JPH08157469A - シクロプロペノンアセタール誘導体の製造法 - Google Patents

シクロプロペノンアセタール誘導体の製造法

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JPH08157469A JP30112194A JP30112194A JPH08157469A JP H08157469 A JPH08157469 A JP H08157469A JP 30112194 A JP30112194 A JP 30112194A JP 30112194 A JP30112194 A JP 30112194A JP H08157469 A JPH08157469 A JP H08157469A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 シクロプロペノン骨格を有するシステインプ
ロテア−ゼ阻害剤の製造中間体であるシクロプロぺノン
アセタ−ル誘導体の簡便な製造方法を提供する。 【構成】 シクロプロパノンアセタ−ル誘導体を非プロ
トン性溶媒に溶解し、高極性の助剤の存在下、強塩基、
さらに必要に応じて求電子試薬を加えることによりシク
ロプロぺノンアセタ−ル誘導体を製造する。 【効果】 大量製造時においても、簡便かつ安全に、シ
クロプロぺノンアセタ−ル誘導体を製造することができ
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明はシクロプロペノンアセタ
ール誘導体の新しい製造法に関し、詳細にはシステイン
プロテアーゼ阻害剤の製造中間体として有用なシクロプ
ロペノンアセタール誘導体の新しい製造法に関する。
【0002】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】シク
ロプロペノン骨格を有するある種の化合物は、システイ
ンプロテアーゼに対する阻害活性が強いことが知られて
おり、この化合物の製造中間体のとして、シクロプロペ
ノンアセタール誘導体が示されている(Journal of Ame
rican Chemical Society, 115巻、1174ページ、1993
年)。このシクロプロペノンアセタール誘導体は、1、
3−ジクロロ−1−フェニル−2−プロパノンアセター
ルを液体アンモニア中でナトリウムアミドと反応させて
製造できることは知られている(Tetrahedron Letters,
32巻、1339ページ、1991年)。
【0003】しかし、この方法では、液体アンモニアを
用いなければならないために操作が煩雑であり、また廃
棄物の処理にも多大な労力を要する。
【0004】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、簡
便なシクロプロペノンアセタール誘導体の製造法につい
て研究を進めた結果、本発明に到達した。すなわち、本
発明の要旨は、下記一般式(I)
【0005】
【化8】
【0006】(上記一般式中、R1は水素原子、炭素数1
〜10のアルキル基、または置換基を有していてもよい炭
素数6〜12のアリール基を表わし、R2は炭素数1〜5の
アルキル基を表し、Aは炭素数1〜3のアルキル基を有
していてもよい炭素数2〜4のアルキレン基を表わす)
で示されるシクロプロパノンアセタール誘導体を非プロ
トン性溶媒に溶解し、高極性の助剤の存在下、強塩基を
加えることを特徴とする、下記一般式(II)
【0007】
【化9】
【0008】(上記一般式中、R1およびAは一般式
(I)で定義した通りである)で示されるシクロプロペ
ノンアセタール誘導体を製造する方法。下記一般式
(I)
【0009】
【化10】
【0010】(上記一般式中、R1は水素原子、炭素数1
〜10のアルキル基、または置換基を有していてもよい炭
素数6〜12のアリール基を表わし、R2は炭素数1〜5の
アルキル基を表し、Aは炭素数1〜3のアルキル基を有
していてもよい炭素数2〜4のアルキレン基を表わす)
で示されるシクロプロパノンアセタール誘導体を非プロ
トン性溶媒に溶解し、高極性の助剤の存在下、強塩基を
加え、さらに下記一般式(III)または(IV)
【0011】
【化11】R3−X (III)
【0012】
【化12】
【0013】(上記一般式中、R3は有機分子から水素
原子を一つ除いた基を表わし、Xは電子吸引基を表し、
4およびR5はそれぞれ独立して水素原子または有機分
子から水素原子を一つ除いた基を表わす)で示される求
電子試薬を加えることを特徴とする、下記一般式(V)
または(VI)
【0014】
【化13】
【0015】
【化14】
【0016】(上記一般式中、R1及びAは一般式
(I)で定義した通りであり、R3、R4およびR5は一
般式(III)および(IV)で定義した通りである)で示
されるシクロプロペノンアセタール誘導体を製造する方
法に存する。以下、本発明について詳細に説明する。上
記一般式(I)において、R1で定義される炭素数1〜1
0のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-
ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル
基、ネオペンチル基、tert-ペンチル基、ヘキシル基、
イソヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、
デシル基等が挙げられる。炭素数6〜12のアリール基と
しては、フェニル基、ナフチル基等があげられ、かかる
アリール基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハ
ロゲン原子;メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、te
