
项8
根据前述项中任一项所述的供使用的组合物，其中所述至少一种非离子型纤维素醚是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
项9
根据前述项中任一项所述的供使用的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述组合物包括约1wt％至约5wt％、约2wt％至约4wt％，如约3wt％至约4wt％，如约3wt％至约3.5wt％，如约3.2wt％的所述非离子型纤维素醚。
项10
根据前述项中任一项所述的供使用的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述组合物包括以下或由以下组成：
约3wt％至约4wt％，如约3wt％至约3.5wt％，如约3.2wt％的羟丙基甲基纤维素(HPMC)，
浓度为约20至约40mM的乳酸盐缓冲剂，
任选地浓度为约0.5至约1.5mg/g的防腐剂，如苯甲酸，以及
水溶剂，
所述组合物的pH在约3.5至约4的范围内，如约3.8。
项11
根据前述项中任一项所述的供使用的组合物，其中所述水溶剂是水。
项12
根据前述项中任一项所述的供使用的组合物，其中所述前庭痛是全身性前庭痛或局部性前庭痛。
项13
根据前述项中任一项所述的供使用的组合物，其中所述前庭痛发生在未触摸外阴和/或阴道口或未对外阴和/或阴道口施加压力的情况下。
项14
根据项1至12中任一项所述的供使用的组合物，其中所述前庭痛发生在触摸外阴和/或阴道口或对外阴和/或阴道口施加压力的情况下。
项15
根据前述项中任一项所述的供使用的组合物，其中所述前庭痛与性交无关。
项16
根据项1至14中任一项所述的供使用的组合物，其中所述前庭痛与性交相关。
项17
根据前述项中任一项所述的供使用的组合物，其中所述组合物每天施用至少一次，如一天施用一至五次。
项18
根据前述项中任一项所述的供使用的组合物，其中所述组合物施用于外阴和/或阴道口。
项19
根据前述项中任一项所述的供使用的组合物，其中所述组合物以约0.5至约1.5ml的量施用于外阴和/或阴道口。
项20
一种用于治疗和/或预防前庭痛的方法，所述方法包括向有需要的受试者，如女性施用治疗有效量的根据项1至11中任一项所述的组合物。
项21
根据项20所述的方法，其中所述前庭痛是全身性前庭痛或局部性前庭痛。
项22
根据项20或21所述的方法，其中所述前庭痛发生在未触摸外阴和/或阴道口或未对外阴和/或阴道口施加压力的情况下。
项23
根据项20或21所述的方法，其中所述前庭痛发生在触摸外阴和/或阴道口或对外阴和/或阴道口施加压力的情况下。
项24
根据项20至23中任一项所述的方法，其中所述前庭痛与性交无关。
项25
根据项20至23中任一项所述的方法，其中所述前庭痛与性交相关。
项26
根据项20至25中任一项所述的方法，其中所述组合物每天施用至少一次，如一天施用一至五次。
项27
根据项20至26中任一项所述的方法，其中所述组合物施用于外阴和/或阴道口。
项28
根据项20至27中任一项所述的方法，其中所述组合物以约0.5至约1.5ml的量施用于外阴和/或阴道口。
项29
一种非离子型纤维素醚在制造根据项1至11中任一项所述的用于治疗和/或预防前庭痛的组合物中的用途。
项30
根据项29所述的用途，其中所述前庭痛是全身性前庭痛或局部性前庭痛。
项31
根据项29或30所述的用途，其中所述前庭痛发生在未触摸外阴和/或阴道口或未对外阴和/或阴道口施加压力的情况下。
项32
根据项29或30中任一项所述的用途，其中所述前庭痛发生在触摸外阴和/或阴道口或对外阴和/或阴道口施加压力的情况下。
项33
根据项29至32中任一项所述的用途，其中所述前庭痛与性交无关。
项34
根据项29至32中任一项所述的用途，其中所述前庭痛与性交相关。
项35
根据项29至34中任一项所述的用途，其中所述组合物每天施用至少一次，如一天施用一至五次。
项36
根据项29至35中任一项所述的用途，其中所述组合物施用于外阴和/或阴道口。
项37
