JPH0822822B2 - キレート基を含有する診断薬剤及び治療薬剤の放射性標識付け方法 - Google Patents
キレート基を含有する診断薬剤及び治療薬剤の放射性標識付け方法Info
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- JPH0822822B2 JPH0822822B2 JP60014635A JP1463585A JPH0822822B2 JP H0822822 B2 JPH0822822 B2 JP H0822822B2 JP 60014635 A JP60014635 A JP 60014635A JP 1463585 A JP1463585 A JP 1463585A JP H0822822 B2 JPH0822822 B2 JP H0822822B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔発明の要約〕 放射性金属イオンで標識付けした治療薬剤又は診断薬
剤の形成方法において、この方法は、実質的に非−金属
キレート部分と放射性金属イオンとキレート化できるキ
レート部分とより成る未標識付けの治療薬剤又は診断薬
剤に放射性金属イオンを結合して有し、かつ放射性金属
イオンに対しキレート部分の結合親和力以下の結合親和
力を放射性金属に対して有するイオン伝達物質と接触
し、その際キレート部分に接触するに先立ち未キレート
化されるか又は放射性金属イオンの結合親和力以下の結
合親和力をキレート部分に対し有する第２金属とキレー
ト化され、それによって放射性標識付けされた治療薬剤
又は診断薬剤をその接触により形成し、かつイオン伝達
物質から放射性標識付けされた治療薬剤又は診断薬剤を
分離することからなり、かつこの方法は、この方法及び
この方法の各種変形を実施するのに有用な各種成分及び
キットと共に開示される。
剤の形成方法において、この方法は、実質的に非−金属
キレート部分と放射性金属イオンとキレート化できるキ
レート部分とより成る未標識付けの治療薬剤又は診断薬
剤に放射性金属イオンを結合して有し、かつ放射性金属
イオンに対しキレート部分の結合親和力以下の結合親和
力を放射性金属に対して有するイオン伝達物質と接触
し、その際キレート部分に接触するに先立ち未キレート
化されるか又は放射性金属イオンの結合親和力以下の結
合親和力をキレート部分に対し有する第２金属とキレー
ト化され、それによって放射性標識付けされた治療薬剤
又は診断薬剤をその接触により形成し、かつイオン伝達
物質から放射性標識付けされた治療薬剤又は診断薬剤を
分離することからなり、かつこの方法は、この方法及び
この方法の各種変形を実施するのに有用な各種成分及び
キットと共に開示される。
本発明は、診断薬剤及び治療薬剤の放射性標識付けの
方法に関し、特に金属イオンをキレート基を介して標識
付け分子に結合するシステムに関するものである。
方法に関し、特に金属イオンをキレート基を介して標識
付け分子に結合するシステムに関するものである。
放射性標識付けした診断薬剤及び治療薬剤の使用は、
全世界的に臨床及び分析研究室において日常作業的に実
施されている。このような放射性標識付け化合物は生体
外（例えば、標識免疫検定システム）及び生体内（例え
ば、診断映像技術及び放射線治療の両方）の両者に使用
される。
全世界的に臨床及び分析研究室において日常作業的に実
施されている。このような放射性標識付け化合物は生体
外（例えば、標識免疫検定システム）及び生体内（例え
ば、診断映像技術及び放射線治療の両方）の両者に使用
される。
初期には、診断薬剤及び治療薬剤として使用された代
表的な有機分子に強固に結合できる放射性同位元素の数
は限られたものであった。安定な炭素−金属元素結合の
形成が困難なため、多くの放射性金属の初期利用を妨
げ、かつ有機分子を標識付けするため使用される放射性
同位元素を燐，炭素，水素及びヨウ素の同位元素に代表
的に制限した。
表的な有機分子に強固に結合できる放射性同位元素の数
は限られたものであった。安定な炭素−金属元素結合の
形成が困難なため、多くの放射性金属の初期利用を妨
げ、かつ有機分子を標識付けするため使用される放射性
同位元素を燐，炭素，水素及びヨウ素の同位元素に代表
的に制限した。
最近、新しい研究法によりこのような薬剤に金属イオ
ンで標識付けすることが可能となっている。この研究方
法において、キレート化部分は共有原子価的に関与する
分子に結合され、かつ放射性イオンは次にキレート化剤
の金属イオン封鎖基によりキレート化される。多くの変
形があったにせよ、従来技術において、この目的のため
一般的に使用されたキレート化部分はエチレンジアミン
四酢酸（EDTA）の類似体又は誘導体であった。例えば、
1968年にダブリュ・エフ・ベニゼク及びエフ・エム・リ
チャードは蛋白構造のキレート位置に金属結合する結晶
学的研究を容易にするため蛋白分子のアミノ基にメチル
ピユリンイミノ化合物に基づく共有結合のキレート基を
示唆した（ジャーナル・バイオロジカル・ケミストリ、
第243巻、第4267〜4271頁、1968年）。同様に米国特許
第4,043,998号明細書には、１−（ｐ−ベンゼンジアゾ
ニウム）エチレンジアミン四酢酸がそのジアゾニウム基
を介して蛋白質に強固に結合できる強固なキレート化剤
であることが開示されている。サイエンス、第209巻、
第295〜297頁、1980年、ビー・エイ・カウ等は抗体を放
射性同位元素で標識付けするため２価キレート化剤のジ
エチレントリアミン五酢酸（DTPA）を使用し、次にこの
標識付けされた抗体を犬の実験心筋硬塞の映像に使用す
ることを発表した。生成化合物の金属結合率は低いが、
しかしカルボン酸基の１つを介して結合されるので、金
属イオンと結合する際、一般的に沈澱するであろう。同
様にディー・エイ・シャインベルクとオー・エイ・ガン
ソウはサイエンス、第215巻、第1511〜1513頁、1982年
において、マウスの赤血球系腫瘍映像のため共有結合し
たDTPAとEDTA類似化合物を使用することを発表した。
ンで標識付けすることが可能となっている。この研究方
法において、キレート化部分は共有原子価的に関与する
分子に結合され、かつ放射性イオンは次にキレート化剤
の金属イオン封鎖基によりキレート化される。多くの変
形があったにせよ、従来技術において、この目的のため
一般的に使用されたキレート化部分はエチレンジアミン
四酢酸（EDTA）の類似体又は誘導体であった。例えば、
1968年にダブリュ・エフ・ベニゼク及びエフ・エム・リ
チャードは蛋白構造のキレート位置に金属結合する結晶
学的研究を容易にするため蛋白分子のアミノ基にメチル
ピユリンイミノ化合物に基づく共有結合のキレート基を
示唆した（ジャーナル・バイオロジカル・ケミストリ、
第243巻、第4267〜4271頁、1968年）。同様に米国特許
第4,043,998号明細書には、１−（ｐ−ベンゼンジアゾ
ニウム）エチレンジアミン四酢酸がそのジアゾニウム基
を介して蛋白質に強固に結合できる強固なキレート化剤
であることが開示されている。サイエンス、第209巻、
第295〜297頁、1980年、ビー・エイ・カウ等は抗体を放
射性同位元素で標識付けするため２価キレート化剤のジ
エチレントリアミン五酢酸（DTPA）を使用し、次にこの
標識付けされた抗体を犬の実験心筋硬塞の映像に使用す
ることを発表した。生成化合物の金属結合率は低いが、
しかしカルボン酸基の１つを介して結合されるので、金
属イオンと結合する際、一般的に沈澱するであろう。同
様にディー・エイ・シャインベルクとオー・エイ・ガン
ソウはサイエンス、第215巻、第1511〜1513頁、1982年
において、マウスの赤血球系腫瘍映像のため共有結合し
たDTPAとEDTA類似化合物を使用することを発表した。
不幸にして、従来得られた放射性標識物質はいくつか
の不便を被らざるを得なかった。このことは映像剤及び
高度の特定活性の同位元素で標識付けされた他の分子に
おいて特に真実であった。使用された同位元素の短い半
減期及び標識化合物の放射性誘起分解は、これら分子の
半減期を大きく減少し、かつ映像剤を含有する場合、存
在する背景放射量を大きく増加した。更に、これら物質
を扱う技術者の健康を害する危険及び標識化合物を合成
する各種工程において生成する標識化合物の結合された
廃棄物の処方に伴う危険のため放射性標識化合物の取扱
を困難にした。
の不便を被らざるを得なかった。このことは映像剤及び
高度の特定活性の同位元素で標識付けされた他の分子に
おいて特に真実であった。使用された同位元素の短い半
減期及び標識化合物の放射性誘起分解は、これら分子の
半減期を大きく減少し、かつ映像剤を含有する場合、存
在する背景放射量を大きく増加した。更に、これら物質
を扱う技術者の健康を害する危険及び標識化合物を合成
する各種工程において生成する標識化合物の結合された
廃棄物の処方に伴う危険のため放射性標識化合物の取扱
を困難にした。
代表的に、シャインベルクとシュトランドにより上記
文献に報告されるように、EDTAのような低分子量キレー
ト分子を含有する溶液に対し２価キレートをターゲット
分子に結合し、次いで存在する金属イオンを透析により
