JPH083133A - ２−（１−アシルアミノ−１−カルバモイル）メチリデンピロリジン誘導体およびその製造中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 新規な化学構造を有し、しかも強力な細胞毒
性を有することにより、新しい制癌剤として期待される
化合物を創製する。 【構成】 次の一般式 【化１】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は同一もしくは異なって、炭素数
１〜５の直鎖状もしくは分岐状アルキル基、置換もしく
は無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換の
アリ−ル基を表し、Ｒ³およびＲ⁴は同一もしくは異なっ
て、置換もし くは無置換のアラルキル基を表す）で表
される２−（１−アシルアミノ−１−カルバモイル）メ
チリデンピロリジン誘導体、およびその製造中間体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は強力な細胞毒性を示し、
制癌剤としての用途が期待される新規な２−（１−アシ
ルアミノ−１−カルバモイル）メチリデンピロリジン誘
導体、およびその製造中間体に関する。

【０００２】

【従来の技術】優れた制癌剤の開発には社会からの強力
な要請があり、強力な細胞毒性を有する新規な化合物を
創製することは優れた制癌剤の開発において大変重要な
位置を占めている。一般に化合物の制癌活性と制癌スペ
クトルはその化学構造に大きく依存するので、既知のも
のとは異なる新規な構造を有する細胞毒性化合物から、
現在実用に供せられている制癌剤より優れた特徴を有す
る制癌剤が開発される可能性は極めて大きい。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、新規
な化学構造を有し、しかも強力な細胞毒性を有すること
により、新しい制癌剤として期待される化合物を創製す
るところにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意検討し
た結果、新規な化学構造を有し、しかも強力な細胞毒性
を有する化合物として下記一般式［Ｉ］を見いだし、本
発明を完成した。

【０００５】すなわち本発明は、下記一般式

【０００６】

【化４】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は同一もしくは異なって、炭素数
１〜５の直鎖状もしくは分岐状アルキル基、置換もしく
は無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換の
アリ−ル基を表し、Ｒ³およびＲ⁴は同一もしくは異なる
置換もしくは無置換のアラルキル基を表す）で表される
２−（１−アシルアミノ−１−カルバモイル）メチリデ
ンピロリジン誘導体、ならびに、上記一般式［Ｉ］の製
造中間体である、下記一般式

【０００７】

【化５】 （式中、Ｒ¹、Ｒ⁵、Ｒ⁶、およびＲ⁷は同一もしくは異な
って、炭素数１〜５の直鎖状もしくは分岐状アルキル
基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換も
しくは無置換のアリ−ル基を表し、Ｒ³およびＲ⁴は同一
もしくは異なって、置換もしくは無置換のアラルキル基
を表す）で表される２−（５−オキソ−Δ²−オキサゾ
リン−４−イリデン）ピロリジン誘導体、および下記一
般式

【０００８】

【化６】 〔式中、Ｒ¹およびＲ²は同一もしくは異なって、炭素数
１〜５の直鎖状もしくは分岐状アルキル基、置換もしく
は無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換の
アリ−ル基を表し、Ｒ³およびＲ⁴は同一もしくは異なる
置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、Ｒ⁸は水素
原子またはアミノ基の保護基を表し、Ｘは水酸基、−Ｏ
ＳｉＲ⁵Ｒ⁶Ｒ⁷で示される基（Ｒ⁵、Ｒ⁶、およびＲ⁷は同
一もしくは異なって炭素数１〜５の直鎖状もしくは分岐
状アルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、ま
たは置換もしくは無置換のアリ−ル基を表す）、炭素数
１〜５の直鎖状もしくは分岐状アルカンスルホニルオキ
シ基、置換もしくは無置換のアレ−ンスルホニルオキシ
基を表す〕で表される２−（１−アシルアミノ−１−カ
ルバモイル）メチリデン−５−置換メチルピロリジン誘
導体を提供する。

【０００９】前記一般式［Ｉ］で表される２−（１−ア
シルアミノ−１−カルバモイル）メチリデンピロリジン
誘導体、前記一般式［ＩＩ］で表わされる２−（５−オ
キソ−Δ²−オキサゾリン−４−イリデン）ピロリジン
誘導体、および前記一般式［ＩＩＩ］で表わされる２−
（１−アシルアミノ−１−カルバモイル）メチリデン−
５−置換メチルピロリジン誘導体は下記の合成工程によ
って製造することができる。

【００１０】

【化７】

【００１１】

【化８】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵、Ｒ⁶、およびＲ⁷は同一もしく
は異なって、炭素数１〜５の直鎖状もしくは分岐状アル
キル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置
換もしくは無置換のアリ−ル基を、Ｒ³およびＲ⁴は同一
もしくは異なって、置換もしくは無置換のアラルキル基
を、Ｒ^8'はアミノ基の保護基を、Ｘ’は炭素数１〜５の
直鎖状もしくは分岐状アルカンスルホニルオキシ基、置
換もしくは無置換のアレ−ンスルホニルオキシ基を表
す）

【００１２】第１工程 本工程は、一般式［Ｖ］で表される３，４−ジアラルキ
ルオキシ−５−シリルオキシメチルピロリジン−２−チ
オンをＳ−メチル化して一般式［ＶＩ］で表される３，
４−ビスアラルキルオキシ−３，４−ジヒドロ−５−メ
チルチオ−２−シリルオキシメチル−２Ｈ−ピロールを
製造するものである。

【００１３】一般式［Ｖ］で表される３，４−ジアラル
キルオキシ−５−シリルオキシメチルピロリジン−２−
チオンとしては、３，４−ビスベンジルオキシ−５−ト
リメチルシリルオキシメチルピロリジン−２−チオン、
３，４−ビスベンジルオキシ−５−トリエチルシリルオ
キシメチルピロリジン−２−チオン、３，４−ビスベン
ジルオキシ−５−トリイソプロピルシリルオキシメチル
ピロリジン−２−チオン、３，４−ビスベンジルオキシ
−５−（ジメチルイソプロピルシリルオキシ）メチルピ
ロリジン−２−チオン、３，４−ビスベンジルオキシ−
５−（ジエチルイソプロピルシリルオキシ）メチルピロ
リジン−２−チオン、３，４−ビスベンジルオキシ−５
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチルピロリジ
ン−２−チオン[M. Hashimoto and S. Terashima, Che
m. Lett., 1994, 1001.]、３，４−ビスベンジルオキシ
−５−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチルピ
ロリジン−２−チオン、３，４−ビスベンジルオキシ−
５−（トリフェニルシリルオキシ）メチルピロリジン−
２−チオン、３，４−ビスベンジルオキシ−５−（トリ
−ｐ−キシリルシリルオキシ）メチルピロリジン−２−
チオン、３，４−ビスベンジルオキシ−５−（メチルジ
フェニルシリルオキシ）メチルピロリジン−２−チオ
ン、３，４−ビス（２−メチルベンジルオキシ）−５−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチルピロリジン
−２−チオン、３，４−ビス（２−メチルベンジルオキ
シ）−５−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチ
ルピロリジン−２−チオン、３，４−ビス（３−クロロ
ベンジルオキシ）−５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）メチルピロリジン−２−チオン、３，４−ビス
（３−クロロベンジルオキシ）−５−（ｔ−ブチルジフ
ェニルシリルオキシ）メチルピロリジン−２−チオン、
３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチルピロリジン
−２−チオン、３，４−ビス（４−メトキシベンジルオ
キシ）−５−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メ
チルピロリジン−２−チオン、３−ベンジルオキシ−４
−（２−クロロベンジルオキシ）−５−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）メチルピロリジン−２−チオン、
３−ベンジルオキシ−４−（２−クロロベンジルオキ
シ）−５−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチ
ルピロリジン−２−チオン、３−ベンジルオキシ−４−
（３−ブロモベンジルオキシ）−５−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）メチルピロリジン−２−チオン、３
−ベンジルオキシ−４−（３−ブロモベンジルオキシ）
−５−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチルピ
ロリジン−２−チオン、３−ベンジルオキシ−４−（４
−メチルベンジルオキシ）−５−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）メチルピロリジン−２−チオン、３−ベ
ンジルオキシ−４−（４−メチルベンジルオキシ）−５
−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチルピロリ
ジン−２−チオン、３−ベンジルオキシ−４−（４−メ
トキシベンジルオキシ）−５−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）メチルピロリジン−２−チオン、３−ベン
ジルオキシ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−５
−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチルピロリ
ジン−２−チオン、３−（２−クロロベンジルオキシ）
−４−（３−クロロベンジルオキシ）−５−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）メチルピロリジン−２−チオ
ン、３−（２−クロロベンジルオキシ）−４−（３−ク
ロロベンジルオキシ）−５−（ｔ−ブチルジフェニルシ
リルオキシ）メチルピロリジン−２−チオン、３−（２
−クロロベンジルオキシ）−４−（３−ブロモベンジル
オキシ）−５−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）
メチルピロリジン−２−チオン、３−（２−クロロベン
ジルオキシ）−４−（３−ブロモベンジルオキシ）−５
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチルピロリジ
ン−２−チオン、３−（２−クロロベンジルオキシ）−
４−（３−メチルベンジルオキシ）−５−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）メチルピロリジン−２−チオ
ン、３−（２−クロロベンジルオキシ）−４−（３−メ
チルベンジルオキシ）−５−（ｔ−ブチルジフェニルシ
リルオキシ）メチルピロリジン−２−チオン、３−（２
−クロロベンジルオキシ）−４−（４−メトキシベンジ
ルオキシ）−５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
メチルピロリジン−２−チオン、３−（２−クロロベン
ジルオキシ）−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−
５−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチルピロ
リジン−２−チオン、３−（４−ブロモベンジルオキ
シ）−４−（３−メチルベンジルオキシ）−５−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）メチルピロリジン−２−
チオン、３−（４−ブロモベンジルオキシ）−４−（３
−メチルベンジルオキシ）−５−（ｔ−ブチルジフェニ
ルシリルオキシ）メチルピロリジン−２−チオン、３−
（３−メチルベンジルオキシ）−４−（２−クロロベン
ジルオキシ）−５−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキ
シ）メチルピロリジン−２−チオン、３−（３−メチル
ベンジルオキシ）−４−（３−クロロベンジルオキシ）
−５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチルピロ
リジン−２−チオン、３−（３−メチルベンジルオキ
シ）−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−５−（ｔ
−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチルピロリジン−
２−チオン、３−（４−メチルベンジルオキシ）−４−
（２−クロロベンジルオキシ）−５−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）メチルピロリジン−２−チオン、３
−（２−メトキシベンジルオキシ）−４−（４−ブロモ
ベンジルオキシ）−５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）メチルピロリジン−２−チオン、３−（２−メト
キシベンジルオキシ）−４−（４−ブロモベンジルオキ
シ）−５−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチ
ルピロリジン−２−チオン、３−（４−メトキシベンジ
ルオキシ）−４−（２−メチルベンジルオキシ）−５−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチルピロリジン
−２−チオン、３−（４−メトキシベンジルオキシ）−
４−（２−メチルベンジルオキシ）−５−（ｔ−ブチル
ジフェニルシリルオキシ）メチルピロリジン−２−チオ
ン、３−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−（２−
メトキシベンジルオキシ）−５−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）メチルピロリジン−２−チオン、３−
（４−メトキシベンジルオキシ）−４−（２−メトキシ
ベンジルオキシ）−５−（ｔ−ブチルジフェニルシリル
オキシ）メチルピロリジン−２−チオン等が例示される
が、好適には３，４−ビスベンジルオキシ−５−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）メチルピロリジン−２−
チオン、３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）
−５−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチルピ
ロリジン−２−チオン、３−ベンジルオキシ−４−（４
−メトキシベンジルオキシ）−５−（ｔ−ブチルジフェ
ニルシリルオキシ）メチルピロリジン−２−チオン等が
用いられる。

