JPH08285756A - バイオセンサ - Google Patents
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- JPH08285756A JPH08285756A JP8086411A JP8641196A JPH08285756A JP H08285756 A JPH08285756 A JP H08285756A JP 8086411 A JP8086411 A JP 8086411A JP 8641196 A JP8641196 A JP 8641196A JP H08285756 A JPH08285756 A JP H08285756A
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- G01N33/487—Physical analysis of biological material of liquid biological material
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- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
- G01N33/54366—Apparatus specially adapted for solid-phase testing
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 共振回路としての圧電素子を有するバイオセ
ンサであって、検査しようとしている流体における粘度
および／または密度の変化および／または圧電素子への
付着による質量の変化を可能にし、簡単な設計であり、
操作中に複雑な手順段階を必要とせず、測定しようとし
ているサンプルとの反応成分の事前の混合を必要とせ
ず、そして測定精度が向上する結果となるバイオセンサ
を得ることにある。 【構成】 検査しようとしている流体の粘度、密度、質
量の変化を測定するバイオセンサ(１０)である。例え
ば、血液凝固センサあるいは免疫測定装置である。本発
明によれば、テストに必要な試薬を支持体(１３)に含ま
せ、この支持体を圧電素子(８)の測定面(１８)に載せ
る。血液凝固センサとしては、本発明によれば、測定面
(１８)は凝固活性化作用を有するか、あるいは凝固活性
化体を被覆したものであり得る。
ンサであって、検査しようとしている流体における粘度
および／または密度の変化および／または圧電素子への
付着による質量の変化を可能にし、簡単な設計であり、
操作中に複雑な手順段階を必要とせず、測定しようとし
ているサンプルとの反応成分の事前の混合を必要とせ
ず、そして測定精度が向上する結果となるバイオセンサ
を得ることにある。 【構成】 検査しようとしている流体の粘度、密度、質
量の変化を測定するバイオセンサ(１０)である。例え
ば、血液凝固センサあるいは免疫測定装置である。本発
明によれば、テストに必要な試薬を支持体(１３)に含ま
せ、この支持体を圧電素子(８)の測定面(１８)に載せ
る。血液凝固センサとしては、本発明によれば、測定面
(１８)は凝固活性化作用を有するか、あるいは凝固活性
化体を被覆したものであり得る。
Description
【０００１】本発明は、共振回路としての圧電素子を有
し、この圧電素子の測定表面がテストに必要な試薬と反
応することによって検査しようとしている流体の成分に
さらされており、圧電素子の測定表面に付着することに
より検査しようとしている流体の粘度および／または密
度の変化および／または質量の変化が共振回路パラメー
タの変化となり、対応する電子評価回路によって評価さ
れるようになっているバイオセンサに関する。
し、この圧電素子の測定表面がテストに必要な試薬と反
応することによって検査しようとしている流体の成分に
さらされており、圧電素子の測定表面に付着することに
より検査しようとしている流体の粘度および／または密
度の変化および／または質量の変化が共振回路パラメー
タの変化となり、対応する電子評価回路によって評価さ
れるようになっているバイオセンサに関する。
【０００２】水晶共振器についての一般的なコメント
は、Anal. Chem. 1994, 66, p.1955〜1964の、Zack A.
Shana、Fabien Josse共著の論文「Quartz Crystal Reso
natorsas Sensors in Liquids Using the Acoustoelect
ric Effect（音響電気的効果を使用する液体中センサと
しての水晶発振器）」に見出される。
は、Anal. Chem. 1994, 66, p.1955〜1964の、Zack A.
Shana、Fabien Josse共著の論文「Quartz Crystal Reso
natorsas Sensors in Liquids Using the Acoustoelect
ric Effect（音響電気的効果を使用する液体中センサと
しての水晶発振器）」に見出される。
【０００３】EP−A−0,177,858が血液の凝固時間を測定
することを意図したバイオセンサに関する構成を記載し
ている。水晶が固定周波数のオシレータに共振回路とし
て接続してあり、蓋で密閉することのできる測定室内に
配置してある。測定室内へ導入する前、検査しようとし
ている血液は凝固に必要な試薬と入念に混ぜ合わされて
から測定室に導入される。次いで、凝固血液によって共
振回路の減衰または離調により水晶のところでの振幅の
減少を評価することによって凝固時間を測定する。凝固
前に経過する時間は、電子ストップウォッチを用いて測
定する。この公知のバイオセンサは、測定プロセスが完
了した後、測定室または水晶の測定表面を清掃するのが
非常に難しく、加えて、誤った測定を避けるべく、血液
を凝固に必要な試薬と混合してから測定面に塗布するま
でにかかる時間に特に注意を払い、モニタしなければな
らないという欠点を有する。
することを意図したバイオセンサに関する構成を記載し
ている。水晶が固定周波数のオシレータに共振回路とし
て接続してあり、蓋で密閉することのできる測定室内に
配置してある。測定室内へ導入する前、検査しようとし
ている血液は凝固に必要な試薬と入念に混ぜ合わされて
から測定室に導入される。次いで、凝固血液によって共
振回路の減衰または離調により水晶のところでの振幅の
減少を評価することによって凝固時間を測定する。凝固
