JPH08208572A - アミノケトン誘導体のラセミ化方法 - Google Patents
アミノケトン誘導体のラセミ化方法Info
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- JPH08208572A JPH08208572A JP7287067A JP28706795A JPH08208572A JP H08208572 A JPH08208572 A JP H08208572A JP 7287067 A JP7287067 A JP 7287067A JP 28706795 A JP28706795 A JP 28706795A JP H08208572 A JPH08208572 A JP H08208572A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 不要な光学活性アミノケトン誘導体をラセミ
化させる為に、一旦中間体を生成させ単離して新たにピ
ロリジン等のアミンと反応させてラセミ化させることな
く、簡便に且つ安価な方法で不要な光学活性アミノケト
ン誘導体を１００％ラセミ化させる方法の提供。 【解決手段】 一般式（１）で表される アミノケトン誘導体を有機溶媒中にて弱酸と作用させて
ラセミ化させる方法。
化させる為に、一旦中間体を生成させ単離して新たにピ
ロリジン等のアミンと反応させてラセミ化させることな
く、簡便に且つ安価な方法で不要な光学活性アミノケト
ン誘導体を１００％ラセミ化させる方法の提供。 【解決手段】 一般式（１）で表される アミノケトン誘導体を有機溶媒中にて弱酸と作用させて
ラセミ化させる方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は中枢性の筋弛緩作用
を有する光学活性なアミノケトン誘導体の製造法に関す
る。さらに詳しくはラセミのアミノケトン誘導体を光学
分割後の不要な光学活性なアミノケトン誘導体をラセミ
化させて再利用する方法を提供するものである。
を有する光学活性なアミノケトン誘導体の製造法に関す
る。さらに詳しくはラセミのアミノケトン誘導体を光学
分割後の不要な光学活性なアミノケトン誘導体をラセミ
化させて再利用する方法を提供するものである。
【０００２】
【従来の技術】アミノケトンを有する３−フェニル−５
−｛２−（ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサ
ゾール［以下、ＰＩＰと略記する］は中枢性筋弛緩作用
を有することが知られている（特開平３−１５７３７５
号公報）。とりわけその一方の光学活性なＰＩＰはラセ
ミ体に比べて、さらに顕著な中枢性筋弛緩作用を有し、
筋緊張改善剤として有効な化合物である。この光学活性
ＰＩＰの製造法としては、光学活性なＬ−カンファスル
ホン酸でジアステレオマー塩を形成させて光学分割する
方法である（特開平５−１３８０号公報）。該光学分割
方法においてはもう一方の不要な光学活性ＰＩＰをラセ
ミ化等させて再利用しなければ目的物の収率低下等の問
題点が生じ、工業的には必ずしも満足できる方法とはい
えない。光学活性なＰＩＰから１００％ラセミ化したＰ
ＩＰを得る方法としては、不要な光学活性ＰＩＰと弱酸
水溶液を作用させて３−フェニル−５−｛２−エチル−
２−プロペノイル）イソオキサゾール［以下、ＰＩＥと
略記する］を生成させ、その後にピロリジンと反応させ
て１００％ラセミ化したＰＩＰを製造する方法を出願し
たが、該方法ではＰＩＥを一旦単離させるために工程が
煩雑となるばかりでなく、新たに等モル以上のピロリジ
ンを必要とする為に工業的にも満足できる方法ではな
い。また、アミノケトン誘導体の回収方法としては、２
−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフエニル）−
３−ピロリジノ−１−プロパノン（以下、ＭＴＰと略記
する）を光学活性な光学分割剤にて光学分割した後の濾
液にピロリジンを加えてＭＴＰを回収する方法（特開昭
６３−３１０８７８号公報）があるが、回収して得たＭ
ＴＰのラセミ化率については何ら記載あるいは示唆の記
載がなく該回収法は不要な光学活性体をラセミ化させて
回収する方法ではない。また、該方法においては回収し
た誘導体を一旦単離させるために製造工程が煩雑となる
ばかりでなく、新たに高価なピロリジンが必要となるた
めに工業的に満足できる方法ではない。
−｛２−（ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサ
ゾール［以下、ＰＩＰと略記する］は中枢性筋弛緩作用
を有することが知られている（特開平３−１５７３７５
号公報）。とりわけその一方の光学活性なＰＩＰはラセ
ミ体に比べて、さらに顕著な中枢性筋弛緩作用を有し、
筋緊張改善剤として有効な化合物である。この光学活性
ＰＩＰの製造法としては、光学活性なＬ−カンファスル
ホン酸でジアステレオマー塩を形成させて光学分割する
方法である（特開平５−１３８０号公報）。該光学分割
方法においてはもう一方の不要な光学活性ＰＩＰをラセ
ミ化等させて再利用しなければ目的物の収率低下等の問
題点が生じ、工業的には必ずしも満足できる方法とはい
えない。光学活性なＰＩＰから１００％ラセミ化したＰ
ＩＰを得る方法としては、不要な光学活性ＰＩＰと弱酸
水溶液を作用させて３−フェニル−５−｛２−エチル−
２−プロペノイル）イソオキサゾール［以下、ＰＩＥと
略記する］を生成させ、その後にピロリジンと反応させ