【００１４】メチル化剤としては、硫酸ジメチル、トリ
フルオロメタンスルホン酸メチル、トリメチルオキソニ
ウムテトラフルオロボラート、ヨウ化メチル等が用いら
れるが、好適にはヨウ化メチルが用いられる。反応は、
無溶媒もしくは溶媒中で行われ、用いられる溶媒として
は反応に関与しないものであればいかなるものも用いら
れるが、好適にはペンタン、ヘキサン、シクロヘキサ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶
媒、または、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素
系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、
テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル
系溶媒等が用いられ、さらに好適にはテトラヒドロフラ
ンが用いられる。反応は０℃から１００℃で円滑に進行
する。

【００１５】反応終了後、３，４−ジアラルキルオキシ
−３，４−ジヒドロ−５−メチルチオ−２−シリルオキ
シメチル−２Ｈ−ピロールの塩が生成するが、このもの
を塩基性条件で処理することにより遊離の３，４−ジア
ラルキルオキシ−３，４−ジヒドロ−５−メチルチオ−
２−シリルオキシメチル−２Ｈ−ピロールが得られる。
用いられる塩基としては炭酸水素リチウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウムなどの金属炭酸塩、水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの金属水酸
化物などが好適に用いられ、さらに好適には水酸化ナト
リウムが用いられる。塩基による処理は、ペンタン、ヘ
キサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンなどの炭化水素系溶媒、または、ジクロロメタン、
１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素な
どのハロゲン化炭化水素系溶媒、あるいは、ジエチルエ
−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラ
ン、１，４−ジオキサンなどのエ−テル系溶媒と水との
混合溶媒中で行なわれる。反応は０℃から５０℃で完結
する。

【００１６】第２工程 本工程は、一般式［ＶＩ］で表される、３，４−ジアラ
ルキルオキシ−３，４−ジヒドロ−５−メチルチオ−２
−シリルオキシメチル−２Ｈ−ピロールを一般式［ＶＩ
Ｉ］で表される２−置換−５−オキソ−Δ²−オキサゾ
リンと縮合させて、本発明の化合物である一般式［Ｉ
Ｉ］で表される２−（５−オキソ−Δ²ーオキサゾリン
−４−イリデン）ピロリジン誘導体を製造するものであ
る。

【００１７】一般式［ＶＩＩ］で表される２−置換−５
−オキソ−Δ²−オキサゾリンとしては、２−メチル−
５−オキソ−Δ²−オキサゾリン、２−エチル−５−オ
キソ−Δ²−オキサゾリン、２−イソプロピル−５−オ
キソ−Δ²−オキサゾリン、５−オキソ−２−プロピル
−Δ²−オキサゾリン、２−ブチル−５−オキソ−Δ²−
オキサゾリン、２−イソブチル−５−オキソ−Δ²−オ
キサゾリン、２−ｔ−ブチル−５−オキソ−Δ²−オキ
サゾリン、５−オキソ−２−フェニル−Δ²−オキサゾ
リン、２−（２−メチルフェニル）−５−オキソ−Δ²
−オキサゾリン、２−（３−メチルフェニル）−５−オ
キソ−Δ²−オキサゾリン、２−（４−メチルフェニ
ル）−５−オキソ−Δ²−オキサゾリン、２−（２−メ
トキシフェニル）−５−オキソ−Δ²−オキサゾリン、
２−（３−メトキシフェニル）−５−オキソ−Δ²−オ
キサゾリン、２−（４−メトキシフェニル）−５−オキ
ソ−Δ²−オキサゾリン、２−（２−ニトロフェニル）
−５−オキソ−Δ²−オキサゾリン、２−（３−ニトロ
フェニル）−５−オキソ−Δ²−オキサゾリン、２−
（４−ニトロフェニル）−５−オキソ−Δ²−オキサゾ
リン、２−（２−ブロモフェニル）−５−オキソ−Δ²
−オキサゾリン、２−（３−ブロモフェニル）−５−オ
キソ−Δ²−オキサゾリン、２−（４−ブロモフェニ
ル）−５−オキソ−Δ²−オキサゾリン、２−（１−ナ
フチル）−５−オキソ−Δ²−オキサゾリン、２−（２
−ナフチル）−５−オキソ−Δ²−オキサゾリン等が例
示される。２−置換−５−オキソ−Δ²−オキサゾリン
との反応は、無溶媒で過剰量の２−置換−５−オキソ−
Δ²−オキサゾリン、または１当量から５当量の２−置
換−５−オキソ−Δ²−オキサゾリンを用いて溶媒中で
行われる。用いられる溶媒としては、反応に関与しない
ものであれば如何なるものも用いられるが、ペンタン、
ヘキサン，シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシ
レンなどの炭化水素系溶媒、または、ジクロロメタン、
１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素な
どのハロゲン化炭化水素系溶媒、あるいは、ジジエチル
エ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラ
ン、１，４−ジオキサンなどのエ−テル系溶媒が好適に
用いられる。反応は０℃から１５０℃で円滑に進行す
る。

【００１８】第３工程 本工程は、一般式［ＩＩ］で表される２−（２−置換−
５−オキソ−Δ²−オキサゾリン−４−イリデン）ピロ
リジン誘導体のピロリジン窒素を保護した後、ただち
に、１級アミンと付加反応を行い本発明の化合物である
一般式［ＩＩＩａ］で表される２−（１−アシルアミノ
−１−カルバモイル）メチリデン−５−シリルオキシメ
チルピロリジン誘導体を製造するものである。用いられ
るピロリジン環上アミノ基の保護基として、後の合成工
程において他の官能基を損なうことなく穏和な条件で除
去することができるものであればいかなるものでも用い
ることができるが、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル
基、アリルオキシカルボニル基等が用いられ、さらに好
適にはアリルオキシカルボニルが用いられる。保護基の
導入は用いられる保護基に通常適用される条件[T. W. G
reen and P. G. M. Wuts,"Protective groups in Organ
ic Synthesis", 2nd Ed., Wiley Interscience Publica
tion, John-Wiley ＆ Sons, New York, 1991, pp315-40
5.]を用いて行なわれる。生成した１位が保護された２
−（５−オキソ−Δ²ーオキサゾリン−４−イリデン）
−５−シリルオキシメチルピロリジン誘導体は、反応系
から取り出すことなく、あるいは単離精製したのち溶媒
中または無溶媒で、アミンとの反応に用いられる。

【００１９】用いられるアミンとしては、メチルアミ
ン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミ
ン、ブチルアミン、イソブチルアミン、ｔ−ブチルアミ
ン、（シクロプロピルメチル）アミン、（シクロブチル
メチル）アミン、（シクロペンチルメチル）アミン、ア
リルアミン、クロチルアミン、ベンジルアミン、（２−
メチルベンジル）アミン、（３−メチルベンジル）アミ
ン、（４−メチルベンジル）アミン、（２−メトキシベ
ンジル）アミン、（３−メトキシベンジル）アミン、
（４−メトキシベンジル）アミン、（２−エチルベンジ
ル）アミン、（３−エチルベンジル）アミン、（４−エ
チルベンジル）アミン、（２−エトキシベンジル）アミ
ン、（３−エトキシベンジル）アミン、（４−エトキシ
ベンジル）アミン、（２−ニトロベンジル）アミン、
（３−ニトロベンジル）アミン、（４−ニトロベンジ
ル）アミン、（１−ナフチルメチル）−アミン、（２−
ナフチルメチル）−アミン等が例示される。

【００２０】１位が保護された２−（５−オキソ−Δ²
ーオキサゾリン−４−イリデン）−５−シリルオキシメ
チルピロリジン誘導体を単離することなく反応させる場
合には、保護基の導入反応後にその反応系にアミンを加
え、０℃から１５０℃で反応させることによって目的物
が得られる。１位が保護された２−（５−オキソ−Δ ²
ーオキサゾリン−４−イリデン）−５−シリルオキシメ
チルピロリジン誘導体を単離後、溶媒中アミンと反応さ
せる場合には、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、
ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、
または、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素系溶
媒、あるいは、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−
テル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどの
エ−テル系溶媒が好適に用いられる。反応は０℃から１
５０℃で円滑に進行する。

【００２１】第４工程 本工程は、一般式［ＩＩＩａ］で表される２−（１−ア
シルアミノ−１−カルバモイル）メチリデン−５−シリ
ルオキシメチルピロリジン誘導体のシリル基を除去し
て、一般式［ＩＩＩｂ］で表される２−（１−アシルア
ミノ−１−カルバモイル）メチリデン−５−ヒドロキシ
メチルピロリジン誘導体を製造するものである。

【００２２】シリル基の除去は、用いられているシリル
基に通常適用される条件[T. W. Green and P. G. M. Wu
ts, "Protective Groups in Organic Synthesis" 2nd E
d.,A, Wiley Interscience Publication, John-Wiley
＆ Sons, New York, 1991, pp68-86.]を用いて行なわれ
る。

【００２３】第５工程 本工程は、一般式［ＩＩＩｂ］で表される２−（１−ア
シルアミノ−１−カルバモイル）メチリデン−５−ヒド
ロキシメチルピロリジン誘導体の水酸基をスルホニル化
して、一般式［ＩＩＩｃ］で表される２−（１−アシル
アミノ−１−カルバモイル）メチリデン−５−スルホニ
ルオキシメチルピロリジン誘導体を製造するものであ
る。

【００２４】スルホニル化は、塩化メタンスルホニル、
臭化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニル、臭化エ
タンスルホニル、塩化プロパンスルホニル、臭化プロパ
ンスルホニル、塩化１−メチルエタンスルホニル、臭化
１−メチルエタンスルホニル、塩化ブタンスルホニル、
臭化ブタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、臭化
ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、臭
化ｐ−トルエンスルホニル、塩化４−クロロベンゼンス
ルホニル、臭化４−クロロベンゼンスルホニル、塩化４
−ニトロベンゼンスルホニル、臭化４−ニトロベンゼン
スルホニル、塩化２，４−ジメチルベンゼンスルホニ
ル、臭化２，４−ジメチルベンゼンスルホニル、塩化
２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル、臭化２，
４，６−トリメチルベンゼンスルホニル、塩化フェニル
メタンスルホニル、臭化フェニルメタンスルホニル、塩
化（ｐ−クロロフェニル）メタンスルホニル、臭化（ｐ
−クロロフェニル）メタンスルホニル、塩化（ｐ−メト
キシフェニル）メタンスルホニル、臭化（ｐ−メトキシ
フェニル）メタンスルホニル等のスルホニル化剤を用い
て行なわれる。反応は塩基の存在下行なわれ、用いられ
る塩基としてはピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリ
ジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、
１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エ
ン、１，８−ジアザビシクロ［２．２．２］ウンデク−
７−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オク
タンなどが用いられる。反応は溶媒中で行なわれ、用い
られる溶媒としては反応に関与しないものであれば如何
なるものも用いることができるが、ペンタン、ヘキサ
ン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンな
どの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロ
ロエタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化
炭化水素系溶媒、または、ジエチルエ−テル、ジイソプ
ロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキ
サンなどのエ−テル系溶媒が好適に用いられる。また塩
基としてピリジンを用いる場合、ピリジンを反応溶媒に
兼用して用いることもできる。反応は−８０℃から室温
で円滑に進行する。

【００２５】第６工程 本工程は、［ＩＩＩｃ］で表される２−（１−アシルア
ミノ−１−カルバモイル）メチリデン−５−スルホニル
オキシメチルピロリジン誘導体の１位アミノ基の保護基
を除去し、本発明の化合物である一般式［ＩＩＩｄ］で
表される２−（１−アシルアミノ−１−カルバモイル）
メチリデン−５−スルホニルオキシメチルピロリジン誘
導体を製造するものである。

【００２６】保護基の除去は用いられている保護基に通
常適用される条件[T. W. Green andP. G. M. Wuts, "Pr
otective Groups in Organic Synthesis" 2nd Ed., A,
Wiley Interscience Publication, John-Wiley ＆ Son
s, New York, 1991, pp315-405.]を用いて行なわれる。

