JPH08225512A - 新規ｎ，ｎ’−ジ置換グアニジン - Google Patents
新規ｎ，ｎ’−ジ置換グアニジンInfo
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- JPH08225512A JPH08225512A JP7324064A JP32406495A JPH08225512A JP H08225512 A JPH08225512 A JP H08225512A JP 7324064 A JP7324064 A JP 7324064A JP 32406495 A JP32406495 A JP 32406495A JP H08225512 A JPH08225512 A JP H08225512A
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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- C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
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- A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 精神病治療に有効な新化合物であるＮ，Ｎ’
−ジ置換グアニジン化合物を提供する。 【構成】 Ｎ−アダマンチル−Ｎ’−（２−メチルフェ
ニル）グアニジンおよびその薬剤学的に許容し得る塩。
−ジ置換グアニジン化合物を提供する。 【構成】 Ｎ−アダマンチル−Ｎ’−（２−メチルフェ
ニル）グアニジンおよびその薬剤学的に許容し得る塩。
Description
【０００１】本発明の背景 本発明は、シグマ脳受容体を選択的に結合する活性を有
する新規なＮ，Ｎ’−ジ置換グアニジン化合物に関す
る。
する新規なＮ，Ｎ’−ジ置換グアニジン化合物に関す
る。
【０００２】多数の置換グアニジンが米国特許文献に開
示されている。
示されている。
【０００３】例えば1,411,732 および1,422,506 はゴム
加硫促進剤としてのジフェニルグアニジンを開示する。
加硫促進剤としてのジフェニルグアニジンを開示する。
【０００４】1,597,233 はゴム加硫促進剤としてのＮ−
Ｏ−トリル−Ｎ’−フェニルグアニジンを開示する。
Ｏ−トリル−Ｎ’−フェニルグアニジンを開示する。
【０００５】1,672,431 は特に水溶性塩類の形で治療目
的のために有用なＮ，Ｎ’−ジ−Ｏ−メトキシフェニル
グアニジンを開示する。
的のために有用なＮ，Ｎ’−ジ−Ｏ−メトキシフェニル
グアニジンを開示する。
【０００６】1,730,338 はゴム加硫促進剤としてのＮ−
Ｐ−ジメチルアミノフェニル−Ｎ’−フェニルグアニジ
ンを開示する。
Ｐ−ジメチルアミノフェニル−Ｎ’−フェニルグアニジ
ンを開示する。
【０００７】1,795,738 はＮ−ジエチル−Ｎ’−フェニ
ルグアニジン、Ｎ−ジエチル−Ｎ’−イソアミルグアニ
ジン、Ｎ−ジメチル−Ｎ’−イソアミルグアニジンおよ
びＮ−ジメチル−Ｎ’−エチルグアニジンを含むＮ，
Ｎ’−ジアルキル−ジ−置換グアニジン類の製造方法を
開示する。
ルグアニジン、Ｎ−ジエチル−Ｎ’−イソアミルグアニ
ジン、Ｎ−ジメチル−Ｎ’−イソアミルグアニジンおよ
びＮ−ジメチル−Ｎ’−エチルグアニジンを含むＮ，
Ｎ’−ジアルキル−ジ−置換グアニジン類の製造方法を
開示する。
【０００８】1,850,682 はイミン窒素原子上に追加の置
換基を有するジ置換グアニジンゴム加硫促進剤の製造方
法を開示する。
換基を有するジ置換グアニジンゴム加硫促進剤の製造方
法を開示する。
【０００９】2,145,214 は殺寄生虫剤としてのジ置換グ
アニジン類、例えばジアリールグアニジン類、特にジキ
シリルグアニジンの使用を開示する。
アニジン類、例えばジアリールグアニジン類、特にジキ
シリルグアニジンの使用を開示する。
【００１０】2,254,009 は対称ジ−２−オクチルグアニ
ジンを、2,274,476 および2,289,542 は対称ジシクロヘ
キシルグアニジンを殺虫剤および蛾幼虫忌避剤として開
示する。
ジンを、2,274,476 および2,289,542 は対称ジシクロヘ
キシルグアニジンを殺虫剤および蛾幼虫忌避剤として開
示する。
【００１１】2,633,474 はゴム加硫促進剤としての１，
３−ビス（Ｏ−エチルフェニル）グアニジンおよび１，
３−ビス（ｐ−エチルフェニル）グアニジンを開示す
る。
３−ビス（Ｏ−エチルフェニル）グアニジンおよび１，
３−ビス（ｐ−エチルフェニル）グアニジンを開示す
る。
【００１２】3,117,994 は静バクテリア化合物として
Ｎ，Ｎ’，Ｎ”−トリ置換グアニン類およびそれらの塩
類を開示する。
Ｎ，Ｎ’，Ｎ”−トリ置換グアニン類およびそれらの塩
類を開示する。
【００１３】3,140,231 は抗高血圧剤としてのＮ−メチ
ル−およびＮ−エチル−Ｎ’−オクチルグアニジンおよ
びそれらの塩類を開示する。
ル−およびＮ−エチル−Ｎ’−オクチルグアニジンおよ
びそれらの塩類を開示する。
【００１４】3,252,816 は抗高血圧剤としての種々のＮ
−置換および未置換シンナミルグアニジン類、および一
般に対応するＮ’−およびＮ”−アルキル置換化合物お
よびそれらの塩類を開示する。
−置換および未置換シンナミルグアニジン類、および一
般に対応するＮ’−およびＮ”−アルキル置換化合物お
よびそれらの塩類を開示する。
【００１５】3,547,951 は抗高血圧活性を有する１，３
−ジオキソラン−４−イル−アルキル置換グアニジン類
を記載し、そして他方のアミノ基上の可能な置換基とし
てｎ−ブチルを含む低級アルキルを開示する。
−ジオキソラン−４−イル−アルキル置換グアニジン類
を記載し、そして他方のアミノ基上の可能な置換基とし
てｎ−ブチルを含む低級アルキルを開示する。
【００１６】3,270,054 は交感神経抑制剤および抗ビー
ルス剤としてのＮ’−および／またはＮ”窒素原子上に
最大２個のアルキル基を有するＮ−２−アダマント−１
−イル−およびＮ−２−ホモアダマント−１−イルオキ
シエチル−チオエチル−および−アミノエチル−グアニ
ジン誘導体を開示する。
ルス剤としてのＮ’−および／またはＮ”窒素原子上に
最大２個のアルキル基を有するＮ−２−アダマント−１
−イル−およびＮ−２−ホモアダマント−１−イルオキ
シエチル−チオエチル−および−アミノエチル−グアニ
ジン誘導体を開示する。
【００１７】3,301,755 は低グリセリン血症および抗高
血圧剤としてのＮ−エチレン性未置換アルキルグアニジ
ン類および対応するＮ’−および／またはＮ”−低級ア
ルキル化合物を開示する。
血圧剤としてのＮ−エチレン性未置換アルキルグアニジ
ン類および対応するＮ’−および／またはＮ”−低級ア
ルキル化合物を開示する。
【００１８】3,409,669 は降圧剤としてのＮ−シクロヘ
キシルアミノ−（３，３−ジアルキル置換プロピル）−
グアニジン類および対応するＮ’−アルキル−および／
またはＮ”−アルキル置換化合物を開示する。
キシルアミノ−（３，３−ジアルキル置換プロピル）−
グアニジン類および対応するＮ’−アルキル−および／
またはＮ”−アルキル置換化合物を開示する。
【００１９】3,248,426(実施例５）はその置換基が疎水
性炭化水素基であり、その一方がナフチルメチルであ
り、他方がｎ−ブチル基である１，３−ジ置換グアニジ
ンを開示する。
性炭化水素基であり、その一方がナフチルメチルであ
り、他方がｎ−ブチル基である１，３−ジ置換グアニジ
ンを開示する。
【００２０】3,639,477 は食欲減退作用を有する化合物
としてプロポキシグアニジンを開示する。
としてプロポキシグアニジンを開示する。
【００２１】3,804,898 は血圧降下剤としてＮ−ベンズ
シクロブテニルおよびＮ−ベンズシクロブテニル−アル
キル−グアニジンおよび対応するＮ’−アルキルおよび
／またはＮ”−アルキル置換化合物を開示する。
シクロブテニルおよびＮ−ベンズシクロブテニル−アル
キル−グアニジンおよび対応するＮ’−アルキルおよび
／またはＮ”−アルキル置換化合物を開示する。
【００２２】3,968,243 はＮ−アラルキル置換グアニジ
ン類および対応するＮ’−アルキル−Ｎ”−アルキルお
よびＮ’，Ｎ’−アラルキル化合物が心臓不整脈の治療
に有用であることを開示する。
ン類および対応するＮ’−アルキル−Ｎ”−アルキルお
よびＮ’，Ｎ’−アラルキル化合物が心臓不整脈の治療
に有用であることを開示する。
【００２３】3,975,533 はＯ−ハロベンジリデンアミノ
グアニジン類および精神抑うつ症を克服するための抗う
つ剤としてのそれらの使用を開示する。
グアニジン類および精神抑うつ症を克服するための抗う
つ剤としてのそれらの使用を開示する。
【００２４】4,007,181 は抗不整脈および利尿作用を有
するとしてイミン窒素上にアダマンチルによって置換さ
れた種々のＮ，Ｎ’−ジ置換グアニジン類を開示する。
するとしてイミン窒素上にアダマンチルによって置換さ
れた種々のＮ，Ｎ’−ジ置換グアニジン類を開示する。
【００２５】4,051,256 は抗ビールス剤としてＮ−フェ
ニルおよびＮ−ピリジル−Ｎ’−シクロアルキルグアニ
ジンを記載する。
ニルおよびＮ−ピリジル−Ｎ’−シクロアルキルグアニ
ジンを記載する。
【００２６】4,109,014 は血管収縮剤としてＮ−ヒドロ
キシ置換グアニジン類および対応するＮ’−メチルジ置
換グアニジン類を開示する。
キシ置換グアニジン類および対応するＮ’−メチルジ置
換グアニジン類を開示する。
【００２７】4,169,154 は抑うつ症の治療におけるグア
ニジン類の使用を開示する。
ニジン類の使用を開示する。
【００２８】4,393,077 は神経節ブロッキング剤として