rt-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペン
チル基、tert-ペンチル基等の炭素数1〜5のアルキル
基;トリフルオロメチル基;メトキシ基、エトシキ基、
プロポキシ基、イソプロポシキ基、ブトキシ基、イソブ
トシキ基、tert-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソ
ペンチルオキシ基等の炭素数1〜5のアルコキシ基等で
置換されていてもよい。
【0017】R2で定義される炭素数1〜5のアルキル
基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、te
rt-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペン
チル基、tert-ペンチル基等があげられる。Aで定義さ
れる炭素数2〜4のアルキレン基としては、エチレン
基、プロピレン基、ブチレン基等が挙げられ、かかるア
ルキレン基は、メチル基、エチル基、プロピル基等の炭
素数1〜3のアルキル基を1〜4個有していてもよい。
【0018】R3、R4およびR5で定義される有機分子
から水素原子を一つ除いた基は、特にその構造を限定さ
れることはなく、本発明の製造法に大きな影響を与える
ような官能基が結合していない限り、任意の構造をとる
ことができる。Xで定義される電子吸引基としては、ハ
ロゲン原子、スルホン酸エステル基等が挙げられる。該
ハロゲン原子としては、沃素原子、臭素原子、塩素原子
等が挙げられ、該スルホン酸エステル基としては、メタ
ンスルホン酸エステル基、p−トルエンスルホン酸エス
テル基、トリフルオロメタンスルホン酸エステル基等が
挙げられる。
【0019】本発明の製造法で用いられる原料あるいは
本発明の製造法により製造された化合物中に存在する不
斉炭素の立体化学については、それぞれ独立して(R)
体、(S)体、あるいは(RS)体をとることができる。
上記本発明の製造法の原料である一般式(I)で示され
るシクロプロパノンアセタール誘導体の具体的な例とし
ては、下記表−1に示す化合物が挙げられる。
【0020】
【表1】
【0021】
【表2】
【0022】
【表3】
【0023】
【表4】
【0024】次に本発明の製造法について説明する。本
発明の製造法の原料となる上記一般式(I)で示される
シクロプロパノンアセタール誘導体は、例えば1、3−
ジブロモ−2−アルカノンアセタール誘導体をテトラヒ
ドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド等の非プロトン性の溶媒に溶解し、アルコールの存
在下、カリウム tert−ブトキシド等のアルコキシ
ドを加えて反応させることにより得られる。
【0025】かくして得られた上記一般式(I)で示さ
れるシクロプロパノンアセタール誘導体をテトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル、ヘキサン、トルエン等の非
プロトン性溶媒に溶かし、上記一般式(I)で示される
シクロプロパノンアセタール誘導体に対して1〜5モル
当量のN, N, N', N'-テトラメチルエチレンジアミン(T
MEDA)、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムア
ミド、ヘキサメチルホスホリック トリアミド等の高極
性の助剤の存在下、上記一般式(I)で示されるシクロ
プロパノンアセタール誘導体に対して2モル当量のメチ
ルリチウム、n−ブチルリチウム、フェニルリチウム等
の強塩基を加えて反応させた後、水またはアルコール等
で反応を停止させれば、上記一般式(II)で示されるシ
クロプロペノンアセタール誘導体を得ることができる。
この反応において、溶媒の量は特に制限されることな
く、また反応温度については通常−100〜0℃の温度
で行なうが、特に−80〜−40℃で反応を行なうと良
好な結果が得られることが多い。
【0026】また、上記一般式(I)で示されるシクロ
プロパノンアセタール誘導体をテトラヒドロフラン、ジ
エチルエーテル、ヘキサン、トルエン等の非プロトン性
溶媒に溶かし、上記一般式(I)で示されるシクロプロ
パノンアセタール誘導体に対して1〜5モル当量のN,
N, N', N'-テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)、
ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、ヘ
キサメチルホスホリックトリアミド等の高極性の助剤の
存在下、上記一般式(I)で示されるシクロプロパノン
アセタール誘導体に対して2モル当量のメチルリチウ
ム、n−ブチルリチウム、フェニルリチウム等の強塩基
を加えて反応させた後、そのままの温度でさらに上記一
般式(III)あるいは(IV)で示されるケトンまたはア
ルデヒド、あるいはハロゲン化物またはスルホン酸エス
テル等の求電子試薬を加えることで、上記一般式(V)
あるいは(VI)で示されるシクロプロペノンアセタール
誘導体が得られる。特にこの製造法の場合、熱的に不安
定なシクロプロペノンアセタール誘導体(II)を単離す
ることなくそのまま次の反応を行なうことができるの
で、大量製造時には非常に有用である。
【0027】
【実施例】以下、参考例および実施例によりさらに詳し
く説明するが、本発明はその要旨を越えない限り、これ
らの参考例および実施例に何ら制限を受けるものではな
い。 参考例1 2−tert−ブトキシ−3−フェニルシクロプロパノ
ン 2、2−ジメチル−1、3−プロパンジイルアセタ
ール(表−1の化合物番号46)の製造 カリウム tert−ブトキシド10.3gをテトラヒ
ドロフラン30mlに溶かして0℃に冷却し、1、3−