【００２７】第７工程 本工程は、一般式［ＩＩＩａ］で表される２−（１−ア
シルアミノ−１−カルバモイル）メチリデン−５−シリ
ルオキシメチルピロリジン誘導体の１位アミノ基の保護
基を除去して、本発明の化合物である一般式［ＩＩＩ
ｅ］で表される２−（１−アシルアミノ−１−カルバモ
イル）メチリデン−５−シリルオキシメチルピロリジン
誘導体を製造するものである。

【００２８】保護基の除去は用いられている保護基に通
常適用される条件[T. W. Green andP. G. M. Wuts, "Pr
otective Groups in Organic Synthesis" 2nd Ed., A,
Wiley Interscience Publication, John-Wiley ＆ Son
s, New York, 1991, pp315-405.]を用いて行なわれる。

【００２９】第８工程 本工程は、一般式［ＩＩＩｅ］で表される２−（１−ア
シルアミノ−１−カルバモイル）メチリデン−５−シリ
ルオキシメチルピロリジン誘導体のシリル基を除去し
て、本発明の化合物である一般式［ＩＩＩｆ］で表され
る２−（１−アシルアミノ−１−カルバモイル）メチリ
デン−５−ヒドロキシメチルピロリジン誘導体を製造す
るものである。

【００３０】シリル基の除去は、用いられているシリル
基に通常適用される条件[T. W. Green and P. G. M. Wu
ts, "Protective Groups in Organic Synthesis" 2nd E
d.,A, Wiley Interscience Publication, John-Wiley
＆ Sons, New York, 1991, pp68-86.]を用いて行なわれ
る。

【００３１】第９工程 本工程は、一般式［ＩＩＩｆ］で表される２−（１−ア
シルアミノ−１−カルバモイル）メチリデン−５−ヒド
ロキシメチルピロリジン誘導体の水酸基をスルホニル化
して、本発明の化合物である一般式［ＩＩＩｄ］で表さ
れる２−（１−アシルアミノ−１−カルバモイル）メチ
リデン−５−スルホニルオキシメチルピロリジン誘導体
を製造するものである。

【００３２】スルホニル化は、塩化メタンスルホニル、
臭化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニル、臭化エ
タンスルホニル、塩化プロパンスルホニル、臭化プロパ
ンスルホニル、塩化１−メチルエタンスルホニル、臭化
１−メチルエタンスルホニル、塩化ブタンスルホニル、
臭化ブタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、臭化
ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、臭
化ｐ−トルエンスルホニル、塩化４−クロロベンゼンス
ルホニル、臭化４−クロロベンゼンスルホニル、塩化４
−ニトロベンゼンスルホニル、臭化４−ニトロベンゼン
スルホニル、塩化２，４−ジメチルベンゼンスルホニ
ル、臭化２，４−ジメチルベンゼンスルホニル、塩化
２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル、臭化２，
４，６−トリメチルベンゼンスルホニル、塩化フェニル
メタンスルホニル、臭化フェニルメタンスルホニル、塩
化（ｐ−クロロフェニル）メタンスルホニル、臭化（ｐ
−クロロフェニル）メタンスルホニル、塩化（ｐ−メト
キシフェニル）メタンスルホニル、臭化（ｐ−メトキシ
フェニル）メタンスルホニル、などのスルホニル化剤を
用いて行なわれる。反応は塩基の存在下行なわれ、用い
られる塩基としてはピリジン、４−（ジメチルアミノ）
ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリ
ン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−
エン、１，８−ジアザビシクロ［２．２．２］ウンデク
−７−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オ
クタンなどが用いられる。反応は溶媒中で行なわれ、用
いられる溶媒としては反応に関与しないものであれば如
何なるものも用いることができるが、ペンタン、ヘキサ
ン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンな
どの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロ
ロエタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化
炭化水素系溶媒、または、ジエチルエ−テル、ジイソプ
ロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキ
サンなどのエ−テル系溶媒が好適に用いられる。また塩
基としてピリジンを用いる場合、ピリジンを反応溶媒に
兼用して用いることもできる。反応は−８０℃から室温
で円滑に進行する。

【００３３】第１０工程 本工程は、一般式［ＩＩＩｄ］で表される２−（１−ア
シルアミノ−１−カルバモイル）メチリデン−５−スル
ホニルオキシメチルピロリジン誘導体を塩基で処理して
本発明の化合物である一般式［Ｉ］で表される２−（１
−アシルアミノ−１−カルバモイル）メチリデンピロリ
ジン誘導体を製造するものである。

【００３４】本工程に用いられる塩基としては、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−
ブトキシドなどの金属アルコキシド、水素化リチウム、
水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化
物、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチル
リチウムなどのアルキルリチウム、塩化メチルマグネシ
ウム、臭化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシ
ウム、臭化ｎ−ブチルマグネシウム、臭化フェニルマグ
ネシウムなどのハロゲン化アルキルマグネシウムおよび
ハロゲン化アリ−ルマグネシウム、リチウムジイソプロ
ピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリ
ウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジ
シラジド、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属アミ
ド、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化ベンジル
トリメチルアンモニウムなどの四級アンモニウムフッ化
物などが用いらるが、好適には、カリウムヘキサメチル
ジシラジドが用いられる。反応は溶媒中で行なわれ、用
いられる溶媒としては反応に関与しないものであれば如
何なるものも用いられるが、ペンタン、ヘキサン、シク
ロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化
水素系溶媒、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テ
ル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエ
−テル系溶媒が用いられ、好適にはテトラヒドロフラン
が用いられる。反応は−２０℃から５０℃で円滑に進行
する。

【００３５】以上のごとくして得られた前記一般式
［Ｉ］で表される２−（１−アシルアミノ−１−カルバ
モイル）メチリデンピロリジン誘導体について悪性腫瘍
細胞増殖阻害活性試験を行ない、これらの化合物が強力
な細胞毒性を示し、制癌剤としての用途を有することを
確認した。

【００３６】以下、参考例、実施例、試験例で本発明を
詳細に説明するが本発明はこれらによって限定されるも
のではない。

【実施例】

【００３７】参考例１

【００３８】

【化９】

【００３９】文献[M. Hashimoto and S. Terashima, Ch
em. Lett., 1994, 1001.]記載の方法によって調製され
る（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４−ビスベンジルオキシ
−５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチルピロ
リジン−２−チオン（１２０ｍｇ，２６２μｍｏｌ）
を、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中、ヨウ化メチル
（１００μＬ，２２８ｍｇ，１．６１μｍｏｌ，６ｅ
ｑ．）と共に、アルゴン雰囲気化、１６時間室温で攪拌
した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍ
Ｌ）に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した（２０ｍＬｘ
３）。有機層はまとめて飽和食塩水で洗浄し、無水炭酸
カリウムで乾燥後、濃縮して（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−
３，４−ビスベンジルオキシ−２−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）メチル−３，４−ジヒドロ−５−メチ
ルチオ−２Ｈ−ピロール（１２２ｍｇ，４７１μｍｏ
ｌ，９９％）を得た。得られた（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−
３，４−ビスベンジルオキシ−２−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）メチル−３，４−ジヒドロ−５−メチ
ルチオ−２Ｈ−ピロールは精製せず次の工程に用いた。 IR(film) 2920, 1580, 1250, 1110, 1020, 830, 780, 7
30, 700 cm^-1.¹ H-NMR(200 MHz, CDCl₃) δ = 0.05(6H, s, Si"(CH₃)₂"t-Bu), 0.96(9H, s, Si(C
H₃)"t-Bu"), 2.30(3H, s, SCH₃), 3.88(1H, dd, J=3.9
and 10.1Hz, C2C"H"HO), 3.92(1H, dd, J=2.9 and 10.1
Hz, C2C"H"HO), 4.15(1H, dddd, J=0.6, 2.9, 3.9, and
6.5Hz, C2H), 4.25(1H, dd, J=5.6 and 6.5Hz, C3H),
4.34(2H, s, PhCH₂O), 4.58 and 4.70(each 1H, d, J=1
1.8Hz, PhCH₂O), 4.90(1H, dd, J=0.6 and 5.6Hz, C4
H), 7.05-7.45(10H, m, 芳香族の水素). CI-MS(isobutane) m/z = 472(M⁺) EI-MS(rel. int.) m/z = 456(1.3 M-CH₃ ⁺), 414(56, M-
t-Bu⁺), 91(100, Bn⁺).

【００４０】実施例１

【００４１】

【化１０】

【００４２】（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ビスベン
ジルオキシ−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
メチル−３，４−ジヒドロ−５−メチルチオ−２Ｈ−ピ
ロール(1５．０ｍｇ，３１．８μｍｏｌ）をトルエン
（１００μＬ）中、５−オキソ−２−フェニル−Δ²−
オキサゾリン（２０ｍｇ，１２４μｍｏｌ，４ｅｑ．）
と共に、５時間攪拌した。反応混液をそのままシリカゲ
ルカラムに吸着させた後、クロマトグラフィ−を行い精
製した。酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０）で溶出す
るフラクションを集めて（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４
−ビスベンジルオキシ−５−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）メチル−２−（５−オキソ−２−フェニル−
Δ²ーオキサゾリン−４−イリデン）ピロリジン（１
５．３ｍｇ，２６．２μｍｏｌ，８２％）を二重結合部
分について３：１の互変異性体の混合物として得た。 IR(film) 3300, 2920, 1720, 1650, 1120, 1100, 840,
and 700 cm^-1.¹ H-NMR(400 MHz, CDCl₃) δ = -0.05(6Hx0.63, s, Si(C"H₃")(CH₃)t-Bu(main)x1,
Si(C"H₃")(CH₃)t-Bu(minor)x2), -0.01(6Hx0.37, s, S
i(C"H₃")(CH₃)t-Bu(main)x1), 0.89(9Hx0.75, s,Si(C
H₃)"t-Bu"(main)), 0.91(9Hx0.25, s, Si(CH₃)"t-Bu"(m
inor)), 3.51(1Hx0.75, dd, J=4.7 and 10.2Hz, C5C"H"
H(major)), 3.60(1Hx0.25, dd, J=8.0 and10.1Hz, C5C"
H"H(minor)), 3.63(1Hx0.75, dd, J=6.8 and 10.2Hz, C
5C"H"H(major)), 3.64(1Hx0.25, dd, C5C"H"H(minor)),
3.81(1Hx0.75, ddd, J=4.7, 5.1,and 6.8Hz, C5H(majo
r)), 3.89(1Hx0.25,brd, J=4.1Hz, C4H(minor)), 3.98
(1Hx0.75, dd, J=2.4 and 5.1Hz, C4H(major)), 3.99(1
Hx0.25, C5H(minor)), 4.01(1Hx0.25d, J=12.0Hz, PhC"
H"HO(minor)), 4.09 and 4.25(each 1Hx0.75, d, J=12.
0Hz, PhCH₂O(major)), 4.27(1Hx0.25, J=12.0Hz, PhC"
H"HO(minor)), 4.95(1Hx0.75, d, J=11.8Hz, PhC"H"HO
(major)), 4.99 and 5.02(each 1Hx0.25, d, J=11.3Hz,
PhCH₂O(minor)), 5.10(1Hx0.75, d, J=11.8Hz, PhC"H"
HO(major)), 5.22(1Hx0.75, d, J=2.4Hz, C3H(major),
5.60(1Hx0.25, brs, C3H(minor)), 5.98(1Hx0.25, br,
NH(minor)), 7.00-7.20(11H, m, 芳香族の水素), 7.41
(2Hx0.25, m, 芳香族の水素(minor)), 7.50(2Hx0.75,
m, 芳香族の水素(major)), 7.90(1Hx0.75, br, NH(majo
r)), 8.00(2H, m,芳香族の水素). EI-MS(rel. Int.) m/z =584(9.9, M⁺), 527(1.0, M-t-B
u⁺), 91(100, Bn⁺).