Ｎ−置換および未置換フェニル、Ｎ−置換メチル−Ｎ’
−未置換モノ置換および置換−Ｎ”−未置換および置換
グアニジン類を開示する。
Ｎ−置換および未置換フェニル、Ｎ−置換メチル−Ｎ’
−未置換モノ置換および置換−Ｎ”−未置換および置換
グアニジン類を開示する。
【００２９】4,471,137 は化学合成において立体障害塩
基であるＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ”−テトラアルキルグアニジ
ン類を記載する。
基であるＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ”−テトラアルキルグアニジ
ン類を記載する。
【００３０】他の置換グアニジン類の例として、例えば
1,422,506; 1,640,180; 3,159,676;3,228,975; 3,248,4
26; 3,283,003; 3,320,229; 3,547, 951; 3,639,477;
3,784,643; 3,975,533; 4,060,440;および4,161,541 を
見よ。
1,422,506; 1,640,180; 3,159,676;3,228,975; 3,248,4
26; 3,283,003; 3,320,229; 3,547, 951; 3,639,477;
3,784,643; 3,975,533; 4,060,440;および4,161,541 を
見よ。
【００３１】Geluk, H. W., etal, J.Med.Chem., 12,71
2(1969) は可能性ある抗ビールス剤として、Ｎ，Ｎ’−
ジー（アダマンタン−１−イル）グアニジン塩酸塩、Ｎ
−（アダマンタン−１−イル）−Ｎ’−シクロヘキシル
グアニジン塩酸塩、およびＮ−（アダルンタン−１−イ
ル）−Ｎ’−ベンジルグアニジン塩酸塩を含む、種々の
アダマンチルジ置換グアニジン類の合成を記載する。
2(1969) は可能性ある抗ビールス剤として、Ｎ，Ｎ’−
ジー（アダマンタン−１−イル）グアニジン塩酸塩、Ｎ
−（アダマンタン−１−イル）−Ｎ’−シクロヘキシル
グアニジン塩酸塩、およびＮ−（アダルンタン−１−イ
ル）−Ｎ’−ベンジルグアニジン塩酸塩を含む、種々の
アダマンチルジ置換グアニジン類の合成を記載する。
【００３２】われわれは、ある種のＮ，Ｎ’−ジ置換グ
アニジン類は選択的シグマ受容体結合性を持っているこ
とを発見した。
アニジン類は選択的シグマ受容体結合性を持っているこ
とを発見した。
【００３３】Ｎ−アリルノルメタゾシン（ＳＫＦ１０，
０４７）およびサイクラゾシンのようなある種のベンゾ
モルファンアヘン剤は、無痛覚に加え、ヒトに幻覚、離
情症、めいていおよび他の精神異常発現効果を生ぜしめ
る。サル、イヌおよびネズミにおいては、精神異常発現
アヘン剤はモルヒネまたは類アヘンペプタイドのような
古典的アヘン剤の投与で観察されるのと異なる行動的お
よび自律的効果を生ずる。脳中の特異的“類アヘン”受
容体はそのような異型性効果を仲介するものと信じられ
る。Martin et al,(1976) J. Pharmacol. Exp. Ther. 1
97,517-532参照。シグマ受容体はフェンサイクリジン
（ＰＣＰ，エンジェルダスト）の精神異常発現効果をも
仲介するものと信じられ、または代わりにそのような精
神異常発現アヘン剤は特異性ＰＣＰ受容体に作用する。
Zukin, R. S. & Zukin, S. R.,(1981) Mol. Pharmacol.
20, 246-254; Shannon, H.E.,(1983) J. Pharmacol. E
xp.Ther. 225,144-152; White, J. M. & Holtzman, S.
G.,(1983) Psychoparmacology 80, 1-9; Zukin et al,
(1986) J.Neurochem. 46, 1032-1041参照。ＰＣＰは精
神分裂病において観察されるのに似た行動的症候群をヒ
トに発生させる乱用薬物である。Aniline, O. & Pitts,
F.N.Jr.,(1982）CRC Critical Riv. Toxical.10,145-1
77参照。シグマアヘン剤およびＰＣＰの強力な精神異常
発現効果のため、シグマ（および／またはＰＣＰ）受容
体は精神病、特に精神分裂病においてある役割を果たし
ているものと信じられる。
０４７）およびサイクラゾシンのようなある種のベンゾ
モルファンアヘン剤は、無痛覚に加え、ヒトに幻覚、離
情症、めいていおよび他の精神異常発現効果を生ぜしめ
る。サル、イヌおよびネズミにおいては、精神異常発現
アヘン剤はモルヒネまたは類アヘンペプタイドのような
古典的アヘン剤の投与で観察されるのと異なる行動的お
よび自律的効果を生ずる。脳中の特異的“類アヘン”受
容体はそのような異型性効果を仲介するものと信じられ
る。Martin et al,(1976) J. Pharmacol. Exp. Ther. 1
97,517-532参照。シグマ受容体はフェンサイクリジン
（ＰＣＰ，エンジェルダスト）の精神異常発現効果をも
仲介するものと信じられ、または代わりにそのような精
神異常発現アヘン剤は特異性ＰＣＰ受容体に作用する。
Zukin, R. S. & Zukin, S. R.,(1981) Mol. Pharmacol.
20, 246-254; Shannon, H.E.,(1983) J. Pharmacol. E
xp.Ther. 225,144-152; White, J. M. & Holtzman, S.
G.,(1983) Psychoparmacology 80, 1-9; Zukin et al,
(1986) J.Neurochem. 46, 1032-1041参照。ＰＣＰは精
神分裂病において観察されるのに似た行動的症候群をヒ
トに発生させる乱用薬物である。Aniline, O. & Pitts,
F.N.Jr.,(1982）CRC Critical Riv. Toxical.10,145-1
77参照。シグマアヘン剤およびＰＣＰの強力な精神異常
発現効果のため、シグマ（および／またはＰＣＰ）受容
体は精神病、特に精神分裂病においてある役割を果たし
ているものと信じられる。
【００３４】正常および異常脳機能におけるシグマ受容
体の役割の系統的研究は、特異的シグマ受容体結合アッ
セイおよびバイオアッセイの不存在によって妨げられて
いた。そのような特異的アッセイの開発はよく特徴化さ
れた、高度に選択的なそして強力なシグマ受容体リガン
ドを必要とする。最近の研究は、脳膜はインビトロで
（＋）〔3H ]SKF10,047( Su, T.P.,(1982) J．Pharmaco
l. Exp. Ther. 223,248-290)で、（＋）〔3H ]エチルケ
タゾシン（ Tam, S.W.,(1983) Proc. Natl. Acad. Sci.
U.S.A. 80, 6730-6707)で、または（＋）〔3H ]SKF10,
047( Tam, S.W. &Cook, L.(1984) Proc. Natl. Acad. S
ci.U.S.A. 81, 5618-56721; Martin, etal,(1984) J.Ph
armacol. Exp. Ther. 231,539-544; および選択的でな
いが Michelson, M.M.& Labti, R.A.(1985) Res. Commu
n. Chem. Pathl. Pharmacol. 47,255,263; Gundlach et
al, (1985) Eur. J. Pharmacol. 113, 465-466; Largr
ntB.L., Gundlach, A.L. & Snyder, S.H. (1986) J. Ph
amacol. Exp. Ther.,（印刷中））で、そして他のもの
よりシグマ受容体に対して明らかに一層選択的な（＋）
〔3H ]３−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−プ
ロピル）ピペリジン（（＋）〔3H ]ＰＰＰ）（Largent
et al, (1984) Proc. Natl. Acad. Sci.U.S.A. 81, 498
3-4987) で標識できることを示している。Martinおよび
協力者, Keats & Telford, Keats, A.S. & Telford, J.
"Analgesics : Clinical Aspect.",Molecular Modific
ation in Drug Design, R.F.Gould, ed., Advances in
Chemistry Series #45, Amer. Chem. Soc, Wash. D.C.
(1964), およびHaertzen, Haertzen, C.A.Cyclazocine
and Nalorphine on the addiction Research CenterIn
ventory (ARCI), Psycho-pharmacologia (Berl.)18, 36
6-377(1970) による初期の試験管内研究の後、多数の研
究者は異なるアヘン剤受容体（ミュー受容体、カッパ受
容体およびシグマ受容体）を試験管内で生化学的に特徴
化することを述べた。
体の役割の系統的研究は、特異的シグマ受容体結合アッ
セイおよびバイオアッセイの不存在によって妨げられて
いた。そのような特異的アッセイの開発はよく特徴化さ
れた、高度に選択的なそして強力なシグマ受容体リガン
ドを必要とする。最近の研究は、脳膜はインビトロで
（＋）〔3H ]SKF10,047( Su, T.P.,(1982) J．Pharmaco
l. Exp. Ther. 223,248-290)で、（＋）〔3H ]エチルケ
タゾシン（ Tam, S.W.,(1983) Proc. Natl. Acad. Sci.
