ES2233955T3 - Adyuvantes para vacunas viricas. - Google Patents
Adyuvantes para vacunas viricas.Info
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Abstract
ESTA INVENCION DESCRIBE COMPOSICIONES DE VACUNAS PARA MAMIFEROS QUE CONTIENEN UNA CANTIDAD EFICAZ DE UN ADYUVANTE (ESCUALENO O ESCUALANO), GLICEROL Y UN SURFACTANTE. OPCIONALMENTE, ESTAS COMPOSICIONES PUEDEN CONTENER SALES DE ALUMINIO Y UNO O MAS TAMPONES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES.
Description
Adyuvantes para vacunas víricas.
La presente invención se refiere a nuevos
adyuvantes que son útiles para aumentar la antigenicidad de las
vacunas de mamíferos, y a vacunas de mamíferos que contienen los
adyuvantes. Más particularmente, la presente invención se refiere a
nuevos adyuvantes para vacunas que utilizan escualeno o escualano, o
mezclas de los mismos, glicerol y un tensioactivo.
Se utilizan cuatro categorías principales de
vacunas para generar anticuerpos contra enfermedades de mamíferos,
particularmente en los seres humanos. Éstas son vacunas con
microbios vivos, vacunas con microbios muertos o inactivados,
vacunas con subunidades y toxoides. De este grupo, las vacunas con
microbios vivos producen la respuesta inmunitaria más potente en el
hospedador. Estas vacunas con microbios vivos están generalmente
atenuadas, de modo que son capaces de establecer una prolongada
respuesta inmunitaria a sus antígenos sin provocar la enfermedad con
la que están normalmente asociadas.
Las vacunas con microbios muertos se inactivan
con productos químicos u otros medios que no inactivan los factores
antigénicos que presentan al sistema inmunitario del hospedador. La
vacuna contra la tos ferina y la vacuna de Salk contra la
poliomielitis son ejemplos de vacunas con microbios muertos.
En el caso de algunos vectores de enfermedades,
incluso matar al organismo no evita que provoquen efectos
indeseables en el receptor. En tales casos, el agente debe
fragmentarse en subunidades o subfracciones que no son, por sí
mismas, patógenas. Los ejemplos de tales vacunas con subunidades
incluyen algunas vacunas contra la gripe y algunas vacunas
experimentales contra el virus herpes y contra la hepatitis.
Finalmente, las vacunas con toxoides son aquellas
en las que una toxina excretada por un organismo se transforma en no
tóxica y a continuación se usa como cualquier otro factor antigénico
para generar una respuesta inmunitaria contra la toxina. El toxoide
del tétanos es un ejemplo de dicha vacuna.
Por desgracia, las vacunas con subunidades y
toxoides rara vez generan suficientes antígenos para desencadenar
una inmunidad prolongada en el hospedador. Por tanto, la inmunidad
inducida con vacunas con microbios no vivos, y especialmente la de
las vacunas con subunidades muy purificadas, dura sólo de uno a dos
años.
Se han descrito varios adyuvantes para reforzar
la inmunogenicidad de las vacunas con microbios no vivos. Entre
ellos está el adyuvante completo de Freund, que comprende aceite
mineral, agua y emulsionante y bacterias de la tuberculosis muertas.
De los muchos adyuvantes disponibles para su utilización en
mamíferos, sólo algunos pocos, entre ellos el hidróxido de aluminio
y el fosfato de aluminio, se han utilizado ampliamente en los seres
humanos. Se han rechazado diversos adyuvantes para su utilización en
los seres humanos porque provocan reacciones locales o sistémicas
graves. Algunos de ellos, como el adyuvante completo de Freund que
contiene aceite mineral, no son metabolizables y, debido a que
provocan cáncer en animales de laboratorio, se consideran posibles
carcinógenos. Se necesitan, por consiguiente, adyuvantes eficaces y
seguros capaces de potenciar la acción de las vacunas, especialmente
de las vacunas del tipo de subunidades que están actualmente
disponibles y aquellas que puedan desarrollarse.