【００４３】実施例２

【００４４】

【化１１】

【００４５】（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４−ビスベン
ジルオキシ−５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
メチル−２−（５−オキソ−２−フェニル−Δ²ーオキ
サゾリン−４−イリデン）ピロリジン（５２０ｍｇ，８
９０μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７．０ｍＬ）
中、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．００g，
８．３０ｍｍｏｌ，９．３ｅｑ．）の存在下、ジアリル
ジカルボナ−ト（１８０μＬ，２０２ｍｇ，１．０８ｍ
ｍｏｌ）を室温で加えて１０分間攪拌し、次いでイソプ
ロピルアミン（２００μＬ，１３８ｍｇ，２．３５μｍ
ｏｌ，２．６ｅｑ．）を加え、同温度で２時間攪拌し
た。反応液を水（３０ｍＬ）に注ぎ、エ−テルで抽出し
た（２０ｍＬｘ３）。有機層はまとめて飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し
た。酢酸エチル−ヘキサン（３０：７０、および５０：
５０）で溶出するフラクションを集めてそれぞれ（３
Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−（Ｚ）−２−（１−ベンゾイルアミ
ノ−２−（１−メチルエチル）アミノ−２−オキソ）エ
チリデン−３，４−ビスベンジルオキシ−５−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）メチル−２−（２−プロペ
ノキシ）カルボニルピロリジン（１２７ｍｇ，１７４μ
ｍｏｌ，２０％）、およびその（Ｅ）−異性体（２９６
ｍｇ，４０７μｍｏｌ，４５％）を得た。

【００４６】（Ｚ）−異性体（Ｒｆ＝０．４，酢酸エチ
ル−ヘキサン（３０：７０），シリカゲル） ［α］^D ₂₀ -19.1°(c 1.76, CHCl₃) IR(film) 3400, 3270, 2950, 2920, 2850, 1700, 1670,
1510, 1460, 1380, 1310, 1250, 1110, 1060, 830, 77
0, 730, and 690 cm^-1.¹ H-NMR(400 MHz, CDCl₃) δ = 0.020 and 0.024(each 3H, s, Si"(CH₃)₂"t-Bu),
0.87(9H, s, Si(CH₃)"t-Bu"), 1.01(3H, d, J=6.6Hz,
(C"H₃")(CH₃)CHNH), 1.13(3H, d, J=6.5Hz,(C"H₃")(C
H₃)CHNH), 3.88(1H, t, J=9.4Hz, C5C"H"H), 3.95(1H,
dd, J=4.6 and 9.4Hz,C5C"H"H), 4.12(1H, dd, J=1.3 a
nd 4.7Hz, C4H), 4.12(1H, m,(CH₃)₂C"H"NH),4.33(1H,
dt, J=9.4 and 4.7Hz, C5H), 4.42 and 4.56(each 1H,
d, J=11.8Hz,PhCH₂O), 4.66 and 4.69(each 1H, d, J=1
1.8Hz, PhCH₂O), 4.71(2H, dd, J=1.1 and 5.8Hz, CH₂=
CHC"H₂"O), 5.17(1H, brs, C3H), 5.23(1H, dq, J=10.4
and1.1Hz, C"H"H=CHCH₂O(cis)), 5.36(1H, dq, J=17.2
and 1.1Hz, C"H"H=CHCH₂O(trans)), 5.92(1H, ddt, J=
10.4, 17.2 and 4.7Hz, CHH=C"H"CH₂O), 5.99(1H, brd,
J=7.3Hz,(CH₃)₂CHN"H"), 7.23-7.36(10H, m, 芳香族の
水素), 7.45(2H, brt,J=7.5Hz, 芳香族の水素), 7.52(1
H, brt, J=7.5Hz, 芳香族の水素), 7.91(2H,brd, J=7.5
Hz, 芳香族の水素), 9.79(1H, brs, PhCONH). EI-MS(rel. Int.) m/z =727(1.0, M⁺), 670(1.7, M-t-B
u⁺), 105(80, BnO⁺), 91(100, Bn⁺). EI-HR-MS found m/z = 727.3636, calcd for C₄₁H₅₃N₃O
₇Si, M⁺.727.3654

【００４７】（Ｅ）−異性体（Ｒｆ＝０．５，酢酸エチ
ル−ヘキサン（５０：５０），シリカゲル） ［α］^D ₂₀ +147 °(c 1.06, CHCl₃) IR(film) 3400, 3270, 2920, 2850, 1720, 1660, 1470,
1380, 1280, 1250, 1100, 830, 780, 730, and 700 cm
^-1.¹ H-NMR(400 MHz, CDCl₃) δ = 0.04 and 0.08(each 3H, s, Si"(CH₃)₂"t-Bu), 0.
88(9H, s, Si(CH₃)"t-Bu"), 1.11(3H, d, J=6.6Hz,(C"H
₃")(CH₃)CHNH), 1.22(3H, d, J=6.5Hz,(C"H₃")(CH₃)C"
H"NH), 3.93(2H, d, J=3.5Hz, C5CH₂), 4.12(1H, m, (C
H₃)₂C"H"NH, 4.25(1H, dd, J=5.0 and 7.4Hz, C4H), 4.
40(1H, d, J=11.4Hz, PhC"H"HO), 4.49(1H,dt, J=3.5 a
nd 7.4Hz, C5H), 4.55(1H, d, J=11.4Hz, PhC"H"HO),4.
59(1H, d,J=9.6Hz, PhC"H"HO), 4.59(1H, m, CH₂=CHC"
H"HO), 4.65(1H, d, J=9.6Hz, PhC"H"HO), 4.65 (1H,
m, CH₂=CHC"H"HO), 4.69 (1H, d, J=5.0, C3H), 5.24
(1H, dq, J=10.4 and 1.2Hz, C"H"H=CHCH₂O(cis)), 5.3
2(1H, dq, J=17.0 and 1.2Hz,C"H"H=CHCH₂O(trans)),
5.91(1H, brd, J=8.3Hz,(CH₃)₂CHNH), 5.98(1H, ddt, J
=10.4, 17.0 and 6.1Hz, CH₂=C"H"CH₂O), 7.15-7.37(12
H, m, 芳香族の水素), 7.40(1H, tt, J=7.4 and 1.2Hz,
芳香族の水素), 7.59(2H, dq, J=7.4 and 1.2Hz, 芳香
族の水素), 7.98(1H, brs, PhCONH). EI-MS(rel. Int.) m/z =727(0.7, M⁺), 670(2.1, M-t-B
u⁺), 612(3.0, M-tBu-Me ₂CHNH⁺), 105(69, BnO⁺), 91(1
00, Bn⁺). EI-HR-MS found m/z = 727.3619, calcd for C₄₁H₅₃N₃O
₇Si, M⁺.727.3654

【００４８】実施例３

【００４９】

【化１２】

【００５０】（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−（Ｚ）−２−（１
−ベンゾイルアミノ−２−（１−メチルエチル）アミノ
−２−オキソ）エチリデン−３，４−ビスベンジルオキ
シ−５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−
２−（２−プロペノキシ）カルボニルピロリジン、およ
びその（Ｅ）−異性体の製造と同様に、（３Ｒ，４Ｓ，
５Ｓ）−３，４−ビスベンジルオキシ−５−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）メチル−２−（５−オキソ−
２−フェニル−Ｄ２ーオキサゾリン−４−イリデン）ピ
ロリジン（７０．０ｍｇ，１２０μｍｏｌ）、テトラヒ
ドロフラン（１．０ｍＬ）中、４−（ジメチルアミノ）
ピリジン（１５０ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ，１０ｅ
ｑ．）、ジアリルジカルボナ−ト（３５．０μＬ，３
９．２ｍｇ，２１０μｍｏｌ，１，７ｅｑ．）を用い１
０分間攪拌後、イソプロピルアミン（２００μＬ，１３
９ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌し
た。同様に後処理を行って得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ−で精製した。酢酸エチル−ヘキ
サン（３０：７０、および５０：５０）で溶出するフラ
クションを集めてそれぞれ（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−
（Ｚ）−２−（１−ベンゾイルアミノ−２−ベンジルア
ミノ−２−オキソ）エチリデン−３，４−ビスベンジル
オキシ−５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチ
ル−２−（２−プロペノキシ）カルボニルピロリジン
（２９．０ｍｇ，３７．４μｍｏｌ，３１％）、および
その（Ｅ）−異性体（３０．０ｍｇ，３８．７μｍｏ
ｌ，３２％）を得た。

【００５１】（Ｚ）−異性体（Ｒｆ＝０．４，酢酸エチ
ル−ヘキサン（３０：７０），シリカゲル) ［α］^D ₂₀ -20.1°(c 1.25, CHCl₃) IR(film) 3400, 1720, 1700, 1670, 1380, 1250, 1100,
840, 730 and 700 cm ^{- 1}.¹ H-NMR(400 MHz, CDCl₃) δ = 0.02 and 0.06(each 3H, s, Si"(CH₃)₂"t-Bu), 0.
85(9H, s, Si(CH₃)"t-Bu"),3.86(1H, t, J=9.2Hz, C5C"
H"H), 3.92(1H, dd, J=4.6 and 9.2Hz, C5C"H"H), 4.07
(1H, dd, J=1.3 and 5.2Hz, C4H), 4.31(1H, ddd, J=4.
6, 5.2 and 9.2Hz, C5H), 4.40 (1H, d, J=11.7Hz, Ph
C"H"HO), 4.47(1H, dd, J=4.9 and 14.0 Hz, PhC"H"HN
H), 4.49-4.58(4H, m, PhC"H"HOx3, PhC"H"HNH), 4.71
(2H, dt, J=5.7 and 1.2Hz, CH₂=CHC"H₂"O), 5.20(1H,
brs, C3H), 5.24(1H, dq, J=10.4 and1.2Hz, C"H"H=CHC
H₂O(cis)), 5.36(1H, dq, J=17.2 and 1.2Hz, C"H"H=CH
CH₂O(trans)), 5.92 (1H, ddt, J=10.4, 17.2 and 5.7H
z, CHH=C"H"CH₂O), 6.49 (1H,brt, J=4.9Hz, PhCH₂N"
H"), 7.13-7.36(15H, m, 芳香族の水素), 7.45(2H, br
t,J=7.3Hz, 芳香族の水素), 7.52(1H, brt, J=7.3Hz,
芳香族の水素), 7.91(2H,brd, J=7.3Hz, 芳香族の水
素), 9.79(1H, brs, PhCONH). EI-MS(rel. Int.) 775(2.2, M⁺), 718(1.7, M-t-Bu⁺),
105(63, BnO⁺), 91(100,Bn⁺). EI-HR-MS found m/z 776.3654, calcd for C₄₅H₅₃N₃O₇S
i, M⁺.775.3655

【００５２】（Ｅ）−異性体（Ｒｆ＝０．５，酢酸エチ
ル−ヘキサン（５０：５０），シリカゲル) ［α］^D ₂₀ +191°(c 1.12, CHCl₃) IR(film) 3400, 1720, 1680, 1510, 1470, 1380, 1260,
1090, 840, 730, and 700cm^-1.¹ H-NMR(400 MHz, CDCl₃) δ = -0.10 and -0.08(each 3H, s, Si"(CH₃)₂"t-Bu),
0.74(9H, s, Si(CH₃)"t-Bu"), 3.83(1H, dd, J=4.3 and
10.5Hz, C5C"H"HO), 3.87(1H, dd, J=3.1 and 10.5Hz,
C5C"H"HO), 4.24(1H, dd, J=4.9 and 7.4Hz, C4H), 4.
41(1H, d, J=11.4Hz, PhC"H"HO), 4.42-4.59(7H, m, C5
H, PhC"H"HOx2, PhC"H₂"NH, CH₂=CHC"H₂"O, 4.65(1H,
d, J=13.7Hz, PhC"H"HO), 4.68(1H, d, J=4.9Hz, C3H),
5.23(1H, dq, J=10.3 and 1.4Hz, C"H"H=CHCH₂O(ci
s)), 5.32(1H, dq, J=17.2 and 1.4Hz,C"H"H=CHCH₂O(tr
ans)), 5.94(1H, ddt, J=10.3, 17.2 and 6.1Hz, CHH=
C"H"CH₂O), 6.44(1H, d, J=5.8Hz, PhCH₂N"H"), 7.16-
7.37(17H, m, 芳香族の水素), 7.47(1H, tt, J=7.4 and
1.1Hz, 芳香族の水素), 7.59(2H, dd, J=7.4 and 1.1H
z,芳香族の水素), 7.99(1H, brs, PhCONH). EI-MS(rel. Int.) m/z =775(0.6, M⁺), 718(0.9, M-t-B
u⁺), 660(8.7, M-CH₂=CHCH₂OH-t-Bu⁺), 105(63, BnO⁺),
91(100, Bn⁺). EI-HR-MS found m/z = 776.3643, calcd for C₄₅H₅₃N₃O
₇Si, M⁺.775.3655