除去する。共役キレート分子は次いで放射性金属溶液で
標識付けされ、次いで遊離金属を、例えば、イオン交換
クロマトグラフィーによって除去する。得られた標識付
け生成物は保管され、後日診断又は治療操作に使用され
た。このような方法を使用するに際し、放射性物質がか
なり扱われ、かつ放射性廃棄物が発生したが、従来技術
のどの教示によっても不便は克服されない。
文献に報告されるように、EDTAのような低分子量キレー
ト分子を含有する溶液に対し２価キレートをターゲット
分子に結合し、次いで存在する金属イオンを透析により
除去する。共役キレート分子は次いで放射性金属溶液で
標識付けされ、次いで遊離金属を、例えば、イオン交換
クロマトグラフィーによって除去する。得られた標識付
け生成物は保管され、後日診断又は治療操作に使用され
た。このような方法を使用するに際し、放射性物質がか
なり扱われ、かつ放射性廃棄物が発生したが、従来技術
のどの教示によっても不便は克服されない。
本発明は、放射性金属イオンと結合可能な配位子部分
を有する放射性標識付けのどの診断薬剤又は治療薬剤に
も使用できる包括的な方法を提供するものである。標識
付けは薬剤使用前に即座に生起し、放射性廃棄物をほと
んど又は全く生成しない。
を有する放射性標識付けのどの診断薬剤又は治療薬剤に
も使用できる包括的な方法を提供するものである。標識
付けは薬剤使用前に即座に生起し、放射性廃棄物をほと
んど又は全く生成しない。
本発明は、診断分子又は治療分子に放射性金属イオン
で放射性標識付けする方法を提供するものであって、こ
の方法は： 前記放射性金属イオンと実質的にキレート化できるキ
レート部分（ｂ）と結合する実質的に非−金属キレート
部分（ａ）からなる未標識化の治療薬剤又は診断薬剤
（１）を、 前記放射性金属イオンを結合して有し、かつ放射性金
属イオンに対する前記キレート部分の結合親和力を有す
るイオン伝達物質（２）と接触し、 その際、前記接触に先立ち、前記キレート部分を未キ
レート化し、若しくは前記放射性金属イオンの結合親和
力以下の結合親和力を前記キレート部分に対し有する第
２の金属イオンとキレート化し、それによって放射性標
識付けされた治療薬剤又は診断薬剤を前記接触によって
生成し（Ａ）； 次いで前記放射性標識付け治療薬剤又は診断薬剤を前
記イオン伝達物質から分離する（Ｂ）；ことから成るこ
とを特徴とする。
で放射性標識付けする方法を提供するものであって、こ
の方法は： 前記放射性金属イオンと実質的にキレート化できるキ
レート部分（ｂ）と結合する実質的に非−金属キレート
部分（ａ）からなる未標識化の治療薬剤又は診断薬剤
（１）を、 前記放射性金属イオンを結合して有し、かつ放射性金
属イオンに対する前記キレート部分の結合親和力を有す
るイオン伝達物質（２）と接触し、 その際、前記接触に先立ち、前記キレート部分を未キ
レート化し、若しくは前記放射性金属イオンの結合親和
力以下の結合親和力を前記キレート部分に対し有する第
２の金属イオンとキレート化し、それによって放射性標
識付けされた治療薬剤又は診断薬剤を前記接触によって
生成し（Ａ）； 次いで前記放射性標識付け治療薬剤又は診断薬剤を前
記イオン伝達物質から分離する（Ｂ）；ことから成るこ
とを特徴とする。
更に、上記標識付け方法は、診断方法又は治療方法の
第１工程として使用でき、この工程の後にこの方法の普
通の工程はそれらの通常の方式によって実施される。こ
のような方法の代表的なものは標識免疫検定及び生体内
診断及び治療の技術である。
第１工程として使用でき、この工程の後にこの方法の普
通の工程はそれらの通常の方式によって実施される。こ
のような方法の代表的なものは標識免疫検定及び生体内
診断及び治療の技術である。
本発明は、上記方法に加えて、各種方法に使用される
各種の元素及び成分を提供するものである。
各種の元素及び成分を提供するものである。
本質的に、本発明は、若し条件を適切に選択するなら
ば、危険を含む放射性廃棄物及び放射性生成物を放射性
標識を有する治療分子又は診断分子の最終使用の前に、
最終工程としてイオン伝達方法を使用することにより改
善することができるという発見に基づいている。かくし
て、診断分子又は治療分子の調製中に放射性物質を扱う
必要が避けられ、臨床又は分析実験室環境において放射
性廃棄物は発生しない。本発明の方法，システム及び成
分の使用は限定されるものでなく、放射性標識付けの診
断分子及び治療分子を包含する従来技術に使用されるす
べてのもの及びそれに関係する他の使用のすべてを包含
するものである。
ば、危険を含む放射性廃棄物及び放射性生成物を放射性
標識を有する治療分子又は診断分子の最終使用の前に、
最終工程としてイオン伝達方法を使用することにより改
善することができるという発見に基づいている。かくし
て、診断分子又は治療分子の調製中に放射性物質を扱う
必要が避けられ、臨床又は分析実験室環境において放射
性廃棄物は発生しない。本発明の方法，システム及び成
分の使用は限定されるものでなく、放射性標識付けの診
断分子及び治療分子を包含する従来技術に使用されるす
べてのもの及びそれに関係する他の使用のすべてを包含
するものである。
本出願の明細書及び特許請求の範囲に使用される「治
療薬剤又は診断薬剤」なる用語は、単独又は混合物状態
のどの物質をも包含するものであって、放射性金属イオ
ンで標識付けされた場合、人体又は動物体を包含する生
体内診断技術、又は検出を要するどの分析に対しても生
体外診断技術において動物体又は人体の疾患処理に使用
できる。治療薬剤の代表は治療目的に使用されるベータ
放出放射性核種を含む放射性薬物である。これらの薬剤
は病的組織に集中してイオン化放射によりそれを破壊す
る。生体内診断薬剤は代表的にガンマ放出核種を取込
み、これは薬剤の分子的認識可能部分の物理的又は代謝
的性質のために投与後に特定器官に集中する。器官構造
及び／又は機能を映す診断映像は核種によって放出する
イオン化放射線の分布を検出する検出装置により得るこ
とができる。生体外診断薬剤は広く臨床上使用されてい
る標識免疫検定剤が実例である。これらの薬剤はホルモ
ンのような各種生物学的物質の微量測定に使用される。
療薬剤又は診断薬剤」なる用語は、単独又は混合物状態
のどの物質をも包含するものであって、放射性金属イオ
ンで標識付けされた場合、人体又は動物体を包含する生
体内診断技術、又は検出を要するどの分析に対しても生
体外診断技術において動物体又は人体の疾患処理に使用
できる。治療薬剤の代表は治療目的に使用されるベータ
放出放射性核種を含む放射性薬物である。これらの薬剤
は病的組織に集中してイオン化放射によりそれを破壊す
る。生体内診断薬剤は代表的にガンマ放出核種を取込
み、これは薬剤の分子的認識可能部分の物理的又は代謝
的性質のために投与後に特定器官に集中する。器官構造
及び／又は機能を映す診断映像は核種によって放出する
イオン化放射線の分布を検出する検出装置により得るこ
とができる。生体外診断薬剤は広く臨床上使用されてい
る標識免疫検定剤が実例である。これらの薬剤はホルモ
ンのような各種生物学的物質の微量測定に使用される。
本発明の診断薬剤及び治療薬剤は、分子又は共役分子
の２つの機能的に異なった部分を有する（もっとも、こ
れらはある種の分子における少なくとも一部同じ構造部
分であるかもしれない）。これらの部分は、使用される
放射性金属イオンとキレート化できるキレート部分
（ｂ）に結合する実質的に非−金属キレート部分（ａ）
である。「実質的に非−金属キレート部分」とは、金属
キレート基を有しない分子部分のみならず部分（ｂ）の
「キレート部分」より実質的に小さい親和力をもってキ
レート化する以外は金属キレート化できる或る種の基を
有する分子部分をも意味するものである。
の２つの機能的に異なった部分を有する（もっとも、こ
れらはある種の分子における少なくとも一部同じ構造部
分であるかもしれない）。これらの部分は、使用される
放射性金属イオンとキレート化できるキレート部分
（ｂ）に結合する実質的に非−金属キレート部分（ａ）
である。「実質的に非−金属キレート部分」とは、金属
キレート基を有しない分子部分のみならず部分（ｂ）の
「キレート部分」より実質的に小さい親和力をもってキ
レート化する以外は金属キレート化できる或る種の基を
有する分子部分をも意味するものである。
「実質的に非−金属キレート部分」（ａ）中の特に好
適なものは分子的認識可能部分のものである。「分子的
認識可能部分」なる語句は相補的システムによって認識
できる全分子の分子部分のすべて又は薬剤が使用される
システム中の分子を示すものである。分子的認識は、当
業者により理解されるであろうように、２つの分子の相
補的部分の間の３次元の非共有結合を含むものである。
薬剤の分子的認識部分は、低分子量（約2000未満）又は
高分子量のものでありうる。例えば、相補的配列により
認識されるRNA又はDNAのようなポリヌクレオチド配列；
その対応する単クローン性又は多クローン性抗体により
認識されるべき抗原部分（例えば、薬剤，農薬，代謝物
質，生理学的に発生する化合物）；その糖により認識さ
れるべきレクチン部分；レクチンによって認識されるべ
き糖部分；そのレセプターによって認識されるべきホル