Por tanto, según la presente invención se
proporciona una composición de vacuna de mamíferos que comprende una
vacuna inactivada completa o en subunidades y una cantidad eficaz de
un adyuvante, caracterizada porque el adyuvante comprende escualeno
o escualano, o una mezcla de los mismos, glicerol y un
tensioactivo.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un adyuvante que comprende escualeno o
escualano, o una mezcla de los mismos, glicerol y un
tensioactivo
El adyuvante de la presente invención comprende
escualeno y/o escualano, glicerol y un tensioactivo. Más
particularmente, el componente de escualeno y/o escualano comprende
desde 1,2% a 47,6% de la mezcla de adyuvante, el componente de
glicerol comprende desde 5,9% a 47,6% de la mezcla de adyuvante, y
el componente de tensioactivo comprende desde 0,12% a 4,8% de la
mezcla de adyuvante. Los porcentajes mencionados en la presente
memoria se refieren al porcentaje en volumen de cada componente, y
se entenderá que el porcentaje restante de la mezcla de adyuvante se
genera por los otros componentes descritos en la presente
memoria.
Más particularmente, cuando el adyuvante está en
forma de mezcla con una vacuna de mamífero, el componente de
escualeno y/o escualano comprende desde aproximadamente 1% y el
aproximadamente 40% de la mezcla total, el componente de glicerol
comprende desde aproximadamente 5% y el aproximadamente 40% de la
mezcla total, y el componente de tensioactivo comprende desde
aproximadamente 0,1% y el aproximadamente 4,0% de la mezcla total.
Los porcentajes mencionados en la presente memoria se refieren al
porcentaje en volumen de cada componente, y se entenderá que el
porcentaje restante de la mezcla total se genera por la vacuna, por
sí misma, o por la vacuna y las sales de aluminio y tampones
opcionales descritos en la presente memoria.
En un aspecto más preferido de la presente
invención, el componente de escualeno y/o escualano de la vacuna de
mamífero comprende desde 2% y el 20% de la mezcla total, el glicerol
comprende desde 10% y el 30% de la mezcla total, y el tensioactivo
comprende desde 0,15% y el 1,6% de la mezcla total. En un aspecto
aún más preferido de la presente invención el componente de
escualeno y/o escualano de la vacuna de mamífero comprende desde 3%
y el 7% de la mezcla total, el componente de glicerol comprende
desde 15% y el 25% de la mezcla total, y el componente de
tensioactivo comprende desde 0,18% y el 0,22% de la mezcla
total.
Con el término escualeno se indica el compuesto
descrito en la página 1383 del Merck Index, 11ª Edición, como
(todo-E)-2,6,10,15,19,23-hexametil-2,6,-10,14,18,22-tetracosahexaeno,
así como por los nombres sinaceno y supraeno. El escualano, también
mencionado en la página 1383 del Merck Index, 11a Edición, como
2,6,10,15,19,23-hexametiltetracosano;
perhidroescualeno; dodecahidroescualeno y espinacano, pueden
utilizarse en lugar de, o en mezclas con, el componente de escualeno
de las mezclas de adyuvantes descritas en la presente memoria.
Los tensioactivos que pueden utilizarse con las
presentes formulaciones incluyen, sin limitarse a los mismos,
polisorbato 20 (monolaurato de polioxietileno 20 sorbitán),
polisorbato 60, Span 80® oleato de sorbitán, un producto de ICI
Americas, Wilmington, DE, los tensioactivos Cremophor® fabricados
por la BASF Corporation, Parsippany, NJ, y polisorbato 80, que se
conoce como derivados
mono-9-octadecenoato
poli(oxi-1,2-etanodiil) de
sorbitán, monooleato de polioxietileno (20) sorbitán, polioxietileno
de monooleato de sorbitán, Sorlate, Tween 80, entre otros, y es
indicativo de un éster de oleato de sorbitol y sus anhídridos
copolimerizados con aproximadamente 20 moles de óxido de etileno por
cada mol de sorbitol y de anhídridos de sorbitol. El polisorbato 80
es el tensioactivo preferido para su utilización en la presente
invención.
Los expertos en la materia apreciarán que el
componente de glicerol de los adyuvantes de la presente memoria se
refiere al alcohol disponible en el mercado y también conocido como
1,2,3-propanotriol, glicerol, glicerina o
trihidroxipropano.
Opcionalmente, los adyuvantes de la presente
invención pueden contener también una o más sales de aluminio,
aceptables desde el punto de vista farmacéutico, tales como
hidróxido de aluminio, fosfato de aluminio o sulfato de aluminio, a
una concentración en peso/volumen desde 0,1% y el 2,0%,
preferiblemente desde 0,3% y el 0,7%, lo más preferiblemente 0,5%.
El hidróxido de aluminio es la sal de aluminio preferida.