【００５３】実施例４

【００５４】

【化１３】

【００５５】（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−（Ｅ）−２−（１
−ベンゾイルアミノ−２−（１−メチルエチル）アミノ
−２−オキソ）エチリデン−３，４−ビスベンジルオキ
シ−５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−
２−（２−プロペノキシ）カルボニルピロリジン（１０
８ｍｇ，１４８μｍｏｌ）をメタノ−ル（３．０ｍＬ）
中、濃塩酸（１０μＬ）と共に室温で３０分間攪拌し
た。反応溶液を飽和食塩水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した（２０ｍＬｘ３）。有機層は、まとめて
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製した。
アセトン−ジクロロメタン（２０：８０）で溶出するフ
ラクションを集めて（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−（Ｅ）−２
−（１−ベンゾイルアミノ−２−（１−メチルエチル）
アミノ−２−オキソ）エチリデン−３，４−ビスベンジ
ルオキシ−５−ヒドロキシメチル−２−（２−プロペノ
キシ）カルボニルピロリジン（８９．０ｍｇ，１４５μ
ｍｏｌ，９８％）を得た。 ［α］^D ₂₀ +126°(c 1.30, CHCl₃) IR(film) 3500, 3200, 2970, 2920, 1720, 1640, 1480,
1380, 1100, 1020, 730, and 700 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃），生成物はア
ミド部分について緩やかな回転が存在するためスペクト
ルの線幅はかなり広がったものであった。 δ = 1.12 and 1.14 (each 3H, d, J=6.5Hz, "(CH₃)₂"C
HNH), 3.07(1H, brt, J=7.2Hz, OH), 4.06(3H, m, C5CH
₂, (CH₃)₂C"H"NH), 4.26(1H, dd, J=0.7 and 7.1Hz, C4
H), 4.42(1H, m, C5H), 4.44(1H. d, J=11.7Hz, PhC"H"
HO), 4.54(1H, d,J=11.7Hz, PhC"H"HO), 4.56(1H, d, J
=11.7Hz, PhC"H"HO), 4.59(1H, brdd, J=5.8 and 12.9H
z, CH₂=CHC"H"HO), 4.68(1H, brdd, J=5.8 and 12.9Hz,
CH₂=CHC"H"HO), 4.83(1H, d, J=11.7Hz, PhC"H"HO),
4.84(1H, brs, C3H), 5.23(1H, dq,J=10.5 and 1.3Hz,
C"H"H=CHCH₂O(cis)), 5.32(1H, dq, J=17.2 and 1.3Hz,
C"H"H=CHCH₂O(trans)), 5.91(1H, ddt, J=10.5, 17.2
and 5.8Hz, CHH=C"H"CH₂O),7.15-7.37(14H, m, 芳香族
の水素), 7.72(4H, m, 芳香族の水素x2, NHx2). EI-MS(rel. Int.) m/z =613(2.0, M⁺), 528(5.6, M-iso
propylamine⁺), 105(84,BnO⁺), 91(100, Bn⁺). EI-HR-MS found m/z = 613.2792, calcd for C₃₅H₃₉N₃O
₇, M⁺.613.2790

【００５６】実施例５

【００５７】

【化１４】

【００５８】（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−（Ｅ）−２−（１
−ベンゾイルアミノ−２−（１−メチルエチル）アミノ
−２−オキソ）エチリデン−３，４−ビスベンジルオキ
シ−５−ヒドロキシメチル−２−（２−プロペノキシ）
カルボニルピロリジンの合成と同様に、（３Ｒ，４Ｓ，
５Ｓ）−（Ｚ）−２−（１−ベンゾイルアミノ−２−
（１−メチルエチル）アミノ−２−オキソ）エチリデン
−３，４−ビスベンジルオキシ−５−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）メチル−２−（２−プロペノキシ）
カルボニルピロリジン（１３．０ｍｇ，１７．９μｍｏ
ｌ）、メタノ−ル（１．０ｍＬ）中、濃塩酸（１．０μ
Ｌ）を用いて、反応を行った。シリカゲルカラムクロマ
トグラフィ−で精製し、酢酸エチル−ヘキサン（５０：
５０）で溶出するフラクションを集めて（３Ｒ，４Ｓ，
５Ｓ）−（Ｚ）−２−（１−ベンゾイルアミノ−２−
（１−メチルエチル）アミノ−２−オキソ）エチリデン
−３，４−ビスベンジルオキシ−５−ヒドロキシメチル
−２−（２−プロペノキシ）カルボニルピロリジン（１
０．２ｍｇ，１６．６μｍｏｌ，９３％）を得た。 ［α］^D ₂₀ +23.4°(c 1.41, CHCl₃) IR(film) 3400, 3300, 2970, 1700, 1670, 1510, 1470,
1390, 1310, 1070, 730, and 700 cm^-1.¹ H-NMR(400 MHz, CDCl₃) δ = 1.11 and 1.18 (each 3H, d, J=6.5Hz, "(CH₃)₂"C
HNH), 2.51(1H, br, OH), 3.91(2H, m, C5CH₂O), 4.16
(1H, m, (CH₃)₂C"H"NH), 4.17(1H, dd, J=1.0 and6.0H
z, C4H), 4.37(1H, dt, J=3.2 and 6.0Hz, C5H), 4.48
(1H. d, J=11.9Hz,PhC"H"HO), 4.52 and 4.59(each 1H,
d, J=11.6Hz, PhCH₂O), 4.67(2H, brd, J=5.6Hz, CH₂=
CHC"H₂"O), 4.82(1H, d, J=11.9Hz, PhC"H"HO), 5.19(1
H, dq, J=10.5 and 1.5Hz, C"H"H=CHCH₂O(cis)), 5.28
(1H, dq, J=17.3 and 1.5Hz, C"H"H=CHCH₂O(trans)),
5.56(1H, brs, C3H), 5.87(1H, ddt, J=10.5, 17.3 and
5.6Hz,CHH=C"H"CH₂O), 6.24(brd, J=7.7Hz,(CH₃)₂CHN"
H"), 7.25-7.40(10H, m, 芳香族の水素), 7.46(2H, bt,
J=7.7Hz, 芳香族の水素), 7.54(1H, bt, J=7.7Hz, 芳
香族の水素), 7.92(2H, bd, J=7.7Hz, 芳香族の水素),
9.56 (1H, b, PhCONH). EI-MS(rel. Int.) m/z = 613(4.3, M⁺), 570(0.2, M-Ms
O⁺), 555(1.1, M-CH₂=CHCH₂OH⁺), 105(83 PhCO⁺), 91(1
00, Bn⁺). EI-HR-MS found m/z = 613.2765, calcd for C₃₅H₃₉N₃O
₇, M⁺.613.2790

【００５９】実施例６

【００６０】

【化１５】

【００６１】（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−（Ｅ）−２−（１
−ベンゾイルアミノ−２−（１−メチルエチル）アミノ
−２−オキソ）エチリデン−３，４−ビスベンジルオキ
シ−５−ヒドロキシメチル−２−（２−プロペノキシ）
カルボニルピロリジンの製造と同様に、（３Ｒ，４Ｓ，
５Ｓ）−（Ｚ）−２−（１−ベンゾイルアミノ−２−ベ
ンジルアミノ−２−オキソ）エチリデン−３，４−ビス
ベンジルオキシ−５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）メチル−２−（２−プロペノキシ）カルボニルピロ
リジン（１０．５ｍｇ，１３．５μｍｏｌ）、メタノ−
ル（１．０ｍＬ）、および濃塩酸（５μＬ）を用いて、
反応を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィ−を
用いて精製し、アセトン−ジクロロメタン（５：９５）
で溶出するフラクションを集めて（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）
−（Ｚ）−２−（１−ベンゾイルアミノ−２−ベンジル
アミノ−２−オキソ）エチリデン−３，４−ビスベンジ
ルオキシ−５−ヒドロキシメチル−２−（２−プロペノ
キシ）カルボニルピロリジン（８．３０ｍｇ，１２．５
μｍｏｌ，９３％）を得た。 ［α］^D ₂₀ +17.4°(c 1.17, CHCl₃) IR(film) 3400, 3300, 2920, 1720, 1700, 1660, 1480,
1300, 1110, 1070, and700 cm^-1.¹ H-NMR(400 MHz, CDCl₃) δ =2.49(1H, bt, J=7Hz, OH), 3.81(2H. m, C5CH₂O),
4.15(1H, dd, J=1.6 and5.8Hz, C4H), 4.36(1H, d, J=1
1.6Hz, PhC"H"HO), 4.37(1H, C5H), 4.51(1H, d, J=11.
5Hz, PhC"H"HO), 4.54(2H, d, J=5.7Hz, PhCH₂N), 4.54
(1H, d, J=11.5Hz, PhC"H"HO), 4.67(3H, m, PhC"H"HO,
CH₂=CHC"H₂"O), 5.19(1H, dq, J=10.5 and 1.1Hz, C"
H"H=CHCH₂O(cis)), 5.27(1H, dq, J=17.4 and 1.1Hz,
C"H"H=CHCH₂O(trans)), 5.55(1H, brs, C3H), 5.86(1H,
ddt, J=10.5, 17.4 and 5.6Hz, CHH=C"H"CH₂O), 6.78
(1H, bt, J=5.7Hz, PhCH₂N"H"), 7.20-7.37(15H, m, 芳
香族の水素), 7.45(2H, bt, J=7.8Hz, 芳香族の水素),
7.53(2H, bt, J=7.8Hz, 芳香族の水素), 7.91(2H, m, b
d, J=7.8Hz, 芳香族の水素), 9.57(1H, brs, PhCONH). EI-MS(rel. Int.) m/z = 661(1.4, M⁺), 603(0.2, M-al
lylalcohol⁺), 105(71,PhCO⁺), 91(100, Bn⁺). EI-HR-MS found m/z = 661.2765, calcd for C₃₉H₃₉N₃O
₇, M⁺.661.2789