U.S.A. 80, 6730-6707)で、または（＋）〔3H ]SKF10,
047( Tam, S.W. &Cook, L.(1984) Proc. Natl. Acad. S
ci.U.S.A. 81, 5618-56721; Martin, etal,(1984) J.Ph
armacol. Exp. Ther. 231,539-544; および選択的でな
いが Michelson, M.M.& Labti, R.A.(1985) Res. Commu
n. Chem. Pathl. Pharmacol. 47,255,263; Gundlach et
al, (1985) Eur. J. Pharmacol. 113, 465-466; Largr
ntB.L., Gundlach, A.L. & Snyder, S.H. (1986) J. Ph
amacol. Exp. Ther.,（印刷中））で、そして他のもの
よりシグマ受容体に対して明らかに一層選択的な（＋）
〔3H ]３−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−プ
ロピル）ピペリジン（（＋）〔3H ]ＰＰＰ）（Largent
et al, (1984) Proc. Natl. Acad. Sci.U.S.A. 81, 498
3-4987) で標識できることを示している。Martinおよび
協力者, Keats & Telford, Keats, A.S. & Telford, J.
"Analgesics : Clinical Aspect.",Molecular Modific
ation in Drug Design, R.F.Gould, ed., Advances in
Chemistry Series #45, Amer. Chem. Soc, Wash. D.C.
(1964), およびHaertzen, Haertzen, C.A.Cyclazocine
and Nalorphine on the addiction Research CenterIn
ventory (ARCI), Psycho-pharmacologia (Berl.)18, 36
6-377(1970) による初期の試験管内研究の後、多数の研
究者は異なるアヘン剤受容体（ミュー受容体、カッパ受
容体およびシグマ受容体）を試験管内で生化学的に特徴
化することを述べた。
【００３５】試験管内試験における別のシグマ受容体の
存在の最初の証拠は、トリチウム標識したＳＫＦ−１
０，０４７によって明らかに選択的に標識されたモルモ
ット脳膜中のエトルフィン到達不能結合部位を記載する
報文中にSu(1982)によって提供された。ＳＫＦ−１０，
０４７は脳中の多数の類アヘン受容体を標識し得るとい
う事実を克服するため、Suは過剰の未標識エトルフィン
の存在下トリチウム標識ＳＫＦ−１０，０４７を使用し
て彼の受容体結合アッセイを実施した。エトルフィンは
デルタ受容体、ミュー受容体およびカッパ受容体を殆ど
等しい力価を持って結合することが知られた非常に強い
アヘン剤アゴニストである。Suはエトルフィンを脳膜調
製物中のすべてのミュー、カッパおよびデルタ受容体を
飽和させるために使用した。これは彼をして明らかにミ
ュー、カッパおよびデルタ受容体と異なるシグマ結合部
位を検出することを可能とした。
存在の最初の証拠は、トリチウム標識したＳＫＦ−１
０，０４７によって明らかに選択的に標識されたモルモ
ット脳膜中のエトルフィン到達不能結合部位を記載する
報文中にSu(1982)によって提供された。ＳＫＦ−１０，
０４７は脳中の多数の類アヘン受容体を標識し得るとい
う事実を克服するため、Suは過剰の未標識エトルフィン
の存在下トリチウム標識ＳＫＦ−１０，０４７を使用し
て彼の受容体結合アッセイを実施した。エトルフィンは
デルタ受容体、ミュー受容体およびカッパ受容体を殆ど
等しい力価を持って結合することが知られた非常に強い
アヘン剤アゴニストである。Suはエトルフィンを脳膜調
製物中のすべてのミュー、カッパおよびデルタ受容体を
飽和させるために使用した。これは彼をして明らかにミ
ュー、カッパおよびデルタ受容体と異なるシグマ結合部
位を検出することを可能とした。
【００３６】別の実在物としてシグマ受容体を同定する
ことにおける主要な躍進は、Tam etal (1984)がシグル
受容体の選択的標識における以前の問題は、すべての以
前の実験においてはＳＫＦ−１０，０４７のラセミ体が
使われていたという事実によって引き起されていたこと
を示した時に発生した。Tam はトリチウム標識（＋）Ｓ
ＫＦ−１０，０４７異性体を使用してミュー、デルタお
よび類アヘン受容体とは異なるシグマ受容体を選択的に
標識できたことを示した。他方、Tam は（−）ＳＫＦ−
１０，０４７はミューおよびカッパ受容体を明らかに標
識したが、シグマ受容体は標識しないことを示した。Ta
m, S.W,. Eur. J. Pharm. 109, 33-41(1985)参照。この
発見は今や確認されている。( Mfartin et al, 1984 )
行動実験Khuzan et al, Neuropham. 23, 983-987 (198
4); Brady et al, Science 215,178-180 (1981)から、
ＳＫＦ−１０，０４７の精神異常発現効果に単独に責任
あるのは（＋）ＳＫＦ−１０，０４７異性体であるとい
う証拠がある。
ことにおける主要な躍進は、Tam etal (1984)がシグル
受容体の選択的標識における以前の問題は、すべての以
前の実験においてはＳＫＦ−１０，０４７のラセミ体が
使われていたという事実によって引き起されていたこと
を示した時に発生した。Tam はトリチウム標識（＋）Ｓ
ＫＦ−１０，０４７異性体を使用してミュー、デルタお
よび類アヘン受容体とは異なるシグマ受容体を選択的に
標識できたことを示した。他方、Tam は（−）ＳＫＦ−
１０，０４７はミューおよびカッパ受容体を明らかに標
識したが、シグマ受容体は標識しないことを示した。Ta
m, S.W,. Eur. J. Pharm. 109, 33-41(1985)参照。この
発見は今や確認されている。( Mfartin et al, 1984 )
行動実験Khuzan et al, Neuropham. 23, 983-987 (198
4); Brady et al, Science 215,178-180 (1981)から、
ＳＫＦ−１０，０４７の精神異常発現効果に単独に責任
あるのは（＋）ＳＫＦ−１０，０４７異性体であるとい
う証拠がある。
【００３７】シグマ受容体の生物学的特徴化の最も重要
な発見の一つは、この受容体は幻覚誘発および精神異常
発現効果を有することが知られたすべての合成アヘン剤
を結合するということであった。生体内で精神異常発現
効果を持たないアヘン剤はこの受容体へ結合しない。最
も重要なことに、幻覚誘発アヘン薬物のほかに、シグマ
受容体は精神分裂病患者の幻覚の治療に臨床的に使用さ
れる多数の抗精神病薬をも結合する。（ Tamおよび Coo
k, 1984 ) シグマ受容体への抗精神病薬結合に関する最
初の観察( Su，1982 )はその後広く確認され、そして臨
床的に使用されている最も強力な抗精神病薬の一つであ
る、放射標識したハロペリドールを使用した時、脳膜調
製物中の結合部分の約半分は実際にシグマ受容体であ
り、結合部位の他の半分は明らかにドパミン受容体であ
ることを示した TamおよびCook(1984)によって拡張され
た。
な発見の一つは、この受容体は幻覚誘発および精神異常
発現効果を有することが知られたすべての合成アヘン剤
を結合するということであった。生体内で精神異常発現
効果を持たないアヘン剤はこの受容体へ結合しない。最
も重要なことに、幻覚誘発アヘン薬物のほかに、シグマ
受容体は精神分裂病患者の幻覚の治療に臨床的に使用さ
れる多数の抗精神病薬をも結合する。（ Tamおよび Coo
k, 1984 ) シグマ受容体への抗精神病薬結合に関する最
初の観察( Su，1982 )はその後広く確認され、そして臨
床的に使用されている最も強力な抗精神病薬の一つであ
る、放射標識したハロペリドールを使用した時、脳膜調
製物中の結合部分の約半分は実際にシグマ受容体であ
り、結合部位の他の半分は明らかにドパミン受容体であ
ることを示した TamおよびCook(1984)によって拡張され
た。
【００３８】長年大部分の抗精神病薬はまたドパミン拮
抗剤であることが知られ、そして以前精神病患者におけ
る抗精神病薬の有益な作用はこれら薬物のドパミン受容
体ブロッキング効果に帰因していた。しかしながらTam
の業績から、多数の臨床的に使用される精神病薬はシグ
マ部位へも結合することが明らかである。それ故シグマ
受容体へ結合するすべての抗精神病薬は幻覚の緩和の有
益効果を一方的にまたは他に発生させることができる。
これらの観察を総合すると、シグマ受容体を精神病、特