前に経過する時間は、電子ストップウォッチを用いて測
定する。この公知のバイオセンサは、測定プロセスが完
了した後、測定室または水晶の測定表面を清掃するのが
非常に難しく、加えて、誤った測定を避けるべく、血液
を凝固に必要な試薬と混合してから測定面に塗布するま
でにかかる時間に特に注意を払い、モニタしなければな
らないという欠点を有する。
【０００４】Biosensors & Bioelectronics 6 (1991),
p.353〜358のMuramatsu等著の論文「A quartz crystal
viscosity sensor for monitoring coagulation reacti
onand its application to a multichannel coagulatio
n detector（凝固反応監視のための水晶粘度センサ及び
その多チャンネル凝固検出器への応用）」が、試験規格
成分を混合し、それを所定の温度で予めインキュベート
し、この混合物を水晶の質量感知テスト面に塗布する必
要のある血液凝固測定装置を記載している。この方法の
欠点は、手作業での取り扱いの影響が不正確さに通じる
可能性があるということである。
p.353〜358のMuramatsu等著の論文「A quartz crystal
viscosity sensor for monitoring coagulation reacti
onand its application to a multichannel coagulatio
n detector（凝固反応監視のための水晶粘度センサ及び
その多チャンネル凝固検出器への応用）」が、試験規格
成分を混合し、それを所定の温度で予めインキュベート
し、この混合物を水晶の質量感知テスト面に塗布する必
要のある血液凝固測定装置を記載している。この方法の
欠点は、手作業での取り扱いの影響が不正確さに通じる
可能性があるということである。
【０００５】圧電素子、例えば水晶を用いて作動する抗
原−抗体反応検出用バイオセンサも記載されている。こ
のようなバイオセンサの場合、抗原−抗体を圧電素子の
測定面に塗布してから、圧電素子を検査しようとしてい
る流体内に浸漬し、共振回路としての圧電素子に生じる
離調を測定、評価する。このようなバイオセンサは、例
えば米国特許第4,236,893号、同第4,735,906号に記載さ
れている。しかしながら、測定面に免疫成分を有するこ
れらに記載されているバイオセンサは、圧電素子すなわ
ちクォーツの測定面がコーティングによって改質されて
しまい、もはや未負荷状態における圧電素子の振動数を
測定することが不可能となるという欠点を有し、これは
圧電素子を質量感知素子として用いる測定法では非常に
不利である。このグループのバイオセンサ（生物学的成
分の塗布を用いる）としては以下のものもある。
原−抗体反応検出用バイオセンサも記載されている。こ
のようなバイオセンサの場合、抗原−抗体を圧電素子の
測定面に塗布してから、圧電素子を検査しようとしてい
る流体内に浸漬し、共振回路としての圧電素子に生じる
離調を測定、評価する。このようなバイオセンサは、例
えば米国特許第4,236,893号、同第4,735,906号に記載さ
れている。しかしながら、測定面に免疫成分を有するこ
れらに記載されているバイオセンサは、圧電素子すなわ
ちクォーツの測定面がコーティングによって改質されて
しまい、もはや未負荷状態における圧電素子の振動数を
測定することが不可能となるという欠点を有し、これは
圧電素子を質量感知素子として用いる測定法では非常に
不利である。このグループのバイオセンサ（生物学的成
分の塗布を用いる）としては以下のものもある。
【０００６】EP−A−0,494,896には、圧電結晶を有する
修正した水晶ミクロ天秤を有する免疫測定装置が記載さ
れている。これらは結晶面あるいはポリマー中間層に生
物学的成分を塗布することによって修正されている。検
出は酵素増幅機構によって行われ、この機構は吸着ある
いはポリマー中間層との反応による結晶面で質量の変化
を生じる生成物を生じさせる。EP−A−0,408,578には、
質量感知面上方のスペーサによって固定された基体面に
検体固定試薬が結合する免疫測定装置が記載されてい
る。次いで検出はEP−A−0,494,896に記載されているよ
うに行われる。EP−A−0,295,965には、粒子強化テスト
を実施する免疫測定法が記載されている。粒子強化免疫
複合体は、バインディング・パートナーを固定した修正
センサ面上で、免疫反応後に、このセンサ面での乾燥あ
るいは磁性粒子の場合には磁界の付与によって圧縮され
る。
修正した水晶ミクロ天秤を有する免疫測定装置が記載さ
れている。これらは結晶面あるいはポリマー中間層に生
物学的成分を塗布することによって修正されている。検
出は酵素増幅機構によって行われ、この機構は吸着ある
いはポリマー中間層との反応による結晶面で質量の変化
を生じる生成物を生じさせる。EP−A−0,408,578には、
質量感知面上方のスペーサによって固定された基体面に
検体固定試薬が結合する免疫測定装置が記載されてい
る。次いで検出はEP−A−0,494,896に記載されているよ
うに行われる。EP−A−0,295,965には、粒子強化テスト
を実施する免疫測定法が記載されている。粒子強化免疫
複合体は、バインディング・パートナーを固定した修正
センサ面上で、免疫反応後に、このセンサ面での乾燥あ
るいは磁性粒子の場合には磁界の付与によって圧縮され
る。
【０００７】Anal. Chem. 1992, 46のp.2483〜2487にあ
る、Muratsugu等による論文「Detection of Antistrept
olysin O Antibody: Application of an Initial Rate
Method of Latex Piezoelectric Immunoassay（抗スト
レプトリシンＯ抗体の検出：ラテックス圧電イムノアッ
セイの始発速度法の応用）」には、「ラテックス圧電イ
ムノアッセイ」と呼ばれる方法が記載されており、この
方法では、混濁度測定法、比濁分析法によってラテック
ス凝集を視覚検出する普通の方法の代わりに、反応溶液
の粘度または密度の変化を検出する圧電結晶を使用す
る。
る、Muratsugu等による論文「Detection of Antistrept
olysin O Antibody: Application of an Initial Rate
