JPH08325163A - 哺乳動物用ワクチン組成物 - Google Patents
哺乳動物用ワクチン組成物Info
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- JPH08325163A JPH08325163A JP8121438A JP12143896A JPH08325163A JP H08325163 A JPH08325163 A JP H08325163A JP 8121438 A JP8121438 A JP 8121438A JP 12143896 A JP12143896 A JP 12143896A JP H08325163 A JPH08325163 A JP H08325163A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 哺乳動物用ワクチンの抗原性を増大させるの
に有用な新規アジュバントおよびそれを用いた哺乳動物
用ワクチン組成物を提供する。 【解決手段】 不活化された完全ワクチンまたはサブユ
ニットワクチンおよび有効量のアジュバントからなる哺
乳動物用ワクチン組成物。このアジュバントは、全組成
物の約１容量％〜約４０容量％のスクアレン、全組成物
の約５容量％〜約４０容量％のグリセロール、および、
全組成物の約０.１％〜約４.０％の界面活性剤を含有す
る。また、かかる組成物は、所望により、アルミニウム
塩および１種またはそれ以上の医薬上許容される緩衝液
を含有する。
に有用な新規アジュバントおよびそれを用いた哺乳動物
用ワクチン組成物を提供する。 【解決手段】 不活化された完全ワクチンまたはサブユ
ニットワクチンおよび有効量のアジュバントからなる哺
乳動物用ワクチン組成物。このアジュバントは、全組成
物の約１容量％〜約４０容量％のスクアレン、全組成物
の約５容量％〜約４０容量％のグリセロール、および、
全組成物の約０.１％〜約４.０％の界面活性剤を含有す
る。また、かかる組成物は、所望により、アルミニウム
塩および１種またはそれ以上の医薬上許容される緩衝液
を含有する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、哺乳動物用ワクチ
ンの抗原性を増大させるのに有用な新規アジュバントお
よびそれを用いた哺乳動物用ワクチン組成物に関する。
さらに詳しくは、本発明は、スクアレンまたはスクアラ
ンまたはその混合物、グリセロールおよび界面活性剤を
利用した新規アジュバントおよびそれを用いた哺乳動物
用ワクチン組成物に関する。
ンの抗原性を増大させるのに有用な新規アジュバントお
よびそれを用いた哺乳動物用ワクチン組成物に関する。
さらに詳しくは、本発明は、スクアレンまたはスクアラ
ンまたはその混合物、グリセロールおよび界面活性剤を
利用した新規アジュバントおよびそれを用いた哺乳動物
用ワクチン組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】疾患
に対する抗体を哺乳動物（特に、ヒト）の生体内に生成
させるために用いられるワクチンは、大きく４つに分類
される。これらは、生菌ワクチン、死菌または不活化ワ
クチン、サブユニットワクチンおよびトキソイドであ
る。このグループのうち、生菌ワクチンが宿主に最も強
い免疫応答を生じさせる。これらの生菌ワクチンは、一
般的には、弱毒化されているので、通常関係する疾患を
発生させることなく、それらの抗原に対して長期間の免
疫応答を生じさせることができる。
に対する抗体を哺乳動物（特に、ヒト）の生体内に生成
させるために用いられるワクチンは、大きく４つに分類
される。これらは、生菌ワクチン、死菌または不活化ワ
クチン、サブユニットワクチンおよびトキソイドであ
る。このグループのうち、生菌ワクチンが宿主に最も強
い免疫応答を生じさせる。これらの生菌ワクチンは、一
般的には、弱毒化されているので、通常関係する疾患を
発生させることなく、それらの抗原に対して長期間の免
疫応答を生じさせることができる。
【０００３】死菌ワクチンは、宿主の免疫系に提示する
抗原性因子を不活化しない化学的または他の手段によっ
て不活化される。死菌ワクチンの例としては、百日咳ワ
クチンおよび非経口ポリオ生ワクチンが挙げられる。
抗原性因子を不活化しない化学的または他の手段によっ
て不活化される。死菌ワクチンの例としては、百日咳ワ
クチンおよび非経口ポリオ生ワクチンが挙げられる。
【０００４】いくつかの疾患ベクターについては、たと
え病原体を死滅させても、レシピエントにおける望まし
くない効果の発生を防止することはできない。このよう
な場合、この試剤は、それら自体では病原性を有しない
サブユニットまたはサブフラクションに断片化しなけれ
ばならない。かかるサブユニットワクチンの例として
は、いくつかのインフルエンザワクチン、ならびに、い
くつかの実験的なヘルペスウイルスワクチンおよび肝炎
ワクチンが挙げられる。
え病原体を死滅させても、レシピエントにおける望まし
くない効果の発生を防止することはできない。このよう
な場合、この試剤は、それら自体では病原性を有しない
サブユニットまたはサブフラクションに断片化しなけれ
ばならない。かかるサブユニットワクチンの例として
は、いくつかのインフルエンザワクチン、ならびに、い
くつかの実験的なヘルペスウイルスワクチンおよび肝炎
ワクチンが挙げられる。
【０００５】最後に、トキソイドワクチンは、病原体に