Los adyuvantes de la presente invención también
pueden contener opcionalmente uno o más tampones de pH, aceptables
desde el punto de vista farmacéutico, tales como solución salina
tamponada con fosfato (PBS), Tris-HCl, tampón
citrato-fosfato, tampón Tricina, tampones Hepes y
maleato. Otras sales, tales como KCl, pueden sustituir al cloruro de
sodio en el tampón PBS si la solución final se mantiene
sustancialmente isotónica. Estos tampones se usan preferiblemente
para mantener la mezcla de adyuvante a un pH entre 6,0 y 8,0.
Por tanto, según un aspecto más preferido de la
presente invención se proporciona una composición de vacuna de
mamíferos que comprende una vacuna inactivada, entera o en
subunidades, y una cantidad eficaz de un adyuvante en un tampón
aceptable desde el punto de vista farmacéutico, caracterizada porque
el adyuvante comprende escualeno en la cantidad comprendida entre el
3% y el 7% en volumen de la composición total, glicerol en la
cantidad comprendida entre el 15% y el 25% en volumen de la
composición total, un tensioactivo en la cantidad comprendida entre
el 0,18% y el 0,22% de la composición total, y entre el 0,1% y el
2,0% de una sal de aluminio.
Los adyuvantes de la presente invención se
preparan preferiblemente con componentes estériles o se esterilizan
utilizando medios térmicos o de filtración conocidos. La mezcla de
adyuvante puede conservarse a 4ºC. Si el adyuvante no es estéril, no
se recomienda la conservación a 4ºC durante más de 3 días. Las
soluciones de reserva de adyuvantes de la presente invención en
forma microfluidificada, sonicada u homogeneizada pueden conservarse
congeladas a una temperatura, preferiblemente, de -20ºC o
inferior.
Los adyuvantes utilizados en la composición de la
presente invención presentan una notable actividad inmunomoduladora,
y se cree que el efecto adyuvante de estos compuestos es un
resultado directo de su capacidad para modular la respuesta
inmunitaria. Es más, dado que los componentes de estos adyuvantes
carecen de potencial reactivo, su adecuación para su utilización
como adyuvantes para vacunas es aún mayor. Hay que señalar asimismo
que estos adyuvantes constan de materiales inyectables conocidos y
aparecen en inyectables comercializados.
Las vacunas utilizadas en la composición de la
invención pueden administrarse de cualquier forma prescrita para la
vacuna particular utilizada, preferiblemente por inyecciones por vía
intramuscular o subcutánea. Pueden utilizarse en vacunas
veterinarias o humanas e incluyen vacunas inactivadas, tanto enteras
como en subunidades, así como toxoides. Es más, las vacunas
empleadas son las utilizadas para inmunizar contra patógenos
bacterianos, rickéttiscos y víricos. Las vacunas humanas adecuadas
podrían incluir, por ejemplo, las vacunas, enteras y en subunidades,
contra la gripe, poliomielitis, infecciones por arbovirus, fiebre
tifoidea y paratifoidea, ekolcra, peste, tos ferina, tifus, fiebre
de las Montañas Rocosas, Hemophilus influenza tipo B,
polisacárido multivalente neumocócico, grupo meningocócico C, y las
vacunas, recientemente desarrolladas, de células diploides humanas
contra la rabia y la vacuna contra la hepatitis.
Las vacunas veterinarias adecuadas podrían
incluir, por ejemplo, las vacunas, enteras y en subunidades, contra
los virus de la gripe equina, virus del herpes equino, virus de la
encefalomielitis equina, virus de las verrugas, virus de la
glosopeda, rabia, panleucopenia felina, rinotraqueititis felina,
calicivirus felino, rinotraqueititis bovina infecciosa,
paragripe-3, virus de la diarrea bovina, adenovirus
bovinos, pseudorrabia, virus de la gastroenteritis infecciosa,
parvovirus porcino, adenovirus caninos, virus del moquillo canino y
de la paragripe canina. Vacunas enteras y en subunidades, bacterinas
y toxoides contra la papera equina, brucelosis, vibriosis,
leptospirosis, infecciones por clostridios, salmonelosis,
colibacilosis, anaplasmosis, infecciones por Pasteurella,
infecciones por Haemophilus, erisipela, y similares. Es más,
se tiene cuenta que dado que es posible que las vacunas futuras,
especialmente las antivíricas y antibacterianas del tipo de
subunidades, sean inmunógenos débiles, será necesario potenciarlas
mediante un adyuvante adecuado y aceptable, y se considera que el
sistema de la presente invención será muy adecuado.