Method of Latex Piezoelectric Immunoassay（抗スト
レプトリシンＯ抗体の検出：ラテックス圧電イムノアッ
セイの始発速度法の応用）」には、「ラテックス圧電イ
ムノアッセイ」と呼ばれる方法が記載されており、この
方法では、混濁度測定法、比濁分析法によってラテック
ス凝集を視覚検出する普通の方法の代わりに、反応溶液
の粘度または密度の変化を検出する圧電結晶を使用す
る。
【０００８】これらの構成は、センサ面および増幅機構
を改造しなければ必要な感度、検出限界を達成できない
という欠点を有する。さらに、操作が複雑であり、煩雑
である。免疫測定法を使用するには多くの手作業を必要
とし、これは不正確さに通じる可能性がある。特に、凝
固診断で用いられる圧電構造の場合、非常に複雑な手作
業（試薬の混合、予備インキュベーション、サンプル塗
布）があり、これがサンプルの凝固時間の測定での不正
確さに通じる。
を改造しなければ必要な感度、検出限界を達成できない
という欠点を有する。さらに、操作が複雑であり、煩雑
である。免疫測定法を使用するには多くの手作業を必要
とし、これは不正確さに通じる可能性がある。特に、凝
固診断で用いられる圧電構造の場合、非常に複雑な手作
業（試薬の混合、予備インキュベーション、サンプル塗
布）があり、これがサンプルの凝固時間の測定での不正
確さに通じる。
【０００９】本発明の目的は、共振回路としての圧電素
子を有するバイオセンサであって、検査しようとしてい
る流体における粘度および／または密度の変化および／
または圧電素子への付着による質量の変化を可能にし、
簡単な設計であり、操作中に複雑な手順段階を必要とせ
ず、測定しようとしているサンプルとの反応成分の事前
の混合を必要とせず、そして測定精度が向上する結果と
なるバイオセンサを得ることにある。
子を有するバイオセンサであって、検査しようとしてい
る流体における粘度および／または密度の変化および／
または圧電素子への付着による質量の変化を可能にし、
簡単な設計であり、操作中に複雑な手順段階を必要とせ
ず、測定しようとしているサンプルとの反応成分の事前
の混合を必要とせず、そして測定精度が向上する結果と
なるバイオセンサを得ることにある。
【００１０】この目的は、本発明によれば、請求項１の
前文部分に記載したバイオセンサであって、凝固開始面
を備えており、ａ）この面がテストに必要な試薬を含有
する支持体となることができ、ｂ）さらに凝固開始コー
ティングを備え、あるいは、ｃ）支持体そのものがその
まま前記表面であり、ｄ）検査しようとしている流体を
この支持体に塗布することができ、試薬および測定面と
接触するようになっているバイオセンサによって達成さ
れる。
前文部分に記載したバイオセンサであって、凝固開始面
を備えており、ａ）この面がテストに必要な試薬を含有
する支持体となることができ、ｂ）さらに凝固開始コー
ティングを備え、あるいは、ｃ）支持体そのものがその
まま前記表面であり、ｄ）検査しようとしている流体を
この支持体に塗布することができ、試薬および測定面と
接触するようになっているバイオセンサによって達成さ
れる。
【００１１】本発明によるバイオセンサの有利な具体例
では、支持体は測定面と反対の側にテストの妨げとなる
物質を分離するためのフィルタ層を備えるか、あるい
は、支持体は測定面と反対の側にサンプル状態調整層を
備える。その結果、検査しようとしている流体内のいか
なる妨害浮遊物質も保持することができるし、あるい
は、流体をテストに合わせて状態調整することができ
る。例えばｐＨ値を調整することができる。
では、支持体は測定面と反対の側にテストの妨げとなる
物質を分離するためのフィルタ層を備えるか、あるい
は、支持体は測定面と反対の側にサンプル状態調整層を
備える。その結果、検査しようとしている流体内のいか
なる妨害浮遊物質も保持することができるし、あるい
は、流体をテストに合わせて状態調整することができ
る。例えばｐＨ値を調整することができる。
【００１２】変形例としては、センサ面は付加的なコー
ティングなしに凝固活性化体として用いられるか、ある
いは、支持体自体が、凝固活性化試薬を含むことなく、
既に凝固活性化作用を有し、検査しようとしている流体
を支持体に塗布し、試薬および測定面と接触させること
ができる。さらに有利な具体例が請求項に記載されてい
る。
ティングなしに凝固活性化体として用いられるか、ある
いは、支持体自体が、凝固活性化試薬を含むことなく、
既に凝固活性化作用を有し、検査しようとしている流体
を支持体に塗布し、試薬および測定面と接触させること
ができる。さらに有利な具体例が請求項に記載されてい
る。
【００１３】こうして、いわゆる「乾燥テスト」を実施
できるバイオセンサを得ることができる。すなわち、検
査しようとしている流体を付加的な試薬を必要とするこ
となくテストのためにバイオセンサ内に導入することが
できる。これはすべての試薬成分が既にバイオセンサ内
に含まれているからである。既にバイオセンサ内に存在
するテストに必要な試薬は圧電素子の測定面に負担をか
けることがなく、したがって、正確な測定またはテスト
が可能となる。
できるバイオセンサを得ることができる。すなわち、検
査しようとしている流体を付加的な試薬を必要とするこ
となくテストのためにバイオセンサ内に導入することが
できる。これはすべての試薬成分が既にバイオセンサ内
に含まれているからである。既にバイオセンサ内に存在
するテストに必要な試薬は圧電素子の測定面に負担をか
けることがなく、したがって、正確な測定またはテスト
が可能となる。
【００１４】本発明によるバイオセンサは、単純な構造
でかつそれに伴う低コストの故に経済的である使い捨て
物品として設計すると好ましい。好ましくは、このバイ
オセンサは血液凝固装置のパラメータを決定するために
使用できる。しかしながら、免疫測定法にも大きな利益
をもって使用できる。
でかつそれに伴う低コストの故に経済的である使い捨て
物品として設計すると好ましい。好ましくは、このバイ
オセンサは血液凝固装置のパラメータを決定するために
使用できる。しかしながら、免疫測定法にも大きな利益
をもって使用できる。
【００１５】凝固活性化体支持体を使用する場合、有利
には、材料はガラス玉、ガラス粒子、ガラス微粒子、ガ
ラス繊維、不織ガラス材またはセンサ表面に直接付着さ
せる同様の粒状系からなるか、または薄膜の形体または
ばらの形体で測定スペース内に置かれる。また、当業者
にとって公知の他の凝固活性化物質、例えばカオリン、