モン部分；そのホルモンによって認識されるべきレセプ
ター部分；その酵素によって認識されるべき阻止因子部
分；その阻止因子によって認識されるべき酵素部分；補
助因子酵素結合部位によって認識されるべき補助因子部
分；その補助因子によって認識されるべき補助因子酵素
結合部位；その基質により認識されるべき結合配位子及
びその逆のもの（例えば、ビオチン−アビディン）；又
はそれらの置換又は結合のすべてであることができる。
最も普通の分子的認識可能部分中に、各種の抗原と抗体
中の３次元蛋白配列、各種細胞中に在る細胞壁構造、及
び生物のDNA及びRNA中に存在する核酸配列がある。多く
の場合分子的認識可能部分は生物学的システムの自然構
成物質又は生物学的システムの自然構成物質により認識
可能などちらかであることが好ましい。かくして、ヒト
又は動物の血清中に在る自然構成物質に結合する固相抗
体を使用する競合する標識免疫検定において、分子的認
識可能部分は、抗体と結合するため競合状態にある自然
成分中に存在する同じ構造特徴を好適に有したものだっ
たろう。特定の組織における放射性を濃縮すべく意図さ
れる治療薬剤において、分子的認識可能部分は、この組
織の自然成分によって認識されることであろう。しかし
自然構造よりむしろ重要なのは分子的に認識可能である
機能である。例えば、分子的に認識可能な部分は、生物
学的システムのどの自然成分よりもより強固に結合し、
かつそのために生物学的システムの特定組織又は他の成
分に対してより選択的である人造成分であり得るだろ
う。更に、分子的認識可能部分及びこの部分を認識する
成分は、特に生体外診断上の検定において全く人工的で
あるかもしれない。本願に使用されるように、「相補性
物質」の語は、相補性物質が人工的又は生物学的起源で
あろうとも、薬剤の分子的認識可能部分を認識する成分
とみなす。
適なものは分子的認識可能部分のものである。「分子的
認識可能部分」なる語句は相補的システムによって認識
できる全分子の分子部分のすべて又は薬剤が使用される
システム中の分子を示すものである。分子的認識は、当
業者により理解されるであろうように、２つの分子の相
補的部分の間の３次元の非共有結合を含むものである。
薬剤の分子的認識部分は、低分子量（約2000未満）又は
高分子量のものでありうる。例えば、相補的配列により
認識されるRNA又はDNAのようなポリヌクレオチド配列；
その対応する単クローン性又は多クローン性抗体により
認識されるべき抗原部分（例えば、薬剤，農薬，代謝物
質，生理学的に発生する化合物）；その糖により認識さ
れるべきレクチン部分；レクチンによって認識されるべ
き糖部分；そのレセプターによって認識されるべきホル
モン部分；そのホルモンによって認識されるべきレセプ
ター部分；その酵素によって認識されるべき阻止因子部
分；その阻止因子によって認識されるべき酵素部分；補
助因子酵素結合部位によって認識されるべき補助因子部
分；その補助因子によって認識されるべき補助因子酵素
結合部位；その基質により認識されるべき結合配位子及
びその逆のもの（例えば、ビオチン−アビディン）；又
はそれらの置換又は結合のすべてであることができる。
最も普通の分子的認識可能部分中に、各種の抗原と抗体
中の３次元蛋白配列、各種細胞中に在る細胞壁構造、及
び生物のDNA及びRNA中に存在する核酸配列がある。多く
の場合分子的認識可能部分は生物学的システムの自然構
成物質又は生物学的システムの自然構成物質により認識
可能などちらかであることが好ましい。かくして、ヒト
又は動物の血清中に在る自然構成物質に結合する固相抗
体を使用する競合する標識免疫検定において、分子的認
識可能部分は、抗体と結合するため競合状態にある自然
成分中に存在する同じ構造特徴を好適に有したものだっ
たろう。特定の組織における放射性を濃縮すべく意図さ
れる治療薬剤において、分子的認識可能部分は、この組
織の自然成分によって認識されることであろう。しかし
自然構造よりむしろ重要なのは分子的に認識可能である
機能である。例えば、分子的に認識可能な部分は、生物
学的システムのどの自然成分よりもより強固に結合し、
かつそのために生物学的システムの特定組織又は他の成
分に対してより選択的である人造成分であり得るだろ
う。更に、分子的認識可能部分及びこの部分を認識する
成分は、特に生体外診断上の検定において全く人工的で
あるかもしれない。本願に使用されるように、「相補性
物質」の語は、相補性物質が人工的又は生物学的起源で
あろうとも、薬剤の分子的認識可能部分を認識する成分
とみなす。
更に、分子的認識可能部分は治療薬剤又は診断薬剤の
ほんの小部分である必要があり、かつ更にどのシステム
に存在する全分子に相応する必要はない。例えば、分子
的認識可能部分が蛋白質含有物質である場合、ハプテン
又は大形蛋白の部分を形成する結合部分に対し代表的で
あるだろうごときアミノ酸の大形配列内に在る比較的短
いアミノ酸の配列でありうる。
ほんの小部分である必要があり、かつ更にどのシステム
に存在する全分子に相応する必要はない。例えば、分子
的認識可能部分が蛋白質含有物質である場合、ハプテン
又は大形蛋白の部分を形成する結合部分に対し代表的で
あるだろうごときアミノ酸の大形配列内に在る比較的短
いアミノ酸の配列でありうる。
薬剤の第２の必須部分は「キレート部分」である。キ
レートは金属イオンと配位子との間に形成される配位錯
体であり、この配位子は環構造が配位により形成される
ように配置された少なくとも２つの電子供与基を含有す
る。特に５−又は６−員環を含むキレートは安定であ
る。キレート化に含まれる代表的官能基はカルボン酸
類，オキシム類，ヒドロキシ化合物類，フエノール類，
スルホン酸類，及びメルカプタン類から誘導される酸基
又はアニオン基を含む。キレート化に含ませることがで
きる無電荷官能基はアミン類（１級,2級及び３級），カ
ルボニル基類，チオカルボニル基類，ニトロン基類，及
び環式アミン類を含み、これらは代表的に複素環式中に
存在する。錯体化において含まれる配位子は電荷又は無
電荷のいずれかであり得る。薬剤のキレート部分は、最
終治療薬剤又は診断薬剤の実質に非−金属キレート部分
を形成する部分を有する分子を既知キレート薬剤誘導体
に作用することにより形成されるだろう。ジアミンから
なるキレート部分が好適で、この場合、２つのアミン基
は２つの酢酸部分で置換され、２つのアミノ基及び／又
は４つの酢酸基が同じ金属イオンに対し対電子を供与す
ることが可能とされる。代表的に、アミノ基は隣接炭素
原子に共有結合的に結合するだろう。エチレンジアミン
四酢酸誘導体及び同じ金属イオンに対しEDTAと少なくと
も同じ大きさの結合定数をどの放射性金属イオンに対し
ても有する他のキレート基の誘導体が好適である。エチ
レンジアミン四酢酸誘導体の1,2−ジアミノシクロヘキ
サン酢酸及びその誘導体並びに類似体は特に好適であ
る。誘導体並びに類似体とは、基本骨格構造とこれら化
合物の官能基とを有する化合物を意味し、得られた化合
物がキレート基としての機能を妨げられない他の官能基
を有することは差し支えない。薬剤のキレート部分形成
に改変できる代表的キレート化分子はDCTA,EDTA,酒石
酸，α−ベンゾインオキシム,1,10−フエナントロリ
ン、及び既知同類化合物である。
レートは金属イオンと配位子との間に形成される配位錯
体であり、この配位子は環構造が配位により形成される
ように配置された少なくとも２つの電子供与基を含有す
る。特に５−又は６−員環を含むキレートは安定であ
る。キレート化に含まれる代表的官能基はカルボン酸
類，オキシム類，ヒドロキシ化合物類，フエノール類，
スルホン酸類，及びメルカプタン類から誘導される酸基
又はアニオン基を含む。キレート化に含ませることがで
きる無電荷官能基はアミン類（１級,2級及び３級），カ
ルボニル基類，チオカルボニル基類，ニトロン基類，及
び環式アミン類を含み、これらは代表的に複素環式中に
存在する。錯体化において含まれる配位子は電荷又は無
電荷のいずれかであり得る。薬剤のキレート部分は、最
終治療薬剤又は診断薬剤の実質に非−金属キレート部分
を形成する部分を有する分子を既知キレート薬剤誘導体
に作用することにより形成されるだろう。ジアミンから
なるキレート部分が好適で、この場合、２つのアミン基
は２つの酢酸部分で置換され、２つのアミノ基及び／又
は４つの酢酸基が同じ金属イオンに対し対電子を供与す
ることが可能とされる。代表的に、アミノ基は隣接炭素
原子に共有結合的に結合するだろう。エチレンジアミン
四酢酸誘導体及び同じ金属イオンに対しEDTAと少なくと
も同じ大きさの結合定数をどの放射性金属イオンに対し
ても有する他のキレート基の誘導体が好適である。エチ
レンジアミン四酢酸誘導体の1,2−ジアミノシクロヘキ
サン酢酸及びその誘導体並びに類似体は特に好適であ
る。誘導体並びに類似体とは、基本骨格構造とこれら化
合物の官能基とを有する化合物を意味し、得られた化合
物がキレート基としての機能を妨げられない他の官能基
を有することは差し支えない。薬剤のキレート部分形成
に改変できる代表的キレート化分子はDCTA,EDTA,酒石
酸，α−ベンゾインオキシム,1,10−フエナントロリ
ン、及び既知同類化合物である。