て１００％ラセミ化したＰＩＰを製造する方法を出願し
たが、該方法ではＰＩＥを一旦単離させるために工程が
煩雑となるばかりでなく、新たに等モル以上のピロリジ
ンを必要とする為に工業的にも満足できる方法ではな
い。また、アミノケトン誘導体の回収方法としては、２
−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフエニル）−
３−ピロリジノ−１−プロパノン（以下、ＭＴＰと略記
する）を光学活性な光学分割剤にて光学分割した後の濾
液にピロリジンを加えてＭＴＰを回収する方法（特開昭
６３−３１０８７８号公報）があるが、回収して得たＭ
ＴＰのラセミ化率については何ら記載あるいは示唆の記
載がなく該回収法は不要な光学活性体をラセミ化させて
回収する方法ではない。また、該方法においては回収し
た誘導体を一旦単離させるために製造工程が煩雑となる
ばかりでなく、新たに高価なピロリジンが必要となるた
めに工業的に満足できる方法ではない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、前記した先
行技術のようにラセミなアミノケトン誘導体を光学分割
後、不要な光学活性アミノケトン誘導体をラセミ化させ
る為に、一旦中間体を生成させ単離して新たにピロリジ
ンと反応させてラセミ化させることなく、簡便に且つ安
価な方法で不要な光学活性アミノケトン誘導体を１００
％ラセミ化させることを課題とするものである。
行技術のようにラセミなアミノケトン誘導体を光学分割
後、不要な光学活性アミノケトン誘導体をラセミ化させ
る為に、一旦中間体を生成させ単離して新たにピロリジ
ンと反応させてラセミ化させることなく、簡便に且つ安
価な方法で不要な光学活性アミノケトン誘導体を１００
％ラセミ化させることを課題とするものである。
【０００４】
【発明を解決するための手段】本発明者等はこの課題達
成の為に光学活性アミノケトン誘導体のラセミ化方法に
ついて鋭意検討した。その結果、驚くべきことに光学活
性アミノケトン誘導体と触媒量の弱酸を作用させると、
光学活性アミノケトン誘導体が容易にラセミ化すること
を発見した。更にこのラセミ化方法により、敢えて反応
中間体を単離することなく、容易に光学活性アミノケト
ン誘導体をラセミ化できることを見出し、本発明を完成
するに至った。
成の為に光学活性アミノケトン誘導体のラセミ化方法に
ついて鋭意検討した。その結果、驚くべきことに光学活
性アミノケトン誘導体と触媒量の弱酸を作用させると、
光学活性アミノケトン誘導体が容易にラセミ化すること
を発見した。更にこのラセミ化方法により、敢えて反応
中間体を単離することなく、容易に光学活性アミノケト
ン誘導体をラセミ化できることを見出し、本発明を完成
するに至った。
【０００５】即ち、本発明は一般式（１）
【化３】 ［この式中Ｒ1は
【化４】 を表し（Ｒ5はハロゲン原子：低級アルキル基：ベンジ
ル基：ベンゾイル基：ピリジル基：低級アルキル基で置
換されていてもよいフリル基；低級アルキル基で置換さ
れていても良いチエニル基；ハロゲン原子、低級アルコ
キシ基、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、シア
ノ基、ニトロ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アセト
アミド基、メタンスルホニルアミド基、アセチル基また
は低級アルコキシカルボニル基で置換されていても良い
フェニル基またはナフチル基を、Ｒ 6はトリフルオロメ
チル基、低級アルキル基で置換されていても良いフェニ
ル基を、Ｚは酸素原子またはイオウ原子を表す。）、ま
たＲ2は低級アルキル基、ベンジル基、メトキシ基、フ
ェニル基、アリル基、トリフルオロメチル基もしくは低
級アルコキシ基、またはシクロプロピルメチル基を表
す。Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して飽和もしくは不飽和
の低級アルキル基を表すか、Ｒ3とＲ4が環状に結合して
ピロリジン、ピペラジン、ヘキサメチレンイミン、モル
ホリン及びピぺラジンからなる群より選択された一種の
環状構造を形成しているものであっても良く、該環状構
造はメチル基、またはベンジル基で置換されていても良
い］で表される光学活性アミノケトン誘導体を有機溶媒
中にて弱酸と作用させてラセミ化させる方法を提供する
ものである。
ル基：ベンゾイル基：ピリジル基：低級アルキル基で置
換されていてもよいフリル基；低級アルキル基で置換さ
れていても良いチエニル基；ハロゲン原子、低級アルコ
キシ基、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、シア
ノ基、ニトロ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アセト
アミド基、メタンスルホニルアミド基、アセチル基また
は低級アルコキシカルボニル基で置換されていても良い
フェニル基またはナフチル基を、Ｒ 6はトリフルオロメ
チル基、低級アルキル基で置換されていても良いフェニ
ル基を、Ｚは酸素原子またはイオウ原子を表す。）、ま
たＲ2は低級アルキル基、ベンジル基、メトキシ基、フ
ェニル基、アリル基、トリフルオロメチル基もしくは低
級アルコキシ基、またはシクロプロピルメチル基を表
す。Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して飽和もしくは不飽和
の低級アルキル基を表すか、Ｒ3とＲ4が環状に結合して