Las ventajas de la utilización de los potentes
adyuvantes descritos con vacunas son significativas. Mediante la
modulación de ciertos compartimentos del sistema inmunitario, los
adyuvantes pueden provocar un aumento de la reactividad inmunitaria
de la inmunidad humoral, dando como resultado una intensificación de
la producción de anticuerpos contra el material antigénico contenido
en la preparación de la vacuna con el que se administran los
adyuvantes al receptor. Dicha intensificación permitirá alcanzar,
naturalmente, niveles superiores y más prolongados de inmunidad,
aunque el agente de inmunización sea un inmunógeno débil, tal como
puede encontrarse en muchas de las vacunas inactivadas enteras, y
especialmente las de subunidades, y en toxoides. Esta
intensificación de la respuesta inmunitaria al antígeno tiene un
resultado directo en este efecto, la ventaja adicional de que es
posible utilizar menos material antigénico de inmunización,
disminuyendo de este modo la posibilidad de reacciones graves y
problemáticas del hospedador frente a la inmunización. Esto es
especialmente importante en la vacunación de jóvenes. Es más, además
de aumentar la eficacia y seguridad de las inmunizaciones con una
dosis reducida del antígeno purificado, la fabricación de la vacuna
puede ser más económica y más factible.
Las composiciones de la invención se preparan
disolviendo o suspendiendo el material adyuvante en el diluyente de
antígeno y combinando después volúmenes adecuados de la solución de
adyuvante y de la solución de antígeno a la dilución de antígeno
apropiada. Los diluyentes del antígeno son los habituales en la
técnica, tales como solución salina tamponada con fosfato, medio
mínimo esencial, peptona y similares.
Los adyuvantes de la presente invención pueden
mezclarse conjuntamente a una concentración superior a la final y
diluirse posteriormente con la vacuna y, opcionalmente, con tampón,
antes de su utilización o almacenamiento. Es preferible utilizar
componentes estériles del adyuvante o, en algunos casos, utilizar la
filtración estéril. La combinación de componentes del adyuvante
resultante se homogeneiza después a fondo, preferiblemente con un
homogeneizador a una velocidad y tiempo adecuados, para asegurar la
homogeneización de la mezcla, por ejemplo, a un tiempo desde 1 hasta
10 minutos, antes de la mezcla con la vacuna escogida.
Más particularmente, los adyuvantes de la
presente invención pueden prepararse por medio de las siguientes
etapas:
- 1)
- En primer lugar, todos los componentes del adyuvante deben llevarse a una temperatura de aproximadamente 37ºC.
- 2)
- El tampón, si se utiliza, el componente de escualeno y el componente de glicerol deben mezclarse conjuntamente y dejar que alcancen la temperatura ambiente. Esta mezcla debe mantenerse a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 minutos.
- 3)
- A continuación se añade a la mezcla el componente de tensioactivo, y se mezcla. Esta mezcla total de componentes del adyuvante puede ser después esterilizada en autoclave y sonicada, para dar lugar a una mezcla de adyuvante estéril, homogénea. La sonicación puede llevarse a cabo con un sonicador de sonda del tipo Heat Systems ajustado a aproximadamente el no 6, en un baño de hielo. Se recomienda un tiempo total de sonicación de por lo menos cinco minutos, dividiéndose el tiempo en pulsos de sonicación de aproximadamente 30 segundos, seguidos por intervalos de 15 segundos en los que se mantiene la mezcla de adyuvante en hielo. Como alternativa más uniforme y preferida a este tipo de sonicación, la mezcla de adyuvante puede hacerse microfluida u homogeneizarse hasta que pase a través de un filtro de 0,22 \mum. Si se desea, las sales de aluminio descritas en la presente memoria pueden añadirse después a la composición de adyuvante, y mezclarse.
- 4)
- Las vacunas víricas o concentrados de vacunas pueden añadirse después a la mezcla de adyuvante, según la dosis deseada.
- 5)
- La combinación de adyuvante/vacuna puede mezclarse ligeramente a continuación. Puede añadirse una cantidad adicional de tampón durante el mezclado, para conseguir el volumen y concentración de componentes deseados de la mezcla final.