実質的に非−金属キレートの分子部分は低又は高分子
量のどの分子、どの分子錯体、又はどの生物学的システ
ム（例えば、ウイルス，細胞，又は細胞群）から誘導さ
れるだろう。起源として使用される普通の分子中にアミ
ノ酸類，糖類，ヌクレオチド類，蛋白類，多糖類，ポリ
多糖類，蛋白錯体類，単鎖又は２本鎖の核酸類又はその
セグメント類，ウイルス，又はコア類又はカプシド類の
ようなウイルス性化合物類，細菌類，組織細胞類等があ
る。最も普通の蛋白類中には、構造蛋白類，酵素類，免
疫グロブリン類，及びこれらのフラグメント類がある。
最も普通の核酸類の中には、tRNA,mRNA,rRNA等のような
各種タイプのDNAとRNAがある。細菌は、全体又は細胞壁
又は他の認識できる部分のような細菌フラグメント類
で、グラム陽性及びグラム陰性の細菌の両方を含むもの
である。カビ類，藻類，ウイルス類及び他の微生物類
（及びそれらのフラグメント類）も又赤血球を含む動物
（例えば哺乳動物）細胞を含む。
量のどの分子、どの分子錯体、又はどの生物学的システ
ム（例えば、ウイルス，細胞，又は細胞群）から誘導さ
れるだろう。起源として使用される普通の分子中にアミ
ノ酸類，糖類，ヌクレオチド類，蛋白類，多糖類，ポリ
多糖類，蛋白錯体類，単鎖又は２本鎖の核酸類又はその
セグメント類，ウイルス，又はコア類又はカプシド類の
ようなウイルス性化合物類，細菌類，組織細胞類等があ
る。最も普通の蛋白類中には、構造蛋白類，酵素類，免
疫グロブリン類，及びこれらのフラグメント類がある。
最も普通の核酸類の中には、tRNA,mRNA,rRNA等のような
各種タイプのDNAとRNAがある。細菌は、全体又は細胞壁
又は他の認識できる部分のような細菌フラグメント類
で、グラム陽性及びグラム陰性の細菌の両方を含むもの
である。カビ類，藻類，ウイルス類及び他の微生物類
（及びそれらのフラグメント類）も又赤血球を含む動物
（例えば哺乳動物）細胞を含む。
本発明の主たる見地は、非−キレート部分とキレート
部分とからなる完成された治療分子又は診断分子に標識
付けすることを意図するものであるから、このような分
子を生成する一般的技術は本発明の考慮すべき部分でな
いが、しかし或る種のタイプのキレート基及びそれらを
薬剤の非−キレート部分に結合する方法は明確にするた
めに後で説明する。
部分とからなる完成された治療分子又は診断分子に標識
付けすることを意図するものであるから、このような分
子を生成する一般的技術は本発明の考慮すべき部分でな
いが、しかし或る種のタイプのキレート基及びそれらを
薬剤の非−キレート部分に結合する方法は明確にするた
めに後で説明する。
従来技術の表題の項中で説明したように、キレート部
分と非キレート部分を有する多くの治療薬剤及び診断薬
剤は既に知られている。例えば、ナトビッヒ等、サイエ
ンス、第220巻、第613〜615頁、1983年には、キレート
化合物ジエチレントリアミン五酢酸（DPTA）を免疫グロ
ブリンのような蛋白に共役結合させる方法が開示され、
これは参照下にこの明細書に組み込まれる。一般的に、
DTPAの無水物は直接法下に分子的認識可能蛋白と反応す
る。この方法は、アミノ基又はヒドロキシ基又は同類の
求核置換基を有するどの分子にも配位子を結合するのに
使用される。多くの分子は既にこれら基の１つを含むの
で（残部は一般的に容易に改変できるのでこのようにみ
なされる）、この方法はキレート基を関係するどの分子
にも結合する一般方法となる。本願の「従来技術の説
明」の表題の項中に引用した参考文献中に開示されたよ
うな多くの同類方法は、これら総ては参照下に本願に組
み込まれるが、他の配位子とこれらにより他の分子を改
変する方法が開示される。
分と非キレート部分を有する多くの治療薬剤及び診断薬
剤は既に知られている。例えば、ナトビッヒ等、サイエ
ンス、第220巻、第613〜615頁、1983年には、キレート
化合物ジエチレントリアミン五酢酸（DPTA）を免疫グロ
ブリンのような蛋白に共役結合させる方法が開示され、
これは参照下にこの明細書に組み込まれる。一般的に、
DTPAの無水物は直接法下に分子的認識可能蛋白と反応す
る。この方法は、アミノ基又はヒドロキシ基又は同類の
求核置換基を有するどの分子にも配位子を結合するのに
使用される。多くの分子は既にこれら基の１つを含むの
で（残部は一般的に容易に改変できるのでこのようにみ
なされる）、この方法はキレート基を関係するどの分子
にも結合する一般方法となる。本願の「従来技術の説
明」の表題の項中に引用した参考文献中に開示されたよ
うな多くの同類方法は、これら総ては参照下に本願に組
み込まれるが、他の配位子とこれらにより他の分子を改
変する方法が開示される。
従来技術で既に知られるこれら薬剤に加えて、分子的
認識可能部分とキレート部分を有する多くの他の診断薬
剤及び治療薬剤は有機化学の標準的技術により合成でき
る。例えば、従来技術は蛋白類にキレート基を結合する
ことを扱っているが、脂質類，ホルモン類及び糖類のよ
うな関係する非蛋白分子にキレート基を結合することも
可能である。キレート基をこのような分子に結合するこ
とは従来されてないが、生物学的化合物のこれら各種ク
ラスの多くの誘導体は、普通は化合物の一部でない有機
基に炭素，酸素，窒素又は硫黄原子を介して共有結合を
形成させることは知られている。これら公知化合物を合
成するため使用される技術の僅かな変化によりキレート
基を認識可能分子に結合するのに使用可能とする。
認識可能部分とキレート部分を有する多くの他の診断薬
剤及び治療薬剤は有機化学の標準的技術により合成でき
る。例えば、従来技術は蛋白類にキレート基を結合する
ことを扱っているが、脂質類，ホルモン類及び糖類のよ
うな関係する非蛋白分子にキレート基を結合することも
可能である。キレート基をこのような分子に結合するこ
とは従来されてないが、生物学的化合物のこれら各種ク
ラスの多くの誘導体は、普通は化合物の一部でない有機
基に炭素，酸素，窒素又は硫黄原子を介して共有結合を
形成させることは知られている。これら公知化合物を合
成するため使用される技術の僅かな変化によりキレート
基を認識可能分子に結合するのに使用可能とする。
同様に、キレート化分子は標準的化学技術により改変
して官能基を付与して認識可能分子を生起せしめること
も出来る。前に説明したように、蛋白に結合するため前
もって改変されたキレート基に関し、いくつかの方法が
開示される。更に、多くのキレート分子は少なくとも１
つの酢酸誘導基を含むので、これら分子はα炭素に１つ
の官能基を創造する標準的技術により容易に改変でき、
これにより認識可能分子に官能基を結合することは可能
とされる。適切に機能化された認識可能な分子とキレー
ト基は、有機化学の標準反応により容易に互いに結合で
きるが、勿論、得られた化合物の総ては最も好適な結合
親和力を発揮する薬剤になるとは限らない。
して官能基を付与して認識可能分子を生起せしめること
も出来る。前に説明したように、蛋白に結合するため前
もって改変されたキレート基に関し、いくつかの方法が
開示される。更に、多くのキレート分子は少なくとも１
つの酢酸誘導基を含むので、これら分子はα炭素に１つ
の官能基を創造する標準的技術により容易に改変でき、
これにより認識可能分子に官能基を結合することは可能
とされる。適切に機能化された認識可能な分子とキレー
ト基は、有機化学の標準反応により容易に互いに結合で
きるが、勿論、得られた化合物の総ては最も好適な結合
親和力を発揮する薬剤になるとは限らない。
1,2−ジアミノシクロヘキサン酢酸の類似体にあるキ
レート基は、本発明の実施に用いて特に好適である。キ
レート基は共役結合されるが、しかし一般的には、本発
明を実施するのに有用な薬剤を創造するために関係する
診断薬剤又は治療薬剤に適切な架橋本体を介する必要は
ない。キレート部は金属イオンに対し強固な結合部位を
与えるが、適切な結合構成を選択することにより広範囲
の分子の各種部位に結合され得る。
レート基は、本発明の実施に用いて特に好適である。キ
レート基は共役結合されるが、しかし一般的には、本発
明を実施するのに有用な薬剤を創造するために関係する
診断薬剤又は治療薬剤に適切な架橋本体を介する必要は
ない。キレート部は金属イオンに対し強固な結合部位を
与えるが、適切な結合構成を選択することにより広範囲
の分子の各種部位に結合され得る。
1,2−ジアミノシクロヘキサン酢酸類似体の便利なこ
との１つは、挿入のためポリヌクレオチドに通常使用出
来ない或る種の従来技術の芳香族キレート基と違って、
ポリヌクレオチド類や核酸類に成功裏に使用可能である
ことである。シクロヘキサン基礎のジシクロヘキサン四
酢酸（DCTA）類似体は、一般にポリヌクレオチド類又は
核酸類に対するどの通常の標識付け反応も妨げず、かつ
この明細書に開示される他のどの分子的認識可能部分に
も付加的に使用できる。DCTA類似体は、又EDTAの結合親
和力より数段大きな金属イオンに対する結合親和力を有
する。
との１つは、挿入のためポリヌクレオチドに通常使用出
来ない或る種の従来技術の芳香族キレート基と違って、
ポリヌクレオチド類や核酸類に成功裏に使用可能である
ことである。シクロヘキサン基礎のジシクロヘキサン四
酢酸（DCTA）類似体は、一般にポリヌクレオチド類又は