長石、シリケートその他、負の表面電荷を有する活性化
物質も使用できる。このような解決策の場合、物質が圧
電素子の測定面に載ることが有害とはならない。驚くべ
きことには、この接触が圧電素子の公称プレローディン
グに通じることがなく、その結果、検査しようとしてい
る流体を充填する前にまだ振動パラメータを完全に正確
に測定することができるのである。
には、材料はガラス玉、ガラス粒子、ガラス微粒子、ガ
ラス繊維、不織ガラス材またはセンサ表面に直接付着さ
せる同様の粒状系からなるか、または薄膜の形体または
ばらの形体で測定スペース内に置かれる。また、当業者
にとって公知の他の凝固活性化物質、例えばカオリン、
長石、シリケートその他、負の表面電荷を有する活性化
物質も使用できる。このような解決策の場合、物質が圧
電素子の測定面に載ることが有害とはならない。驚くべ
きことには、この接触が圧電素子の公称プレローディン
グに通じることがなく、その結果、検査しようとしてい
る流体を充填する前にまだ振動パラメータを完全に正確
に測定することができるのである。
【００１６】支持体をテストに必要な試薬のために使用
する場合、支持体が不織材料または紙からなると好まし
く、別の有利な解決策として、支持体が合成織成布また
は合成編成布からなることもある。
する場合、支持体が不織材料または紙からなると好まし
く、別の有利な解決策として、支持体が合成織成布また
は合成編成布からなることもある。
【００１７】本発明によるバイオセンサのさらに別の具
体例では、凝固活性化体が、測定面と反対の側に、テス
トの妨げとなる物質を分離するフィルタ層を備えている
か、あるいは、支持体が、測定面と反対の側にサンプル
状態調整層を備えている。その結果、検査しようとして
いる流体内の任意の妨害浮遊物質を保持することがで
き、または、流体をテストに合わせて状態調整すること
ができる。例えばｐＨ値を調節することができる。
体例では、凝固活性化体が、測定面と反対の側に、テス
トの妨げとなる物質を分離するフィルタ層を備えている
か、あるいは、支持体が、測定面と反対の側にサンプル
状態調整層を備えている。その結果、検査しようとして
いる流体内の任意の妨害浮遊物質を保持することがで
き、または、流体をテストに合わせて状態調整すること
ができる。例えばｐＨ値を調節することができる。
【００１８】本発明によるバイオセンサを血液凝固セン
サとして用いる場合、支持体が凝固開始試薬を含有する
か、あるいは圧電素子それ自体を凝固開始体として用い
る。本発明によるバイオセンサの、血液凝固センサとし
てのさらなる変形例としては、試薬を担持する支持体の
代わりに、凝固開始物質を圧電素子上に置くか、あるい
はそれに塗布する例がある。
サとして用いる場合、支持体が凝固開始試薬を含有する
か、あるいは圧電素子それ自体を凝固開始体として用い
る。本発明によるバイオセンサの、血液凝固センサとし
てのさらなる変形例としては、試薬を担持する支持体の
代わりに、凝固開始物質を圧電素子上に置くか、あるい
はそれに塗布する例がある。
【００１９】免疫測定用途の場合、支持体は試薬として
免疫成分を含有する。免疫成分は、混濁度測定法、比濁
分析法から当業者に知られている粒子に結合すると有利
である。これらの粒子は、凝固活性化体と同様の要領
で、測定面に直接おいてもよいし、あるいは測定室内に
易水溶性フィルムとして塗布してもよい。
免疫成分を含有する。免疫成分は、混濁度測定法、比濁
分析法から当業者に知られている粒子に結合すると有利
である。これらの粒子は、凝固活性化体と同様の要領
で、測定面に直接おいてもよいし、あるいは測定室内に
易水溶性フィルムとして塗布してもよい。
【００２０】本発明によるバイオセンサを持つ好ましい
測定構成では、電子評価回路としてオシレータ回路とマ
イクロプロセッサ回路を備え、圧電素子を振動数測定要
素としてオシレータ回路に挿入し、振動数変化をマイク
ロプロセッサ回路によってディジタル方式で測定し、評
価する。このような場合、マイクロプロセッサ回路は測
定に際して時間成分を考慮に入れ、対応するプログラミ
ングによって定性アセスメントまたは定量アセスメント
あるいはこれら両方を実施することができる。特に安定
した測定値を得るためには、バイオセンサは温度を一定
値に維持するための温度制御装置を備えると好ましい。
マイクロプロセッサ回路を備えた測定構造では、圧電素
子の温度依存性を用いてバイオセンサの温度を順次に測
定し、その一機能として、評価を制御したり、バイオセ
ンサの温度を一定値に調整したりすることができる。
測定構成では、電子評価回路としてオシレータ回路とマ
イクロプロセッサ回路を備え、圧電素子を振動数測定要
素としてオシレータ回路に挿入し、振動数変化をマイク
ロプロセッサ回路によってディジタル方式で測定し、評
価する。このような場合、マイクロプロセッサ回路は測
定に際して時間成分を考慮に入れ、対応するプログラミ
ングによって定性アセスメントまたは定量アセスメント
あるいはこれら両方を実施することができる。特に安定
した測定値を得るためには、バイオセンサは温度を一定
値に維持するための温度制御装置を備えると好ましい。
マイクロプロセッサ回路を備えた測定構造では、圧電素
子の温度依存性を用いてバイオセンサの温度を順次に測
定し、その一機能として、評価を制御したり、バイオセ
ンサの温度を一定値に調整したりすることができる。
【００２１】本発明のさらなる有利な展開はサブクレー
ムに見出すことができる。以下、添付図面を参照しなが
ら具体例によってより詳しく本発明を説明する。
ムに見出すことができる。以下、添付図面を参照しなが
ら具体例によってより詳しく本発明を説明する。
【００２２】第１図に示すサンドイッチ構造のバイオセ
ンサは５つの層を包含する。第１層１はバイオセンサ２
の底部を形成し、第２層２はそのくぼみによって圧電素
子８下方の自由空間６を形成し、第３層３は圧電素子８
の支持体として役立ち、第４層はそのくぼみ９によって
圧電素子８上方の測定室７を形成し、最後に、第５層８
は圧電素子８上方の測定室７のシールを形成し、この第
５層は測定室７に検査しようとしている流体を充填する
ための孔の形をしたアクセスホール１１を有する。孔１
１を備えたカバー層５の代わりに、検査しようとしてい
る流体に対して透過性のある膜を設けてもよい。
ンサは５つの層を包含する。第１層１はバイオセンサ２
の底部を形成し、第２層２はそのくぼみによって圧電素
子８下方の自由空間６を形成し、第３層３は圧電素子８