よって分泌されるトキシンを非毒性化し、次いで、この
トキシンに対する免疫応答を刺激するために他の抗原性
因子と同様に用いるものである。破傷風トキソイドが、
このようなワクチンの一例である。
よって分泌されるトキシンを非毒性化し、次いで、この
トキシンに対する免疫応答を刺激するために他の抗原性
因子と同様に用いるものである。破傷風トキソイドが、
このようなワクチンの一例である。
【０００６】残念ながら、サブユニットワクチンおよび
トキソイドワクチンが宿主において長期間持続する免疫
を誘起するのに充分な抗原を供給することは稀である。
それゆえ、非生ワクチンおよび特に高精製サブユニット
ワクチンによって誘発された免疫は、わずか１〜２年し
か持続しない。
トキソイドワクチンが宿主において長期間持続する免疫
を誘起するのに充分な抗原を供給することは稀である。
それゆえ、非生ワクチンおよび特に高精製サブユニット
ワクチンによって誘発された免疫は、わずか１〜２年し
か持続しない。
【０００７】非生ワクチンの免疫原性を強化するため
に、様々なアジュバントが報告されてきた。その中に
は、鉱油、水および乳化剤、ならびに結核死菌からなる
完全フロイントアジュバントがある。哺乳動物用に入手
できる多くのアジュバントの中で、水酸化アルミニウム
およびリン酸アルミニウムを含み、広くヒトに用いられ
ているものは、ほんのわずかである。数種類のアジュバ
ントは、局所的または全身性の激しい反応を引き起こす
ことから、ヒトへの使用が認可されてこなかった。それ
らのいくつか（例えば、鉱油を含有する完全フロイント
アジュバント）は代謝不可能であり、また、実験用動物
において癌を引き起こすことから、発癌性を有する可能
性が考えられる。それゆえ、ワクチン（特に、現在のと
ころ入手可能なサブユニットワクチンおよび開発中のワ
クチン）の作用を増強させることができる有効かつ安全
なアジュバントが必要とされている。
に、様々なアジュバントが報告されてきた。その中に
は、鉱油、水および乳化剤、ならびに結核死菌からなる
完全フロイントアジュバントがある。哺乳動物用に入手
できる多くのアジュバントの中で、水酸化アルミニウム
およびリン酸アルミニウムを含み、広くヒトに用いられ
ているものは、ほんのわずかである。数種類のアジュバ
ントは、局所的または全身性の激しい反応を引き起こす
ことから、ヒトへの使用が認可されてこなかった。それ
らのいくつか（例えば、鉱油を含有する完全フロイント
アジュバント）は代謝不可能であり、また、実験用動物
において癌を引き起こすことから、発癌性を有する可能
性が考えられる。それゆえ、ワクチン（特に、現在のと
ころ入手可能なサブユニットワクチンおよび開発中のワ
クチン）の作用を増強させることができる有効かつ安全
なアジュバントが必要とされている。
【０００８】
【課題を解決するための手段および発明の実施の形態】
本発明の目的は、ワクチンの抗原性を増大させるのに有
用な新規アジュバントを、不活化された完全ワクチンま
たはサブユニットワクチンまたはトキソイドと組み合わ
せてなる哺乳動物用ワクチン組成物を提供することであ
る。
本発明の目的は、ワクチンの抗原性を増大させるのに有
用な新規アジュバントを、不活化された完全ワクチンま
たはサブユニットワクチンまたはトキソイドと組み合わ
せてなる哺乳動物用ワクチン組成物を提供することであ
る。
【０００９】本発明のアジュバントは、スクアレン、グ
リセロールおよび界面活性剤の混合物からなる。さらに
詳しくは、このアジュバントは、これら成分を哺乳動物
用ワクチンと組み合わせた組成物の形で用いられ、スク
アレンを全組成物の約１％〜約４０％の量で、グリセロ
ールを全組成物の約５％〜約４０％の量で、および、界
面活性剤を全組成物の約０.１％〜約４.０％の量で含有
する。ここに記載した百分率（％）は、特に断らない限
り、各成分の容量％を表し、以下の記載から容易に理解
されるように、全組成物の残りの百分率（％）は、ワク
チンそれ自体、または、ワクチンならびに任意成分であ
るアルミニウム塩および／または緩衝液に由来する。
リセロールおよび界面活性剤の混合物からなる。さらに
詳しくは、このアジュバントは、これら成分を哺乳動物
用ワクチンと組み合わせた組成物の形で用いられ、スク
アレンを全組成物の約１％〜約４０％の量で、グリセロ
ールを全組成物の約５％〜約４０％の量で、および、界
面活性剤を全組成物の約０.１％〜約４.０％の量で含有
する。ここに記載した百分率（％）は、特に断らない限
り、各成分の容量％を表し、以下の記載から容易に理解
されるように、全組成物の残りの百分率（％）は、ワク
チンそれ自体、または、ワクチンならびに任意成分であ
るアルミニウム塩および／または緩衝液に由来する。
【００１０】より好ましい本発明の態様では、アジュバ
ントのスクアレン成分は全組成物の約２％〜約２０％の
量で含有され、グリセロールは全組成物の約１０％〜約
３０％の量で含有され、界面活性剤は全組成物の約０.
１５％〜約１.６％の量で含有される。より一層好まし
い本発明の態様では、アジュバントのスクアレン成分は
全組成物の約３％〜約７％の量で含有され、グリセロー
ルは全組成物の約１５％〜約２５％の量で含有され、界
面活性剤は全組成物の約０.１８％〜約０.２２％の量で
含有される。
ントのスクアレン成分は全組成物の約２％〜約２０％の
量で含有され、グリセロールは全組成物の約１０％〜約
３０％の量で含有され、界面活性剤は全組成物の約０.