核酸類に対するどの通常の標識付け反応も妨げず、かつ
この明細書に開示される他のどの分子的認識可能部分に
も付加的に使用できる。DCTA類似体は、又EDTAの結合親
和力より数段大きな金属イオンに対する結合親和力を有
する。
本発明に有用な治療薬剤及び診断薬剤の例は、ワイ・
スタブリアンオポロスによる「検出可能な分子並びにそ
の製造および使用方法」の表題で、本願と同一日付で出
願された同時係属出願番号昭和60年特許願第14636号中
に開示されかつ説明されており、これはそっくりそのま
まの状態で参照して本願に組み込まれる。
スタブリアンオポロスによる「検出可能な分子並びにそ
の製造および使用方法」の表題で、本願と同一日付で出
願された同時係属出願番号昭和60年特許願第14636号中
に開示されかつ説明されており、これはそっくりそのま
まの状態で参照して本願に組み込まれる。
ここに記載される診断薬剤または治療薬剤における好
適なキレート基の化学構造は次の構造式により示され
る。
適なキレート基の化学構造は次の構造式により示され
る。
式中Ｒは治療薬剤又は診断薬剤の実質的に非−金属キ
レート部分、R1はC1〜C4アルキルまたは−CH2COOM、Ｍ
はＨ又はカチオン金属又は負電荷、Ａは直接的共役結合
又は例えば前記同時係属出願中に示されるタイプのよう
な架橋本体のどちらかである。面間隔は架橋の構造より
も主たる考慮事項であるので、架橋本体の化学構造は重
要でなく、かつ他の事項と混在して、分子認識が過度に
妨げられない限り制限されない。
レート部分、R1はC1〜C4アルキルまたは−CH2COOM、Ｍ
はＨ又はカチオン金属又は負電荷、Ａは直接的共役結合
又は例えば前記同時係属出願中に示されるタイプのよう
な架橋本体のどちらかである。面間隔は架橋の構造より
も主たる考慮事項であるので、架橋本体の化学構造は重
要でなく、かつ他の事項と混在して、分子認識が過度に
妨げられない限り制限されない。
架橋本体を使用して非−キレート分子をキレート部分
が誘導されるキレート分子に結合することは好適であ
る。架橋本体の選択は、勿論、含まれる分子のタイプ、
利用できる結合部分の数と性質、標識付けされた薬剤が
受けるべき反応のタイプ、及び当業者に知られる他の因
子によって変化する。結合基は薬剤の特定タイプ、例え
ば、ヌクレオチド類，蛋白類，アミノ酸類，酵素類など
に合せて、特定の検出，映像、又は治療技術に合せるこ
とができる。
が誘導されるキレート分子に結合することは好適であ
る。架橋本体の選択は、勿論、含まれる分子のタイプ、
利用できる結合部分の数と性質、標識付けされた薬剤が
受けるべき反応のタイプ、及び当業者に知られる他の因
子によって変化する。結合基は薬剤の特定タイプ、例え
ば、ヌクレオチド類，蛋白類，アミノ酸類，酵素類など
に合せて、特定の検出，映像、又は治療技術に合せるこ
とができる。
一般的に有用な結合基の例にはβ−チオプロピオン酸
ヒドラジド，β−チオエチルアミン，及びイソチオシア
ン酸塩が含まれる。特に、β−チオプロピオン酸ヒドラ
ジドはキレート基を穏やかな条件下にアミン含有分子に
結合するのに高度に適合することがわかっている。特定
の非−キレート分子に対する好適な架橋本体は分子中に
存在する反応性官能基に頼る。例えば、遊離アミノ基を
有する分子（１つ又はそれ以上のリジン残部を有する蛋
白類及びペプチド類）はカルボニルアジ化物と反応させ
てペプチド結合を形成することができる。遊離ヒドロキ
シル基を有する分子（チロシン残部を有する蛋白類）
は、イソチオシアン酸塩と反応させるか、又はアジ化物
（これは転位してイソシアン酸塩を形成する）の存在下
に加熱してチオウレタン又はウレタンを形成することが
できる。カルボニル基を有する分子は、改変キレート分
子のアミノ基とシッフ塩基を形成でき、これは必要とあ
れば還元して２級アミンとすることができる。これら結
合技術の多くの変化が存在しかつ望みに応じて適切に使
用される。
ヒドラジド，β−チオエチルアミン，及びイソチオシア
ン酸塩が含まれる。特に、β−チオプロピオン酸ヒドラ
ジドはキレート基を穏やかな条件下にアミン含有分子に
結合するのに高度に適合することがわかっている。特定
の非−キレート分子に対する好適な架橋本体は分子中に
存在する反応性官能基に頼る。例えば、遊離アミノ基を
有する分子（１つ又はそれ以上のリジン残部を有する蛋
白類及びペプチド類）はカルボニルアジ化物と反応させ
てペプチド結合を形成することができる。遊離ヒドロキ
シル基を有する分子（チロシン残部を有する蛋白類）
は、イソチオシアン酸塩と反応させるか、又はアジ化物
（これは転位してイソシアン酸塩を形成する）の存在下
に加熱してチオウレタン又はウレタンを形成することが
できる。カルボニル基を有する分子は、改変キレート分
子のアミノ基とシッフ塩基を形成でき、これは必要とあ
れば還元して２級アミンとすることができる。これら結
合技術の多くの変化が存在しかつ望みに応じて適切に使
用される。
本発明の実施に使用できる薬剤の例は分子的に認識可
能な部分がヌクレオチド又はその関連化合物から誘導さ
れるものを含む。このような化合物の形成方法は、1982
年６月23日出願の同時係属出願番号第391,441号中に詳
細に記載され、かつクレームされており、これは参照し
てここに挿入される。従って、分子的認識可能部分がDN
A,RNA,ヌクレオチド，デオキシヌクレオチド，ヌクレオ
シド又はデオキシヌクレオシドから誘導される薬剤は、
ヌクレオチド又はその関係分子を改変するため上記係属
出願中に記載の方法と、キレート基に結合するための本
願に記載の方法と共に使用して容易に調製できる。
能な部分がヌクレオチド又はその関連化合物から誘導さ
れるものを含む。このような化合物の形成方法は、1982
年６月23日出願の同時係属出願番号第391,441号中に詳
細に記載され、かつクレームされており、これは参照し
てここに挿入される。従って、分子的認識可能部分がDN
A,RNA,ヌクレオチド，デオキシヌクレオチド，ヌクレオ
シド又はデオキシヌクレオシドから誘導される薬剤は、
ヌクレオチド又はその関係分子を改変するため上記係属
出願中に記載の方法と、キレート基に結合するための本
願に記載の方法と共に使用して容易に調製できる。
薬剤の非−キレート部分のキレート部分に対する比は
1:1である必要はない。非−キレート部分より多くのキ
レート部分があるかもしれないし、又逆の場合もあるか
もしれない。キレート部分の非−キレート部分に対する
比が１以上、例えば５−10から１又はそれ以上の場合、
そのシステムは比率に等しい因子に応じ主要認識結果に
より与えられる放射性を拡大する。
1:1である必要はない。非−キレート部分より多くのキ
レート部分があるかもしれないし、又逆の場合もあるか
もしれない。キレート部分の非−キレート部分に対する
比が１以上、例えば５−10から１又はそれ以上の場合、
そのシステムは比率に等しい因子に応じ主要認識結果に
より与えられる放射性を拡大する。
本発明の見地は既にキレート部分を含む薬剤に標識付
けすることに関係し、どの点においても決して操作さる
べき分子構造に頼るものでなくそれらのキレート化能力
及び生物学的又は生物学的システムにおける分子尺度に
より認識されるべき能力に頼ることに再び注目すべきで
ある。放射性金属イオンでキレート化することが可能な
限り、分子認識は生起し得、かつ薬剤のキレート部に対
するよりも放射性金属に対する結合親和力が低いイオン
伝達物質は利用可能であって、本発明は分子構造に関係
なく実施可能とされ得る。
けすることに関係し、どの点においても決して操作さる
べき分子構造に頼るものでなくそれらのキレート化能力
及び生物学的又は生物学的システムにおける分子尺度に
より認識されるべき能力に頼ることに再び注目すべきで
ある。放射性金属イオンでキレート化することが可能な
限り、分子認識は生起し得、かつ薬剤のキレート部に対
するよりも放射性金属に対する結合親和力が低いイオン
伝達物質は利用可能であって、本発明は分子構造に関係
なく実施可能とされ得る。
同様に、イオン伝達物質の構造は、結合親和力（すな
わち、結合機能）が開示された制限内にある限り重要で
ない。しかし、一般的に言って、放射性金属イオンに対
する結合親和力が同じイオンに対する治療薬剤又は診断
薬剤の結合親和力以下であるだけのイオン伝達物質を使
用することで本発明の実施のために充分であり、更にイ
オン伝達物質から薬剤へ放射性金属イオンの効果的伝達
を確実にするために、結合親和力の比は好適には0.1未
満、より好適には0.01未満、更に最も好適には0.001未
満であることが好ましい。
わち、結合機能）が開示された制限内にある限り重要で
ない。しかし、一般的に言って、放射性金属イオンに対
する結合親和力が同じイオンに対する治療薬剤又は診断
薬剤の結合親和力以下であるだけのイオン伝達物質を使
用することで本発明の実施のために充分であり、更にイ
オン伝達物質から薬剤へ放射性金属イオンの効果的伝達
を確実にするために、結合親和力の比は好適には0.1未
満、より好適には0.01未満、更に最も好適には0.001未
満であることが好ましい。
適切なイオン伝達物質は、無機製品又は合成有機製品