Se prepararon adyuvantes de la presente invención
y adyuvantes comparativos y se mezclaron con la vacuna trivalente
Wyeth-Ayerst 1993 contra el virus de la gripe
(descrita en la página 2578 del Physician's Desk Reference, 1993,
47^{a} Edición) para preparar la composición de vacuna de
mamíferos de la presente invención. Se administraron inyecciones de
la composición de vacuna que contenían 1,5 \mug de la
hemaglutinina de cada una de las tres cepas presentes en la vacuna,
A/Beijin/32/92, A/Texas/36/91 y B/Panamá/45/90, a grupos de 6
ratones CD-1, hembras, de 7 semanas de edad. Cada
ratón recibió inyecciones intramusculares de 0,2 ml de la vacuna
Wyeth- Ayerst. 28 días después de la inoculación, se extrajo la
sangre de los ratones y se analizó el suero mediante el
procedimiento de inhibición de la hemaglutinación, en busca de
anticuerpos contra el componente A/Beijin. La Tabla I, expuesta más
adelante, presenta la lista de los resultados para cada uno,
expresados como la media geométrica del valor en los 6 ratones de
cada grupo. Hay que señalar que se utilizó el tampón PBS en cantidad
suficiente para alcanzar el volumen deseado con los adyuvantes y
adyuvantes comparativos descritos en la presente memoria.
Las composiciones de vacuna probadas contenían
los siguientes adyuvantes. Las cantidades de los componentes del
adyuvante se dan en % en volumen de la composición de vacuna
final:
Vacuna no 1) 5% de escualeno, 5% de glicerol y
0,2% de Tween 80.
Vacuna comparativa no 1) El vehículo para la
Formulación de Adyuvante Syntex, microfluidificado, tal como se usa
en los Syntex Laboratories. Esta vacuna comprende 5% de escualeno,
1,25% de Pluronic L-121 (comercializado por BASF
Wyandotte Corp.) y 0,2% de Tween 80.
Vacuna comparativa nº 2) 5% de escualeno, 0,2% de
Tween 80.
Vacuna comparativa nº 3) 5% de escualeno, 1,0% de
Tween 80.
Vacuna comparativa nº 4) 5% de escualeno, 2,0% de
Tween 80.
Vacuna comparativa nº 5) 5% de escualeno, 4,0% de
Tween 80.
Vacuna comparativa nº 6) 5% de escualeno, 0,2% de
lecitina, 0,2% de Tween 80.
Vacuna comparativa nº 7) 5% de escualeno, 5% de
glicerol, 0,5% de lecitina.
Vacuna comparativa nº 8) 5% de escualeno, 0,2% de
povidona, 0,2% de Tween 80.
Vacuna comparativa nº 9) la vacuna en tampón PBS,
solo (sin adyuvante).
| Adyuvantes probados | Valor de IH (miles) |
| Vacuna nº 1 | 2,048 |
| Vac. comp. nº 1 | 5,793 |
| Vac. comp. nº 2 | 1,825 |
| Vac. comp. nº 3 | 1,625 |
| Vac. comp. nº 4 | 2,048 |
| Vac. comp. nº 5 | 2,048 |
| Vac. comp. nº 6 | 1,29 |
| Vac. comp. nº 7 | 1,149 |
| Vac. comp. nº 8 | 0,406 |
| Vac. comp. nº 9 | 0,406 |
Se completaron las pruebas adicionales de
adyuvantes con grupos de monos Cynomolgus. Se inoculó cada
grupo de 3 monos por vía intramuscular con 0,5 ml de la vacuna
trivalente Wyeth-Ayerst 1993 contra el virus de la
gripe (tal como se describe en la página 2578 del Physician's Desk
Reference, 1993, 47^{a} Edición) mezclada en proporción 50:50 con
los adyuvantes descritos más adelante. En el día 28 tras la
vacunación inicial, los monos fueron revacunados con el mismo
inóculo. Se extrajeron 5 ml de sangre de cada mono en el día 28 y en
el día 42, para análisis de la creatinina fosfoquinasa (cpk), cuyos
resultados se muestran seguidamente para cada grupo de tres monos en
la Tabla II. Como se ha mencionado anteriormente, se utilizó el
tampón PBS en cantidad suficiente para alcanzar el volumen deseado
con las combinaciones de adyuvante/vacuna descritas a
continuación.
Vacuna A: Una composición de vacuna de la
presente invención que comprende 5% de escualeno, 20% de glicerol y
0,2% de Tween 80, cada uno en volumen, de la composición final.
Vacuna comparativa A: Composición de
vacuna que contiene sólo vacuna en tampón PBS.
Vacuna comparativa B: Composición de
vacuna que comprende 2 mg de liposomas de hemisuccinato de
colesterol (CHS) o de hidrogenosuccinato de colesterilo,
comercializados por Sigma Chemical Company, St. Louis, Missouri, nº
de catálogo C 6013.