１５％〜約１.６％の量で含有される。より一層好まし
い本発明の態様では、アジュバントのスクアレン成分は
全組成物の約３％〜約７％の量で含有され、グリセロー
ルは全組成物の約１５％〜約２５％の量で含有され、界
面活性剤は全組成物の約０.１８％〜約０.２２％の量で
含有される。
【００１１】「スクアレン」という用語は、メルク・イ
ンデックス（Merck Index）第11版の第1383頁に（すべ
てＥ）-２,６,１０,１５,１９,２３-ヘキサメチル-２,
６,１０,１４,１８,２２-テトラコサヘキサエンとして
記載の化合物を表すが、シナセン（Sinacene）およびス
プラエン（Supraene）という名称も用いられる。スクア
ランは、やはりメルク・インデックス（Merck Index）
第11版の第1383頁に２,６,１０,１５,１９,２３-ヘキサ
メチルテトラコサン、ペルヒドロスクアレン、ドデカヒ
ドロスクアレンおよびスピナカン（Spinacane）として
記載されており、ここに記載のアジュバント混合物のス
クアレン成分に代えて、または、該成分との混合物とし
て用いることができる。
ンデックス（Merck Index）第11版の第1383頁に（すべ
てＥ）-２,６,１０,１５,１９,２３-ヘキサメチル-２,
６,１０,１４,１８,２２-テトラコサヘキサエンとして
記載の化合物を表すが、シナセン（Sinacene）およびス
プラエン（Supraene）という名称も用いられる。スクア
ランは、やはりメルク・インデックス（Merck Index）
第11版の第1383頁に２,６,１０,１５,１９,２３-ヘキサ
メチルテトラコサン、ペルヒドロスクアレン、ドデカヒ
ドロスクアレンおよびスピナカン（Spinacane）として
記載されており、ここに記載のアジュバント混合物のス
クアレン成分に代えて、または、該成分との混合物とし
て用いることができる。
【００１２】本発明の組成物に用いてもよい界面活性剤
としては、ポリソルベート（Polysorbate）２０（ポリ
オキシエチレン２０ソルビタンモノラウレート）、ポリ
ソルベート６０、スパン（Span）８０Rソルビタンオレ
エート［アイ・シー・アイ・アメリカズ（ICI America
s）の製品、ウィルミントン、デラウェア州］、クレモ
ファー（CremophorR）界面活性剤［バスフ・コーポレイ
ション（BASF Corporation）製、パルシッパニー、ニュ
ージャージー州］、およびポリソルベート８０（ソルビ
タンモノ-９-オクタデセノエートポリ（オキシ-１,２-
エタンジイル）誘導体、ポリオキシエチレン（２０）ソ
ルビタンモノ-オレエート、ソルビタンモノ-オレエート
ポリオキシエチレン、ソルレート（Sorlate）、特にト
ゥイーン（Tween）８０として知られ、ソルビトールお
よびソルビトール無水物の１モルあたり約２０モルのエ
チレンオキシドと共重合したソルビトールおよびその無
水物のオレイン酸エステルを表す）が挙げられるが、こ
れらに限定されることはない。本発明に用いるのに好ま
しい界面活性剤は、ポリソルベート８０である。
としては、ポリソルベート（Polysorbate）２０（ポリ
オキシエチレン２０ソルビタンモノラウレート）、ポリ
ソルベート６０、スパン（Span）８０Rソルビタンオレ
エート［アイ・シー・アイ・アメリカズ（ICI America
s）の製品、ウィルミントン、デラウェア州］、クレモ
ファー（CremophorR）界面活性剤［バスフ・コーポレイ
ション（BASF Corporation）製、パルシッパニー、ニュ
ージャージー州］、およびポリソルベート８０（ソルビ
タンモノ-９-オクタデセノエートポリ（オキシ-１,２-
エタンジイル）誘導体、ポリオキシエチレン（２０）ソ
ルビタンモノ-オレエート、ソルビタンモノ-オレエート
ポリオキシエチレン、ソルレート（Sorlate）、特にト
ゥイーン（Tween）８０として知られ、ソルビトールお
よびソルビトール無水物の１モルあたり約２０モルのエ
チレンオキシドと共重合したソルビトールおよびその無
水物のオレイン酸エステルを表す）が挙げられるが、こ
れらに限定されることはない。本発明に用いるのに好ま
しい界面活性剤は、ポリソルベート８０である。
【００１３】これらアジュバントのグリセロール成分
が、１,２,３-プロパントリオール、グリセリンまたは
トリヒドロキシプロパンとしても知られる市販のアルコ
ールを意味することは、当業者の理解するところであ
る。
が、１,２,３-プロパントリオール、グリセリンまたは
トリヒドロキシプロパンとしても知られる市販のアルコ
ールを意味することは、当業者の理解するところであ
る。
【００１４】本発明のアジュバントは、さらに所望によ
り、１種またはそれ以上の医薬上許容されるアルミニウ
ム塩（例えば、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウ
ムまたは硫酸アルミニウム）を、約０.１％〜約２.０
％、好ましくは約０.３％〜約０.７％、最も好ましくは
約０.５％の濃度（ｗ／ｖ）で含有してもよい。好まし
いアルミニウム塩は、水酸化アルミニウムである。
り、１種またはそれ以上の医薬上許容されるアルミニウ
ム塩（例えば、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウ
ムまたは硫酸アルミニウム）を、約０.１％〜約２.０
％、好ましくは約０.３％〜約０.７％、最も好ましくは
約０.５％の濃度（ｗ／ｖ）で含有してもよい。好まし
いアルミニウム塩は、水酸化アルミニウムである。
【００１５】本発明のアジュバントは、さらに所望によ
り、１種またはそれ以上の医薬上許容されるｐＨ緩衝液
（例えば、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、トリス（Tri
s）-ＨＣｌ、クエン酸-リン酸緩衝液、トリシン（Trici
ne）緩衝液、ヘペス（Hepes）およびマレイン酸緩衝