の支持体として役立ち、第４層はそのくぼみ９によって
圧電素子８上方の測定室７を形成し、最後に、第５層８
は圧電素子８上方の測定室７のシールを形成し、この第
５層は測定室７に検査しようとしている流体を充填する
ための孔の形をしたアクセスホール１１を有する。孔１
１を備えたカバー層５の代わりに、検査しようとしてい
る流体に対して透過性のある膜を設けてもよい。
【００２３】第２図からわかるように、圧電素子８は第
３層３を形成している支持体板上に配置される。特に、
圧電素子８は接着剤１２によって第３層３にある対応し
たくぼみ内に結合している。圧電素子８の両面は電極１
４を備えており、これらの電極は第３層３に塗布された
導体トラック１５を介して端子面１６に接続してある。
第２図において参照符号１８で示す上面（第１図で見た
場合）は圧電素子８の測定面を形成しており、電極１４
の面は密度感知面あるいは粘度感知面あるいは質量感知
面として作用するようになっている。
３層３を形成している支持体板上に配置される。特に、
圧電素子８は接着剤１２によって第３層３にある対応し
たくぼみ内に結合している。圧電素子８の両面は電極１
４を備えており、これらの電極は第３層３に塗布された
導体トラック１５を介して端子面１６に接続してある。
第２図において参照符号１８で示す上面（第１図で見た
場合）は圧電素子８の測定面を形成しており、電極１４
の面は密度感知面あるいは粘度感知面あるいは質量感知
面として作用するようになっている。
【００２４】圧電素子８の測定面１８上に緩く載った支
持体１３はバイオセンサ１０の測定室７（第１図参照）
内へ、すなわち、くぼみ９内に嵌合している。支持体１
３はテストに必要な試薬を保持するのに用いられるもの
であり、試薬と検査しようとしている流体とが反応する
ようになっている。アクセスホールすなわち孔１１を通
しての検査しようとしている流体の導入中、流体は支持
体１３にある試薬と反応し、試薬と一緒に圧電素子８の
測定面１８に達する。このことは、測定開始が検査しよ
うとしている流体の導入によって正確に確立され、検査
しようとしている流体を試薬と混合し、バイオセンサに
導入する速度が従来のように操作者の技量に依存すると
いうことがないことを意味する。
持体１３はバイオセンサ１０の測定室７（第１図参照）
内へ、すなわち、くぼみ９内に嵌合している。支持体１
３はテストに必要な試薬を保持するのに用いられるもの
であり、試薬と検査しようとしている流体とが反応する
ようになっている。アクセスホールすなわち孔１１を通
しての検査しようとしている流体の導入中、流体は支持
体１３にある試薬と反応し、試薬と一緒に圧電素子８の
測定面１８に達する。このことは、測定開始が検査しよ
うとしている流体の導入によって正確に確立され、検査
しようとしている流体を試薬と混合し、バイオセンサに
導入する速度が従来のように操作者の技量に依存すると
いうことがないことを意味する。
【００２５】第１、２図に示すサンドイッチ構造のバイ
オセンサ１０は、適当な方法で、例えば個々の層１〜５
を相互に接合することによって製造できる。個々の層１
〜５は、合成フィルムからなると好ましいが、いくつか
の層に紙を使用してもよい。さらに、層１〜５のいくつ
か、例えば層１と２、層４と５を結合し、自由空間６と
測定室７それぞれのためのくぼみを設けてもよい。
オセンサ１０は、適当な方法で、例えば個々の層１〜５
を相互に接合することによって製造できる。個々の層１
〜５は、合成フィルムからなると好ましいが、いくつか
の層に紙を使用してもよい。さらに、層１〜５のいくつ
か、例えば層１と２、層４と５を結合し、自由空間６と
測定室７それぞれのためのくぼみを設けてもよい。
【００２６】バイオセンサ１０は非常に簡単であり、安
価に製造できるので、使い捨てバイオセンサとして設計
し、使用することができる。使い捨て形態では、主とし
て、バイオセンサ１０は使用の準備が整い、テストに必
要な試薬を備えた状態で頒布することができるという利
点を有する。このような設計では再使用は不便である。
価に製造できるので、使い捨てバイオセンサとして設計
し、使用することができる。使い捨て形態では、主とし
て、バイオセンサ１０は使用の準備が整い、テストに必
要な試薬を備えた状態で頒布することができるという利
点を有する。このような設計では再使用は不便である。
【００２７】第３図に示す測定構造はオシレータ回路２
１と、マイクロプロセッサ回路２２と、バイオセンサ１
０とを有する評価回路２０を包含し、バイオセンサ１０
の圧電素子８は端子面１６を介してオシレータ回路２１
に接続してある。オシレータ回路２１は圧電素子８（水
晶であると都合が良い）を振動数測定素子として使用
し、マイクロプロセッサ回路２２はオシレータ回路２１
の振動数を評価するための振動数評価構造を有する。マ
イクロプロセッサは、さらに、圧電素子８またはオシレ
ータ回路２１の振動数変化その他のパラメータを、対応
する変化の時間成分を考慮しながら評価するようにプロ
グラムし、設計することができる。対応するプログラミ
ングによって、測定値に基づいて適当な評価を実施する
ことができ、それをディスプレイその他の出力ユニット
（図示せず）に出力することができる。
１と、マイクロプロセッサ回路２２と、バイオセンサ１
０とを有する評価回路２０を包含し、バイオセンサ１０
の圧電素子８は端子面１６を介してオシレータ回路２１
に接続してある。オシレータ回路２１は圧電素子８（水
晶であると都合が良い）を振動数測定素子として使用
し、マイクロプロセッサ回路２２はオシレータ回路２１
の振動数を評価するための振動数評価構造を有する。マ
イクロプロセッサは、さらに、圧電素子８またはオシレ
ータ回路２１の振動数変化その他のパラメータを、対応
する変化の時間成分を考慮しながら評価するようにプロ
グラムし、設計することができる。対応するプログラミ
ングによって、測定値に基づいて適当な評価を実施する
ことができ、それをディスプレイその他の出力ユニット
（図示せず）に出力することができる。
【００２８】振動パラメータ、特に圧電素子８の振動数
が温度依存性であるため、圧電素子の温度を一定値に維
持すると好都合である。この目的のために、圧電素子用
の適当な温度制御回路を設け、圧電素子８の温度依存性
を実際の温度を測定するのに利用すると有利である。適
当な制御回路（現存のマイクロプロセッサで構成すると
よい）によって、適当な制御を行って、テストの合間に
圧電素子の作動パラメータを一定に保つことができる。