【００６２】実施例７

【００６３】

【化１６】

【００６４】（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−（Ｅ）−２−（１
−ベンゾイルアミノ−２−（１−メチルエチル）アミノ
−２−オキソ）エチリデン−３，４−ビスベンジルオキ
シ−５−ヒドロキシメチル−２−（２−プロペノキシ）
カルボニルピロリジン（８７．０ｍｇ，１４２μｍｏ
ｌ）を、ジクロロメタン（３．０ｍＬ）中、−７８℃で
トリエチルアミン（４０．０μＬ，２９．０ｍｇ，２８
５μｍｏｌ）と、メタンスルホニルクロリド（１５．０
μＬ，２２．０ｍｇ，１９３μｍｏｌ）とを順次加え、
同温度で２時間攪拌した。メタノ−ル（１００μＬ）を
加え、過剰の試薬を分解後、室温に昇温し、水（２０ｍ
Ｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬｘ３）。
有機層は、まとめて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃
縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ−で精製した。アセトン−ジクロロメタン（１０：
９０）で溶出するフラクションを集めて（３Ｒ，４Ｓ，
５Ｓ）−（Ｅ）−２−（１−ベンゾイルアミノ−２−
（１−メチルエチル）アミノ−２−オキソ）エチリデン
−３，４−ビスベンジルオキシ−５−メタンスルホニル
オキシメチル−２−（２−プロペノキシ）カルボニルピ
ロリジン（８６．５ｍｇ，１２５μｍｏｌ，８８％）を
得た。 ［α］^D ₂₀ +147°(c 1.01, CHCl₃) IR(film) 3370, 2970, 2920, 1720, 1655, 1645, 1380,
1280, 1170, 750, and700 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃），生成物はア
ミド部分について緩やかな回転が存在するため、スペク
トルの線幅はかなり広がったものであった。 δ = 1.12 and 1.14 (each 3H, d, J=6.6Hz, "(CH₃)₂"C
HNH), 3.08(3H, s, CH₃SO₃), 4.11(1H, m, (CH₃)₂C"H"N
H), 4.29(1H, dd, J=4.2 and 7.4Hz, C4H), 4.40-4.71
(9H, m, C5H, C5C"H₂"O, PhC"H₂"Ox2, CH₂=CHC"H₂"O),
4.73(1H, d, J=1.2Hz, C3H), 5.26(1H, dq, J=10.4 and
1.3Hz, C"H"H=CHCH₂O(cis)), 5.32(1H, dq, J=17.2 an
d 1.3Hz, C"H"H=CHCH₂O(trans)), 5.91(1H, ddt, J=10.
4, 17.2 and6.0Hz, CHH=C"H"CH₂O), 6.36(1H, bd, J=8.
1Hz,(CH₃)₂CHN"H"), 7.17(2H, bdd,J=1.6 and 7.3Hz,
芳香族の水素), 7.24-7.38(10H, m, 芳香族の水素), 7.
50(1H, tt, J=1.1 and 7.4Hz, 芳香族の水素), 7.61
(2H. bdd, J=1.1 and 7.4Hz,芳香族の水素), 7.94(1H,
b, PhCONH). EI-MS(rel. Int.) m/z = 691(0.05, M⁺), 105(75, PhCO
⁺), 91(100, Bn⁺).

【００６５】実施例８

【００６６】

【化１７】

【００６７】（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−（Ｅ）−２−（１
−ベンゾイルアミノ−２−（１−メチルエチル）アミノ
−２−オキソ）エチリデン−３，４−ビスベンジルオキ
シ−５−メタンスルホニルオキシメチル−２−（２−プ
ロペノキシ）カルボニルピロリジンの合成と同様に（３
Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−（Ｚ）−２−（１−ベンゾイルアミ
ノ−２−（１−メチルエチル）アミノ−２−オキソ）エ
チリデン−３，４−ビスベンジルオキシ−５−ヒドロキ
シメチル−２−（２−プロペノキシ）カルボニルピロリ
ジン（１０３ｍｇ，１６８μｍｏｌ）、ジクロロメタン
（３．０ｍＬ）、トリエチルアミン（１１５μＬ，８
３．５ｍｇ，８２７μｍｏｌ）、メタンスルホニルクロ
リド（２６．０μＬ，３８．５ｍｇ，３３６μｍｏｌ）
を用い反応を行った。得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ−で精製した。アセトン−ジクロ
ロメタン（１０：９０）で溶出するフラクションを集め
て（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−（Ｚ）−２−（１−ベンゾイ
ルアミノ−２−（１−メチルエチル）アミノ−２−オキ
ソ）エチリデン−３，４−ビスベンジルオキシ−５−メ
タンスルホニルオキシメチル−２−（２−プロペノキ
シ）カルボニルピロリジン（１１１ｍｇ，１６１μｍｏ
ｌ，９６％）を得た。 ［α］^D ₂₀ -3.54°(c 1.30, CHCl₃) IR(film) 3380, 3270, 2970, 2930, 1700, 1670, 1650,
1510, 1460, 1360, 1170, 1060, 980, 960, 730, and
700 cm^-1.¹ H-NMR(400 MHz, CDCl₃) δ = 1.09 and 1.17(each 3H, d, J=6.6Hz, "(CH₃)₂"CH
NH), 2.79(3H, s, CH₃SO ₃), 4.46(1H, dd, J=1.2 and
5.7Hz, C4H), 4.47(1H, m, C"H"NH), 4.36(1H. t,J=9.1
Hz, C5C"H"HO), 4.50(3H, m, PhC"H"HOx2, C5C"H"HO),
4.57(1H, d, J=11.1Hz, PhC"H"HO), 4.62(1H, ddd, J=
4.7, 5.7, and 9.1Hz, C5H), 4.71(2H, bd,J=5.7Hz, CH
₂=CHC"H₂"O), 4.77(1H, d, J=11.5Hz, PhC"H"HO), 5.24
(1H, dq, J=10.5 and 1.1Hz, C"H"H=CHCH₂O(cis)), 5.3
3(1H, dq, J=17.2 and 1.1Hz, C"H"H=CHCH₂O(trans)),
5.51 (1H, bs, C3H), 5.91 (1H, ddt, J=10.5, 17.2 an
d 5.7Hz, CHH=C"H"CH₂O), 6.1((1H, bd, J=8.1Hz,(CH₃)
₂CHN"H"), 7.17(2H, bdd, J=1.6 and 7.3Hz, 芳香族の
水素), 7.24-7.38(10H, m, 芳香族の水素), 7.47(2H,b
t, J=7.6Hz, 芳香族の水素), 7.55(1H, bt, J=7.6Hz,
芳香族の水素), 7.91(2H. bd, J=7.6Hz, 芳香族の水
素), 9.54(1H, b, PhCONH). CI-MS(isobutane) m/z = 732(M⁺C₄H₇ ⁺), 692(M⁺H⁺), 63
3(MH-isopropylamine⁺).

【００６８】実施例９

【００６９】

【化１８】

【００７０】（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−（Ｅ）−２−（１
−ベンゾイルアミノ−２−（１−メチルエチル）アミノ
−２−オキソ）エチリデン−３，４−ビスベンジルオキ
シ−５−メタンスルホニルオキシメチル−２−（２−プ
ロペノキシ）カルボニルピロリジンの製造と同様に、
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−（Ｚ）−２−（１−ベンゾイル
アミノ−２−ベンジルアミノ−２−オキソ）エチリデン
−３，４−ビスベンジルオキシ−５−ヒドロキシメチル
−２−（２−プロペノキシ）カルボニルピロリジン
（８．３０ｍｇ，１２．５μｍｏｌ）、ジクロロメタン
（１．０ｍＬ）、トリエチルアミン（５．０μＬ，３．
６ｍｇ，３５μｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド
（２．０μＬ，２．９ｍｇ，１９μｍｏｌ，１５ｅ
ｑ．）、を用いて反応を行った。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ−を用いて精製した。アセ
トン−ジクロロメタン（５：９５）で溶出するフラクシ
ョンを集めて（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−（Ｚ）−２−（１
−ベンゾイルアミノ−２−ベンジルアミノ−２−オキ
ソ）エチリデン−３，４−ビスベンジルオキシ−５−メ
タンスルホニルオキシメチル−２−（２−プロペノキ
シ）カルボニルピロリジン（８．９０ｍｇ，１２．０μ
ｍｏｌ，９６％）を得た。

【００７１】［α］^D ₂₀ -12.0°(c 1.17, CHCl₃). IR(film) 3400, 2920, 1720, 1670, 1510, 1460, 1380,
1260, 1250, 1170, 1110, 1060, 1020, 960, 920, 73
0, and 700 cm^-1.¹ H-NMR(400 MHz, CDCl₃) δ =2.78(1H, s, CH₃SO₃), 4.13(1H, dd, J=1.3 and 6.
4Hz, C4H), 4.33(1H, t,J=9.1Hz, C5C"H"HO), 4.38(1H,
d, J=12.6Hz, PhC"H"HO), 4.47-4.62(6H, m, C5H, C5
C"H"HO, PhC"H"HOx2, PhC"H₂"NH), 4.64(1H, d, J=11.4
Hz, PC"H"HO), 4.71(2H, dt, J=5.7 and 1.1Hz, CH₂=CH
C"H₂"O), 5.24(1H, dq, J=10.5 and 1.1Hz, C"H"H=CHCH
₂O(cis)), 5.33(1H, dq, J=17.2 and 1.1Hz, C"H"H=CHC
H₂O(trans)), 5.51(1H, brs, C3H), 5.91(1H, ddt, J=1
0.5, 17.2 and 5.7Hz, CHH=C"H"CH₂O), 6.62(1H, t, J=
5.5Hz, PhCH₂N"H"), 7.20-7.37(15H, m, 芳香族の水
素), 7.46(2H, bt, J=7.8Hz, 芳香族の水素), 7.55(2H,
bt, J=7.8Hz, 芳香族の水素),7.92(2H, m, bd, J=7.8H
z, 芳香族の水素), 9.55(1H, brs, PhCONH). EI-MS(rel. Int.) m/z = 603(3.4, M-136), 512(4.2, M
-136-91(Bn)), 105(62(phCO⁺), 91(100, Bn⁺).

【００７２】実施例１０

【００７３】

【化１９】

【００７４】（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−（Ｅ）−２−（１
−ベンゾイルアミノ−２−（１−メチルエチル）アミノ
−２−オキソ）エチリデン−３，４−ビスベンジルオキ
シ−５−メタンスルホニルオキシメチル−２−（２−プ
ロペノキシ）カルボニルピロリジン（３６．０ｍｇ，５
２．１μｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．０ｍ
ｇ，１５．３μｍｏｌ）、ジメドン（８．０ｍｇ，５７
μｍｏｌ）の混合物のテトラヒドロフラン（１．０ｍ
Ｌ）溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジ
ウム（４．０ｍｇ，３．６μｍｏｌ，７％ｍｏｌ）を室
温で加え１０分間攪拌した。反応液をシリカゲルフィル
タ−を通したのち、濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ−を用いて精製した。アセト
ン−ジクロロメタン（１０：９０）で溶出するフラクシ
ョンを集めて（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（１−ベンゾ
イルアミノ−２−（１−メチルエチル）アミノ−２−オ
キソ）エチリデン−３，４−ビスベンジルオキシ−５−
メタンスルホニルオキシメチルピロリジン（３１．０ｍ
ｇ，５１．０μｍｏｌ，９７％）を得た。このものは、
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）スペクトルよ
り互変な二重結合部分の幾何異性体、アミド部分の回転
異性体（４種、９０：４：４：２，主異性体は、Ｅ−
体）が存在する事が判明した。

【００７５】IR(film) 3370, 3320, 2920, 1720, 1650,
1510, 1350, 1250, 1170, 1120, 1100, 730, and 700
cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃），生成物は４
種の二重結合部分の幾何異性体、アミド部分の回転異性
体(主異性体は、Ｅ−体)が観測された。異性体比は メ
シル基のシグナルの積分比で決定した(2.91(3Hx0.04),
2.98(3Hx0.02), 3.0 0(3Hx0.04), 3.09(3Hx0.90))。少
量成分の十分な帰属は困難で、主異性体につ いてのみ
詳しい帰属ができた。主に主異性体のみを記す。 δ =1.11 and 1.12(each 3H, J=6.5Hz, "(CH₃)₂"CHNH),
2.91, 2.98, 3.00, 3.09(合わせて3H, CH₃SO₃), 4.06
(1H, m, C"H"NH), 4.10-4.66(8H, m, C4H, C5H, C5CH₂,
PhCH₂Ox2), 4.69(1H, d, J=4.6Hz, C3H), 5.55(1H, b
d, J=7.7Hz,(CH₃)₂CHN"H"), 7.00-7.85(15H, n, 芳香族
の水素), 8.60(1H, b, PhCON"H"). EI-MS(rel. Int.) 607(0.08, M⁺), 522(7.8, M-Me₂CHN=
C=O⁺), 105(69, BnO⁺),91(100, Bn⁺). EI-HR-MS found m/z = 607.2358, calcd for C₃₂H₃₇N₃O
₇S, M⁺.607.2352