液）を含有してもよい。最終溶液が実質的な等張性状態
で保持されるのであれば、ＰＢＳ緩衝液中の塩化ナトリ
ウムに代えて、他の塩類（例えば、ＫＣl）を用いるこ
とができる。これらの緩衝液は、好ましくは、アジュバ
ント混合物をｐＨ６.０〜８.０で維持するために用いら
れる。
り、１種またはそれ以上の医薬上許容されるｐＨ緩衝液
（例えば、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、トリス（Tri
s）-ＨＣｌ、クエン酸-リン酸緩衝液、トリシン（Trici
ne）緩衝液、ヘペス（Hepes）およびマレイン酸緩衝
液）を含有してもよい。最終溶液が実質的な等張性状態
で保持されるのであれば、ＰＢＳ緩衝液中の塩化ナトリ
ウムに代えて、他の塩類（例えば、ＫＣl）を用いるこ
とができる。これらの緩衝液は、好ましくは、アジュバ
ント混合物をｐＨ６.０〜８.０で維持するために用いら
れる。
【００１６】本発明のアジュバントは、好ましくは、無
菌成分から製造するか、または、公知の加熱または濾過
手段によって滅菌する。アジュバント混合物は、４℃で
保存すればよい。アジュバントが無菌でなければ、４℃
で３日間より長い期間にわたる保存は推奨されない。ミ
クロ流動化（microfluidized）、音波処理または均質化
に付した本発明のアジュバント原液は、好ましくは−２
０℃またはそれ以下の温度で凍結保存することができ
る。
菌成分から製造するか、または、公知の加熱または濾過
手段によって滅菌する。アジュバント混合物は、４℃で
保存すればよい。アジュバントが無菌でなければ、４℃
で３日間より長い期間にわたる保存は推奨されない。ミ
クロ流動化（microfluidized）、音波処理または均質化
に付した本発明のアジュバント原液は、好ましくは−２
０℃またはそれ以下の温度で凍結保存することができ
る。
【００１７】本発明の組成物に用いられるアジュバント
は顕著な免疫調節活性を示すが、これら化合物のアジュ
バント効果は免疫応答を調節するそれらの能力の直接的
な結果であると考えられる。さらに、これらアジュバン
トの成分は反応原性を有する可能性がないので、ワクチ
ン用アジュバントとして用いる場合のそれらの適性がよ
り一層増大する。また、これらアジュバントは、市販の
注射剤に見られる公知の注射可能な材料から構成されて
いることに留意すべきである。
は顕著な免疫調節活性を示すが、これら化合物のアジュ
バント効果は免疫応答を調節するそれらの能力の直接的
な結果であると考えられる。さらに、これらアジュバン
トの成分は反応原性を有する可能性がないので、ワクチ
ン用アジュバントとして用いる場合のそれらの適性がよ
り一層増大する。また、これらアジュバントは、市販の
注射剤に見られる公知の注射可能な材料から構成されて
いることに留意すべきである。
【００１８】本発明の組成物に用いられるワクチンは、
利用される特定のワクチンに対して処方された任意の方
法（好ましくは、筋肉内注射または皮下注射）で投与す
ることができる。それらは、獣医学用またはヒト用のい
ずれのワクチンにも用いることができ、例えば、不活化
された完全ワクチンまたはサブユニットワクチンおよび
トキソイドが挙げられる。さらに、採用されるワクチン
は、バクテリア、リケッチアおよびウイルスといった病
原体に対する免疫を生じさせるために用いるものであ
る。適当なヒト用ワクチンとしては、例えば、インフル
エンザ、ポリオ、アルボウイルス感染症、腸チフスおよ
びパラチフス、エコルクラ（ekolcra）、ペスト、百日
咳、発疹チフス、ロッキー山赤斑熱、Ｂ型インフルエン
ザ、多価の肺炎球菌多糖体、髄膜炎菌Ｃ群に対する完全
ワクチンおよびサブユニットワクチン、ならびに、新し
く開発されたヒト二倍体細胞狂犬病ワクチンおよび肝炎
ワクチンが挙げられる。
利用される特定のワクチンに対して処方された任意の方
法（好ましくは、筋肉内注射または皮下注射）で投与す
ることができる。それらは、獣医学用またはヒト用のい
ずれのワクチンにも用いることができ、例えば、不活化
された完全ワクチンまたはサブユニットワクチンおよび
トキソイドが挙げられる。さらに、採用されるワクチン
は、バクテリア、リケッチアおよびウイルスといった病
原体に対する免疫を生じさせるために用いるものであ
る。適当なヒト用ワクチンとしては、例えば、インフル
エンザ、ポリオ、アルボウイルス感染症、腸チフスおよ
びパラチフス、エコルクラ（ekolcra）、ペスト、百日
咳、発疹チフス、ロッキー山赤斑熱、Ｂ型インフルエン
ザ、多価の肺炎球菌多糖体、髄膜炎菌Ｃ群に対する完全
ワクチンおよびサブユニットワクチン、ならびに、新し
く開発されたヒト二倍体細胞狂犬病ワクチンおよび肝炎
ワクチンが挙げられる。
【００１９】適当な獣医学用ワクチンとしては、例え
ば、ウマインフルエンザウイルス、ウマヘルペスウイル
ス、ウマ脳髄膜炎ウイルス、いぼウイルス、口蹄疫ウイ
ルス、狂犬病、ネコ汎白血球減少症、ネコ鼻気管炎、ネ
コカリチウイルス、感染性ウシ鼻気管炎、３型パライン
フルエンザ、ウシのウイルス性下痢、ウシアデノウイル
ス、仮性狂犬病、伝染性胃腸炎ウイルス、ブタパルボウ
イルス、イヌアデノウイルス、イヌジステンパーウイル
スおよびイヌパラインフルエンザに対する完全ワクチン
およびサブユニットワクチン、ならびに、腺疫、ブルセ
ラ症、ビブリオ症、レプトスピラ症、クロストリジウム
感染症、サルモネラ症、大腸菌症、アナプラスマ症、パ
スツレラ感染症、ヘモフィルス感染症、エリジペロスリ
ックスなどに対する完全ワクチンおよびサブユニットワ
クチン、バクテリンおよびトキソイドが挙げられる。さ
らに、将来のワクチン、特にウイルスおよびバクテリア
のサブユニットタイプのワクチンは、おそらく弱い免疫
源でありうるので、それらが適当な許容されるアジュバ
ントによる強化を必要とすることは充分に予期されると
ころであり、本発明のシステムは非常に適すると思われ
る。