の両方を含む。無機イオン伝達物質は、天然産物質（例
えば、ソダライト及びクリノプティロライトのようなゼ
オライト鉱物，海緑石，及びモンモリロナイト族のよう
な粘土）及びゼオライトゲル，水和酸化ジルコニウムの
ような多価金属のデヒロドキサイド類、及び燐酸ジルコ
ニウムのような多価金属と多塩基酸との不溶性塩類、の
ような合成製品の両方を含むものである。好適なイオン
伝達物質は合成有機カチオン交換樹脂である。これら
は、弱酸カチオン交換樹脂及び強酸樹脂を含む。弱酸樹
脂は一般的に、ジビニルベンゼンのようなジ官能性ビニ
ルモノマと架橋されたアクリル酸又はメタアクリル酸を
基礎とする。フエノール又はホスホン官能基のような弱
酸基も又使用できる。弱酸樹脂は一般的にpH約４で使用
される。弱酸樹脂は一般にスチレンとジビニルベンゼン
のスルホン化した共重合体を基礎とする。これら物質は
全pH領域にわたってカチオン交換能力があるために特に
好適である。最も好適なイオン交換物質は交換が起り得
る大きな表面積を与えるのに充分多孔質である。孔の大
きさは、好適には孔を介して薬剤が容易に通過できるに
充分なものであり、かつ最も好適には関係分子径より数
倍大きなものである。しかし、診断薬剤又は治療薬剤が
特に大きいならば、伝達は外部表面上のみで起るだろ
う。
の両方を含む。無機イオン伝達物質は、天然産物質（例
えば、ソダライト及びクリノプティロライトのようなゼ
オライト鉱物，海緑石，及びモンモリロナイト族のよう
な粘土）及びゼオライトゲル，水和酸化ジルコニウムの
ような多価金属のデヒロドキサイド類、及び燐酸ジルコ
ニウムのような多価金属と多塩基酸との不溶性塩類、の
ような合成製品の両方を含むものである。好適なイオン
伝達物質は合成有機カチオン交換樹脂である。これら
は、弱酸カチオン交換樹脂及び強酸樹脂を含む。弱酸樹
脂は一般的に、ジビニルベンゼンのようなジ官能性ビニ
ルモノマと架橋されたアクリル酸又はメタアクリル酸を
基礎とする。フエノール又はホスホン官能基のような弱
酸基も又使用できる。弱酸樹脂は一般的にpH約４で使用
される。弱酸樹脂は一般にスチレンとジビニルベンゼン
のスルホン化した共重合体を基礎とする。これら物質は
全pH領域にわたってカチオン交換能力があるために特に
好適である。最も好適なイオン交換物質は交換が起り得
る大きな表面積を与えるのに充分多孔質である。孔の大
きさは、好適には孔を介して薬剤が容易に通過できるに
充分なものであり、かつ最も好適には関係分子径より数
倍大きなものである。しかし、診断薬剤又は治療薬剤が
特に大きいならば、伝達は外部表面上のみで起るだろ
う。
多くの市場で入手できるイオン伝達物質が知られてお
り、そこに説明されている指針に従うならば、本発明の
実施に使用してよい。例えばドベックス50および同じ性
質を有する物質は特に適している。
り、そこに説明されている指針に従うならば、本発明の
実施に使用してよい。例えばドベックス50および同じ性
質を有する物質は特に適している。
一般的に、本発明の標識付け方法は、この明細書中に
定義されるような治療薬剤又は診断薬剤を、放射性元素
を有するイオン伝達物質と接触することにより達成され
る。この接触は薬剤を含む溶液をイオン伝達物質のカラ
ムに通過させるか、又はイオン伝達物質を薬剤の溶液中
に懸濁させるかのいずれかよりなる。接触方法が好適で
あるけれども、薬剤を含む溶液をイオン伝達物質と密に
接触するどの他の方法も適している。イオン伝達物質に
結合する放射性の量、接触時間の期間、及び診断薬剤の
量とイオン伝達物質に対する比は他の条件も同様に、こ
のことは当業者によく理解されているように、特別の状
態に必要とされる放射性量に頼って変化するものであ
る。若し条件及び接触時間がわからない場合は、簡単な
実験により容易に決定できるだろう。充分な接触時間の
後に、放射性標識付けされた薬剤はなにか適切な技術に
よってイオン伝達物質から分離される。代表的には、イ
オン伝達物質はカラム状に存在し、かつ薬剤は溶出によ
って分離されるだろう。溶出は溶剤を使用して実現で
き、その際接触が行なわれ、又は第２容離剤処理がイオ
ン伝達物質から薬剤をより容易に除去されるなら第２容
離剤を使用してもよい。既に知られてない場合は、適切
な容離剤は簡単な実験により決定され、放射性の溶出は
容易に続行されるだろう。容離剤は薬剤の分子的認識可
能部分を永久的に変化して認識が最早起ることが出来な
いことがないことが特に好適である。しかし、一時的変
化、例えば即座における変化は認識構造が後に回復でき
るので害はない。従って、溶剤又は溶液をもってする溶
出を、又はペプチドの構造において可逆的配座変化を生
ずる条件下では受け入れることができる。それにもかか
わらず、生理学的条件（例えば、pH,イオン強度，温度
等）下又はそれに近い条件下で生物学的起源の薬剤の溶
出が好まれ、特に後述の診断方法又は治療方法の１つに
おいて溶出を直接的に行なう場合そうである。
定義されるような治療薬剤又は診断薬剤を、放射性元素
を有するイオン伝達物質と接触することにより達成され
る。この接触は薬剤を含む溶液をイオン伝達物質のカラ
ムに通過させるか、又はイオン伝達物質を薬剤の溶液中
に懸濁させるかのいずれかよりなる。接触方法が好適で
あるけれども、薬剤を含む溶液をイオン伝達物質と密に
接触するどの他の方法も適している。イオン伝達物質に
結合する放射性の量、接触時間の期間、及び診断薬剤の
量とイオン伝達物質に対する比は他の条件も同様に、こ
のことは当業者によく理解されているように、特別の状
態に必要とされる放射性量に頼って変化するものであ
る。若し条件及び接触時間がわからない場合は、簡単な
実験により容易に決定できるだろう。充分な接触時間の
後に、放射性標識付けされた薬剤はなにか適切な技術に
よってイオン伝達物質から分離される。代表的には、イ
オン伝達物質はカラム状に存在し、かつ薬剤は溶出によ
って分離されるだろう。溶出は溶剤を使用して実現で
き、その際接触が行なわれ、又は第２容離剤処理がイオ
ン伝達物質から薬剤をより容易に除去されるなら第２容
離剤を使用してもよい。既に知られてない場合は、適切
な容離剤は簡単な実験により決定され、放射性の溶出は
容易に続行されるだろう。容離剤は薬剤の分子的認識可
能部分を永久的に変化して認識が最早起ることが出来な
いことがないことが特に好適である。しかし、一時的変
化、例えば即座における変化は認識構造が後に回復でき
るので害はない。従って、溶剤又は溶液をもってする溶
出を、又はペプチドの構造において可逆的配座変化を生
ずる条件下では受け入れることができる。それにもかか
わらず、生理学的条件（例えば、pH,イオン強度，温度
等）下又はそれに近い条件下で生物学的起源の薬剤の溶
出が好まれ、特に後述の診断方法又は治療方法の１つに
おいて溶出を直接的に行なう場合そうである。
人体又は動物体において、又は生体外診断薬検定にお
いて、治療結果又は診断結果を可能にするどの放射性金
属イオンも本発明の実施に使用してよい。適切なイオン
は次のものを含む： 〔発明の実施例〕 次の制限をうけない実施例は、ドベックス50カラムを
使用する診断薬剤又は治療薬剤の調製を説明する。カラ
ムは先ず緩衝稀溶液、例えば、0.05M酢酸アンモニウム
で平衡させ、次いで放射性イオン、例えば、ニッケル−
63の溶液をカラムに通過させることにより装填される。
カラムを調製後（後述のように、キット形態である場合
は、カラムは、キットの調製中の最終使用者以外の者に
よって調製されるだろう。）、キレート部分を有する薬
剤はカラムを通し、次いで放射性金属キレートとして溶
出される。
いて、治療結果又は診断結果を可能にするどの放射性金
属イオンも本発明の実施に使用してよい。適切なイオン
は次のものを含む： 〔発明の実施例〕 次の制限をうけない実施例は、ドベックス50カラムを
使用する診断薬剤又は治療薬剤の調製を説明する。カラ
ムは先ず緩衝稀溶液、例えば、0.05M酢酸アンモニウム
で平衡させ、次いで放射性イオン、例えば、ニッケル−
63の溶液をカラムに通過させることにより装填される。
カラムを調製後（後述のように、キット形態である場合
は、カラムは、キットの調製中の最終使用者以外の者に
よって調製されるだろう。）、キレート部分を有する薬
剤はカラムを通し、次いで放射性金属キレートとして溶
出される。
上述の標識付け方法は、本願に記載の性質を有する薬
剤を使用するところの完成された治療技術及び診断技術
と組合せるのが特に有用である。例えば、標識免疫検定
（RIA）に有用な診断薬剤は、その使用直前に標識付け
ができるので、標識付けし次いで長期間保存された薬剤
に起るであろう放射性損傷により引起される非特性結合
を大いに減少する。RIAは周知技術であり、ここにはそ
の詳細を記載しないだろう。特に、チャード、「標識免
疫検定及び関係技術」北オランダ出版会社、1978年、を
参考にし、本願では参照下に組み入れられる。均質相RI
A、不均質相RIA又は固相RIA、単一抗体方法又は２重抗
体方法、及び直接サンドウィッチ検定又は可逆サンドウ
ィッチ検定のような多くのRIAの変化のどれも使用する
ことができる。特に固相システムは好適であって、この
場合抗体（IgG又はIgM）は不溶性担体に共役的に結合さ