ピロリジン、ピペラジン、ヘキサメチレンイミン、モル
ホリン及びピぺラジンからなる群より選択された一種の
環状構造を形成しているものであっても良く、該環状構
造はメチル基、またはベンジル基で置換されていても良
い］で表される光学活性アミノケトン誘導体を有機溶媒
中にて弱酸と作用させてラセミ化させる方法を提供する
ものである。
【０００６】本発明の方法は前記先行技術には何ら記載
あるいは示唆されておらず、従って本発明者らによって
はじめて見いだされた技術であり、医薬分野及び工業的
にも利用価値の高い光学活性アミノケトン誘導体のラセ
ミ化方法である。
あるいは示唆されておらず、従って本発明者らによって
はじめて見いだされた技術であり、医薬分野及び工業的
にも利用価値の高い光学活性アミノケトン誘導体のラセ
ミ化方法である。
【０００７】本発明の具体的な態様は以下の通りであ
る。光学活性アミノケトン誘導体の有機溶媒溶液に弱酸
を加え数時間作用させてラセミ化したアミノケトン誘導
体を得る。
る。光学活性アミノケトン誘導体の有機溶媒溶液に弱酸
を加え数時間作用させてラセミ化したアミノケトン誘導
体を得る。
【０００８】本発明の方法で使用する光学活性アミノケ
トン誘導体は特開平５−５１３８０号公報に記載の方法
にて製造することができる。例えば、アミノケトンを有
する（−）ＰＩＰは具体的には３−フェニル−ブチルイ
ソオキサゾールとピロリジンをメタノールに溶解した溶
液にホルマリンを加えてＰＩＰを生成させ有機溶媒にて
抽出する。抽出後有機溶媒層に光学活性なＤ−１０−カ
ンファスルホン酸を加えて光学分割操作を行い、後処理
後に（−）ＰＩＰを塩酸塩として単離する。また（＋）
ＭＴＰの製造法としては、まず特開昭６３−１１９４２
４号公報に記載の方法にてＭＴＰを生成した後で、特開
昭６３−２２５３６７号公報に記載の方法にて光学分割
し、（＋）ＭＴＰを製造する。具体的には１−（４−
α、α、α−トリフルオロメチルフェニル）−１−プロ
パノン、パラホルムアルデヒド、ピロリジン塩酸塩、イ
ソプロピルアルコールの混合溶液に濃塩酸を加えて加熱
還流することでＭＴＰが生成する。ＭＴＰはＬ−アセチ
ルフェニルグリシンで光学分割操作を行った後で（＋）
ＭＴＰの塩酸塩の形で単離する。
トン誘導体は特開平５−５１３８０号公報に記載の方法
にて製造することができる。例えば、アミノケトンを有
する（−）ＰＩＰは具体的には３−フェニル−ブチルイ
ソオキサゾールとピロリジンをメタノールに溶解した溶
液にホルマリンを加えてＰＩＰを生成させ有機溶媒にて
抽出する。抽出後有機溶媒層に光学活性なＤ−１０−カ
ンファスルホン酸を加えて光学分割操作を行い、後処理
後に（−）ＰＩＰを塩酸塩として単離する。また（＋）
ＭＴＰの製造法としては、まず特開昭６３−１１９４２
４号公報に記載の方法にてＭＴＰを生成した後で、特開
昭６３−２２５３６７号公報に記載の方法にて光学分割
し、（＋）ＭＴＰを製造する。具体的には１−（４−
α、α、α−トリフルオロメチルフェニル）−１−プロ
パノン、パラホルムアルデヒド、ピロリジン塩酸塩、イ
ソプロピルアルコールの混合溶液に濃塩酸を加えて加熱
還流することでＭＴＰが生成する。ＭＴＰはＬ−アセチ
ルフェニルグリシンで光学分割操作を行った後で（＋）
ＭＴＰの塩酸塩の形で単離する。
【０００９】本発明で使用する有機溶媒としては、具体
的にはジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロ
ロエタン等のハロゲン化炭化水素類、メチルプロピルケ
トン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、酢酸エチ
ル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、酢酸アミル等の酢酸ア
ルキルエステル類、またはベンゼン、トルエン、キシレ
ン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロベンゼ
ン等の芳香族炭化水素類が好ましい。特に好ましは酢酸
エチル、酢酸ブチル等の酢酸アルキルエステル類であ
る。
的にはジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロ
ロエタン等のハロゲン化炭化水素類、メチルプロピルケ
トン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、酢酸エチ
ル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、酢酸アミル等の酢酸ア
ルキルエステル類、またはベンゼン、トルエン、キシレ
ン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロベンゼ
ン等の芳香族炭化水素類が好ましい。特に好ましは酢酸
エチル、酢酸ブチル等の酢酸アルキルエステル類であ
る。
【００１０】光学活性アミノケトン誘導体と作用させる
弱酸とは酸解離定数の逆数の対数値（ｐＫａ）が２以上
の酸が好ましく、より好ましくは酸解離定数の逆数の対
数値（ｐＫａ）が４以上である次亜塩素酸、ほう酸等の
無機酸、酢酸、酪酸、グルタル酸、コハク酸等の有機酸
である。
弱酸とは酸解離定数の逆数の対数値（ｐＫａ）が２以上
の酸が好ましく、より好ましくは酸解離定数の逆数の対
数値（ｐＫａ）が４以上である次亜塩素酸、ほう酸等の
無機酸、酢酸、酪酸、グルタル酸、コハク酸等の有機酸
である。