ば、ウマインフルエンザウイルス、ウマヘルペスウイル
ス、ウマ脳髄膜炎ウイルス、いぼウイルス、口蹄疫ウイ
ルス、狂犬病、ネコ汎白血球減少症、ネコ鼻気管炎、ネ
コカリチウイルス、感染性ウシ鼻気管炎、３型パライン
フルエンザ、ウシのウイルス性下痢、ウシアデノウイル
ス、仮性狂犬病、伝染性胃腸炎ウイルス、ブタパルボウ
イルス、イヌアデノウイルス、イヌジステンパーウイル
スおよびイヌパラインフルエンザに対する完全ワクチン
およびサブユニットワクチン、ならびに、腺疫、ブルセ
ラ症、ビブリオ症、レプトスピラ症、クロストリジウム
感染症、サルモネラ症、大腸菌症、アナプラスマ症、パ
スツレラ感染症、ヘモフィルス感染症、エリジペロスリ
ックスなどに対する完全ワクチンおよびサブユニットワ
クチン、バクテリンおよびトキソイドが挙げられる。さ
らに、将来のワクチン、特にウイルスおよびバクテリア
のサブユニットタイプのワクチンは、おそらく弱い免疫
源でありうるので、それらが適当な許容されるアジュバ
ントによる強化を必要とすることは充分に予期されると
ころであり、本発明のシステムは非常に適すると思われ
る。
【００２０】ここに開示された有効なアジュバントをワ
クチンと共に用いる利点は重要である。免疫系のいくつ
かの小部分を調節することによって、アジュバントは体
液性免疫の免疫反応性を増大させることができ、その結
果、アジュバントと共に受容体に投与されるワクチン製
剤に含有される抗原性材料に対する抗体産生が強化され
る。このような強化は、もちろん、不活化された完全ワ
クチンならびに特にサブユニットワクチンおよびトキソ
イドの多くに見られるように免疫剤が弱い免疫源であっ
ても、より長期間にわたってより強力な免疫レベルを与
える。抗原に対する免疫応答がこのように強化されるこ
とは、この効果の直接的な結果であり、免疫力の弱い抗
原性材料を用いることができ、それゆえ、免疫感作に対
するストレスを招く激しい宿主反応の可能性を減少させ
るという別の利点を有する。これは、青少年のワクチン
接種において特に重要である。さらに、精製抗原の投与
量を減少させても、免疫感作をより成功裏に、かつ、よ
り安全に行えることに加えて、ワクチン生産をより経済
的に、かつ、より便利に行うことができる。
クチンと共に用いる利点は重要である。免疫系のいくつ
かの小部分を調節することによって、アジュバントは体
液性免疫の免疫反応性を増大させることができ、その結
果、アジュバントと共に受容体に投与されるワクチン製
剤に含有される抗原性材料に対する抗体産生が強化され
る。このような強化は、もちろん、不活化された完全ワ
クチンならびに特にサブユニットワクチンおよびトキソ
イドの多くに見られるように免疫剤が弱い免疫源であっ
ても、より長期間にわたってより強力な免疫レベルを与
える。抗原に対する免疫応答がこのように強化されるこ
とは、この効果の直接的な結果であり、免疫力の弱い抗
原性材料を用いることができ、それゆえ、免疫感作に対
するストレスを招く激しい宿主反応の可能性を減少させ
るという別の利点を有する。これは、青少年のワクチン
接種において特に重要である。さらに、精製抗原の投与
量を減少させても、免疫感作をより成功裏に、かつ、よ
り安全に行えることに加えて、ワクチン生産をより経済
的に、かつ、より便利に行うことができる。
【００２１】本発明の組成物は、アジュバント材料を抗
原希釈剤に溶解または懸濁し、次いで、適当な容量のア
ジュバント溶液および抗原溶液を適当な抗原希釈率で組
み合わせることによって調製される。抗原希釈剤は、当
該分野における従来品（例えば、リン酸緩衝食塩水、最
少必須培地、ペプトンなど）である。
原希釈剤に溶解または懸濁し、次いで、適当な容量のア
ジュバント溶液および抗原溶液を適当な抗原希釈率で組
み合わせることによって調製される。抗原希釈剤は、当
該分野における従来品（例えば、リン酸緩衝食塩水、最
少必須培地、ペプトンなど）である。
【００２２】本発明のアジュバントは、それらの最終濃
度より高い濃度で混合し、その後、使用または保存の前
に、ワクチンおよび所望により緩衝液で希釈すればよ
い。無菌のアジュバント成分を用いるか、または、場合
によっては、滅菌濾過を用いることが好ましい。その結
果得られたアジュバント成分の組合せは、次いで、選択
されたワクチンと混合する前に、好ましくはホモゲナイ
ザーを用いて、混合物の均質化を確実に行うのに適当な
速度および時間で、例えば、約１〜約１０分間という時
間で、充分に均質化される。
度より高い濃度で混合し、その後、使用または保存の前
に、ワクチンおよび所望により緩衝液で希釈すればよ
い。無菌のアジュバント成分を用いるか、または、場合
によっては、滅菌濾過を用いることが好ましい。その結
果得られたアジュバント成分の組合せは、次いで、選択
されたワクチンと混合する前に、好ましくはホモゲナイ
ザーを用いて、混合物の均質化を確実に行うのに適当な
速度および時間で、例えば、約１〜約１０分間という時
間で、充分に均質化される。
【００２３】さらに詳しくは、本発明のアジュバント
は、例えば、以下の工程によって製造しうる。 １）すべてのアジュバント成分をまず約３７℃の温度に
する。 ２）緩衝液（用いる場合）、スクアレン成分およびグリ
セロール成分を混合し、室温にする。この混合物を室温
で約１５分間放置する。 ３）次いで、界面活性剤成分を混合物に撹拌しながら添
加する。次いで、かかるアジュバント成分の全混合物を
オートクレーブにかけ、音波処理し、無菌の均質なアジ
ュバント混合物を生成させる。音波処理は、氷浴中、ヒ
ート・システムズ（Heat Systems）のプローブタイプの
音波処理機で、ほぼＮｏ.６に設定して行えばよい。全
音波処理時間は、少なくとも５分間が推奨される。この
時間は分割され、約３０秒間の音波処理パルスを付加し
た後、アジュバント混合物を氷上で１５秒間放置する。
このタイプの音波処理に対して、より徹底的で好ましい
代替物として、０.２２μｍのフィルターを通過するま
で、アジュバント混合物をミクロ流動化または均質化し