に幻覚が主要臨床症状である精神分裂病の病原論に関与
する主要候補にする。
抗剤であることが知られ、そして以前精神病患者におけ
る抗精神病薬の有益な作用はこれら薬物のドパミン受容
体ブロッキング効果に帰因していた。しかしながらTam
の業績から、多数の臨床的に使用される精神病薬はシグ
マ部位へも結合することが明らかである。それ故シグマ
受容体へ結合するすべての抗精神病薬は幻覚の緩和の有
益効果を一方的にまたは他に発生させることができる。
これらの観察を総合すると、シグマ受容体を精神病、特
に幻覚が主要臨床症状である精神分裂病の病原論に関与
する主要候補にする。
【００３９】現在使用されている抗精神病および精神分
裂病薬は、主としてそれらのドパミン受容体に対する作
用のため非常に強い副作用を持っている。副作用は脳の
運動機能を制御する錐体外路神経系への不可逆的損傷を
しばしば含む。長期間抗精神分裂病薬療法下にある患者
は協調運動を制御する彼らの能力の永久的損傷をしばし
ば含む。
裂病薬は、主としてそれらのドパミン受容体に対する作
用のため非常に強い副作用を持っている。副作用は脳の
運動機能を制御する錐体外路神経系への不可逆的損傷を
しばしば含む。長期間抗精神分裂病薬療法下にある患者
は協調運動を制御する彼らの能力の永久的損傷をしばし
ば含む。
【００４０】われわれは、シグマ受容体へ結合する新規
な化合物のクラスを同定した。
な化合物のクラスを同定した。
【００４１】以上の研究は、シグマ結合部位は１）右旋
性ベンゾモルファンへの立体選択性およびナロキソンに
対する非感受性、２）ハロペリドールに対する高い親和
性と、そして強力ドパミン受容体ブロッカーであること
が既知のフェノチアジン抗精神病薬に対する緩和なない
し高い親和性、３）ドパミンおよびアポモルファンに対
する非感受性の特徴を持っている。この策謀する薬物選
択性プロフィルは、正常および異常脳機能におけるシグ
マ受容体の役目の完全な分析を必要とする。それを実施
するためには、高度に選択的でそして強力なシグマ受容
体活性化合物のスペクトルが利用できることが必須であ
る。本発明はそのような化合物およびそのような活性を
有する他の薬物を同定する方法を提供する。
性ベンゾモルファンへの立体選択性およびナロキソンに
対する非感受性、２）ハロペリドールに対する高い親和
性と、そして強力ドパミン受容体ブロッカーであること
が既知のフェノチアジン抗精神病薬に対する緩和なない
し高い親和性、３）ドパミンおよびアポモルファンに対
する非感受性の特徴を持っている。この策謀する薬物選
択性プロフィルは、正常および異常脳機能におけるシグ
マ受容体の役目の完全な分析を必要とする。それを実施
するためには、高度に選択的でそして強力なシグマ受容
体活性化合物のスペクトルが利用できることが必須であ
る。本発明はそのような化合物およびそのような活性を
有する他の薬物を同定する方法を提供する。
【００４２】本発明の説明 本発明の一目的は、シグマ受容体部位へ選択的に結合す
る新規な化合物のクラスを提供することである。
る新規な化合物のクラスを提供することである。
【００４３】われわれは、モルモット脳膜結合部位から
（＋）−〔3H ]ＳＫＦ１０，０４７を置換するそれらの
能力によって証明されるように、本発明のジ置換グアニ
ジン類はシグマ受容体結合活性を有することを発見し
た。われわれはまた、〔3H ]−標識誘導体、すなわち〔
3H ]−１，３−ジ−オルソトリルグアニジン（Ｎ，Ｎ’
−ジ−（４−〔3H ]−２−メチルフェニル）−グアニジ
ン），（〔3H ]−ＤＴＧ），式
（＋）−〔3H ]ＳＫＦ１０，０４７を置換するそれらの
能力によって証明されるように、本発明のジ置換グアニ
ジン類はシグマ受容体結合活性を有することを発見し
た。われわれはまた、〔3H ]−標識誘導体、すなわち〔
3H ]−１，３−ジ−オルソトリルグアニジン（Ｎ，Ｎ’
−ジ−（４−〔3H ]−２−メチルフェニル）−グアニジ
ン），（〔3H ]−ＤＴＧ），式
【００４４】
【化１】
【００４５】は、モルモット脳膜ホモジネートおよびス
ライド標本化したラットおよびモルモット脳切片中のシ
グマ受容体結合部位へ、可逆的に、飽和的に、選択的に
そして高い親和力で結合することを発見した。われわれ
は、（＋）−〔3H ]３−ＰＰＰは同じ部位へ結合するこ
とを確立した。本発明の選択的シグマリガンドの利用可
能性は生体外および生体内におけるシグマ受容体の特徴
化を容易にする。
ライド標本化したラットおよびモルモット脳切片中のシ
グマ受容体結合部位へ、可逆的に、飽和的に、選択的に
そして高い親和力で結合することを発見した。われわれ
は、（＋）−〔3H ]３−ＰＰＰは同じ部位へ結合するこ
とを確立した。本発明の選択的シグマリガンドの利用可
能性は生体外および生体内におけるシグマ受容体の特徴
化を容易にする。
【００４６】本発明のＮ，Ｎ’−ジ置換グアニジン類は
式
式
【００４７】
【化２】
【００４８】のものであり、式中ＲおよびＲ’は一方は
アダマンチルであり、他方は２−メチルフェニルすなわ
ちｏ−トリルである。
アダマンチルであり、他方は２−メチルフェニルすなわ
ちｏ−トリルである。
【００４９】本発明の高度に活性のジ置換グアニジン
類、例えばＤＴＧは、フェニル軸を持つ（＋）３−ＰＰ
Ｐと、そして舟型のピペリジン核とアリル軸を持つ
（＋）−ＳＫＦ１０，０４７と実質上同じ立体構造を持
っている。シグマ受容体結合活性を有する化合物の立体
構造のこの類似性は、他のＮ，Ｎ’−ジ置換グアニジン
類のシグマ受容体結合活性の可能性レベルを予測するた
めのスクリーニング技術を提供する。
類、例えばＤＴＧは、フェニル軸を持つ（＋）３−ＰＰ
Ｐと、そして舟型のピペリジン核とアリル軸を持つ
（＋）−ＳＫＦ１０，０４７と実質上同じ立体構造を持
っている。シグマ受容体結合活性を有する化合物の立体
構造のこの類似性は、他のＮ，Ｎ’−ジ置換グアニジン
類のシグマ受容体結合活性の可能性レベルを予測するた
めのスクリーニング技術を提供する。
【００５０】単離および／または製造され、そして前記
試験管内〔3H ]ＤＴＧ置換活性を有することが見出され
た化合物は、Ｎ−（アダマンチル）−Ｎ’−（２−メチ
ルフェニル）グアニジンである。
試験管内〔3H ]ＤＴＧ置換活性を有することが見出され
た化合物は、Ｎ−（アダマンチル）−Ｎ’−（２−メチ
ルフェニル）グアニジンである。
【００５１】ジ置換グアニジン類のシグマ受容体活性の
レベルは、各自２０回トライアルの期間をもって分離ト
ライアル回避模範においてサイクラゾシン（２．０mg／
kg）と食塩水の腹腔内注射を判別するように訓練された
ラットを使用する差別的刺激性テストにおいて生体内で
決定することもできる。例えば、ＤＴＧおよびＤＰＧは
サイクラゾシンと同じ濃度において完全に代替可能であ
った。（ Holtzman, S.G.,Emeroy University, Atlant
a, Georgia, 私信)
レベルは、各自２０回トライアルの期間をもって分離ト
ライアル回避模範においてサイクラゾシン（２．０mg／
kg）と食塩水の腹腔内注射を判別するように訓練された
ラットを使用する差別的刺激性テストにおいて生体内で
決定することもできる。例えば、ＤＴＧおよびＤＰＧは
サイクラゾシンと同じ濃度において完全に代替可能であ
った。（ Holtzman, S.G.,Emeroy University, Atlant
a, Georgia, 私信)
【００５２】試験管内における化合物のシグマ受容体活
性は、その電気的刺激に応答しての収縮が化合物、好ま
しくは幻覚誘発性シグマベンゾモルファン、例えば
（＋）−ＰＰＰによって増大された単離したマウス輸精
管を試験管内において種々濃度のテスト化合物と接触さ
せ、そしてもしあれば前記増大の反転の量を決定（測
定）することよりなるスクリーニング操作によって決定
することもできる。
性は、その電気的刺激に応答しての収縮が化合物、好ま
しくは幻覚誘発性シグマベンゾモルファン、例えば
（＋）−ＰＰＰによって増大された単離したマウス輸精
管を試験管内において種々濃度のテスト化合物と接触さ
せ、そしてもしあれば前記増大の反転の量を決定（測
定）することよりなるスクリーニング操作によって決定
することもできる。
【００５３】われわれによって実施された実験のこれか
らの議論はこれら選択的シグマ受容体リガンドの一つ、
すなわちＮ，Ｎ’−ｏ−トリルグアニジン（ＤＴＧ）に
関するが、該化合物の活性および有用性は単離したモル
モット脳膜へ試験管内で結合したＮ，Ｎ’−ジ−（４−
〔3H ]−２−メチルフェニル）グアニジンと試験管内で
競合し、そして置換する他のジ置換グアニジン類に対し
て匹敵して当てはまる。
らの議論はこれら選択的シグマ受容体リガンドの一つ、
すなわちＮ，Ｎ’−ｏ−トリルグアニジン（ＤＴＧ）に
関するが、該化合物の活性および有用性は単離したモル
モット脳膜へ試験管内で結合したＮ，Ｎ’−ジ−（４−
〔3H ]−２−メチルフェニル）グアニジンと試験管内で