【００１１】弱酸の使用量は光学活性アミノケトン誘導
体に対して０．１倍モル以上であればよいが、好ましく
は１．０倍モル以上であればよい。特に好ましくは１．
２倍モル以上である。使用量の上限について特に制限は
ないが、あまり過剰に用いるのは経済的見地から好まし
くない。その為通常は１０倍モル以下で使用される。
体に対して０．１倍モル以上であればよいが、好ましく
は１．０倍モル以上であればよい。特に好ましくは１．
２倍モル以上である。使用量の上限について特に制限は
ないが、あまり過剰に用いるのは経済的見地から好まし
くない。その為通常は１０倍モル以下で使用される。
【００１２】有機溶媒中の光学活性アミノケトン誘導体
の濃度はとくに限定されるものではないが、１〜５０％
の範囲である。好ましくは１０〜３０重量％の範囲であ
る。１重量％未満では反応上特に問題点はないが、容積
効率の低下ならびに経済上の見地から好ましくはない。
一方５０重量％以上では反応混合物が粘ちょうになり反
応が充分に進行せずラセミ化率が低下することがある。
の濃度はとくに限定されるものではないが、１〜５０％
の範囲である。好ましくは１０〜３０重量％の範囲であ
る。１重量％未満では反応上特に問題点はないが、容積
効率の低下ならびに経済上の見地から好ましくはない。
一方５０重量％以上では反応混合物が粘ちょうになり反
応が充分に進行せずラセミ化率が低下することがある。
【００１３】弱酸と作用させる温度は−１０〜８０℃ま
で許容され、好ましくは０〜６０℃の範囲である。−１
０℃未満では反応が充分進行せず収率が低下する。一方
８０℃を越えると光学活性アミノケトン誘導体の分解が
起こり易く収率が低下することがある。反応の終点はガ
スクロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーな
どの手段を用いて容易に知ることができる。
で許容され、好ましくは０〜６０℃の範囲である。−１
０℃未満では反応が充分進行せず収率が低下する。一方
８０℃を越えると光学活性アミノケトン誘導体の分解が
起こり易く収率が低下することがある。反応の終点はガ
スクロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーな
どの手段を用いて容易に知ることができる。
【００１４】ラセミ化反応終了後は炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム等のアルカリ水溶液で該溶媒層を中
和洗浄後、必要に応じて副生した中間体は等モルのピロ
リジン等のアミン類を加えてラセミ化したアミノケトン
誘導体にすればよい。引き続き該溶媒層を水洗浄し無水
硫酸ナトリウム等で乾燥した後で光学活性な１０−カン
ファスルホン酸、アセチルフェニルグリシン等の光学分
割剤を加えて光学分割すればよい。
ム、炭酸ナトリウム等のアルカリ水溶液で該溶媒層を中
和洗浄後、必要に応じて副生した中間体は等モルのピロ
リジン等のアミン類を加えてラセミ化したアミノケトン
誘導体にすればよい。引き続き該溶媒層を水洗浄し無水
硫酸ナトリウム等で乾燥した後で光学活性な１０−カン
ファスルホン酸、アセチルフェニルグリシン等の光学分
割剤を加えて光学分割すればよい。
【００１５】
【実施例】以下、実施例によって本発明の方法を詳細に
説明する。 参考例１ 〔３−フェニル−５−ブチリルイソオキサゾール〕ベン
ズアルドキシム１０ｇ（０．０８２モル）および１−ヘ
キシン−３−オール９ｇ（０．０９２モル）をジクロロ
メタン５０ｍｌに溶解した。反応液を氷冷し、１２％次
亜塩素酸ナトリウム水溶液５８ｇ（０．１モル）を内温
１５〜２５℃に保ちながら滴下した。滴下終了後、内温
１５〜２５℃に保ちながら３時間撹拌した。この反応液
に１２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液４９ｇ（０．０７
９モル）を滴下した。反応液の内温を１０℃に冷却し、
ピリジン塩酸塩水溶液（６Ｎ塩酸２．８ｍｌとピリジン
１．３ｍｌで調製）を２０分間かけて滴下した。その後
１２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液とピリジン塩酸塩
水溶液を交互に３回ずつ滴下反応した。反応液を分液し
て得られたジクロロメタン層に５％亜硫酸水素ナトリウ
ム水溶液１００ｍｌを加えて３０分間撹拌した。ジクロ
ロメタン層を水、塩酸水の順に洗浄した後ジクロロメタ
ンを留去した。残渣をエタノール４０ｍｌから再結晶し
て目的化合物１０．６ｇを得た。融点８９〜９０℃
説明する。 参考例１ 〔３−フェニル−５−ブチリルイソオキサゾール〕ベン
ズアルドキシム１０ｇ（０．０８２モル）および１−ヘ
キシン−３−オール９ｇ（０．０９２モル）をジクロロ
メタン５０ｍｌに溶解した。反応液を氷冷し、１２％次
亜塩素酸ナトリウム水溶液５８ｇ（０．１モル）を内温
１５〜２５℃に保ちながら滴下した。滴下終了後、内温
１５〜２５℃に保ちながら３時間撹拌した。この反応液
に１２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液４９ｇ（０．０７
９モル）を滴下した。反応液の内温を１０℃に冷却し、
ピリジン塩酸塩水溶液（６Ｎ塩酸２．８ｍｌとピリジン
１．３ｍｌで調製）を２０分間かけて滴下した。その後
１２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液とピリジン塩酸塩
水溶液を交互に３回ずつ滴下反応した。反応液を分液し