【００７６】実施例１１

【００７７】

【化２０】

【００７８】（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−（Ｅ）−２−（１
−ベンゾイルアミノ−２−（１−メチルエチル）アミノ
−２−オキソ）エチリデン−３，４−ビスベンジルオキ
シ−５−メタンスルホニルオキシメチル−２−（２−プ
ロペノキシ）カルボニルピロリジンより、（３Ｒ，４
Ｓ，５Ｓ）−２−（１−ベンゾイルアミノ−２−（１−
メチルエチル）アミノ−２−オキソ）エチリデン−３，
４−ビスベンジルオキシ−５−メタンスルホニルオキシ
メチルピロリジンの合成と同様に（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）
−（Ｚ）−２−（１−ベンゾイルアミノ−２−（１−メ
チルエチル）アミノ−２−オキソ）エチリデン−３，４
−ビスベンジルオキシ−５−メタンスルホニルオキシメ
チル−２−（２−プロペノキシ）カルボニルピロリジン
（３０．３ｍｇ，４３．６μｍｏｌ）、トリフェニルホ
スフィン（２．０ｍｇ，７．６ｍｍｏｌ）、ジメドン
（７．０ｍｇ，５０μｍｏｌ）、テトラヒドロフラン
（２．０ｍＬ）、テトラキストリフェニルホスフィンパ
ラジウム（２．０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ，７％ｍｏｌ）
を用い反応を行った。反応液をシリカゲルフィルタ−を
通したのち濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ−を用いて精製した。アセトン−ジクロ
ロメタン（１０：９０）で溶出するフラクションを集め
て（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（１−ベンゾイルアミノ
−２−（１−メチルエチル）アミノ−２−オキソ）エチ
リデン−３，４−ビスベンジルオキシ−５−メタンスル
ホニルオキシメチルピロリジン（２１．８ｍｇ，３５．
９μｍｏｌ，８２％）を得た。このものの、¹Ｈ−ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）スペクトルは、実施例
４で得られた（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（１−ベンゾ
イルアミノ−２−（１−メチルエチル）アミノ−２−オ
キソ）エチリデン−３，４−ビスベンジルオキシ−５−
メタンスルホニルオキシメチルピロリジンのそれと、異
性体比が若干異なる（４種、８９：５：５：１，主異性
体は、Ｅ−体）が、シグナル位置は完全に一致した。

【００７９】実施例１２

【００８０】

【化２１】

【００８１】（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−（Ｅ）−２−（１
−ベンゾイルアミノ−２−（１−メチルエチル）アミノ
−２−オキソ）エチリデン−３，４−ビスベンジルオキ
シ−５−メタンスルホニルオキシメチルピロリジンの製
造と同様に、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−（Ｚ）−２−（１
−ベンゾイルアミノ−２−ベンジルアミノアミノ−２−
オキソ）エチリデン−３，４−ビスベンジルオキシ−５
−メタンスルホニルオキシメチル−２−（２−プロペノ
キシ）カルボニルピロリジン（８．０ｍｇ，１０．８μ
ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．０ｍｇ，３．
８μｍｏｌ）、ジメドン（３．０ｍｇ，２１．４μｍｏ
ｌ）、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）、テトラキス
トリフェニルホスフィンパラジウム（１．０ｍｇ，０．
９ｍｍｏｌ，８％ｍｏｌ）を用いて反応を行った。同様
に後処理を行った後、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ−を用いて精製した。アセトン−ジク
ロロメタン（１０：９０）で溶出するフラクションを集
めて、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（１−ベンゾイルア
ミノ−２−ベンジルアミノアミノ−２−オキソ）エチリ
デン−３，４−ビスベンジルオキシ−５−メタンスルホ
ニルオキシメチルピロリジン（５．２ｍｇ，７．９μｍ
ｏｌ，７３％）を得た。このものは、¹Ｈ−ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）スペクトルより互変な二重結
合部分の幾何異性体、アミド部分の回転異性体（４種、
９０：４：４：２，主異性体は、Ｅ−体）が存在する事
が判明した。

【００８２】IR(film) 3370, 3320, 1650, 1510, 1470,
1350, 1260, 1170, 1110, 1100, 730, and 700 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃), 生成物は４
種の二重結合部分の幾何異体、アミド部分の回転異性体
(主異性体は、Ｅ−体)が観測された。異性体比はメシル
基のシグナルの積分比で決定した(2.91(3Hx0.04), 2.98
(3Hx0.02), 3.00(3Hx0.04), 3.09 (3Hx0.90))。少量成
分の十分な帰属は困難で、主異性体につ (のみ詳しい帰
属ができた。主に主異性体のみを記す。 δ = 2.88, 2.96, 2.97, 3.08(合わせて3H, CH₃SO₃),
4.05-4.66(10H, m, C4H,C5H, C5CH₂, PhC"H₂"NH, PhCH₂
Ox2), 4.72(1H, d, J=4.7Hz, C3H), 8.14(1H, bt, J=6.
0Hz, PhCH₂N"H"), 7.00-7.85(20H, n, 芳香族の水素),
8.84(1H, b, PhCONH). EI-MS(rel. Int.) 655(0.02, M⁺), 522(1.7, M-PhCH₂N=
C=O⁺), 105(63, BnO⁺),91(100, Bn⁺).

【００８３】実施例１３

【００８４】

【化２２】

【００８５】（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−（Ｅ）−２−（１
−ベンゾイルアミノ−２−（１−メチルエチル）アミノ
−２−オキソ）エチリデン−３，４−ビスベンジルオキ
シ−５−メタンスルホニルオキシメチルピロリジンの製
造と同様に、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−（Ｅ）−２−（１
−ベンゾイルアミノ−２−（１−メチルエチル）アミノ
−２−オキソ）エチリデン−３，４−ビスベンジルオキ
シ−５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−
２−（２−プロペノキシ）カルボニルピロリジン（１
５．７ｍｇ，２０．６μｍｏｌ）、トリフェニルホスフ
ィン（２．０ｍｇ，７．６μｍｏｌ）、ジメドン（４．
０ｍｇ，２８．５μｍｏｌ）、テトラヒドロフラン
（１．０ｍＬ）、テトラキストリフェニルホスフィンパ
ラジウム（１．７ｍｇ，１．５μｍｏｌ，７％ｍｏｌ）
を用いて反応を行った。同様に後処理を行った後、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−を用い
て精製した。酢酸エチル−ヘキサン（２５：７５）で溶
出するフラクションを集めて、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−
２−（１−ベンゾイルアミノ−２−（１−メチルエチ
ル）アミノ−２−オキソ）エチリデン−３，４−ビスベ
ンジルオキシ−５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）メチルピロリジン（１１．６ｍｇ，１８．０ｍｍｏ
ｌ，８７％）を得た。このものは、¹Ｈ−ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）スペクトルより３種以上の二重
結合部分の互変な幾何異性体、アミド部分の回転異性体
（主異性体は、（Ｅ）−体（＞９０％））が存在する事
が判明した。

【００８６】¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃), 主異性体のみ
を記す。 δ = 0.06 and 0.07(each 3H, s, Si"(CH₃)₂"t-Bu), 0.
89(9H, s, Si(CH₃)"t-Bu"), 1.11 and 1.14(each 3H,
d, J=6.5Hz, "(CH₃)₂"CHNH), 3.67(1H, dd, J=6.1and 1
0.4Hz, C5C"H"HO), 3.79(1H, dd, J=4.7 and 10.4Hz, C
5C"H"HO), 3.98(1H, m, C5H), 4.06(1H, m,(CH₃)₂CHN"
H"), 4.25(1H. d, J=11.4Hz, PhC"H"HO), 4.27(1H, dd,
J=4.6 and 6.3Hz, C4H), 4.50-4.65(3H, m, PhC"H"HOx
3), 4.69(1H, d, J=4.6Hz, C3H), 5.59(1H, bd, J=7.8H
z,(CH₃)₂CHN"H"), 7.00-7.90(15H, m, 芳香族の水素),
8.42(1H, b, PhCONH). EI-MS(rel. Int.) 643(0.05, M⁺), 586(0.50, M-t-B
u⁺), 481(9.2, M-t-Bu-PCO⁺), 105(23, BnO⁺), 91(10
0, Bn⁺). EI-HR-MS found m/z 643.3459, calcd for C₃₇H₄₉N₃O₅S
i, M⁺.643.3443

【００８７】実施例１４

【００８８】

【化２３】

【００８９】（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−（Ｅ）−２−（１
−ベンゾイルアミノ−２−（１−メチルエチル）アミノ
−２−オキソ）エチリデン−３，４−ビスベンジルオキ
シ−５−メタンスルホニルオキシメチルピロリジンの製
造と同様に、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−（Ｚ）−２−（１
−ベンゾイルアミノ−２−（１−メチルエチル）アミノ
−２−オキソ）エチリデン−３，４−ビスベンジルオキ
シ−５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−
２−（２−プロペノキシ）カルボニルピロリジン（２
１．０ｍｇ，２８．８μｍｏｌ）、トリフェニルホスフ
ィン（３．０ｍｇ，１１．４μｍｏｌ）、ジメドン
（４．５ｍｇ，３２．１μｍｏｌ）、テトラヒドロフラ
ン（１．０ｍＬ）、テトラキストリフェニルホスフィン
パラジウム（２．０ｍｇ，１．８μｍｏｌ，６％ｍｏ
ｌ）を用いて反応を行った。同様に後処理を行った後、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−を
用いて精製した。酢酸エチル−ヘキサン（２５：７５）
で溶出するフラクションを集めて、（３Ｒ，４Ｓ，５
Ｓ）−２−（１−ベンゾイルアミノ−２−（１−メチル
エチル）アミノ−２−オキソ）エチリデン−３，４−ビ
スベンジルオキシ−５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）メチルピロリジン（１７．１ｍｇ，２６．６μｍ
ｏｌ，９２％）を得た。このものの、¹Ｈ−ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）スペクトルはＥ−異性体より
実施例１０で得られた生成物のそれと完全に一致した
。

【００９０】実施例１５

【００９１】

【化２４】

【００９２】（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（１−ベンゾ
イルアミノ−２−（１−メチルエチル）アミノ−２−オ
キソ）エチリデン−３，４−ビスベンジルオキシ−５−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチルピロリジン
（１４．０ｍｇ，２１．７μｍｏｌ）のメタノ−ル溶液
（１．０ｍＬ）に、濃塩酸（１０μＬ）を室温で加え１
時間攪拌した。反応液を飽和食塩水（２０ｍＬ）に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬｘ３）。有機層は
まとめて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−を用
いて精製した。アセトン−ジクロロメタン（３０：７
０）で溶出するフラクションを集めて、（３Ｒ，４Ｓ，
５Ｓ）−２−（１−ベンゾイルアミノ−２−（１−メチ
ルエチル）アミノ−２−オキソ）エチリデン−３，４−
ビスベンジルオキシ−５−ヒドロキシメチルピロリジン
（９．０ｍｇ，１６．０μｍｏｌ，７７％）を得た。こ
のものは、¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ス
ペクトルより、互変な二重結合部分の幾何異性体、アミ
ド部分の回転異性体（４種以上、主に３種（６：２：
２））の混合物として観測された。