競合し、そして置換する他のジ置換グアニジン類に対し
て匹敵して当てはまる。
【００５４】本発明のシグマ受容体結合活性測定方法の
実施において、（＋）−ＳＫＦ１０，０４７等精神異常
発現ベンゾモルファン結合活性を有する、哺乳類例えば
ヒトもしくは他の霊長類、ブタ、ネズミ類例えばラット
もしくはモルモットの脳膜の既知量と、適当な水性ビヒ
クル、例えば生理食塩水中において、通常適当な水性ビ
ヒクル中の溶液中の（ｉ）脳膜の前記の量へ完全に結合
できる量の本発明のシグマ受容体活性を有するトリチウ
ム標識Ｎ，Ｎ’−ジ置換グアニジンと、（ii）投与量レ
スポンスカーブが得られるように十分に変化させた既知
量のそのシグマ受容体活性をアッセイすべき水溶性有機
化合物との混合物とを接触させる。投与量レスポンスカ
ーブを得るための技術は標準的であり、当業者には良く
知られている。典型的には、そのような混合物１０ない
し１２０、そして好ましくは３０ないし９０を使用し
て、混合物中に存在するトリチウム標識化合物のモル量
１０-3ないし１０3 の間を変化するモル量を使用するこ
とができる。
実施において、（＋）−ＳＫＦ１０，０４７等精神異常
発現ベンゾモルファン結合活性を有する、哺乳類例えば
ヒトもしくは他の霊長類、ブタ、ネズミ類例えばラット
もしくはモルモットの脳膜の既知量と、適当な水性ビヒ
クル、例えば生理食塩水中において、通常適当な水性ビ
ヒクル中の溶液中の（ｉ）脳膜の前記の量へ完全に結合
できる量の本発明のシグマ受容体活性を有するトリチウ
ム標識Ｎ，Ｎ’−ジ置換グアニジンと、（ii）投与量レ
スポンスカーブが得られるように十分に変化させた既知
量のそのシグマ受容体活性をアッセイすべき水溶性有機
化合物との混合物とを接触させる。投与量レスポンスカ
ーブを得るための技術は標準的であり、当業者には良く
知られている。典型的には、そのような混合物１０ない
し１２０、そして好ましくは３０ないし９０を使用し
て、混合物中に存在するトリチウム標識化合物のモル量
１０-3ないし１０3 の間を変化するモル量を使用するこ
とができる。
【００５５】もしアッセイすべき有機化合物がシグマ受
容体結合活性を持っていれば、そのような有機化合物の
不存在下においては膜へ結合するトリチウム標識の一部
は結合せず、そしてそのため膜から分離することができ
る。結合せずに残っている量は有機化合物のシグマ受容
体活性と、そしてトリチウム標識化合物に対する混合物
中のそのモル比に正比例する。
容体結合活性を持っていれば、そのような有機化合物の
不存在下においては膜へ結合するトリチウム標識の一部
は結合せず、そしてそのため膜から分離することができ
る。結合せずに残っている量は有機化合物のシグマ受容
体活性と、そしてトリチウム標識化合物に対する混合物
中のそのモル比に正比例する。
【００５６】二つの化合物は任意の便利な合計濃度、例
えば１０-8ないし１０3 ｍＭにおいて使用することがで
きる。
えば１０-8ないし１０3 ｍＭにおいて使用することがで
きる。
【００５７】次にステップにおいて、膜を分離し、その
中でステップ（ａ）が実施された溶液がなくなるまで洗
浄する。次にステップにおいて、膜からこのように分離
されたトリチウム標識化合物の量が、例えば分離された
溶液および洗液の合計放射能レベルを測定し、そして有
機化合物の不存在下前記のステップを同じ量のトリチウ
ム標識Ｎ，Ｎ’−ジ置換グアニジンについて実施した時
得られる放射能と比較することによって決定される。
中でステップ（ａ）が実施された溶液がなくなるまで洗
浄する。次にステップにおいて、膜からこのように分離
されたトリチウム標識化合物の量が、例えば分離された
溶液および洗液の合計放射能レベルを測定し、そして有
機化合物の不存在下前記のステップを同じ量のトリチウ
ム標識Ｎ，Ｎ’−ジ置換グアニジンについて実施した時
得られる放射能と比較することによって決定される。
【００５８】この方法の次のステップにおいては、有機
化合物のシグマ受容体結合活性がこのようにして得られ
た投与量レスポンスカーブから決定される。
化合物のシグマ受容体結合活性がこのようにして得られ
た投与量レスポンスカーブから決定される。
【００５９】以上のステップのすべては慣用であり、そ
してシグマ受容体結合活性を有する他のタイプの3H標識
化合物について先行技術において採用されている。しか
しながら本発明方法は、本発明のトリチウム標識Ｎ，
Ｎ’−ジ置換グアニジン類はシグマ受容体による結合に
対して高度に選択的であり、そのため他の脳受容体へ結
合する有機化合物と競合しない点においてユニークであ
る。
してシグマ受容体結合活性を有する他のタイプの3H標識
化合物について先行技術において採用されている。しか
しながら本発明方法は、本発明のトリチウム標識Ｎ，
Ｎ’−ジ置換グアニジン類はシグマ受容体による結合に
対して高度に選択的であり、そのため他の脳受容体へ結
合する有機化合物と競合しない点においてユニークであ
る。
【００６０】これらジ置換グアニジン類は慣用の化学反
応により、アミンとあらかじめ製造したアルキルまたは
アリルシアナミドの反応を含む。Safer, S.R. et al,
J. Org. Chem., 13:924 (1948)を参照。これは置換基
が同じでない１，３−ジ置換グアニジンの製造のためわ
れわれの研究室において採用した方法である。非対称グ
アニジン類の最近の合成については、G.J.Durant et a
l, J.Med. Chem., 28:1414(1985) およびC.A.Maryanoff
et al., J.Org.Chem., 51:1882(1986)を見よ。
応により、アミンとあらかじめ製造したアルキルまたは
アリルシアナミドの反応を含む。Safer, S.R. et al,
J. Org. Chem., 13:924 (1948)を参照。これは置換基
が同じでない１，３−ジ置換グアニジンの製造のためわ
れわれの研究室において採用した方法である。非対称グ
アニジン類の最近の合成については、G.J.Durant et a
l, J.Med. Chem., 28:1414(1985) およびC.A.Maryanoff
et al., J.Org.Chem., 51:1882(1986)を見よ。
【００６１】試験管内でシグマ受容体の特徴化は選択的
薬物リガンドの不存在のため困難であった。大部分のベ
ンゾモルファンアヘン剤は他のアヘン剤受容体（ミュ
ー，デルタ，カッパ）と交差反応し、それ故受容体の特
徴化および単離には限られた価値しかない。Pasternak
et al,(1981) J.Pharmcol. Exp. Ther. 219,192-198; Z
ukin, R.S. & Zukin, R.S. & Zukin, S.R.,(1981) Mol.
Pharm. 20, 246-254; Tam, S.W.,(1985) Eur. J. Phar
mcol. 109, 33-41参照。〔3H ]ＤＴＧは特異的にそして
高い親和力を持ってモルモット脳膜中の単一クラスの結
合部位へ結合する。これら部位の結合特性および薬物特
異性プロフィルは、１）ナロクソン非感受性および
（＋）ＳＫＦ１０，０４７，（＋）サイクラゾシンおよ
び（＋）ペタゾシンのようなベンゾモルファンアヘン剤
の右旋性異性体に対する立体選択性、２）ハロペリドー
ルおよびある種のフェノチアジン抗精神病薬に対する高
い親和力、３）（−）ブタクラモールに対する立体選択
性、および４）ドパミンおよびアポモルフィンに対する
非感受性を含む、シグマ受容体に対して提案されたもの
と一致する。〔3H ]ＤＴＧＨはシグマ部位に対し選択的
であるたった二つの公知化合物の一つである。もともと
ドパミン自家受容体拮抗体として提案された他のもの、
（＋）〔3H ]３−ＰＰＰは、最近ラット脳膜結合アッセ
イにおいてシグマ部位に対して選択的であることが示さ
れた。Largent et al,(1984)前出参照。われわれの実験
はモルモットにおいてこれら知見を確認し、そして〔3H
]ＤＴＧおよび（＋）〔3H ]３−ＰＰＰは実質上同じ受
容体結合特性および薬物選択性プロフィルを持っている
ことを示した。以前の研究は、シグマ部位は（±）
（3H）ＳＫＦ１０，０４７，（＋）〔3H ]エチルケタゾ
シンおよび（＋）〔3H ]ＳＫＦ１０，０４７で標識でき
ることを示した。しかしながら、これらリガンドはシグ
マ部位に対して選択的でなく、そして結合アッセイにお
いて交差反応する非シグマ結合部位をマスクするために
適当な薬物の存在を必要とする。
薬物リガンドの不存在のため困難であった。大部分のベ
ンゾモルファンアヘン剤は他のアヘン剤受容体（ミュ
ー，デルタ，カッパ）と交差反応し、それ故受容体の特
徴化および単離には限られた価値しかない。Pasternak
et al,(1981) J.Pharmcol. Exp. Ther. 219,192-198; Z
ukin, R.S. & Zukin, R.S. & Zukin, S.R.,(1981) Mol.