根据项29至36中任一项所述的用途，其中所述组合物以约0.5至约1.5ml的量施用于外阴和/或阴道口。
本发明将在以下实例中进一步描述，所述实例不限制权利要求中所描述的本发明的范围。
实验部分
总述
用于混合的设备是美国优力密公司(Unimix)的SRT 15。所使用的羟丙甲纤维素是Benecel K15M Pharm。
实例1：药物组合物制造
表1的组分按照以下方式混合。将经纯化的水(1 371g)添加到容器中，然后添加乳酸(33g)。进行混合直至获得目视检查所指示的均匀溶液。测量均相溶液的pH并且发现所述pH为2.72。通过添加5M NaOH水溶液，将pH调整为3.72。此后，以4.5rpm的混合速度添加经纯化的水(719.3g)，随后添加苯甲酸(15g)。以4.5rpm的混合速度激活均质化持续125秒。继续混合持续90分钟。然后，目视检查显示所有苯甲酸均溶解。允许溶液达到假设室温，并且然后向溶液中添加羟丙甲纤维素(450g)。将所得溶液以约2.5rpm的混合速度在约12℃下混合持续121分钟。在此期间，均质器被激活持续约1分钟。此后，
在室温下以约2.5rpm的混合速度继续混合持续18小时。如通过目视检查所示出的，所得凝胶是均质化的。不存在肿块或气泡。
表1
组分 每批数量(g)
苯甲酸 15
乳酸 33
氢氧化钠5M q.s.*
羟丙甲纤维素 450
经纯化的水 q.s.**
*至3.75的pH(q.s.代表足量)
**至15 000g的最终重量
目视检查表明凝胶基本上是透明的。根据《欧洲药典》7.0,2.2.10在20℃下以1-12rpm测量粘度，并且测量pH，从而提供表2中所示出的值。pH为3.6。
表2
Figure BDA0003914502780000121
实例2：药物组合物制造
表3的组分按照以下方式混合。将经纯化的水添加到克里格(Krieger)制造导管中并加热至70℃，随后添加乳酸。以1500rpm进行均质化持续2分钟，直至获得目视检查所指示的均匀溶液。然后添加目标pH为3.85的2M NaOH水溶液，并在1500rpm下进一步均质化持续2分钟。随后以1500rpm的均质化速度添加苯甲酸持续5分钟。目视检查显示所有苯甲酸均溶解。然后将羟丙甲纤维素添加到温度保持在70℃的溶液中。将所得混合物以2000rpm的混合速度均化，直至温度达到60℃。在冷却至15℃期间继续混合。如通过目视检查所示出的，所得凝胶是均质化的。不存在肿块或气泡。
表3
成分 量(1000kg) 功能
经纯化的水 q.s.**** 溶剂
(S)-乳酸 2.2kg 缓冲剂
氢氧化钠2M溶液* 6.0kg** 缓冲剂
苯甲酸 1.0kg 防腐剂
羟丙基甲基纤维素 32kg*** 胶凝剂
实例3：实例2的药物组合物对患有前庭痛的女性的临床效果
17名年龄介于18岁至45岁之间、被诊断为患有前庭痛的女性参加了此项研究。这些女性经历这些问题至少一年。
指示女性用手指将凝胶施涂在阴道的外部，即外阴上，并且任选地用施涂器涂施涂在包含阴道口的阴道内(进入阴道4-5cm)。治疗期为一个月或更长时间。每天施用一次组合物并留在施涂部位。
图1示出了用实例2的组合物治疗之前所经历的问题，并且图2示出了治疗之后所经历的问题。图3指示了对治疗的满意度。图4示出了研究中女性的年龄分布。
比较图1和2可以看出，这组女性的前庭痛症状明显改善，与治疗前问题的严重程度无关。特别值得注意的是，没有女性在治疗后(治疗前有2名)经历几乎无法忍受的问题，仅有4名女性在治疗后经历了严重的问题，而在开始治疗前有10名女性经历了所述严重的问题。一名女性在治疗后甚至完全未经历任何症状。
这些数据因此证实本申请的组合物在治疗和/或预防前庭痛方面是有效的。
应当理解，尽管已经结合本发明的具体实施方式描述了本发明，但是前述描述旨在说明而不限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求书的范围限定。其它方面、优势和修改在以下权利要求的范围内。
除非有相反的明确描述，否则本文所描述的每个优选特征均可以与本文所描述的任何和所有其它优选特征结合使用。