このような制御回路は詳しくは示していない。これらの
具体例に関連した実施例を以下に説明する。
が温度依存性であるため、圧電素子の温度を一定値に維
持すると好都合である。この目的のために、圧電素子用
の適当な温度制御回路を設け、圧電素子８の温度依存性
を実際の温度を測定するのに利用すると有利である。適
当な制御回路（現存のマイクロプロセッサで構成すると
よい）によって、適当な制御を行って、テストの合間に
圧電素子の作動パラメータを一定に保つことができる。
このような制御回路は詳しくは示していない。これらの
具体例に関連した実施例を以下に説明する。
【００２９】凍結乾燥した正常なヒトの血漿プールと凍
結乾燥した対照の凝固時間（プロトロンビン時間）の測
定に関する実施例 予備含浸：Macherey and Nagelの紙（MN 215）を０.５
％ゼラチン溶液に浸漬してから支持体１３のための支持
材料として用いる。２つの金属ロールに通すことによっ
て余分な液体を除去し、ペーパーを５０℃で６０分間乾
燥する。同じ手順に従って０．１Ｍ塩化カルシウム溶液
を含浸させる。次いで、再び５０℃で３０分間乾燥を行
う。 凝固試薬の付与：１００μｌのホスホリポン２５Ｐ（10
0g/l，Natterman）と１００μｌの組織ファクタ（１g/
l，Behringwerke AG）を２５μｌの２０％Triton×１０
０と混ぜ、−２０℃で２時間インキュベートする。この
溶液を含浸緩衝剤（0.1％HSA、0.1％Haemaccel、20mM H
epes pH7.3 中 0.1％Thiocid）で１：５に希釈し、これ
を、好ましくは浸漬によって紙に塗布する。次に、３７
℃で２０分間乾燥を行う。 血漿サンプルの凝固時間（プロトロンビン時間）の測定
（急速テスト）：このようにして調製した紙を適当な表
面積を持つように裁断し、それを圧電素子８の測定面１
８に直接置く。圧電素子８を励起および固有振動数測定
のために適当な電子回路に接続する。振動数は、例えば
データ収集ＰＣへのデータリンクを持つKeithley（Mode
l 775）の振動数カウンタで得ることができる。
結乾燥した対照の凝固時間（プロトロンビン時間）の測
定に関する実施例 予備含浸：Macherey and Nagelの紙（MN 215）を０.５
％ゼラチン溶液に浸漬してから支持体１３のための支持
材料として用いる。２つの金属ロールに通すことによっ
て余分な液体を除去し、ペーパーを５０℃で６０分間乾
燥する。同じ手順に従って０．１Ｍ塩化カルシウム溶液
を含浸させる。次いで、再び５０℃で３０分間乾燥を行
う。 凝固試薬の付与：１００μｌのホスホリポン２５Ｐ（10
0g/l，Natterman）と１００μｌの組織ファクタ（１g/
l，Behringwerke AG）を２５μｌの２０％Triton×１０
０と混ぜ、−２０℃で２時間インキュベートする。この
溶液を含浸緩衝剤（0.1％HSA、0.1％Haemaccel、20mM H
epes pH7.3 中 0.1％Thiocid）で１：５に希釈し、これ
を、好ましくは浸漬によって紙に塗布する。次に、３７
℃で２０分間乾燥を行う。 血漿サンプルの凝固時間（プロトロンビン時間）の測定
（急速テスト）：このようにして調製した紙を適当な表
面積を持つように裁断し、それを圧電素子８の測定面１
８に直接置く。圧電素子８を励起および固有振動数測定
のために適当な電子回路に接続する。振動数は、例えば
データ収集ＰＣへのデータリンクを持つKeithley（Mode
l 775）の振動数カウンタで得ることができる。
【００３０】急速テストを用いて凝固時間を測定するた
めに、Standard Human Plasma（Ch.−B. 502 546, Behr
ingwerke AG）、Pathoplasma Ｉ（Ch.−B. 502 876, Be
hringwerke AG）およびII（Ch.−B. 502 969, Behringw
erke AG）を用いた。サンプル（20μｌ）を支持体１３
に塗布し、時間あたりの振動数の低下をモニタする。血
漿サンプルの凝固系はトロンボプラスチンとカルシウム
イオンで活性化する。或る遅延時間後、圧電素子８の振
動数の低い値への減少を通じて凝固の開始を観察するこ
とができるようになる。公知の代表的な曲線プロフィー
ルの助けによって認識される評価方法を用いてサンプル
の凝固時間を測定することができる。一連の測定中、使
用した血漿サンプルについて種々の凝固時間を得ること
ができた。測定結果を以下の表に示す。
めに、Standard Human Plasma（Ch.−B. 502 546, Behr
ingwerke AG）、Pathoplasma Ｉ（Ch.−B. 502 876, Be
hringwerke AG）およびII（Ch.−B. 502 969, Behringw
erke AG）を用いた。サンプル（20μｌ）を支持体１３
に塗布し、時間あたりの振動数の低下をモニタする。血
漿サンプルの凝固系はトロンボプラスチンとカルシウム
イオンで活性化する。或る遅延時間後、圧電素子８の振
動数の低い値への減少を通じて凝固の開始を観察するこ
とができるようになる。公知の代表的な曲線プロフィー
ルの助けによって認識される評価方法を用いてサンプル
の凝固時間を測定することができる。一連の測定中、使
用した血漿サンプルについて種々の凝固時間を得ること
ができた。測定結果を以下の表に示す。
【００３１】バイオセンサ１０によるPathoplasma Ｉの
プロトロンビン時間の測定値とStandard Human Plasma
およびPathoplasma IIについての指定セットポイント値
との比較（２種の測定値の平均値は指定されている）
プロトロンビン時間の測定値とStandard Human Plasma
およびPathoplasma IIについての指定セットポイント値
との比較（２種の測定値の平均値は指定されている）
【表１】
【００３２】全血の測定値についての実施例 Whatman（GFF）からの不織ガラス繊維マットを支持体の
凝固活性化体として用いた。 全血（カルシウム再添加クエン酸塩加の全血液）の凝固
時間の測定：不織マットを適当な表面積を持つように裁
断し、圧電素子８の測定面１８に直接載せる。圧電素子
８を励起および固有振動数測定のために適当な電子回路
に接続する。振動数は、例えばデータ収集ＰＣへのデー
タリンクを持つKeithley（Model 775）の振動数カウン