てもよい。必要なら、次いで、ここに記載のアルミニウ
ム塩をアジュバント組成物に撹拌しながら添加してもよ
い。 ４）次いで、ウイルスワクチンまたはワクチン原液を所
望の投与量にしたがってアジュバント混合物に添加す
る。 ５）次いで、アジュバント／ワクチンの組合せを穏やか
に混合する。最終的な混合物を所望の容量にするため
に、混合の間に追加量の緩衝液を添加してもよい。
は、例えば、以下の工程によって製造しうる。 １）すべてのアジュバント成分をまず約３７℃の温度に
する。 ２）緩衝液（用いる場合）、スクアレン成分およびグリ
セロール成分を混合し、室温にする。この混合物を室温
で約１５分間放置する。 ３）次いで、界面活性剤成分を混合物に撹拌しながら添
加する。次いで、かかるアジュバント成分の全混合物を
オートクレーブにかけ、音波処理し、無菌の均質なアジ
ュバント混合物を生成させる。音波処理は、氷浴中、ヒ
ート・システムズ（Heat Systems）のプローブタイプの
音波処理機で、ほぼＮｏ.６に設定して行えばよい。全
音波処理時間は、少なくとも５分間が推奨される。この
時間は分割され、約３０秒間の音波処理パルスを付加し
た後、アジュバント混合物を氷上で１５秒間放置する。
このタイプの音波処理に対して、より徹底的で好ましい
代替物として、０.２２μｍのフィルターを通過するま
で、アジュバント混合物をミクロ流動化または均質化し
てもよい。必要なら、次いで、ここに記載のアルミニウ
ム塩をアジュバント組成物に撹拌しながら添加してもよ
い。 ４）次いで、ウイルスワクチンまたはワクチン原液を所
望の投与量にしたがってアジュバント混合物に添加す
る。 ５）次いで、アジュバント／ワクチンの組合せを穏やか
に混合する。最終的な混合物を所望の容量にするため
に、混合の間に追加量の緩衝液を添加してもよい。
【００２４】実施例１ 本発明のアジュバントおよび比較アジュバントを調製
し、1993年度フィジシャンズ・デスク・リファレンス
（Physician's Desk Reference）第47版の第2578頁に記
載のワイス-アイエルスト（Wyeth-Ayerst）1993年型イ
ンフルエンザウイルス三価ワクチンと混合した。ワクチ
ン中に存在する３種類の株、すなわちＡ／ベイジン（Be
ijing）／32／92、Ａ／テキサス／36／91およびＢ／パ
ナマ／45／90の各々の赤血球凝集素１.５μｇを、６匹
の雌７週齢ＣＤ-１マウスのグループに与えた。各マウ
スには、０.２ｍｌのワイス-アイエルスト・ワクチンを
筋肉内注射した。接種後２８日目に、マウスから採血
し、赤血球凝集反応阻害法によって、その血清をＡ／ベ
イジン成分に対する抗体について分析した。下記の表１
に、各グループの６匹のマウスについての幾何平均力価
として表した各々の結果を示す。ここに記載のアジュバ
ントおよび比較アジュバントを所望の容量にするため
に、適当量のＰＢＳ緩衝液を用いたことに留意すべきで
ある。
し、1993年度フィジシャンズ・デスク・リファレンス
（Physician's Desk Reference）第47版の第2578頁に記
載のワイス-アイエルスト（Wyeth-Ayerst）1993年型イ
ンフルエンザウイルス三価ワクチンと混合した。ワクチ
ン中に存在する３種類の株、すなわちＡ／ベイジン（Be
ijing）／32／92、Ａ／テキサス／36／91およびＢ／パ
ナマ／45／90の各々の赤血球凝集素１.５μｇを、６匹
の雌７週齢ＣＤ-１マウスのグループに与えた。各マウ
スには、０.２ｍｌのワイス-アイエルスト・ワクチンを
筋肉内注射した。接種後２８日目に、マウスから採血
し、赤血球凝集反応阻害法によって、その血清をＡ／ベ
イジン成分に対する抗体について分析した。下記の表１
に、各グループの６匹のマウスについての幾何平均力価
として表した各々の結果を示す。ここに記載のアジュバ
ントおよび比較アジュバントを所望の容量にするため
に、適当量のＰＢＳ緩衝液を用いたことに留意すべきで
ある。
【００２５】使用したアジュバントは、以下のとおりで
ある。 アジュバントＮｏ.１）５％スクアレン、５％グリセロ
ールおよび０.２％トゥイーン８０を含有するアジュバ
ント混合物。 比較アジュバントＮｏ.１）シンテクス・ラボラトリー
ズ（Syntex Laboratories）によって用いられる、シン
テクス・アジュバント・マイクロ流動化製剤用の賦形
剤。このアジュバントは、５％スクアレン、１.２５％
プルロニック（Pluronic）Ｌ-１２１（バスフ・ワイア
ンドッテ・コーポレイション（BASF WyandotteCorp.）
から市販品を入手可能）および０.２％トゥイーン８０
からなる。 比較アジュバントＮｏ.２）５％スクアレン／０.２％ト
ゥイーン８０からなるアジュバント混合物。 比較アジュバントＮｏ.３）５％スクアレン／１.０％ト
ゥイーン８０からなるアジュバント混合物。 比較アジュバントＮｏ.４）５％スクアレン／２.０％ト
ゥイーン８０からなるアジュバント混合物。 比較アジュバントＮｏ.５）５％スクアレン／４.０％ト
ゥイーン８０からなるアジュバント混合物。 比較アジュバントＮｏ.６）５％スクアレン、０.２％レ
シチン、０.２％トゥイーン８０からなるアジュバント
混合物。 比較アジュバントＮｏ.７）５％スクアレン、５％グリ
セロール、０.５％レシチンからなるアジュバント混合
物。 比較アジュバントＮｏ.８）５％スクアレン、０.２％ポ
ヴィドン（Povidone）、０.２％トゥイーン８０からな
るアジュバント混合物。 比較アジュバントＮｏ.９）ＰＢＳ緩衝液中にワクチン
のみ。
ある。 アジュバントＮｏ.１）５％スクアレン、５％グリセロ
ールおよび０.２％トゥイーン８０を含有するアジュバ
ント混合物。 比較アジュバントＮｏ.１）シンテクス・ラボラトリー
ズ（Syntex Laboratories）によって用いられる、シン
テクス・アジュバント・マイクロ流動化製剤用の賦形
剤。このアジュバントは、５％スクアレン、１.２５％