て得られたジクロロメタン層に５％亜硫酸水素ナトリウ
ム水溶液１００ｍｌを加えて３０分間撹拌した。ジクロ
ロメタン層を水、塩酸水の順に洗浄した後ジクロロメタ
ンを留去した。残渣をエタノール４０ｍｌから再結晶し
て目的化合物１０．６ｇを得た。融点８９〜９０℃
【００１６】参考例２ 〔３−フェニル−５−（２−ピロリジノメチルブチリ
ル）イソオキサゾール塩酸塩〕３−フェニル−５−ブチ
リルイソオキサゾール２０ｇ（０．０９３モル）及びピ
ロリジン７．９３ｇ（０．１１１モル）をメタノール６
２ｇに加えた。反応液を撹拌し、内温を２０〜３０℃に
保ちながら３７％ホルマリン水溶液９．０４ｇ（０．１
１１モル）を滴下した。滴下終了後、２０〜３０℃に保
ち、１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル１７８ｇを加
えた。さらに水１５０ｇを加え分液抽出して有機層を得
た。得られた有機層を氷冷し、２Ｎ塩酸水溶液１７８ｇ
を加えて分液抽出した。得られた水層をクロロホルム１
８０ｇで抽出した。水層を再びクロロホルムで抽出し、
得られたクロロホルム層を合わせて無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別して得られたクロロ
ホルム溶液に酢酸エチル２９４ｇを撹拌下、滴下した。
溶液を氷冷して析出した結晶を濾取して酢酸エチルで洗
浄し、減圧下乾燥して無色の目的化合物を２０．８ｇ得
た。融点１５１〜１５３℃
ル）イソオキサゾール塩酸塩〕３−フェニル−５−ブチ
リルイソオキサゾール２０ｇ（０．０９３モル）及びピ
ロリジン７．９３ｇ（０．１１１モル）をメタノール６
２ｇに加えた。反応液を撹拌し、内温を２０〜３０℃に
保ちながら３７％ホルマリン水溶液９．０４ｇ（０．１
１１モル）を滴下した。滴下終了後、２０〜３０℃に保
ち、１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル１７８ｇを加
えた。さらに水１５０ｇを加え分液抽出して有機層を得
た。得られた有機層を氷冷し、２Ｎ塩酸水溶液１７８ｇ
を加えて分液抽出した。得られた水層をクロロホルム１
８０ｇで抽出した。水層を再びクロロホルムで抽出し、
得られたクロロホルム層を合わせて無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別して得られたクロロ
ホルム溶液に酢酸エチル２９４ｇを撹拌下、滴下した。
溶液を氷冷して析出した結晶を濾取して酢酸エチルで洗
浄し、減圧下乾燥して無色の目的化合物を２０．８ｇ得
た。融点１５１〜１５３℃
【００１７】参考例３ 〔（−）−３−フェニル−５−（２−ピロリジノメチル
ブチリル）イソオキサゾール塩酸塩〕ＰＩＰ１０ｇ
（０．０３３３モル）を酢酸エチル２００ｍｌに溶解し
た。この溶液にＤ−１０カンファスルホン酸１１．５ｇ
を加えて３０分間撹拌し、溶解させた。この溶液を氷冷
下２時間撹拌して析出した結晶を濾取した。得られた結
晶を酢酸エチルで洗浄後乾燥して（−）ＰＩＰ・Ｄ−１
０カンファスルホン酸塩１１．８ｇを得た。（−）ＰＩ
Ｐ・Ｄ−カンファスルホン酸塩７．０ｇを水４０ｍｌと
酢酸エチル４０ｍｌの混合液に溶解し、１０％炭酸ナト
リウム水溶液２２ｍｌを加え、１０分間撹拌した。反応
液を分液し、得られた有機層を１０％炭酸ナトリウム水
溶液１１ｍｌで洗浄した。ついで、この有機層を２Ｎ塩
酸水１７ｍｌで２回抽出して、水層を合わせた。この水
溶液からクロロホルム１２ｍｌで２回抽出してクロロホ
ルム層を合わせた。得られたクロロホルム溶液を無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別して得
たクロロホルム溶液に酢酸エチル７２ｍｌを滴下して１
時間室温で撹拌した後、氷冷下、１時間撹拌した。析出
した結晶を濾取して（−）ＰＩＰ塩酸塩２．５ｇを得
た。融点１４５〜１４６℃ 光学純度 ９９．８５％以
上
ブチリル）イソオキサゾール塩酸塩〕ＰＩＰ１０ｇ
（０．０３３３モル）を酢酸エチル２００ｍｌに溶解し
た。この溶液にＤ−１０カンファスルホン酸１１．５ｇ
を加えて３０分間撹拌し、溶解させた。この溶液を氷冷
下２時間撹拌して析出した結晶を濾取した。得られた結
晶を酢酸エチルで洗浄後乾燥して（−）ＰＩＰ・Ｄ−１
０カンファスルホン酸塩１１．８ｇを得た。（−）ＰＩ
Ｐ・Ｄ−カンファスルホン酸塩７．０ｇを水４０ｍｌと
酢酸エチル４０ｍｌの混合液に溶解し、１０％炭酸ナト
リウム水溶液２２ｍｌを加え、１０分間撹拌した。反応
液を分液し、得られた有機層を１０％炭酸ナトリウム水
溶液１１ｍｌで洗浄した。ついで、この有機層を２Ｎ塩
酸水１７ｍｌで２回抽出して、水層を合わせた。この水
溶液からクロロホルム１２ｍｌで２回抽出してクロロホ
ルム層を合わせた。得られたクロロホルム溶液を無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別して得
たクロロホルム溶液に酢酸エチル７２ｍｌを滴下して１
時間室温で撹拌した後、氷冷下、１時間撹拌した。析出
した結晶を濾取して（−）ＰＩＰ塩酸塩２．５ｇを得
た。融点１４５〜１４６℃ 光学純度 ９９．８５％以
上
【００１８】実施例１ 酢酸ブチル５００ｇに（−）ＰＩＰ塩酸塩１１２．２ｇ
（０．３３５モル）と５％炭酸ナトリウム水溶液７４
１．９ｇ（０．３５０モル）を加えて脱塩した。有機溶
媒層を分液して５００ｇの水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム１５ｇにて乾燥した。乾燥剤除去後に酢酸１０ｇ