タで得ることができる。８０μｌの全血を測定室にピペ
ットで移し、時間あたりの振動数の低下をモニタする。
サンプルの凝固系は不織マットの凝固活性化面によって
活性化される。或る遅延時間後、圧電素子８の振動数の
低い値への低下を通して開始凝固カスケードを観察でき
るようになる。公知の代表的な曲線プロフィールの助け
によって認識される評価方法を用いてサンプルの凝固時
間を測定することができる。
凝固活性化体として用いた。 全血（カルシウム再添加クエン酸塩加の全血液）の凝固
時間の測定：不織マットを適当な表面積を持つように裁
断し、圧電素子８の測定面１８に直接載せる。圧電素子
８を励起および固有振動数測定のために適当な電子回路
に接続する。振動数は、例えばデータ収集ＰＣへのデー
タリンクを持つKeithley（Model 775）の振動数カウン
タで得ることができる。８０μｌの全血を測定室にピペ
ットで移し、時間あたりの振動数の低下をモニタする。
サンプルの凝固系は不織マットの凝固活性化面によって
活性化される。或る遅延時間後、圧電素子８の振動数の
低い値への低下を通して開始凝固カスケードを観察でき
るようになる。公知の代表的な曲線プロフィールの助け
によって認識される評価方法を用いてサンプルの凝固時
間を測定することができる。
【００３３】全血の凝固時間の測定に関する実施例 圧電素子８を励起および固有振動数測定のために適当な
電子回路に接続する。振動数は、例えばデータ収集ＰＣ
へのデータリンクを持つKeithley（Model 775）の振動
数カウンタで得ることができる。８０μｌの全血（カル
シウム再添加クエン酸塩加の全血）を、なんら凝固活性
化物質あるいは支持体材料を含んでいない測定室にピペ
ットで移し、時間あたりの振動数の低下をモニタする。
サンプルの凝固系はセンサの凝固活性化面によって活性
化される。或る遅延時間後、圧電素子８の振動数の低い
値への低下を通して開始凝固カスケードを観察できるよ
うになる。公知の代表的な曲線プロフィールの助けによ
って認識される評価方法を用いてサンプルの凝固時間を
測定することができる。
電子回路に接続する。振動数は、例えばデータ収集ＰＣ
へのデータリンクを持つKeithley（Model 775）の振動
数カウンタで得ることができる。８０μｌの全血（カル
シウム再添加クエン酸塩加の全血）を、なんら凝固活性
化物質あるいは支持体材料を含んでいない測定室にピペ
ットで移し、時間あたりの振動数の低下をモニタする。
サンプルの凝固系はセンサの凝固活性化面によって活性
化される。或る遅延時間後、圧電素子８の振動数の低い
値への低下を通して開始凝固カスケードを観察できるよ
うになる。公知の代表的な曲線プロフィールの助けによ
って認識される評価方法を用いてサンプルの凝固時間を
測定することができる。
【００３４】リウマチ因子を測定するためのラテックス
拡張面積測定法（Ｒｆテスト）の実施例 予備含浸した支持体材料に第１実施例で述べたようにし
てＲｆラテックス試薬を含浸させ、同じ構造で用いる。
Ｒｆ−ポジティブ・サンプルを添加したとき凝集反応が
生じ、これを圧電素子８の振動数の低下によってモニタ
する。次に、エンドポイントを決定するか、反応率（時
間関数として振動数変化に関連している）かによってＲ
ｆ含有量を決定する。
拡張面積測定法（Ｒｆテスト）の実施例 予備含浸した支持体材料に第１実施例で述べたようにし
てＲｆラテックス試薬を含浸させ、同じ構造で用いる。
Ｒｆ−ポジティブ・サンプルを添加したとき凝集反応が
生じ、これを圧電素子８の振動数の低下によってモニタ
する。次に、エンドポイントを決定するか、反応率（時
間関数として振動数変化に関連している）かによってＲ
ｆ含有量を決定する。
【図１】サンドイッチ構造の本発明によるバイオセンサ
の横断面図である。
の横断面図である。
【図２】第１図に示すバイオセンサの、圧電素子を支持
する層をしめす平面図である。
する層をしめす平面図である。
【図３】本発明によるバイオセンサを備えた測定構造の
ブロック図である。
ブロック図である。
１…第１層 ２…第２層 ３…第３層 ４…第４層 ５…第５層 ６…自由空間 ７…測定室 ８…圧電素子 ９…くぼみ １０…バイオセンサ １１…孔 １２…接着剤 １３…支持体 １４…電極 １６…端子面 １８…測定面 ２０…評価回路 ２１…オシレータ回路 ２２…マイクロプロセッサ回路
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ノルバート・マドリ ドイツ連邦共和国35041マルブルク．ヘー エンヴエーク68 (72)発明者 カルステン・シエルプ ドイツ連邦共和国35041マルブルク．リン デンヴエーク39 (72)発明者 アーンジエイ・ジエゴーシエウスキー ドイツ連邦共和国28832アヒム．アウフデ ムエシユ13
Claims (22)
- 【請求項１】 共振回路としての圧電素子を有し、この
圧電素子の測定面がテストに必要な試薬と反応すること
によって検査しようとしている流体の成分に露出してお
り、圧電素子の測定面への付着による検査しようとして
いる流体の粘度および／または密度の変化および／また
は質量変化が共振回路のパラメータの変化に変換され、
対応する電子評価回路によって評価されるバイオセンサ
であって、凝固開始面を備え、検査しようとしている流
体を支持体(１３)に塗布し、適宜、試薬および測定面
(１８)と接触させることを特徴とするバイオセンサ。 - 【請求項２】 センサ面を凝固活性化体としての付加的
なコーティングなしに用いることを特徴とする請求項１
記載のバイオセンサ。 - 【請求項３】 テストに必要な試薬を支持体(１３)内に
含ませてあり、この支持体(１３)を圧電素子(８)の測定
面(１８)の上に置くことを特徴とする請求項１記載のバ
イオセンサ。 - 【請求項４】 支持体(１３)それ自体が凝固活性化作用
を有し、凝固活性化試薬を含ませる必要がなく、それを
圧電素子(８)の測定面(１８)上に直接置くか、あるいは
測定室(７)に嵌合させることを特徴とする請求項１記載
のバイオセンサ。 - 【請求項５】 使い捨て物品として設計したことを特徴
とする請求項１〜４のいずれか１項に記載のバイオセン
サ。 - 【請求項６】 支持体(１３)が不織材料あるいは紙から
なることを特徴とする請求項３記載のバイオセンサ。 - 【請求項７】 支持体(１３)が合成織成布または合成編
成布からなることを特徴とする請求項３記載のバイオセ
ンサ。 - 【請求項８】 支持体(１３)がガラス球、ガラス繊維、