れるので温置後の抗体と結合錯体との両者は可溶性自由
分画から容易に分離できる。固相担体の各種のものが記
載されており、それにはデキストラン又はセルロースの
粒子、ポリスチレン又はポリプロピレンの平円板のよう
な連続表面、プラスチック管の壁、硝子平円板、硝子粒
子等が含まれる。粒状固体相が各種検定の変化に対し広
く使用され、かつ本発明の実施に使用できる。抗体は、
蛋白と粒子との間に非可逆的共役結合又は非共役結合を
生成すべく意図された相当数の技術のどれも、例えば直
接的又は臭化シアン活性化により粒子に結合される。他
の代案に、ポリアクリルアミドゲルの間隙に閉じ込める
か、又は磁性粒子に結合した抗体の使用がある。検定管
は試料又は標準液のいずれかを、トレーサー抗体に結合
された固体相の適当量と、粒子凝集を防止し、かつトレ
ーサーの非特定吸収を防止するための清浄剤と共に含め
て組み立てられる。管を連続的に混合しながら温置後、
固体相を遠心分離により沈降せしめ、上澄液を除去し、
粒子内及び間に閉じ込められた遊離トレーサーを除去す
るため２回又はそれ以上緩衝液で固体相を洗浄する。固
体相（結合区分）のカウトを次に測定する。チャード著
書の第423頁に記載される標識免疫検定も又使用でき
る。第２抗体を使用する場合は、第２抗体はIgM又はIgG
のどちらかであり得る。本発明は、これら技術のどれか
に特に制限されるものでない。
剤を使用するところの完成された治療技術及び診断技術
と組合せるのが特に有用である。例えば、標識免疫検定
（RIA）に有用な診断薬剤は、その使用直前に標識付け
ができるので、標識付けし次いで長期間保存された薬剤
に起るであろう放射性損傷により引起される非特性結合
を大いに減少する。RIAは周知技術であり、ここにはそ
の詳細を記載しないだろう。特に、チャード、「標識免
疫検定及び関係技術」北オランダ出版会社、1978年、を
参考にし、本願では参照下に組み入れられる。均質相RI
A、不均質相RIA又は固相RIA、単一抗体方法又は２重抗
体方法、及び直接サンドウィッチ検定又は可逆サンドウ
ィッチ検定のような多くのRIAの変化のどれも使用する
ことができる。特に固相システムは好適であって、この
場合抗体（IgG又はIgM）は不溶性担体に共役的に結合さ
れるので温置後の抗体と結合錯体との両者は可溶性自由
分画から容易に分離できる。固相担体の各種のものが記
載されており、それにはデキストラン又はセルロースの
粒子、ポリスチレン又はポリプロピレンの平円板のよう
な連続表面、プラスチック管の壁、硝子平円板、硝子粒
子等が含まれる。粒状固体相が各種検定の変化に対し広
く使用され、かつ本発明の実施に使用できる。抗体は、
蛋白と粒子との間に非可逆的共役結合又は非共役結合を
生成すべく意図された相当数の技術のどれも、例えば直
接的又は臭化シアン活性化により粒子に結合される。他
の代案に、ポリアクリルアミドゲルの間隙に閉じ込める
か、又は磁性粒子に結合した抗体の使用がある。検定管
は試料又は標準液のいずれかを、トレーサー抗体に結合
された固体相の適当量と、粒子凝集を防止し、かつトレ
ーサーの非特定吸収を防止するための清浄剤と共に含め
て組み立てられる。管を連続的に混合しながら温置後、
固体相を遠心分離により沈降せしめ、上澄液を除去し、
粒子内及び間に閉じ込められた遊離トレーサーを除去す
るため２回又はそれ以上緩衝液で固体相を洗浄する。固
体相（結合区分）のカウトを次に測定する。チャード著
書の第423頁に記載される標識免疫検定も又使用でき
る。第２抗体を使用する場合は、第２抗体はIgM又はIgG
のどちらかであり得る。本発明は、これら技術のどれか
に特に制限されるものでない。
同様に、本発明の方法は薬剤の使用直前の標識付けに
よる生体内診断技術及び治療技術に使用できる。本発明
のこの見地は、このような薬剤に結合する高水準の放射
性のため、特に分子のどの分子的認識可能部分の急速な
分解及び特異性の損失を生ずる治療薬剤において特に重
要である。本発明の技術を放射性薬剤を使用するための
完成された生体内技術と組合せて使用することにより、
人体又は動物体中の相補的物質と反応して、ターゲット
領域内に選択的局在化を引き起す薬剤のどの分子的認識
可能部分の破壊も大いに減少される。従って、多くの場
合、増大した特異性のため診断技術における放射性同位
元素の使用量が総計的により低くなる。この技術はキレ
ート基が結合する単クローン性抗体と共に使用するのに
特に適する。
よる生体内診断技術及び治療技術に使用できる。本発明
のこの見地は、このような薬剤に結合する高水準の放射
性のため、特に分子のどの分子的認識可能部分の急速な
分解及び特異性の損失を生ずる治療薬剤において特に重
要である。本発明の技術を放射性薬剤を使用するための
完成された生体内技術と組合せて使用することにより、
人体又は動物体中の相補的物質と反応して、ターゲット
領域内に選択的局在化を引き起す薬剤のどの分子的認識
可能部分の破壊も大いに減少される。従って、多くの場
合、増大した特異性のため診断技術における放射性同位
元素の使用量が総計的により低くなる。この技術はキレ
ート基が結合する単クローン性抗体と共に使用するのに
特に適する。
本発明は、標識付け方法を遂行するのに必要な１つ又
はそれ以上の要素からなるキットの調製にすぐに役立
つ。従って、キットは、試験管，薬瓶，フラスコ，瓶，
注射器等のような１つ又はそれ以上の容器手段又は一連
の容器手段を区分して密に収納したキャリヤーからなっ
てよい。前記容器手段又は一連の容器手段の第１のもの
は、本願に記載するような治療薬剤又は診断薬剤を含む
とよい。第２の容器手段又は一連の容器手段は、関係す
る特定応用のため、関係する放射性金属イオンに結合で
きるイオン伝達物質を含むとよい。第２容器手段の２つ
の実施態様は放射性金属自体に関して可能である。１つ
の実施態様において、イオンはキット製造過程でイオン
伝達物質に結合される。従って、このようなキットの使
用者は、流動形態の放射性物質を診断薬剤又は治療薬剤
を溶出液中に得る前のどの時点においても取扱う必要が
なく、薬剤を選択して直ちに使用できる。代案として、
キットはどんな放射性金属イオンも結合させてないイオ
ン伝達物質を提供できる。このことは、キット自体の調
製，保存及び取扱を大いに簡単とする。放射性金属イオ
ンは、次にキットの使用者によってイオン伝達物質に結
合される。イオン伝達物質は、次に治療薬剤又は診断薬
剤のいくつかの用量又は分別を標識付けするため使用し
てよい。このようなキット及び方法は生体内方法で、し
ばしば使用されるような非常に短い存続期間の同位元素
に特に適合する。キレート部分と抗体からなる治療薬剤
の標識付けのため、化学溶液を通常的に使用するであろ
う薬剤技術者は、例えば、本発明の技術とキットを使用
して、より少ない放射性廃棄物と汚染硝子器をともなっ
て標識付け溶液に適応して、同じ効果を達成することが
できる。
はそれ以上の要素からなるキットの調製にすぐに役立
つ。従って、キットは、試験管，薬瓶，フラスコ，瓶，
注射器等のような１つ又はそれ以上の容器手段又は一連
の容器手段を区分して密に収納したキャリヤーからなっ
てよい。前記容器手段又は一連の容器手段の第１のもの
は、本願に記載するような治療薬剤又は診断薬剤を含む
とよい。第２の容器手段又は一連の容器手段は、関係す
る特定応用のため、関係する放射性金属イオンに結合で
きるイオン伝達物質を含むとよい。第２容器手段の２つ
の実施態様は放射性金属自体に関して可能である。１つ
の実施態様において、イオンはキット製造過程でイオン
伝達物質に結合される。従って、このようなキットの使
用者は、流動形態の放射性物質を診断薬剤又は治療薬剤
を溶出液中に得る前のどの時点においても取扱う必要が
なく、薬剤を選択して直ちに使用できる。代案として、
キットはどんな放射性金属イオンも結合させてないイオ
ン伝達物質を提供できる。このことは、キット自体の調
製，保存及び取扱を大いに簡単とする。放射性金属イオ
ンは、次にキットの使用者によってイオン伝達物質に結
合される。イオン伝達物質は、次に治療薬剤又は診断薬
剤のいくつかの用量又は分別を標識付けするため使用し
てよい。このようなキット及び方法は生体内方法で、し
ばしば使用されるような非常に短い存続期間の同位元素
に特に適合する。キレート部分と抗体からなる治療薬剤
の標識付けのため、化学溶液を通常的に使用するであろ
う薬剤技術者は、例えば、本発明の技術とキットを使用
して、より少ない放射性廃棄物と汚染硝子器をともなっ
て標識付け溶液に適応して、同じ効果を達成することが
できる。
第２容器手段は流体吸込み及び排出の手段に合うのが
好適で、これにより薬剤（放射性で未標識）は、吸込み
手段中に挿入されると、排出手段を介して排出する前に
前記容器手段を通過する間にイオン伝達物質と密に接触
するか、又は容器手段中に含まされる。吸込み手段及び
排出手段は、スクリーンのような閉じ込め手段と適合さ
れて容器からのイオン伝達物質の排出を防止するのが特
に好適である。本発明の特に好適な実施態様において、
第２容器手段は結合された放射性イオンを有するイオン
伝達物質を含み、カラム形又は管形であって、管の両端
に吸込手段と排出手段を備える。代表的には、この容器