（０．１６８モル）を加え２０〜３０℃の温度で１５時
間撹拌してラセミ化反応させた。反応終了後に有機溶媒
層を５％炭酸ナトリウム水溶液４００ｇで洗浄し、無水
硫酸ナトリウム２０ｇにて乾燥した。乾燥剤除去後キラ
ルカラムによる液体クロマトグラフィー分析にて該有機
溶媒層のＰＩＰの（＋）体と（−）体の比率を調べた結
果５０：５０であった。該有機溶媒層にＬ−１０−カン
ファスルホン酸１５５ｇ（０．６７モル）を加えて２種
類のジアストレオマー塩を形成させ、難溶性のジアステ
レオマー塩を晶析させて固体を分離し、乾燥して（＋）
ＰＩＰのカンファスルホン酸塩を得た。 収量 １１５．０ｇ（０．１５１モル） 収率 ４５．１モル％〔対（−）ＰＩＰ塩酸塩〕 光学純度 ９９．５％ｅｅ
（０．３３５モル）と５％炭酸ナトリウム水溶液７４
１．９ｇ（０．３５０モル）を加えて脱塩した。有機溶
媒層を分液して５００ｇの水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム１５ｇにて乾燥した。乾燥剤除去後に酢酸１０ｇ
（０．１６８モル）を加え２０〜３０℃の温度で１５時
間撹拌してラセミ化反応させた。反応終了後に有機溶媒
層を５％炭酸ナトリウム水溶液４００ｇで洗浄し、無水
硫酸ナトリウム２０ｇにて乾燥した。乾燥剤除去後キラ
ルカラムによる液体クロマトグラフィー分析にて該有機
溶媒層のＰＩＰの（＋）体と（−）体の比率を調べた結
果５０：５０であった。該有機溶媒層にＬ−１０−カン
ファスルホン酸１５５ｇ（０．６７モル）を加えて２種
類のジアストレオマー塩を形成させ、難溶性のジアステ
レオマー塩を晶析させて固体を分離し、乾燥して（＋）
ＰＩＰのカンファスルホン酸塩を得た。 収量 １１５．０ｇ（０．１５１モル） 収率 ４５．１モル％〔対（−）ＰＩＰ塩酸塩〕 光学純度 ９９．５％ｅｅ
【００１９】実施例２ 酢酸ブチル５００ｇに（−）ＰＩＰ塩酸塩１１２．２ｇ
（０．３３５モル）と５％炭酸ナトリウム水溶液７４
１．９ｇ（０．３５０モル）を加えて脱塩した。有機溶
媒層を分液して５００ｇの水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム１５ｇにて乾燥した。乾燥後に酢酸２０ｇ（０．３
３３モル）を加え２０〜３０℃の温度で１５時間撹拌し
てラセミ化反応させた。反応終了後に有機溶媒層を５％
炭酸ナトリウム水溶液４００ｇで洗浄し、無水硫酸ナト
リウム２０ｇにて乾燥した。乾燥剤除去後キラルカラム
による液体クロマトグラフィー分析にて該反応液中のＰ
ＩＰの（＋）体と（−）体の比率を調べた結果５０：５
０であった。該有機溶媒層にＬ−１０−カンファスルホ
ン酸１５５ｇ（０．６７モル）を加えて２種類のジアス
テレオマー塩を形成させ、難溶性のジアステレオマー塩
を晶析させて固体を分離し、乾燥して（＋）ＰＩＰのカ
ンファースルホン酸塩を得た。 収量 １０９．９ｇ（０．１４４モル） 収率 ４３．０モル％〔対（−）ＰＩＰ塩酸塩〕 光学純度 ９９．５％ｅｅ
（０．３３５モル）と５％炭酸ナトリウム水溶液７４
１．９ｇ（０．３５０モル）を加えて脱塩した。有機溶
媒層を分液して５００ｇの水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム１５ｇにて乾燥した。乾燥後に酢酸２０ｇ（０．３
３３モル）を加え２０〜３０℃の温度で１５時間撹拌し
てラセミ化反応させた。反応終了後に有機溶媒層を５％
炭酸ナトリウム水溶液４００ｇで洗浄し、無水硫酸ナト
リウム２０ｇにて乾燥した。乾燥剤除去後キラルカラム
による液体クロマトグラフィー分析にて該反応液中のＰ
ＩＰの（＋）体と（−）体の比率を調べた結果５０：５
０であった。該有機溶媒層にＬ−１０−カンファスルホ
ン酸１５５ｇ（０．６７モル）を加えて２種類のジアス
テレオマー塩を形成させ、難溶性のジアステレオマー塩
を晶析させて固体を分離し、乾燥して（＋）ＰＩＰのカ
ンファースルホン酸塩を得た。 収量 １０９．９ｇ（０．１４４モル） 収率 ４３．０モル％〔対（−）ＰＩＰ塩酸塩〕 光学純度 ９９．５％ｅｅ
【００２０】参考例４ ２−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）
−３−ピロリジノ−１−プロパノン １−（４−α，α，α−トリフルオロメチルフェニル）
−１−プロパノン２．５ｇ、パラホルムアルデヒド１．
１１ｇ、ピロリジン塩酸塩１．６ｇ及びイソプロピルア
ルコール２０ｍｌとの混合液に濃塩酸０．１ｍｌを加え
１６時間加熱還流する。反応終了後、反応液を減圧下に
濃縮しイソプロピルアルコールを留去する。得られた残
渣に水を加え酢酸エチルで洗浄する。その水層をアンモ
ニア水でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出する。この
酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤
除去後濃縮して油状物の目的化合物１．５８ｇを得た。
−３−ピロリジノ−１−プロパノン １−（４−α，α，α−トリフルオロメチルフェニル）
−１−プロパノン２．５ｇ、パラホルムアルデヒド１．
１１ｇ、ピロリジン塩酸塩１．６ｇ及びイソプロピルア
ルコール２０ｍｌとの混合液に濃塩酸０．１ｍｌを加え
１６時間加熱還流する。反応終了後、反応液を減圧下に
濃縮しイソプロピルアルコールを留去する。得られた残
渣に水を加え酢酸エチルで洗浄する。その水層をアンモ