ジブロモ−1−フェニル−2−プロパノン12.3gを
テトラヒドロフラン40mlに溶かしてゆっくりと加え
る。室温で一晩撹拌してから溶媒を約半分減圧留去し、
水40mlを加える。ヘキサンで抽出し、抽出液を飽和
食塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥
剤を濾過してから濃縮し、イソプロピルアルコール及び
水の混合溶媒で再結晶すると、目的物8.35gが得ら
れる。 収率:88 % 融点:75 -76 ℃ IR (KBr, cm-1):2984, 2961, 2868, 1603, 1495, 147
4, 1458, 1393, 1366, 1192, 1165, 1123, 1082, 1065,
1049, 897, 883, 696, 630. NMR (CDCl3, d): 0.72 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.27
(s, 9H), 2.25 (d, J =4.9 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 1
0.8 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 10.8 Hz, 2.1Hz, 1H), 3.
62 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 4.9 Hz, 1H),
3.72 (dd, J = 10.7 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.10 - 7.25
(m, 3H), 7.25 - 7.35 (m, 2H). 参考例1と同様の方法により、以下参考例2および参考
例3の化合物を製造した。以下、その物性値を記す。
【0028】参考例2 2−tert−ブトキシシクロプロパノン 2、2−ジ
メチル−1、3−プロパンジイルアセタール(表−1の
化合物番号9)の製造 IR (neat, cm-1):2959,2907,2870,1474,1393,136
6,1294,1100,1196,1157,1074,1040,966,905. NMR (CDCl3, d):0.88 (dd, J = 6.7 Hz, 4.7 Hz, 1H),
0.90 (s, 3H), 1.11 (dd, J = 8.0 Hz, 6.7 Hz, 1H),
1.13 (s, 3H), 1.29 (s, 9H), 3.38 (dd, J = 8.0 Hz,
4.7 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.52 (d, J
= 13.0 Hz, 1H),3.57 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.68
(d, J = 10.6 Hz, 1H).
【0029】参考例3 2−メトキシ−3−フェニルシクロプロパノン 2、2
−ジメチル−1、3−プロパンジイルアセタール(表−
1の化合物番号34) の製造 融点:46 -47 ℃ IR (KBr, cm-1):2965, 2865, 2820, 1601, 1503, 147
2, 1273, 1217, 1128, 1069, 978, 963, 910, 889, 79
2, 765, 694, 634, 498. NMR (CDCl3, d):0.86 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 2.38
(d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 10.8 Hz, 1H),
3.38 (dd, J = 10.8 Hz, 1.3 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H),
3.65 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 4.5 Hz, 1
H), 3.74 (dd, J = 10.6 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.
25 (m, 3H), 7.25 - 7.35 (m, 2H).
【0030】実施例1 2ーフェニルシクロプロペノン 2、2−ジメチル−
1、3−プロパンジイルアセタールの製造 参考例1で得られた2−tert−ブトキシ−3−フェ
ニルシクロプロパノン2、2−ジメチル−1、3−プロ
パンジイルアセタール1.0g及びN, N, N',N'−テト
ラメチルエチレンジアミン1.0mlをテトラヒドロフ
ラン10mlに溶かして−60℃に冷却し、1.61m
ol/lのn−ブチルリチウムのヘキサン溶液4.3m
lをゆっくりと加える。−60℃で2時間撹拌した後、
THFと水を4:1の割合で混合した溶液を3ml加え
て反応を止め、室温まで温度を上げて硫酸ナトリウム3
gを加える。乾燥剤を濾過して酢酸エチルで洗い、濾液
を濃縮してから5%酢酸エチル含有ヘキサンを展開溶媒
としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する
と、目的物579mgが得られる。 収率:78% 融点:48〜53℃ IR (CCl4, cm-1):3100, 2250, 1960, 1900, 1810, 172
0, 1470, 1260. NMR (CDCl3, d):1.08 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 3.75
(s, 4H), 7.35 - 7.47 (m, 3H), 7.60 - 7.67 (m, 2H),
7.69 (s, 1H).