Claims (37)

1.一种组合物，其包括：
至少一种非离子型纤维素醚，
一种或多种pH调节剂，以及
水溶剂，
所述组合物的pH为3至5，粘度为35000至100 000mPas并且不含任何另外的活性药剂，所述组合物用于治疗和/或预防前庭痛。
2.根据权利要求1所述的供使用的组合物，其中所述组合物的粘度为35000至100 000、38 000至100 000、40 000至100 000、45 000至100 000、47 000至100 000、50 000至100000、52 000至100 000或55 000至100 000mPas。
3.根据前述权利要求中任一项所述的供使用的组合物，其中渗透压为10至300mOsmol/kg，如10至250mOsmol/kg，如10至200mOsmol/kg、20至100mOsmol/kg、30至50mOsmol/kg或40至50mOsmol/kg。
4.根据前述权利要求中任一项所述的供使用的组合物，其中所述组合物的pH在3至4.5的范围内，如3.2至4.0、3.5至4.0或3.7至3.9，如3.8。
5.根据前述权利要求中任一项所述的供使用的组合物，其中所述组合物中的所述pH调节剂包括缓冲剂，如乳酸盐缓冲剂和/或柠檬酸盐缓冲剂。
6.根据前述权利要求中任一项所述的供使用的组合物，所述组合物进一步包括防腐剂，如苯甲酸。
7.根据前述权利要求中任一项所述的供使用的组合物，其中所述至少一种非离子型纤维素醚选自由以下组成的组：甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基乙基纤维素(HEEC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)和其任何组合。
8.根据前述权利要求中任一项所述的供使用的组合物，其中所述至少一种非离子型纤维素醚是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
9.根据前述权利要求中任一项所述的供使用的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述组合物包括1wt％至5wt％、2wt％至4wt％，如3wt％至wt％，如3wt％至3.5wt％，如3.2wt％的所述非离子型纤维素醚。
10.根据前述权利要求中任一项所述的供使用的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述组合物包括以下或由以下组成：
3wt％至4wt％，如3wt％至3.5wt％，如3.2wt％的羟丙基甲基纤维素(HPMC)，
浓度为约20至约40mM的乳酸盐缓冲剂，
任选地浓度为0.5至1.5mg/g的防腐剂，如苯甲酸，以及
水溶剂，
所述组合物的pH在3.5至4的范围内，如3.8。
11.根据前述权利要求中任一项所述的供使用的组合物，其中所述水溶剂是水。
12.根据前述权利要求中任一项所述的供使用的组合物，其中所述前庭痛是：
全身性前庭痛或局部性前庭痛，和/或
已经发生的时间段等于或大于6个月，如等于或大于1年、2年、3年、4年或5年。
13.根据前述权利要求中任一项所述的供使用的组合物，其中所述前庭痛发生在未触摸外阴和/或阴道口或未对外阴和/或阴道口施加压力的情况下。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的供使用的组合物，其中所述前庭痛发生在触摸外阴和/或阴道口或对外阴和/或阴道口施加压力的情况下。
15.根据前述权利要求中任一项所述的供使用的组合物，其中所述前庭痛与性交无关。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的供使用的组合物，其中所述前庭痛与性交相关。
17.根据前述权利要求中任一项所述的供使用的组合物，其中所述组合物每天施用至少一次，如一天施用一至五次。
18.根据前述权利要求中任一项所述的供使用的组合物，其中所述组合物施用于外阴和/或阴道口。
19.根据前述权利要求中任一项所述的供使用的组合物，其中所述组合物以0.5至1.5ml的量施用于外阴和/或阴道口。
20.一种用于治疗和/或预防前庭痛的方法，所述方法包括向有需要的受试者，如女性施用治疗有效量的根据权利要求1至11中任一项所述的组合物。
21.根据权利要求20所述的方法，
其中所述前庭痛是
全身性前庭痛或局部性前庭痛，和/或
已经发生的时间段等于或大于6个月，如等于或大于1年、2年、3年、4年或5年。
22.根据权利要求20或21所述的方法，其中所述前庭痛发生在未触摸外阴和/或阴道口或未对外阴和/或阴道口施加压力的情况下。
23.根据权利要求21或22所述的方法，其中所述前庭痛发生在触摸外阴和/或阴道口或对外阴和/或阴道口施加压力的情况下。
24.根据权利要求20至23中任一项所述的方法，其中所述前庭痛与性交无关。
25.根据权利要求20至23中任一项所述的方法，其中所述前庭痛与性交相关。
26.根据权利要求20至25中任一项所述的方法，其中所述组合物每天施用至少一次，如一天施用一至五次。
27.根据权利要求20至26中任一项所述的方法，其中所述组合物施用于外阴和/或阴道口。
28.根据权利要求20至27中任一项所述的方法，其中所述组合物以0.5至1.5ml的量施用于外阴和/或阴道口。
29.一种非离子型纤维素醚在制造根据权利要求1至11中任一项所述的用于治疗和/或预防前庭痛的组合物中的用途。
30.根据权利要求29所述的用途，
其中所述前庭痛是
全身性前庭痛或局部性前庭痛，和/或
已经发生的时间段等于或大于6个月，如等于或大于1年、2年、3年、4年或5年。
31.根据权利要求29或30所述的用途，其中所述前庭痛发生在未触摸外阴和/或阴道口或未对外阴和/或阴道口施加压力的情况下。
32.根据权利要求29或30中任一项所述的用途，其中所述前庭痛发生在触摸外阴和/或阴道口或对外阴和/或阴道口施加压力的情况下。
33.根据权利要求29至32中任一项所述的用途，其中所述前庭痛与性交无关。
34.根据权利要求29至32中任一项所述的用途，其中所述前庭痛与性交相关。
35.根据权利要求29至34中任一项所述的用途，其中所述组合物每天施用至少一次，如一天施用一至五次。
36.根据权利要求29至35中任一项所述的用途，其中所述组合物施用于外阴和/或阴道口。
37.根据权利要求29至36中任一项所述的用途，其中所述组合物以0.5至1.5ml的量施用于外阴和/或阴道口。
CN202180032021.XA 2020-04-28 2021-04-26 用于治疗和/或预防前庭痛的组合物 Pending CN115605183A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE2050480-9 2020-04-28
SE2050480 2020-04-28
PCT/EP2021/060831 WO2021219545A1 (en) 2020-04-28 2021-04-26 Composition for treating and/or preventing vestibulodynia