手段を介する薬剤の通過は、溶液で行ない、そのため薬
剤は中のイオン伝達物質と密に接触するであろう。放射
性標識付けされた薬剤は、当業者により良く理解される
ように、圧力又は吸引により、又は下部排出手段から流
出させるか、又はカラムを介して溶出流体を通過させる
かのいずれかにより回収される。１つの適合した技術
は、放射性薬剤の使用が望まれる診断方法又は治療方法
における使用に適合し、かつイオン伝達物質容器の排出
手段に結合できる結合手段に合う使い捨できる注射器又
は他の投与手段を使用することであろう。代表的には、
キットはカラムから薬剤を溶出するのに適合する溶離液
を有する第３容器手段をも又含むであろう。若しキット
が特別の生体外診断技術、例えば、競合する標識免疫検
定方法を意図するのであれば、第４容器手段は、薬剤の
どの分子的認識可能部位とも結合できる相補物質、例え
ば、分析薬剤及び診断薬剤の両方に結合できる固体相抗
体を含むことができる。若し未標識薬剤が乾燥形態（例
えば、凍結乾燥形態）で存在するならば、溶剤を含む第
５容器手段を供給してもよい。本発明の代表的な完成キ
ットは、少なくとも最初の２つの容器手段と、関連する
物質とを含むであろうし、かつ考慮中の方法に有用など
の他の関係物質を任意的に含んでもよい。
好適で、これにより薬剤（放射性で未標識）は、吸込み
手段中に挿入されると、排出手段を介して排出する前に
前記容器手段を通過する間にイオン伝達物質と密に接触
するか、又は容器手段中に含まされる。吸込み手段及び
排出手段は、スクリーンのような閉じ込め手段と適合さ
れて容器からのイオン伝達物質の排出を防止するのが特
に好適である。本発明の特に好適な実施態様において、
第２容器手段は結合された放射性イオンを有するイオン
伝達物質を含み、カラム形又は管形であって、管の両端
に吸込手段と排出手段を備える。代表的には、この容器
手段を介する薬剤の通過は、溶液で行ない、そのため薬
剤は中のイオン伝達物質と密に接触するであろう。放射
性標識付けされた薬剤は、当業者により良く理解される
ように、圧力又は吸引により、又は下部排出手段から流
出させるか、又はカラムを介して溶出流体を通過させる
かのいずれかにより回収される。１つの適合した技術
は、放射性薬剤の使用が望まれる診断方法又は治療方法
における使用に適合し、かつイオン伝達物質容器の排出
手段に結合できる結合手段に合う使い捨できる注射器又
は他の投与手段を使用することであろう。代表的には、
キットはカラムから薬剤を溶出するのに適合する溶離液
を有する第３容器手段をも又含むであろう。若しキット
が特別の生体外診断技術、例えば、競合する標識免疫検
定方法を意図するのであれば、第４容器手段は、薬剤の
どの分子的認識可能部位とも結合できる相補物質、例え
ば、分析薬剤及び診断薬剤の両方に結合できる固体相抗
体を含むことができる。若し未標識薬剤が乾燥形態（例
えば、凍結乾燥形態）で存在するならば、溶剤を含む第
５容器手段を供給してもよい。本発明の代表的な完成キ
ットは、少なくとも最初の２つの容器手段と、関連する
物質とを含むであろうし、かつ考慮中の方法に有用など
の他の関係物質を任意的に含んでもよい。
Claims (7)
- 【請求項１】キレート部分に結合された実質的に非−金
属キレート部分から成る未標識の治療薬剤又は診断薬剤
を、それに結合される放射性金属イオンを有するイオン
伝達物質と接触し、前記放射性金属イオンを前記イオン
伝達物質との会合から前記治療薬剤又は診断薬剤との会
合へ伝達させることによって放射性標識付けされた治療
薬剤又は診断薬剤を形成し、前記イオン伝達物質から前
記放射性標識付けされた治療薬剤又は診断薬剤を分離す
ることから成る、治療薬剤又は診断薬剤を放射性金属イ
オンで標識付けする方法であって、 （ａ）前記実質的に非−金属キレート部分は、分子的に
認識可能な物質、生物系を構成する天然成分、蛋白質含
有組成物、核酸含有組成物、糖類含有組成物、ホルモン
含有組成物、抗原、抗体、ホルモンレセプター、ウィル
ス、ウィルス構成物、細菌、細菌性化合物、細胞、及び
細胞性成分から成る群から選択されることを特徴とし、 （ｂ）前記キレート部分は、前記放射性金属イオンを実
質的にキレート可能であり、前記放射性金属イオンへの
結合親和力を有し、かつエチレンジアミン四酢酸又はト
ランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン酢酸の誘導体又
は同類体であることを特徴とし、そして （ｃ）前記イオン伝達物質は、前記キレート部分の前記
結合親和力より小さい前記放射性金属イオンへの結合親
和力を有し、かつゼオライト等の天然産無機イオン交換
体、燐酸ジルコニウム等の合成無機イオン交換体および
陽イオン交換樹脂等の合成有機イオン交換体より成る群
から選択することを特徴とする、 治療薬剤又は診断薬剤を放射性金属イオンで標識付けす
る方法。 - 【請求項２】前記接触工程に先立ち、前記キレート部分
を未キレート化することを特徴とする特許請求の範囲第
１項記載の方法。 - 【請求項３】前記接触工程に先立ち、前記キレート部分
は第２金属イオンと会合され、前記キレート部分は、前
記放射性金属イオンへの前記キレート部分の前記結合親
和力より小さい、前記第２金属イオンへの結合親和力を
有することを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方
法。 - 【請求項４】前記キレート部分は、式： を有する基より成ることを特徴とし、式中R1はCH2COOM
またはC1〜C4のアルキルであり、Ｍは水素、カチオン金
属または負電荷である特許請求の範囲第１項記載の方
法。 - 【請求項５】前記キレート部分の前記放射性金属イオン
への結合親和力に比較して、前記イオン伝達物質の前記
放射性金属イオンへの結合親和力の比が0.1未満である
ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項６】（Ｉ）キレート部分に結合された実質的に
非−金属キレート部分から成る未標識の診断薬剤を、そ
れに結合される放射性金属イオンを有するイオン伝達物
質と接触し、前記放射性金属イオンを前記イオン伝達物
質との会合から前記診断薬剤との会合へ伝達させること
によって放射性標識された診断薬剤を形成し、前記イオ
ン伝達物質から前記放射性標識された治療薬剤又は診断
薬剤を分離することから成る、診断薬剤を放射性金属イ
オンで標識付けする工程であって、 （ａ）前記実質的に非−金属キレート部分は、分子的に
認識可能であり、かつ抗原−抗体結合反応にあずかる能
力を有し、 （ｂ）前記キレート部分は、前記放射性金属イオンを実
質的にキレート可能であり、前記放射性金属イオンへの
結合親和力を有し、かつエチレンジアミン四酢酸又はト
ランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン酢酸の誘導体又
は同類体であることを特徴とし、そして （ｃ）前記イオン伝達物質は、前記キレート部分の前記
結合親和力より小さい前記放射性金属イオンへの結合親
和力を有し、かつゼオライト等の天然産無機イオン交換
体、燐酸ジルコニウム等の合成無機イオン交換体および
陽イオン交換樹脂等の合成有機イオン交換体より成る群
から選択することを特徴とする、 診断薬剤を放射性金属イオンで標識付けする工程と、 （II）標識免疫検定方法に前記標識された診断薬剤を使
用する工程とから成る標識免疫検定方法。 - 【請求項７】区分して１つ又はそれ以上の容器をその中
に密に収納したキャリヤー手段から成り、第１容器は前
記キャリヤー内に収容され、かつキレート部分に結合さ
れた実質的に非−金属キレート部分から成る治療薬剤又
は診断薬剤を含有し、第２容器は前記キャリヤー内に収
容され、かつ結合される放射性金属イオンを有するイオ
ン伝達物質を含有している、放射性金属イオンで標識付
けした治療薬剤又は診断薬剤を形成するのに適したキッ
トであって、 （ａ）前記実質的に非−金属キレート部分は、分子的に
認識可能な物質、生物系を構成する天然成分、蛋白質含
有組成物、核酸含有組成物、糖類含有組成物、ホルモン
含有組成物、抗原、抗体、ホルモンレセプター、ウィル
ス、ウィルス構成物、細菌、細菌性化合物、細胞、及び
細胞性成分から成る群から選択されることを特徴とし、 （ｂ）前記キレート部分は、前記放射性金属イオンを実
質的にキレート可能であり、前記放射性金属イオンへの
結合親和力を有し、かつエチレンジアミン四酢酸又はト
ランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン酢酸の誘導体又
は同類体であることを特徴とし、そして （ｃ）前記イオン伝達物質は、前記キレート部分の前記
結合親和力より小さい前記放射性金属イオンへの結合親
和力を有し、かつゼオライト等の天然産無機イオン交換
体、燐酸ジルコニウム等の合成無機イオン交換体および
陽イオン交換樹脂等の合成有機イオン交換体より成る群
から選択することを特徴とする、 放射性金属イオンで標識付けした治療薬剤又は診断薬剤
を形成するのに適したキット。
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