ニア水でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出する。この
酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤
除去後濃縮して油状物の目的化合物１．５８ｇを得た。
【００２１】参考例５ （＋）−２−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフ
ェニル）−３−ピロリジノ−１−プロパノン塩酸塩 ＭＴＰ３０６ｇ（１．０７モル）及びｄ−アセチルフェ
ニルグリシン（〔α〕 20 D−２１２．８°，ｃ＝１．
０，メタノール）２１０ｇ（１．０８モル）を酢酸エチ
ル１４００ｍｌに溶解し、塩を生成させた後、室温で一
晩放置ついで約５℃で３時間撹拌する。析出した結晶を
濾過し、減圧乾燥するとＭＴＰ・Ｌ−アセチルフェニル
グリシン塩２１９ｇを得る。濾液からも１７５ｇの２次
晶を得る。結晶３９４ｇに１０％食塩水６３０ｍｌ、酢
酸エチル９５０ｍｌ、及び２８％アンモニア水６０ｍｌ
を加えて溶解後、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。乾燥剤除去後酢酸エチル溶液中
に冷却下塩化水素ガス２９ｇを徐々に導入後、内温約５
℃で２時間撹拌する。析出した結晶を濾過し、酢酸エチ
ルで洗浄後減圧乾燥すると（＋）ＭＴＰ塩酸塩２１７ｇ
を得る。
ェニル）−３−ピロリジノ−１−プロパノン塩酸塩 ＭＴＰ３０６ｇ（１．０７モル）及びｄ−アセチルフェ
ニルグリシン（〔α〕 20 D−２１２．８°，ｃ＝１．
０，メタノール）２１０ｇ（１．０８モル）を酢酸エチ
ル１４００ｍｌに溶解し、塩を生成させた後、室温で一
晩放置ついで約５℃で３時間撹拌する。析出した結晶を
濾過し、減圧乾燥するとＭＴＰ・Ｌ−アセチルフェニル
グリシン塩２１９ｇを得る。濾液からも１７５ｇの２次
晶を得る。結晶３９４ｇに１０％食塩水６３０ｍｌ、酢
酸エチル９５０ｍｌ、及び２８％アンモニア水６０ｍｌ
を加えて溶解後、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。乾燥剤除去後酢酸エチル溶液中
に冷却下塩化水素ガス２９ｇを徐々に導入後、内温約５
℃で２時間撹拌する。析出した結晶を濾過し、酢酸エチ
ルで洗浄後減圧乾燥すると（＋）ＭＴＰ塩酸塩２１７ｇ
を得る。
【００２２】実施例３ 酢酸ブチル５００ｇに（＋）ＭＴＰ塩酸塩１０７．９６
ｇ（０．３３５モル）と５％アンモニア水１１９．０ｇ
（０．３５０モル）を加えて脱塩した。脱塩後に分液し
て溶媒層を水５００ｇで洗浄し、酢酸１０ｇ（０．１６
８モル）を加え２０〜３０℃の温度で２５時間撹拌して
ラセミ化反応させた。反応終了後に有機溶媒層を５％炭
酸ナトリウム水溶液４００ｇで洗浄した。洗浄後に無水
硫酸マグネシウム２０ｇにて２０時間乾燥した。乾燥剤
除去後減圧乾燥下にて濃縮することにより、油状のＭＴ
Ｐ９３．６７ｇ（０．３１８モル）を得た。収率は
（＋）ＭＴＰ塩酸塩に対して９８モル％であった。また
ＭＴＰをキラルカラムによる液体クロマトグラフィー分
析を行った結果、（＋）体：（−）体の比は５０：５０
であった。
ｇ（０．３３５モル）と５％アンモニア水１１９．０ｇ
（０．３５０モル）を加えて脱塩した。脱塩後に分液し
て溶媒層を水５００ｇで洗浄し、酢酸１０ｇ（０．１６
８モル）を加え２０〜３０℃の温度で２５時間撹拌して
ラセミ化反応させた。反応終了後に有機溶媒層を５％炭
酸ナトリウム水溶液４００ｇで洗浄した。洗浄後に無水
硫酸マグネシウム２０ｇにて２０時間乾燥した。乾燥剤
除去後減圧乾燥下にて濃縮することにより、油状のＭＴ
Ｐ９３．６７ｇ（０．３１８モル）を得た。収率は
（＋）ＭＴＰ塩酸塩に対して９８モル％であった。また
ＭＴＰをキラルカラムによる液体クロマトグラフィー分
析を行った結果、（＋）体：（−）体の比は５０：５０
であった。
【００２３】
【発明の効果】本発明の方法によれば、不要な光学活性
アミノケトン誘導体をラセミ化させる為に、一旦中間体
を生成させ単離して新たにピロリジン等のアミンと反応
させてラセミ化させることなく、簡便に且つ安価な方法
で不要な光学活性アミノケトン誘導体を１００％ラセミ
化させることが可能となり工業的に価値の高い方法であ
る。
アミノケトン誘導体をラセミ化させる為に、一旦中間体
を生成させ単離して新たにピロリジン等のアミンと反応
させてラセミ化させることなく、簡便に且つ安価な方法
で不要な光学活性アミノケトン誘導体を１００％ラセミ
化させることが可能となり工業的に価値の高い方法であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/425 Ｃ０７Ｂ 55/00 Ａ 7419−4Ｈ (72)発明者 三田 隆一 福岡県大牟田市浅牟田町30番地 三井東圧 化学株式会社内
Claims (4)
- 【請求項１】一般式（１） 【化１】 ［この式中Ｒ1は 【化２】 を表し（Ｒ5はハロゲン原子：低級アルキル基：ベンジ
ル基：ベンゾイル基：ピリジル基：低級アルキル基で置
換されていてもよいフリル基；低級アルキル基で置換さ
れていても良いチエニル基；ハロゲン原子、低級アルコ
キシ基、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、シア
ノ基、ニトロ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アセト
アミド基、メタンスルホニルアミド基、アセチル基また