プルロニック（Pluronic）Ｌ-１２１（バスフ・ワイア
ンドッテ・コーポレイション（BASF WyandotteCorp.）
から市販品を入手可能）および０.２％トゥイーン８０
からなる。 比較アジュバントＮｏ.２）５％スクアレン／０.２％ト
ゥイーン８０からなるアジュバント混合物。 比較アジュバントＮｏ.３）５％スクアレン／１.０％ト
ゥイーン８０からなるアジュバント混合物。 比較アジュバントＮｏ.４）５％スクアレン／２.０％ト
ゥイーン８０からなるアジュバント混合物。 比較アジュバントＮｏ.５）５％スクアレン／４.０％ト
ゥイーン８０からなるアジュバント混合物。 比較アジュバントＮｏ.６）５％スクアレン、０.２％レ
シチン、０.２％トゥイーン８０からなるアジュバント
混合物。 比較アジュバントＮｏ.７）５％スクアレン、５％グリ
セロール、０.５％レシチンからなるアジュバント混合
物。 比較アジュバントＮｏ.８）５％スクアレン、０.２％ポ
ヴィドン（Povidone）、０.２％トゥイーン８０からな
るアジュバント混合物。 比較アジュバントＮｏ.９）ＰＢＳ緩衝液中にワクチン
のみ。
【００２６】
【表１】
【００２７】実施例２ 付加的なアジュバント試験は、カニクイザルのグループ
を用いて行った。３匹のサルからなる各グループに、以
下に記載のアジュバントと５０：５０の割合で混合した
０.５ｍｌのワイス-アイエルスト（Wyeth-Ayerst）1993
年型インフルエンザウイルス三価ワクチン（1993年度フ
ィジシャンズ・デスク・リファレンス（Physician's De
sk Reference）第47版の第2578頁に記載）を接種した。
最初のワクチン接種から２８日後に、これらのサルを同
じ接種物で追加免疫した。２８日目および４２日目に各
サルから５ｍｌの血液を採取し、クレアチニンホスホキ
ナーゼ（ｃｐｋ）分析を行った。その結果は、３匹のサ
ルからなる各グループについて、下記の表２に示す。上
記のように、以下に記載のアジュバント／ワクチンの組
合せを所望の容量にするために、適当量のＰＢＳ緩衝液
を用いた。
を用いて行った。３匹のサルからなる各グループに、以
下に記載のアジュバントと５０：５０の割合で混合した
０.５ｍｌのワイス-アイエルスト（Wyeth-Ayerst）1993
年型インフルエンザウイルス三価ワクチン（1993年度フ
ィジシャンズ・デスク・リファレンス（Physician's De
sk Reference）第47版の第2578頁に記載）を接種した。
最初のワクチン接種から２８日後に、これらのサルを同
じ接種物で追加免疫した。２８日目および４２日目に各
サルから５ｍｌの血液を採取し、クレアチニンホスホキ
ナーゼ（ｃｐｋ）分析を行った。その結果は、３匹のサ
ルからなる各グループについて、下記の表２に示す。上
記のように、以下に記載のアジュバント／ワクチンの組
合せを所望の容量にするために、適当量のＰＢＳ緩衝液
を用いた。
【００２８】試験したアジュバント混合物 アジュバントＡ：５％スクアレン、２０％グリセロール
および０.２％トゥイーン８０からなる本発明のアジュ
バント混合物。 比較アジュバントＡ：ＰＢＳ緩衝液中にワクチンのみを
含有するワクチン混合物。 比較アジュバントＢ：２ｍｇのコレステロールヘミスク
シネート（ＣＨＳ）またはコレステリルハイドロジェン
スクシネートリポソーム（シグマ・ケミカル・カンパニ
ー（Sigma Chemical Company）［セントルイス、ミズー
リ州］から市販品（カタログ番号Ｃ６０１３）を入手可
能）からなるアジュバント混合物。 比較アジュバントＣ：５％スクアレン、３０％プロピレ
ングリコールおよび０.２％トゥイーン８０を含有する
アジュバント混合物。
および０.２％トゥイーン８０からなる本発明のアジュ
バント混合物。 比較アジュバントＡ：ＰＢＳ緩衝液中にワクチンのみを
含有するワクチン混合物。 比較アジュバントＢ：２ｍｇのコレステロールヘミスク
シネート（ＣＨＳ）またはコレステリルハイドロジェン
スクシネートリポソーム（シグマ・ケミカル・カンパニ
ー（Sigma Chemical Company）［セントルイス、ミズー
リ州］から市販品（カタログ番号Ｃ６０１３）を入手可
能）からなるアジュバント混合物。 比較アジュバントＣ：５％スクアレン、３０％プロピレ
ングリコールおよび０.２％トゥイーン８０を含有する
アジュバント混合物。
【００２９】
【表２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/34 Ａ６１Ｋ 47/34 Ｚ //(Ａ６１Ｋ 47/06 47:10 47:02）
Claims (12)
- 【請求項１】 不活化された完全ワクチンまたはサブユ
ニットワクチンおよび有効量のアジュバントからなる哺
乳動物用ワクチン組成物であって、該アジュバントが、
スクアレンを全組成物の約１容量％〜約４０容量％の量
で、グリセロールを全組成物の約５容量％〜約４０容量
％の量で、および、界面活性剤を全組成物の約０.１％
〜約４.０％の量で含有することを特徴とする、哺乳動
物用ワクチン組成物。 - 【請求項２】 アジュバントが、スクアレンを全組成物
の約２容量％〜約２０容量％の量で、グリセロールを全
組成物の約１０容量％〜約３０容量％の量で、および、
界面活性剤を全組成物の約０.１５％〜約１.６％の量で
含有する、請求項１記載の哺乳動物用ワクチン組成物。 - 【請求項３】 アジュバントが、スクアレンを全組成物
の約３容量％〜約７容量％の量で、グリセロールを全組
成物の約１５容量％〜約２５容量％の量で、および、界
面活性剤を全組成物の約０.１８％〜約０.２２％の量で
含有する、請求項１記載の哺乳動物用ワクチン組成物。 - 【請求項４】 アジュバントがさらに医薬上許容される
ｐＨ緩衝液を含有する請求項１記載の哺乳動物用ワクチ
ン組成物。 - 【請求項５】 医薬上許容されるｐＨ緩衝液がＰＢＳで