Pharm. 20, 246-254; Tam, S.W.,(1985) Eur. J. Phar
mcol. 109, 33-41参照。〔3H ]ＤＴＧは特異的にそして
高い親和力を持ってモルモット脳膜中の単一クラスの結
合部位へ結合する。これら部位の結合特性および薬物特
異性プロフィルは、１）ナロクソン非感受性および
（＋）ＳＫＦ１０，０４７，（＋）サイクラゾシンおよ
び（＋）ペタゾシンのようなベンゾモルファンアヘン剤
の右旋性異性体に対する立体選択性、２）ハロペリドー
ルおよびある種のフェノチアジン抗精神病薬に対する高
い親和力、３）（−）ブタクラモールに対する立体選択
性、および４）ドパミンおよびアポモルフィンに対する
非感受性を含む、シグマ受容体に対して提案されたもの
と一致する。〔3H ]ＤＴＧＨはシグマ部位に対し選択的
であるたった二つの公知化合物の一つである。もともと
ドパミン自家受容体拮抗体として提案された他のもの、
（＋）〔3H ]３−ＰＰＰは、最近ラット脳膜結合アッセ
イにおいてシグマ部位に対して選択的であることが示さ
れた。Largent et al,(1984)前出参照。われわれの実験
はモルモットにおいてこれら知見を確認し、そして〔3H
]ＤＴＧおよび（＋）〔3H ]３−ＰＰＰは実質上同じ受
容体結合特性および薬物選択性プロフィルを持っている
ことを示した。以前の研究は、シグマ部位は（±）
（3H）ＳＫＦ１０，０４７，（＋）〔3H ]エチルケタゾ
シンおよび（＋）〔3H ]ＳＫＦ１０，０４７で標識でき
ることを示した。しかしながら、これらリガンドはシグ
マ部位に対して選択的でなく、そして結合アッセイにお
いて交差反応する非シグマ結合部位をマスクするために
適当な薬物の存在を必要とする。
【００６２】〔3H ]ＤＴＧはシグマリガンドとして多数
の利点を持っている。それはシグマ部位に対して高度に
選択的であり（〔3H ]ＳＫＦ１０，０４７および（＋）
〔3H]エチルケタゾシンと異なって）、それは高程度の
特異的結合を有し（総結合の９０〜９７％）、そしてそ
れはキラルでない比較的単純な化学構造を有する
（（＋）〔3H ]３−ＰＰＰおよびベンゾモルファンアヘ
ン剤と異なって）。これらの特徴は、構造対活性研究の
ための類縁体の合成のための、そして不可逆的シグマ受
容体リガンドの設計のための、例えばＲおよびＲ’の少
なくとも一方がアジド置換炭素環アリールである式IIの
化合物の良い出発化合物である。
の利点を持っている。それはシグマ部位に対して高度に
選択的であり（〔3H ]ＳＫＦ１０，０４７および（＋）
〔3H]エチルケタゾシンと異なって）、それは高程度の
特異的結合を有し（総結合の９０〜９７％）、そしてそ
れはキラルでない比較的単純な化学構造を有する
（（＋）〔3H ]３−ＰＰＰおよびベンゾモルファンアヘ
ン剤と異なって）。これらの特徴は、構造対活性研究の
ための類縁体の合成のための、そして不可逆的シグマ受
容体リガンドの設計のための、例えばＲおよびＲ’の少
なくとも一方がアジド置換炭素環アリールである式IIの
化合物の良い出発化合物である。
【００６３】〔3H ]ＤＴＧで標識したシグマ部位は、そ
れがナロクソン不感受性であり、そしてベンゾモルファ
ン薬物の右旋性異性体に対し立体選択性を示すので、普
通の（ミュー，デルタ，カッパ）アヘン剤受容体に明ら
かに関係しない。これはアヘン剤の左旋性異性体に対し
て選択的なナロクソン感受性アヘン剤受容体に比較して
逆の立体選択性である。シグマ受容体はそれ故シグマ
“アヘン剤”受容体と呼ぶべきではない。精神異常発現
アヘン剤の右旋性異性体に対するシグマ受容体の薬物選
択性は、ベンゾモルファン薬物の慣用のアヘン剤受容体
活性とシグマ（行動的）活性との間を弁別するように計
画された動物実験における右旋性対左旋性アヘン剤の薬
理学的プロフィルとよく相関する。Cowan, A.(1981) Li
fe Sci. 28, 1559-1570;Brady, K.T. et al,(1982) Sci
ence 215, 178-180; Khazan, N. etal (1984) Neuropha
rmacol. 23, 983-987参照。
れがナロクソン不感受性であり、そしてベンゾモルファ
ン薬物の右旋性異性体に対し立体選択性を示すので、普
通の（ミュー，デルタ，カッパ）アヘン剤受容体に明ら
かに関係しない。これはアヘン剤の左旋性異性体に対し
て選択的なナロクソン感受性アヘン剤受容体に比較して
逆の立体選択性である。シグマ受容体はそれ故シグマ
“アヘン剤”受容体と呼ぶべきではない。精神異常発現
アヘン剤の右旋性異性体に対するシグマ受容体の薬物選
択性は、ベンゾモルファン薬物の慣用のアヘン剤受容体
活性とシグマ（行動的）活性との間を弁別するように計
画された動物実験における右旋性対左旋性アヘン剤の薬
理学的プロフィルとよく相関する。Cowan, A.(1981) Li
fe Sci. 28, 1559-1570;Brady, K.T. et al,(1982) Sci
ence 215, 178-180; Khazan, N. etal (1984) Neuropha
rmacol. 23, 983-987参照。
【００６４】〔3H ]ＤＴＧを用いるオートラジオグラフ
ィー研究はスライド標本としたネズミ脳切片におけるシ
グマ部位を可視化し、そしてシグマ部位は〔3H ]ＤＴＧ
結合の分布がミュー、デルタ、カッパアヘン剤受容体の
分布から区別されるから、ミュー、デルタおよびカッパ
受容体から異なっていることを確認する。しかしながら
〔3H ]ＤＴＧ結合部位の解剖学的分布は、（＋）〔3H ]
３−ＰＰＰ結合部位の分布に同じか非常に類似してお
り、二つの放射性リガンドは同じ結合部位を標識するこ
とをさらに確認する。〔3H ]ＤＴＧ結合部位のハロペリ
ドールおよびドパミンＤ2 受容体拮抗剤でもあるある種
のフェノチアジン抗精神病薬に対する高い親和性は、シ
グマ受容体とドパミンＤ2 受容体との関係について疑問
を生じる。提出された結果は、ドパミン受容体のオート
ラジオグラフィー分布は似ておらず、そしてドパミンお
よびアポモルフィンは〔3H ]ＤＴＧ結合部位と相互反応
しないため、〔3H ]ＤＴＧ部位はドパミンＤ2 受容体か
ら明瞭に区別される。
ィー研究はスライド標本としたネズミ脳切片におけるシ
グマ部位を可視化し、そしてシグマ部位は〔3H ]ＤＴＧ
結合の分布がミュー、デルタ、カッパアヘン剤受容体の
分布から区別されるから、ミュー、デルタおよびカッパ
受容体から異なっていることを確認する。しかしながら
〔3H ]ＤＴＧ結合部位の解剖学的分布は、（＋）〔3H ]
３−ＰＰＰ結合部位の分布に同じか非常に類似してお
り、二つの放射性リガンドは同じ結合部位を標識するこ
とをさらに確認する。〔3H ]ＤＴＧ結合部位のハロペリ
ドールおよびドパミンＤ2 受容体拮抗剤でもあるある種
のフェノチアジン抗精神病薬に対する高い親和性は、シ
グマ受容体とドパミンＤ2 受容体との関係について疑問
を生じる。提出された結果は、ドパミン受容体のオート
ラジオグラフィー分布は似ておらず、そしてドパミンお
よびアポモルフィンは〔3H ]ＤＴＧ結合部位と相互反応
しないため、〔3H ]ＤＴＧ部位はドパミンＤ2 受容体か
ら明瞭に区別される。
【００６５】さらに、〔3H ]で標識したシグマ部位は、
（＋）ブタクラモールに対して立体選択性であるドパミ
ンＤ2 受容体に比較して逆の立体選択性である（−）ブ
タクラモールに対し立体選択性である。
（＋）ブタクラモールに対して立体選択性であるドパミ
ンＤ2 受容体に比較して逆の立体選択性である（−）ブ
タクラモールに対し立体選択性である。
【００６６】〔3H ]ＤＴＧで標識したハロペリドール感
受性シグマ部位は、競合実験において強力な幻覚誘発性
ＰＣＰに対して緩和な親和性を持つことが発見された。
これは（＋）〔3H ]ＳＫＦ１０，０４７または（＋）〔
3H ]３−ＰＰＰをシグマ部位の標識に使用した他者によ
る知見と一致する。しかしながらＰＣＰ受容体結合アッ
セイにおいては、〔3H ]ＰＣＰは Zukinおよび協力者,
Zukin et al,(1981,1986) 前出、によってＰＣＰ／シグ
マアヘン剤受容体と命名され、〔3H ]ＤＴＧまたは
（＋）〔3H ]３−ＰＰＰで標識したハロペリドール感受
性シグマ部位とは別物であるハロペリドール非感受性Ｐ
ＣＰ結合部位を主に（専らでなく）標識した。対称的
に、〔3H ]ＤＴＧは、すべての特異性結合はハロペリド
ールによって置換され、そして〔3H ]ＤＴＧ結合の解剖
学的分布はＰＣＰ受容体の分布から区別されるから、ハ
ロペリドール感受性シグマ部位を専ら標識するように見
える。さらに未標識ＤＴＧは〔3H ]−ＰＣＰ結合アッセ
イにおいて実質上不活性である（S. William Tam, E.I.
DuPont De Nemours & Co. Wilmington, Delaware, 私
信)。これら二つの結合部位のどちらがＰＣＰおよび精
神異常発現ベンゾモルファンアヘン剤の行動的効果を発
生させるのに責任があり、そしてそれ故 Martin et al
(1976), 前出によって仮説されたシグマ受容体に相当す
るかについてつくらか論争が存在する。Zukin 及び彼の
協力者はＰＣＰおよび精神異常発現性ベンゾモルファン
アヘン剤の行動効果はそれへベンゾモルファンアヘン剤
が緩和を親和力をもって結合するハロペリドール非感受
性ＰＣＰ部位によって仲介されると主張した。
受性シグマ部位は、競合実験において強力な幻覚誘発性
ＰＣＰに対して緩和な親和性を持つことが発見された。
これは（＋）〔3H ]ＳＫＦ１０，０４７または（＋）〔
3H ]３−ＰＰＰをシグマ部位の標識に使用した他者によ
る知見と一致する。しかしながらＰＣＰ受容体結合アッ
セイにおいては、〔3H ]ＰＣＰは Zukinおよび協力者,
Zukin et al,(1981,1986) 前出、によってＰＣＰ／シグ
マアヘン剤受容体と命名され、〔3H ]ＤＴＧまたは
（＋）〔3H ]３−ＰＰＰで標識したハロペリドール感受
性シグマ部位とは別物であるハロペリドール非感受性Ｐ
ＣＰ結合部位を主に（専らでなく）標識した。対称的
に、〔3H ]ＤＴＧは、すべての特異性結合はハロペリド
ールによって置換され、そして〔3H ]ＤＴＧ結合の解剖
学的分布はＰＣＰ受容体の分布から区別されるから、ハ
ロペリドール感受性シグマ部位を専ら標識するように見
える。さらに未標識ＤＴＧは〔3H ]−ＰＣＰ結合アッセ
イにおいて実質上不活性である（S. William Tam, E.I.