ガラス粒子またはガラス微粒子からなることを特徴とす
る請求項３記載のバイオセンサ。 - 【請求項９】 支持体(１３)がカオリン、長石あるいは
シリケートからなることを特徴とする請求項３記載のバ
イオセンサ。 - 【請求項１０】 支持体(１３)が負表面電荷を有する物
質からなることを特徴とする請求項３記載のバイオセン
サ。 - 【請求項１１】 支持体(１３)が、測定面(１８)と反対
の側にテストを妨げる物質を分離するためのフィルタ層
を備えていることを特徴とする請求項１〜１０のいずれ
か１項に記載のバイオセンサ。 - 【請求項１２】 支持体(１３)が測定面と反対の側にサ
ンプル状態調整層を備えていることを特徴とする請求項
１〜１０のいずれか１項に記載のバイオセンサ。 - 【請求項１３】 血液凝固センサとして用いるバイオセ
ンサにおいて、支持体(１３)が凝固開始試薬を含有して
いることを特徴とする請求項３、１１または１２に記載
のバイオセンサ。 - 【請求項１４】 免疫測定で用いるためのバイオセンサ
において、支持体(１３)が試薬として免疫成分を含有し
ていることを特徴とする請求項３、１１または１２に記
載のバイオセンサ。 - 【請求項１５】 圧電素子(８)が剪断モード・オシレー
タとして設計した水晶であることを特徴とする請求項１
〜１４のいずれか１項に記載のバイオセンサ。 - 【請求項１６】 複数の層（１，２，３，４，５）の、
特にそれらを一緒に結合したサンドイッチ構造からなる
ことを特徴とする請求項５〜１５のいずれか１項に記載
のバイオセンサ。 - 【請求項１７】 ５つの層（１〜５）を包含し、第１層
(１)が閉じた基部を形成し、第２層(２)が圧電素子(８)
下方に自由空間(６)を残し、第３層(３)が圧電素子(８)
を保持し、第４層(４)が圧電素子(８)上方に測定室(７)
を形成し、同時に支持体(１３)を保持し、第５層(５)が
蓋として圧電素子(８)上方の測定室(７)を閉ざし、ま
た、検査しようとしている流体を測定室(７)に充填する
ためのアクセスホール(１１)を有することを特徴とする
請求項１６記載のバイオセンサ。 - 【請求項１８】 検査しようとしている流体を導入する
ためのアクセスホールが測定室(７)と連絡する孔(１１)
からなることを特徴とする請求項１〜１７のいずれか１
項に記載のバイオセンサ。 - 【請求項１９】 検査しようとしている流体を導入する
ためのアクセスホールが、測定室(７)を覆い、流体に対
して透過性である膜からなることを特徴とする請求項１
〜１４のいずれか１項に記載のバイオセンサ。 - 【請求項２０】 請求項１〜１９のいずれか１項に記載
のバイオセンサを有する測定構造であり、オシレータ回
路(２１)と電子評価回路(２０)としてのマイクロプロセ
ッサ回路(２２)とを包含し、圧電素子(８)を振動数測定
素子としてオシレータ回路(２１)に挿入し、マイクロプ
ロセッサ回路(２２)によって振動数変化をディジタル方
式で測定し、評価することを特徴とする測定構造。 - 【請求項２１】 温度を一定値に保つための温度制御装
置を備えていることを特徴とする請求項１〜１９のいず
れか１項に記載のバイオセンサ。 - 【請求項２２】 圧電素子(８)の温度依存性を用いて温
度を測定することを特徴とする請求項２０記載の測定構
造。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19512710:2 | 1995-04-10 | ||
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Publications (2)
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|---|---|
| JPH08285756A true JPH08285756A (ja) | 1996-11-01 |
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Family
ID=7758833
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP08641196A Expired - Fee Related JP3955646B2 (ja) | 1995-04-10 | 1996-04-09 | バイオセンサ |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5892144A (ja) |
| EP (1) | EP0737853B1 (ja) |
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| KR (1) | KR960038388A (ja) |
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| AU (1) | AU706858B2 (ja) |
| CA (1) | CA2173706A1 (ja) |
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| ES (1) | ES2187587T3 (ja) |
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000241384A (ja) * | 1999-02-23 | 2000-09-08 | Asulab Sa | 血液凝固時間を測定するための電気化学的システム |
| JP2005028280A (ja) * | 2003-07-11 | 2005-02-03 | Seiko Epson Corp | 液滴吐出装置、電気光学装置、電気光学装置の製造方法、並びに電子機器 |
| JP2007010523A (ja) * | 2005-06-30 | 2007-01-18 | Kyocera Kinseki Corp | 微少質量測定用センサー |
| JP2008128920A (ja) * | 2006-11-24 | 2008-06-05 | Hitachi Ltd | 凝固センサ |
| JP2013504069A (ja) * | 2009-09-09 | 2013-02-04 | アンドレアス・ヘティック・ゲーエムベーハー・ウント・コー・カーゲー | 止血の検査用デバイス |
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