ある請求項４記載の哺乳動物用ワクチン組成物。 - 【請求項６】 アジュバントがさらにアルミニウム塩を
約０.１％〜約２.０％の濃度（ｗ／ｖ）で含有する請求
項１記載の哺乳動物用ワクチン組成物。 - 【請求項７】 アルミニウム塩が水酸化アルミニウムで
ある請求項６記載の哺乳動物用ワクチン組成物。 - 【請求項８】 ワクチンがＡ型インフルエンザのサブユ
ニットワクチンである請求項１記載の哺乳動物用ワクチ
ン組成物。 - 【請求項９】 スクアレンに代えて、同量のスクアラン
が用いられる請求項１記載の哺乳動物用ワクチン組成
物。 - 【請求項１０】 スクアレンに代えて、スクアレンおよ
びスクアランからなる同量の混合物が用いられる請求項
１記載の哺乳動物用ワクチン組成物。 - 【請求項１１】 医薬上許容される緩衝液中における不
活化された完全ワクチンまたはサブユニットワクチンお
よび有効量のアジュバントからなる哺乳動物用ワクチン
組成物であって、該アジュバントが、スクアレンを全組
成物の約３容量％〜約７容量％の量で、グリセロールを
全組成物の約１５容量％〜約２５容量％の量で、およ
び、界面活性剤を全組成物の約０.１８％〜約０.２２％
の量で含有し、該組成物がさらに約０.１％〜約２.０％
のアルミニウム塩を含有することを特徴とする、哺乳動
物用ワクチン組成物。 - 【請求項１２】 アルミニウム塩が水酸化アルミニウム
である請求項１１記載の哺乳動物用ワクチン組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/459600 | 1995-06-02 | ||
| US08/459,600 US5718904A (en) | 1995-06-02 | 1995-06-02 | Adjuvants for viral vaccines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08325163A true JPH08325163A (ja) | 1996-12-10 |
| JP4344017B2 JP4344017B2 (ja) | 2009-10-14 |
Family
ID=23825435
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12143896A Expired - Lifetime JP4344017B2 (ja) | 1995-06-02 | 1996-05-16 | 哺乳動物用ワクチン組成物 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5718904A (ja) |
| EP (1) | EP0745387B1 (ja) |
| JP (1) | JP4344017B2 (ja) |
| KR (1) | KR970000248A (ja) |
| CN (1) | CN1141810A (ja) |
| AT (1) | ATE284710T1 (ja) |
| AU (1) | AU712972B2 (ja) |
| CA (1) | CA2177668C (ja) |
| DE (1) | DE69634024T2 (ja) |
| DK (1) | DK0745387T3 (ja) |
| ES (1) | ES2233955T3 (ja) |
| HU (1) | HUP9601466A2 (ja) |
| NZ (1) | NZ286699A (ja) |
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| JP2009541448A (ja) * | 2006-06-29 | 2009-11-26 | メナリニ インターナショナル オペレーションズ ルクセンブルグ ソシエテ アノニマ | 抗イデオタイプ抗体である抗ｃａ−１２５及びアルミニウム誘導体を含有する医薬組成物 |
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| WO2004087204A2 (en) * | 2003-04-04 | 2004-10-14 | Pfizer Products Inc. | Microfluidized oil-in-water emulsions and vaccine compositions |
| ES2409782T3 (es) | 2004-04-05 | 2013-06-27 | Zoetis P Llc | Emulsiones de aceite en agua microfluidificadas y composiciones de vacuna |
| CN1315533C (zh) * | 2004-06-24 | 2007-05-16 | 上海市农业科学院畜牧兽医研究所 | 猪细小病毒油乳剂灭活疫苗 |
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| US20090181078A1 (en) * | 2006-09-26 | 2009-07-16 | Infectious Disease Research Institute | Vaccine composition containing synthetic adjuvant |
| GB0622282D0 (en) | 2006-11-08 | 2006-12-20 | Novartis Ag | Quality control methods |
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| JP6054942B2 (ja) | 2011-04-08 | 2016-12-27 | イミューン デザイン コーポレイション | 免疫原性組成物、ならびに体液性および細胞性免疫応答を誘発するための該組成物の使用方法 |
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