DuPont De Nemours & Co. Wilmington, Delaware, 私
信)。これら二つの結合部位のどちらがＰＣＰおよび精
神異常発現ベンゾモルファンアヘン剤の行動的効果を発
生させるのに責任があり、そしてそれ故 Martin et al
(1976), 前出によって仮説されたシグマ受容体に相当す
るかについてつくらか論争が存在する。Zukin 及び彼の
協力者はＰＣＰおよび精神異常発現性ベンゾモルファン
アヘン剤の行動効果はそれへベンゾモルファンアヘン剤
が緩和を親和力をもって結合するハロペリドール非感受
性ＰＣＰ部位によって仲介されると主張した。
【００６７】Largent et al (1986)前出は、ＰＣＰおよ
び精神異常発現性アヘン剤の行動効果はハロペリドール
感受性シグマ部位を通じて仲介されることが等しく可能
があることを示唆する情況証拠を引用した。
び精神異常発現性アヘン剤の行動効果はハロペリドール
感受性シグマ部位を通じて仲介されることが等しく可能
があることを示唆する情況証拠を引用した。
【００６８】〔3H ]ＤＴＧはハロペリドール感受性シグ
マ部位のみを標識し、そしてハロペリドール非感受性Ｐ
ＣＰ部位を有意義に相互作用しないので、プロトタイプ
のシグマリガンドとして本発明のＤＴＧまたは他の対称
置換グアニジン類を使用する行動研究はこの論争を解決
するに違いない。
マ部位のみを標識し、そしてハロペリドール非感受性Ｐ
ＣＰ部位を有意義に相互作用しないので、プロトタイプ
のシグマリガンドとして本発明のＤＴＧまたは他の対称
置換グアニジン類を使用する行動研究はこの論争を解決
するに違いない。
【００６９】多分このおよび他の研究から生まれたシグ
マ部位の薬物選択性についての発見の最も重要な局面
は、それらは精神分裂病の治療に臨床的に使用される非
常に強力な催幻覚薬（ハロペリドール、フェノチアジン
類）と相互作用することである。この策謀する薬物選択
性プロフィルは抗精神病薬作用および異常脳機能におけ
るシグマ受容体の役目の研究を目的とした研究を容易に
する。選択的シグマリガンドとしてＤＴＧおよび類似の
Ｎ，Ｎ’−ジ置換グアニジン類の利用可能性はそのよう
な研究を容易にするのに役立つに違いない。
マ部位の薬物選択性についての発見の最も重要な局面
は、それらは精神分裂病の治療に臨床的に使用される非
常に強力な催幻覚薬（ハロペリドール、フェノチアジン
類）と相互作用することである。この策謀する薬物選択
性プロフィルは抗精神病薬作用および異常脳機能におけ
るシグマ受容体の役目の研究を目的とした研究を容易に
する。選択的シグマリガンドとしてＤＴＧおよび類似の
Ｎ，Ｎ’−ジ置換グアニジン類の利用可能性はそのよう
な研究を容易にするのに役立つに違いない。
【００７０】本発明の化合物はシグマ受容体に対して高
度に選択的な親和性を有する。従ってそれらはベンゾモ
ルファンの活性の一部、すなわち他の非シグマ受容体へ
のベンゾモルファンの結合によって生成されたものでは
ない、ハロペリドール感受性シグマ受容体への結合によ
って生じたものを持つことができる。例えば、ベンゾモ
ルファンはシグマ受容体において散瞳および頻脈および
それらの顕著な精神異常発現効果を発生させるように作
用し得る。従ってＤＴＧは、今日までベンゾモルファン
の非シグマ受容体との交差反応性によって妨げられてい
たシグマ受容体によって仲介される生理学的効果を示す
ための効果的な道具である。催幻覚ベンゾモルファン、
例えば（＋）３−ＰＰＰおよびＴＣＰの例えばマウス輸
精管のシグマ部位におけるシグマ受容体結合活性に対す
る拮抗剤である化合物は、幻覚に関連した精神病、例え
ば精神分裂病の症状の緩和に有用である。
度に選択的な親和性を有する。従ってそれらはベンゾモ
ルファンの活性の一部、すなわち他の非シグマ受容体へ
のベンゾモルファンの結合によって生成されたものでは
ない、ハロペリドール感受性シグマ受容体への結合によ
って生じたものを持つことができる。例えば、ベンゾモ
ルファンはシグマ受容体において散瞳および頻脈および
それらの顕著な精神異常発現効果を発生させるように作
用し得る。従ってＤＴＧは、今日までベンゾモルファン
の非シグマ受容体との交差反応性によって妨げられてい
たシグマ受容体によって仲介される生理学的効果を示す
ための効果的な道具である。催幻覚ベンゾモルファン、
例えば（＋）３−ＰＰＰおよびＴＣＰの例えばマウス輸
精管のシグマ部位におけるシグマ受容体結合活性に対す
る拮抗剤である化合物は、幻覚に関連した精神病、例え
ば精神分裂病の症状の緩和に有用である。
【００７１】本発明の治療方法面、例えば幻覚に関連し
た精神病に罹患しているヒトの治療の実施においては、
そのヒトへ、幻覚を緩和するのに有効な量において、催
幻覚性ベンゾモルファンのシグマ受容体結合活性に対す
る拮抗剤である水溶性Ｎ，Ｎ’−ジ置換グアニジンが投
与される。この化合物は、Ｎ−アダマンチル−Ｎ’−
（２−メチルフェニル）グアニジンである。
た精神病に罹患しているヒトの治療の実施においては、
そのヒトへ、幻覚を緩和するのに有効な量において、催
幻覚性ベンゾモルファンのシグマ受容体結合活性に対す
る拮抗剤である水溶性Ｎ，Ｎ’−ジ置換グアニジンが投
与される。この化合物は、Ｎ−アダマンチル−Ｎ’−
（２−メチルフェニル）グアニジンである。
【００７２】Ｎ，Ｎ’−ジ置換グアニジン類、例えば式
Ｉの化合物は、プロトタイプのシグマベンゾモルファン
に対してアゴニスト的、アンタゴニスト的または逆アゴ
ニスト的態様に作用することができる。従ってアンタゴ
ニストとして作用する化合物は、実験動物による標準的
テストによって決定することができる、ベンゾモルファ
ンによって発生するものと反対方向に瞳孔寸法、脈拍お
よび精神活動に作用することが期待できる。個々の化合
物の与えられた投与量についての活性のタイプおよびレ
ベルは活性の各自についての良く知られた薬理学プロト
コールを使用する日常的実験によって慣例的に決定する
ことができ、その投与量において処置し得る対応する症
例は薬理学的結果に基いて当業者に良く知られているで
あろう。本発明の化合物は、既知の薬剤プロリキシンお
よびソラジンに類似して、精神病的状態、例えば精神分
裂病を治療するそれらの抗精神病活性のため、およびシ
グマ受容体中毒状態の診断のために特に価値がある。
Ｉの化合物は、プロトタイプのシグマベンゾモルファン
に対してアゴニスト的、アンタゴニスト的または逆アゴ
ニスト的態様に作用することができる。従ってアンタゴ
ニストとして作用する化合物は、実験動物による標準的
テストによって決定することができる、ベンゾモルファ
ンによって発生するものと反対方向に瞳孔寸法、脈拍お
よび精神活動に作用することが期待できる。個々の化合
物の与えられた投与量についての活性のタイプおよびレ
ベルは活性の各自についての良く知られた薬理学プロト
コールを使用する日常的実験によって慣例的に決定する
ことができ、その投与量において処置し得る対応する症
例は薬理学的結果に基いて当業者に良く知られているで
あろう。本発明の化合物は、既知の薬剤プロリキシンお
よびソラジンに類似して、精神病的状態、例えば精神分
裂病を治療するそれらの抗精神病活性のため、およびシ
グマ受容体中毒状態の診断のために特に価値がある。
【００７３】本発明の化合物は経口的に、または注射、
例えば筋肉内、腹腔内または静脈内注射によって投与す
ることができる。最適投与量は慣用方法によって決定す
ることができる。本発明に使用するジ置換グアニジン類
の全部でなくても大部分が実質上水不溶性のため、それ
らは通常それらのプロトン化形で、例えば有機もしくは
無機酸の薬剤学的に許容し得る塩として、例えば塩酸
塩、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、
シュウ酸塩、クエン酸塩等として投与される。
例えば筋肉内、腹腔内または静脈内注射によって投与す
ることができる。最適投与量は慣用方法によって決定す
ることができる。本発明に使用するジ置換グアニジン類
の全部でなくても大部分が実質上水不溶性のため、それ
らは通常それらのプロトン化形で、例えば有機もしくは
無機酸の薬剤学的に許容し得る塩として、例えば塩酸
塩、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、
シュウ酸塩、クエン酸塩等として投与される。
【００７４】本発明の化合物は慣用の賦形剤、すなわち
薬剤学的に許容し得る、活性化合物と有害的に反応しな
い非経口、経口または局所用途に適した有機もしくは無
機担体物質との混合物中に使用することができる。適当
な薬剤学的に許容し得る担体は、水、食塩水、アルコー
ル、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラク
トース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノーおよ
びジグリセライド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステ
ル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン等を含むが、それらに限らない。製剤は滅菌すること
ができ、もし望むならば補助剤、例えば滑沢剤、防腐
剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧調節塩類、緩衝
剤、着色剤、矯味および／または芳香物質、および活性
化合物と有害に反応しない類似物質を混合することがで
きる。
薬剤学的に許容し得る、活性化合物と有害的に反応しな
い非経口、経口または局所用途に適した有機もしくは無
機担体物質との混合物中に使用することができる。適当
な薬剤学的に許容し得る担体は、水、食塩水、アルコー
ル、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラク
トース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノーおよ
びジグリセライド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステ
ル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン等を含むが、それらに限らない。製剤は滅菌すること
ができ、もし望むならば補助剤、例えば滑沢剤、防腐
剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧調節塩類、緩衝
剤、着色剤、矯味および／または芳香物質、および活性
化合物と有害に反応しない類似物質を混合することがで
きる。
【００７５】非経口用途のためには、溶液、好ましくは
油性または水性溶液、懸濁液、エマルジョン、座薬を含
む内植等が特に適当である。アルプルは便利な単位投与
量である。
油性または水性溶液、懸濁液、エマルジョン、座薬を含
む内植等が特に適当である。アルプルは便利な単位投与
量である。
【００７６】経口使用のためには、錠剤、丸剤またはタ
ルクおよび／または炭水化物担体または結合剤その他を
有するカプセルが特に適当であり、担体は好ましくはラ
クトースおよび／またはコーンスターチおよび／または
バレイショデンプンである。甘味をつけたビヒクルが使
用されるシロップ、エリキサー等を使用することができ
る。活性物質が例えばマイクロカプセル化、多層コーテ
ィング等によって応差的に崩壊し得るコーティングによ
って保護されている徐放製剤を処方することができる。
ルクおよび／または炭水化物担体または結合剤その他を
有するカプセルが特に適当であり、担体は好ましくはラ
クトースおよび／またはコーンスターチおよび／または
バレイショデンプンである。甘味をつけたビヒクルが使
用されるシロップ、エリキサー等を使用することができ
る。活性物質が例えばマイクロカプセル化、多層コーテ
ィング等によって応差的に崩壊し得るコーティングによ
って保護されている徐放製剤を処方することができる。
【００７７】一般に本発明の化合物は、単位投与あたり
Ｎ，Ｎ’−ジ置換グアニジンを約０．１ないし約１０3
ｍＭ含む単位投与形に分配される。 非経口投与、例え
ばｉ．ｐ．またはｉ．ｍ．が好ましく、本発明の化合物
は精神病、例えば精神分裂病に悩んでいるヒトの治療に
特に価値がある。この点に関し、それらは既知のメジャ
ートランキライザーと実質上同じ態様で使用することが
できる。
Ｎ，Ｎ’−ジ置換グアニジンを約０．１ないし約１０3
ｍＭ含む単位投与形に分配される。 非経口投与、例え
ばｉ．ｐ．またはｉ．ｍ．が好ましく、本発明の化合物
は精神病、例えば精神分裂病に悩んでいるヒトの治療に
特に価値がある。この点に関し、それらは既知のメジャ
ートランキライザーと実質上同じ態様で使用することが
できる。
【００７８】使用される活性化合物の実際に好ましい量
は、使用される特定の化合物、処方された特定の組成
物、投与モード、および特定の投与部位に応じて変わる
ことが認められるであろう。与えられた投与プロトコー
ルに対する最適の投与割合は、以上のガイドラインに関
して実施して慣用の投与量決定テストを使用して当業者
により容易に確かめることができる。
は、使用される特定の化合物、処方された特定の組成
物、投与モード、および特定の投与部位に応じて変わる
ことが認められるであろう。与えられた投与プロトコー
ルに対する最適の投与割合は、以上のガイドラインに関
して実施して慣用の投与量決定テストを使用して当業者
により容易に確かめることができる。
【００７９】これ以上考究することなく、当業者は以上
の説明を使用して、本発明をその全範囲にわたって利用
できるものと信じられる。それ故以下の好ましい具体例
は単に例証と解すべきであり、開示の残部の限定と解す
べきではない。
の説明を使用して、本発明をその全範囲にわたって利用
できるものと信じられる。それ故以下の好ましい具体例
は単に例証と解すべきであり、開示の残部の限定と解す
べきではない。
【００８０】以上の説明および以下の実施例において、
すべての温度は未補正の摂氏で述べられ、そしてすべて
のパーセントおよび部は、特記しない限り重量による。
すべての温度は未補正の摂氏で述べられ、そしてすべて
のパーセントおよび部は、特記しない限り重量による。
【００８１】製 造 一般的操作：融点は未補正である。ＮＭＲスペクトルは
３００ＭＨｚで作動するゼネラル、エレクトリックＱＥ
−３００スペクトロメーターに記録した。化学的シフト
（δ）は参照として重水素化した溶媒の残存プロトン信
号（ＣＨＣＤ2ＯＤ δ３．３００，ＣＨＣｌ3 δ７．
２６０，ＨＤＯ δ４．８０）、または溶媒の13Ｃ信号
（ＣＤ3ＯＤ δ４９．００，ＣＤＣｌ3 δ７７．０
０）を使用して与えられる。すべての溶媒は試薬級品質
であった。乾燥溶媒が必要な場合、それらは使用前Ｃａ
Ｈ2 またはＮａから蒸留された。
３００ＭＨｚで作動するゼネラル、エレクトリックＱＥ
−３００スペクトロメーターに記録した。化学的シフト
（δ）は参照として重水素化した溶媒の残存プロトン信
号（ＣＨＣＤ2ＯＤ δ３．３００，ＣＨＣｌ3 δ７．
２６０，ＨＤＯ δ４．８０）、または溶媒の13Ｃ信号
（ＣＤ3ＯＤ δ４９．００，ＣＤＣｌ3 δ７７．０
０）を使用して与えられる。すべての溶媒は試薬級品質
であった。乾燥溶媒が必要な場合、それらは使用前Ｃａ
Ｈ2 またはＮａから蒸留された。
【００８２】アダマンタン−１−イルシアナミドは、Ge
luk, N.Wj.,et al, J.Med. Chem.,1969, 12, 712-716
によって以前記載されたように、アミンとエチルエーテ
ル中の臭化シアンとから製造された。( ２−メチルフェ
ニル）シアナミドも同様にして製造された。
luk, N.Wj.,et al, J.Med. Chem.,1969, 12, 712-716
によって以前記載されたように、アミンとエチルエーテ
ル中の臭化シアンとから製造された。( ２−メチルフェ
ニル）シアナミドも同様にして製造された。
【００８３】Ｎ−（アダマンタン−１−イル）−Ｎ’−
（２−メチルフェニル）グアニジン 乾燥クロロベンゼン中アダマンタン−１−イルシアナミ
ド（１５１mg，０．８５７ミリモル）およびｏ−トルイ
ジン塩酸塩（１８６mg，０．８５７ミリモル）の懸濁液
を１００−１３０℃の間で４．５時間加熱した。クロロ
ベンゼンを加熱減圧蒸発し、残渣（２８５mg）を水１８
mlに取った。ガム状の不溶物は捨てる。水性抽出液をｐ
Ｈ９−９．５に調節すると沈澱（１９４mg，７１％）が
生成した。ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏからの２回の再結晶は分析
サンプルを与えた。ｍｐ１６０−１６１℃，1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤ3ＯＤ）１．７４２（ｓ，６Ｈ），２．０５０
（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝２．４ｚ），２．０２９（ｓ，３
Ｈ），６．９５６（ｊ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．
０５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１６８
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２１３（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）分析値Ｃ18Ｈ25Ｎ3 ：計算値Ｃ，
７６．２８；Ｈ，８．８９；Ｎ，１４．８３：実測値
Ｃ，７６．２５；Ｈ，８．８６；Ｎ，１４．６０
（２−メチルフェニル）グアニジン 乾燥クロロベンゼン中アダマンタン−１−イルシアナミ
ド（１５１mg，０．８５７ミリモル）およびｏ−トルイ
ジン塩酸塩（１８６mg，０．８５７ミリモル）の懸濁液
を１００−１３０℃の間で４．５時間加熱した。クロロ
ベンゼンを加熱減圧蒸発し、残渣（２８５mg）を水１８
mlに取った。ガム状の不溶物は捨てる。水性抽出液をｐ
Ｈ９−９．５に調節すると沈澱（１９４mg，７１％）が
生成した。ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏからの２回の再結晶は分析
サンプルを与えた。ｍｐ１６０−１６１℃，1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤ3ＯＤ）１．７４２（ｓ，６Ｈ），２．０５０
（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝２．４ｚ），２．０２９（ｓ，３
Ｈ），６．９５６（ｊ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．
０５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１６８
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２１３（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）分析値Ｃ18Ｈ25Ｎ3 ：計算値Ｃ，
７６．２８；Ｈ，８．８９；Ｎ，１４．８３：実測値
Ｃ，７６．２５；Ｈ，８．８６；Ｎ，１４．６０
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マーク，サンダース アメリカ合衆国 97209オレゴン、ポート ランド、ノースウエストナインティーンス ストリート 1036、ナンバー 30 (72)発明者 ジョン エフ，ケアナ アメリカ合衆国 97405オレゴン、ユージ ン、オニックスストリート 3854
Claims (2)
- 【請求項１】Ｎ−アダマンチル−Ｎ’−（２−メチルフ
ェニル）グアニジンまたはその薬剤学的に許容し得る
塩。 - 【請求項２】アダマンチル基は１−アダマンチル基であ
る請求項１の化合物。
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