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN115605183A true CN115605183A (zh) 2023-01-13

Family

ID=75690294

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180032021.XA Pending CN115605183A (zh) 2020-04-28 2021-04-26 用于治疗和/或预防前庭痛的组合物

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20240041916A1 (zh)
EP (1) EP4142687B1 (zh)
KR (1) KR20230002923A (zh)
CN (1) CN115605183A (zh)
AU (1) AU2021265055A1 (zh)
WO (1) WO2021219545A1 (zh)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE466134B (sv) 1990-11-22 1992-01-07 Kabi Pharmacia Ab Gelbildande flytande baerarkomposition samt anvaendning daerav i farmaceutiska kompositioner
EP2906302A1 (en) 2012-10-12 2015-08-19 Inoflex AB Composition for alleviating conditions associated with vaginal dryness
US9907749B2 (en) * 2016-02-23 2018-03-06 Elle Pharmaceutical, LLC Aqueous gel composition and methods of use
SE1750680A1 (en) * 2017-05-30 2018-12-01 Peptonic Medical Ab Composition for treating or preventing climacteric disorders

Also Published As

Publication number Publication date
AU2021265055A1 (en) 2022-12-15
US20240041916A1 (en) 2024-02-08
WO2021219545A1 (en) 2021-11-04
KR20230002923A (ko) 2023-01-05
EP4142687B1 (en) 2024-05-01
EP4142687A1 (en) 2023-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0975367A1 (en) Improved delivery of drugs to mucosal surfaces
US20220362384A1 (en) Composition for treating or preventing climacteric disorders
KR102353716B1 (ko) 수화 및 윤활 활성을 갖는 약학 조성물
JP2002332248A (ja) Ｇリッチなアルギン酸含有組成物
BR102018008324A2 (pt) composição farmacêutica de uso tópico e processo de fabricação de composição farmacêutica de uso tópico
CN102258785A (zh) 一种缓释释药的药物载体
JP2007077152A (ja) 膣のｐＨを低下させるための組成物および方法
CN102000339A (zh) 缓释释药的药物载体
CN115605183A (zh) 用于治疗和/或预防前庭痛的组合物
JP2017501184A (ja) 低減された眼圧で術後の炎症を治療するための方法
AU2015213569B2 (en) Topical formulations of Heparin
US10322142B2 (en) Polymer matrix compositions comprising a high concentration of bio-fermented sodium hyaluronate and uses thereof
US11944684B2 (en) Composition for treating and/or preventing fungal infections
JP2022537460A (ja) キシログルカン及びアルコールを含む、活性成分の制御放出のためのゲル形態の医薬組成物
US20240165141A1 (en) Systems and methods for treatment of bacterial vaginosis
OA17881A (en) Topical formulations of heparin.

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40086390

Country of ref document: HK