【００９３】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃），スペクトルは複雑な互変な二重結合部分の幾何
異性体、アミド部分の回転異性体（４種以上、主に４種
（５：２：２：１））の混合物として観測され、すべて
のシグナルの帰属はできなかった。 δ = 0.78 and 0.80(3Hx0.2, each d, J=6.6Hz, "(CH₃)
₂"CHNH(第２成分)), 0.11 and 0.13(3Hx0.5, each d, J
=6.6Hz, "(CH₃)₂"CHNH(第１成分)), 0.12 and 0.14(3Hx
0.2, each d, J=6.6Hz, "(CH₃)₂"CHNH(もう一つの第２
成分), 2.72-3.00(1H, b, OH), 3.19(1Hx0.2, dd, J=3.
9 and 10.7Hz, C5C"H"HO(第２成分)), 3.73(2Hx0.5, b
d, J=3.2Hz, C5CH₂O(第１成分)), 4.06(1Hx0.5, m,(C
H₃)₂C"H"NH(第１成分)), 4.35(1Hx0.5, C4H(第１成
分)), 4.82(1Hx0.5, d, J=5.2Hz, C3H(第１成分)), 5.4
1(1Hx0.2, bd, J=5.5Hz, PhCH₂N"H"(第２成分)), 5.53
(1Hx0.5, d,J=7.8Hz, PhCH₂N"H"(第１成分)), 6.69(1Hx
0.1, bd, J=7.8Hz, PhCH₂N"H"(第４成分)), 6.99(2H, d
d, J=1.3 and 7.5Hz, 芳香族の水素), 7.11(1Hx0.2, b
d, J=7.5Hz, PhCH₂N"H"(もう一つの第２成分)), 7.68(2
H, dd, J=1.5 and 7.2Hz, 芳香族の水素), 7.81(2H, d
d, J=1.5 and 7.2Hz, 芳香族の水素), 8.12and 8.13(ea
ch 1Hx0.2, bd, PhCONH(第２成分x2)), 8.48(1Hx0.5, P
hCONH(第１成分)). EI-MS(rel. Int.) m/z = 529(1.1, M⁺), 444(13, M-Me₂
C=N=O⁺), 105(91, BnO⁺), 91(100, Bn⁺). EI-HR-MS found m/z 529.2563, calcd for C₃₁H₃₅N₃O₅,
M⁺.529.2579

【００９４】実施例１６

【００９５】

【化２５】

【００９６】（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（１−ベンゾ
イルアミノ−２−（１−メチルエチル）アミノ−２−オ
キソ）エチリデン−３，４−ビスベンジルオキシ−５−
ヒドロキシメチルピロリジン（９．０ｍｇ，１６．０μ
ｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）中、−７８℃
でトリエチルアミン（６．０μＬ，４．３ｍｇ，４２．
０μｍｏｌ）、ついでメタンスルホニルクロリド（１．
５μＬ，２．２ｍｇ，１９．０μｍｏｌ）を加え、同温
度で１時間攪拌した。メタノ−ル（２０μＬ）を加え過
剰の試薬を分解させた後、室温に昇温した。反応液を水
（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ
ｘ３）。有機層はまとめて無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
−を用いて精製した。アセトン−ジクロロメタン（１
０：９０）で溶出するフラクションを集めて、（３Ｒ，
４Ｓ，５Ｓ）−２−（１−ベンゾイルアミノ−２−（１
−メチルエチル）アミノ−２−オキソ）エチリデン−
３，４−ビスベンジルオキシ−５−メタンスルホニルオ
キシメチルピロリジン（６．４ｍｇ，１０．５μｍｏ
ｌ，６５％）を得た。このものの、¹Ｈ−ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）スペクトルは（３Ｒ，４Ｓ，５
Ｓ）−（Ｅ）−２−（１−ベンゾイルアミノ−２−（１
−メチルエチル）アミノ−２−オキソ）エチリデン−
３，４−ビスベンジルオキシ−５−メタンスルホニルオ
キシメチル−２−（２−プロペノキシ）カルボニルピロ
リジンより実施例９で得られた生成物のそれと完全に一
致した。

【００９７】実施例１７

【００９８】

【化２６】

【００９９】（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（１−ベンゾ
イルアミノ−２−（１−メチルエチル）アミノ−２−オ
キソ）エチリデン−３，４−ビスベンジルオキシ−５−
メタンスルホニルオキシメチルピロリジン（１４．９ｍ
ｇ，２４．５μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液
（１．０ｍＬ）に、室温でカリウムヘキサメチルジシラ
ジド（０．５０ｍｏｌ／Ｌ in toluene，５０μＬ，２
５μｍｏｌ）を加え、室温で５分間攪拌した。反応液を
水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をまとめて飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ−を用いて精製した。アセトン−ジクロロメタン（１
０：９０）で溶出するフラクションを集めて２−（１−
ベンゾイルアミノ−２−（１−メチルエチル）アミノ−
２−オキソ）エチリデン−１−アザ−３，４−ビスベン
ジルオキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン（８．２ｍ
ｇ，１５．８μｍｏｌ，６４％）を得た。

【０１００】［α］^D ₂₀ +51.6°(c 0.760, CHCl₃) IR(film) 3280, 1720, 1650, 1640, 1540, 1520, 1480,
1380, 1250, 1100, 1070, 1020, 730 and 700 cm^-1.¹ H-NMR(400 MHz, CDCl₃), δ = 1.17 and 1.19(each 3H, d, J=6.5Hz, "(CH₃)₂"CH
NH), 2.23(1H, d, J=4.1Hz, C6Hβ), 2.35(1H, d, J=5.
4Hz, C6Hα), 3.06(1H, dt, J=4.1 and 5.4Hz, C5H),
4.08(1H, m,(CH₃)₂C"H"NH), 4.31 and 4.49(each 1H,
d, J=10.8Hz, PhCH₂O), 4.55(1H, dd, J=4.1 and 5.4H
z, C4H), 4.64 and 4.67(each 1H, d, J=12.0Hz, PhCH₂
O), 5.01(1H, dd, J=0.9 and 4.1Hz, C3H), 6.99(2H, b
dd, J=1.5 and7.0Hz, 芳香族の水素), 7.07(2H, tt, J=
1.5 and 7.0Hz, 芳香族の水素), 7.12(1H, tt, J=1.5an
d 7.0Hz, 芳香族の水素), 7.30-7.42(7H, m, 芳香族の
水素),7.47(1H, tt, J=1.1 and 7.4Hz, 芳香族の水素),
7.75(2H, bdd, J=1.1 and 7.4Hz,芳香族の水素), 8.43
(1H, bs, PhCONH), 9.47(1H, bd, J=7.5Hz,(CH₃)₂CHN"
H"). EI-MS(rel. Int.) 511(2.7, M⁺), 420(5.6, M-Bn⁺), 10
5(97, BnO⁺), 91(100, Bn⁺). EI-HR-MS found m/z = 511.2485, calcd for C₃₁H₃₃N₃O
₄, M⁺.511.2479

【０１０１】実施例１８

【０１０２】

【化２７】

【０１０３】２−（１−ベンゾイルアミノ−２−（１−
メチルエチル）アミノ−２−オキソ）エチリデン−１−
アザ−３，４−ビスベンジルオキシビシクロ［３．１．
０］ヘキサンの製造と同様に、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−
２−（１−ベンゾイルアミノ−２−ベンジルアミノ−２
−オキソ）エチリデン−３，４−ビスベンジルオキシ−
５−メタンスルホニルオキシメチルピロリジン（５．２
ｍｇ，７．９μｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５００
μＬ）、カリウムヘキサメチルジシラジド（０．５０ｍ
ｏｌ／Ｌ in toluene，１８μＬ，９．０μｍｏｌ）を
を用いて反応を行った。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ−を用いて精製した。アセトン−ジ
クロロメタン（１０：９０）で溶出するフラクションを
集めて２−（１−ベンゾイルアミノ−２−ベンジルアミ
ノ−２−オキソ）エチリデン−１−アザ−３，４−ビス
ベンジルオキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２．
７ｍｇ，４．８μｍｏｌ，６１％）を得た。

【０１０４】［α］^D ₂₀ +25.6°(c 0.390, CHCl₃) IR(film) 3300, 1720, 1650, 1640, 1490, 1380, 1250,
1100, 1020, 730, and700cm^-1.¹ H-NMR(400 MHz, CDCl₃), δ = 2.24(1H, d, J=4.1Hz, C6Hβ), 2.31(1H, d, J=5.
3Hz, C6Hα), 3.06(1H,dt, J=4.1 and 5.3Hz, C5H), 4.
31 and 4.50(each 1H, d, J=10.8Hz, PhCH₂O),4.55(3H,
m, C4H, PhC"H₂"NH), 4.64 and 4.66(each 1H, d, J=1
1.8Hz, PhCH₂O), 5.01(1H, dd, J=1.0 and 4.1Hz, C3
H), 6.97(2H, bdd, J=1.5 and 7.0Hz, 芳香族の水素),
7.07(2H, tt, J=1.5 and 7.0Hz, 芳香族の水素), 7.13
(1H, tt, J=1.5 and 7.0Hz, 芳香族の水素), 7.25-7.40
(12H, m, 芳香族の水素), 7.48(1H,tt, J=1.3 and 7.4H
z, 芳香族の水素), 7.76(2H, bdd, J=1.1 and 7.4Hz,芳
香族の水素), 8.41(1H, bs, PhCONH), 10.03(1H, bt, J
=5.8Hz, PhCH₂N"H"). EI-MS(rel. Int.) m/z =559(1.1, M⁺), 468(5.6, M-B
n⁺), 105(71, BnO⁺), 91(100, Bn⁺), 77(27, Ph⁺) EI-HR-MS found m/z = 559.2460, calcd for C₃₅H₃₃N₃O
₄, M⁺.559.2471

【０１０５】試験例 マウスリンパ性白血病細胞（Ｐ３８８）を１０％仔牛胎
児血清含有のＰＲＭＩ−１９４０培養液に加え、培養細
胞を５Ｘ１０⁴個／ｍＬに調整した。これに本発明の化
合物である実施例１７および実施例１８で得られた一般
式［Ｉ］で表される２−（１−アシルアミノ−１−カル
バモイル）メチリデンピロリジン誘導体を所定の濃度に
なるように添加し３７℃で二日間培養した。コールター
カウンターを用いて浮遊細胞数を計測し、対照区に対す
る増殖阻害率からＩＣ₅₀を求めた。結果を表１にまとめ
た。

【０１０６】

【表１】

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の一般式 【化１】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は同一もしくは異なって、炭素数
   １〜５の直鎖状もしくは分岐状アルキル基、置換もしく
   は無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換の
   アリ−ル基を表し、Ｒ³およびＲ⁴は同一もしくは異なっ
   て、置換もしくは無置換のアラルキル基を表す）で表さ
   れる２−（１−アシルアミノ−１−カルバモイル）メチ
   リデンピロリジン誘導体。
2. 【請求項２】 次の一般式 【化２】 （式中、Ｒ¹、Ｒ⁵、Ｒ⁶、およびＲ⁷は同一もしくは異な
   って、炭素数１〜５の直鎖状もしくは分岐状アルキル
   基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換も
   しくは無置換のアリ−ル基を表し、Ｒ³およびＲ⁴は同一
   もしくは異なる置換もしくは無置換のアラルキル基を表
   す）で表される２−（５−オキソ−Δ²−オキサゾリン
   −４−イリデン）ピロリジン誘導体。
3. 【請求項３】 次の一般式 【化３】 〔式中、Ｒ¹およびＲ²は同一もしくは異なって、炭素数
   １〜５の直鎖状もしくは分岐状アルキル基、置換もしく
   は無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換の
   アリ−ル基を表し、Ｒ³およびＲ⁴は同一もしくは異なる
   置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、Ｒ⁸は水素
   原子またはアミノ基の保護基を表し、Ｘは水酸基、−Ｏ
   ＳｉＲ⁵Ｒ⁶Ｒ⁷で示される基（Ｒ⁵、Ｒ⁶、およびＲ⁷は同
   一もしくは異なって炭素数１〜５の直鎖状もしくは分岐
   状アルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、ま
   たは置換もしくは無置換のアリ−ル基を表す）、炭素数
   １〜５の直鎖状もしくは分岐状アルカンスルホニルオキ
   シ基、置換もしくは無置換のアレ−ンスルホニルオキシ
   基を表す〕で表される２−（１−アシルアミノ−１−カ
   ルバモイル）メチリデン−５−置換メチルピロリジン誘
   導体。