は低級アルコキシカルボニル基で置換されていても良い
フェニル基またはナフチル基を、Ｒ 6はトリフルオロメ
チル基、低級アルキル基で置換されていても良いフェニ
ル基を、Ｚは酸素原子またはイオウ原子を表す。）、ま
たＲ2は低級アルキル基、ベンジル基、メトキシ基、フ
ェニル基、アリル基、トリフルオロメチル基もしくは低
級アルコキシ基、またはシクロプロピルメチル基を表
す。Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して飽和もしくは不飽和
の低級アルキル基を表すか、Ｒ3とＲ4が環状に結合して
ピロリジン、ピペラジン、ヘキサメチレンイミン、モル
ホリン及びピぺラジンからなる群より選択された一種の
環状構造を形成しているものであっても良く、該環状構
造はメチル基、またはベンジル基で置換されていても良
い］で表される光学活性アミノケトン誘導体を有機溶媒
中にて弱酸と作用させてラセミ化させる方法。 - 【請求項２】 有機溶媒がハロゲン化炭化水素類、酢酸
アルキルエステル類、ケトン類、芳香族炭化水素類であ
る請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 弱酸の酸解離定数の逆数の対数値（ｐＫ
ａ）が４以上の有機酸である請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 弱酸と作用させる温度が−５〜８０℃で
ある請求項１記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7287067A JP2999146B2 (ja) | 1994-11-11 | 1995-11-06 | アミノケトン誘導体のラセミ化方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27737094 | 1994-11-11 | ||
| JP6-277370 | 1994-11-11 | ||
| JP7287067A JP2999146B2 (ja) | 1994-11-11 | 1995-11-06 | アミノケトン誘導体のラセミ化方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08208572A true JPH08208572A (ja) | 1996-08-13 |
| JP2999146B2 JP2999146B2 (ja) | 2000-01-17 |
Family
ID=26552361
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7287067A Expired - Fee Related JP2999146B2 (ja) | 1994-11-11 | 1995-11-06 | アミノケトン誘導体のラセミ化方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2999146B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007000918A1 (ja) * | 2005-06-27 | 2007-01-04 | Alps Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. | ベンジルアミン誘導体、ベンジルアミン誘導体の光学分割方法、ベンジルアミン誘導体の製造方法、光学活性ベンジルアミン誘導体の製造方法、及び（１ｒ，２ｓ）－２－アミノ－１－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－１－オールの製造方法 |
| CN112375005A (zh) * | 2019-08-16 | 2021-02-19 | 国药集团工业有限公司 | 一种氯胺酮、其衍生物或其盐的消旋化方法 |
-
1995
- 1995-11-06 JP JP7287067A patent/JP2999146B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007000918A1 (ja) * | 2005-06-27 | 2007-01-04 | Alps Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. | ベンジルアミン誘導体、ベンジルアミン誘導体の光学分割方法、ベンジルアミン誘導体の製造方法、光学活性ベンジルアミン誘導体の製造方法、及び（１ｒ，２ｓ）－２－アミノ－１－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－１－オールの製造方法 |
| JP2007001957A (ja) * | 2005-06-27 | 2007-01-11 | Alps Yakuhin Kogyo Kk | ベンジルアミン誘導体、ベンジルアミン誘導体の光学分割方法、及び光学活性ベンジルアミン誘導体の製造方法 |
| CN112375005A (zh) * | 2019-08-16 | 2021-02-19 | 国药集团工业有限公司 | 一种氯胺酮、其衍生物或其盐的消旋化方法 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2999146B2 (ja) | 2000-01-17 |
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