Vacuna comparativa C: Composición de
vacuna que contiene 5% de escualeno, 30% de propilenglicol y 0,2% de
Tween 80, cada uno en volumen, de la composición final.
Valor de IH vs. A/Beijin
(GMT)
| Vacuna | Día 28 | Día 42 |
| Vacuna A | 203 | 645 |
| Vac. comp. A | 8 | 8 |
| Vac. comp. B | 51 | 102 |
| Vac. comp. C | 102 | 256 |
Claims (18)
1. Composición de vacuna de mamífero que
comprende una vacuna inactivada entera o en subunidades y una
cantidad eficaz de un adyuvante, caracterizada porque el
adyuvante comprende escualeno o escualano, o una mezcla de los
mismos, glicerol y un tensioactivo.
2. Composición de vacuna de mamífero según la
reivindicación 1, en la que el adyuvante comprende escualeno o
escualano o una mezcla de los mismos, en la cantidad comprendida
entre el 1% y el 40% en volumen de la composición total, glicerol en
la cantidad comprendida entre el 5% y el 40% en volumen de la
composición total, y un tensioactivo en la cantidad comprendida
entre el 0,1% y el 4,0% de la composición total.
3. Composición de vacuna de mamífero según la
reivindicación 1, en la que el adyuvante comprende escualeno o
escualano o una mezcla de los mismos, en la cantidad comprendida
entre el 2% y el 20% en volumen de la composición total, glicerol en
la cantidad comprendida entre el 10% y el 30% en volumen de la
composición total, y un tensioactivo en la cantidad comprendida
entre el 0,15% y el 1,6% de la composición total.
4. Composición de vacuna de mamífero según la
reivindicación 1, en la que el adyuvante comprende escualeno o
escualano o una mezcla de los mismos, en la cantidad comprendida
entre el 3% y el 7% en volumen de la composición total, glicerol en
la cantidad comprendida entre el 15% y el 25% en volumen de la
composición total, y un tensioactivo en la cantidad comprendida
entre el 0,18% y el 0,22% de la composición total.
5. Composición de vacuna de mamífero según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el
adyuvante comprende, además, un tampón de pH aceptable desde el
punto de vista farmacéutico.
6. Composición de vacuna de mamífero según la
reivindicación 5, en la que el tampón de pH aceptable desde el punto
de vista farmacéutico es PBS.
7. Composición de vacuna de mamífero según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el
adyuvante comprende además una sal de aluminio.
8. Composición de vacuna de mamífero según la
reivindicación 7, en la que la sal de aluminio está presente en la
composición a una concentración en peso/volumen comprendida entre el
0,1% y el 2,0%.
9. Composición de vacuna de mamífero según la
reivindicación 7 u 8, en la que la sal de aluminio es hidróxido de
aluminio.
10. Composición de vacuna de mamífero según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la vacuna
es una vacuna en subunidades contra la gripe A.
11. Composición de vacuna de mamífero según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el
adyuvante comprende escualeno, glicerol y un tensioactivo.
12. Composición de vacuna de mamífero que
comprende una vacuna inactivada entera o en subunidades y una
cantidad eficaz de un adyuvante en un tampón aceptable desde el
punto de vista farmacéutico, caracterizada porque el
adyuvante comprende escualeno en la cantidad comprendida entre el 3%
y el 7% en volumen de la composición total, glicerol en la cantidad
comprendida entre el 15% y el 25% en volumen de la composición
total, un tensioactivo en la cantidad comprendida entre el 0,18% y
el 0,22% de la composición total, y desde 0,1% y el 2,0% de una sal
de aluminio.
13. Composición de vacuna de mamífero según la
reivindicación 12, en la que la sal de aluminio es hidróxido de
aluminio.
14. Adyuvante que comprende escualeno o
escualano, o una mezcla de los mismos, glicerol y un
tensioactivo.
15. Adyuvante según la reivindicación 14, que
comprende además un tampón de pH aceptable desde el punto de vista
farmacéutico.
16. Adyuvante según la reivindicación 15, en el
que el tampón de pH aceptable desde el punto de vista farmacéutico
es PBS.
17. Adyuvante según cualquiera de las
reivindicaciones 14 a 16, en el que el adyuvante comprende además
una sal de aluminio.
18. Adyuvante según la reivindicación 17, en el
que la sal de aluminio es hidróxido de aluminio.
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