【0031】実施例2 2−フェニルシクロプロペノン 2、2−ジメチル−
1、3−プロパンジイルアセタールの製造 参考例3で得られた2−メトキシ−3−フェニルシクロ
プロパノン 2、2−ジメチル−1、3−プロパンジイ
ルアセタール316mgを用いて実施例1と同様の操作
を行ない、目的物220mgを得た。 収率:80%
【0032】実施例3 2−((2S)−2−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−1−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3−フェ
ニルシクロプロペノン 2、2−ジメチル−1、3−プ
ロパンジイルアセタールの製造 参考例1で得られた2−tert−ブトキシ−3−フェ
ニルシクロプロパノン2、2−ジメチル−1、3−プロ
パンジイルアセタール996mgおよびN, N,N', N'-テ
トラメチルエチレンジアミン0.97mlをテトラヒド
ロフラン10mlに溶かして−60℃に冷却し、1.6
3mol/lのn−ブチルリチウムのヘキサン溶液3.
98mlを加える。−60℃で1.5時間反応させた
後、無水塩化セリウムをテトラヒドロフラン20mlに
懸濁させて加え、さらに1時間撹拌する。次に(2S)
−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチ
ルブタナ−ル(L−Boc−バリナール)293mgを
テトラヒドロフラン5mlに溶かして加え、−60℃で
3.5時間反応させた後、テトラヒドロフランと水を
4:1で混合した溶液を3ml加えてから、室温まで温
度をあげる。反応液をセライトで濾過し、酢酸エチルで
洗う。濾液を濃縮し、20%酢酸エチル含有ヘキサンを
展開溶媒としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製すると、目的物484mgが得られる。 収率:79% IR (KBr, cm-1):3430, 2960, 1855, 1800, 1710, 1690 NMR (CD3OD, d):0.95 - 1.60 (m, 12H), 1.38 (s, 3
H), 1.42 (s, 6H), 1.95 -2.15 (m, 1H), 3.60 - 3.75
(m, 1H), 3.75 - 3.95 (m, 4H), 5.00 - 5.10 (m,1H),
6.03 (d, J = 10 Hz, 0.33H), 6.23 (d, J = 10 Hz, 0.
67H), 7.40 - 7.65 (m, 3H), 7.70 - 7.90 (m, 2H).
【0033】
【発明の効果】本発明のシクロプロペノンアセタール誘
導体の製造法は、システインプロテア−ゼ阻害活性を有
するシクロプロペノン誘導体の製造中間体の簡便な製造
法として用いることができる。

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 下記一般式(I) 【化1】 (上記一般式中、R1は水素原子、炭素数1〜10のアルキ
    ル基、または置換基を有していてもよい炭素数6〜12の
    アリール基を表わし、R2は炭素数1〜5のアルキル基を
    表し、Aは炭素数1〜3のアルキル基を有していてもよ
    い炭素数2〜4のアルキレン基を表わす)で示されるシ
    クロプロパノンアセタール誘導体を非プロトン性溶媒に
    溶解し、高極性の助剤の存在下、強塩基を加えることを
    特徴とする、下記一般式(II) 【化2】 (上記一般式中、R1およびAは一般式(I)で定義し
    た通りである)で示されるシクロプロペノンアセタール
    誘導体を製造する方法。
  2. 【請求項2】 下記一般式(I) 【化3】 (上記一般式中、R1は水素原子、炭素数1〜10のアルキ
    ル基、または置換基を有していてもよい炭素数6〜12の
    アリール基を表わし、R2は炭素数1〜5のアルキル基を
    表し、Aは炭素数1〜3のアルキル基を有していてもよ
    い炭素数2〜4のアルキレン基を表わす)で示されるシ
    クロプロパノンアセタール誘導体を非プロトン性溶媒に
    溶解し、高極性の助剤の存在下、強塩基を加え、さらに
    下記一般式(III)または(IV) 【化4】R3−X (III) 【化5】 (上記一般式中、R3は有機分子から水素原子を一つ除
    いた基を表わし、Xは電子吸引基を表し、R4およびR5
    はそれぞれ独立して水素原子または有機分子から水素原
    子を一つ除いた基を表わす)で示される求電子試薬を加
    えることを特徴とする、下記一般式(V)または(VI) 【化6】 【化7】 (上記一般式中、R1及びAは一般式(I)で定義した
    通りであり、R3、R4およびR5は一般式(III)および
    (IV)で定義した通りである)で示されるシクロプロペ
    ノンアセタール誘導体を製造する方法。
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