JPH08157469A - シクロプロペノンアセタール誘導体の製造法 - Google Patents
シクロプロペノンアセタール誘導体の製造法Info
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- JPH08157469A JPH08157469A JP30112194A JP30112194A JPH08157469A JP H08157469 A JPH08157469 A JP H08157469A JP 30112194 A JP30112194 A JP 30112194A JP 30112194 A JP30112194 A JP 30112194A JP H08157469 A JPH08157469 A JP H08157469A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 シクロプロペノン骨格を有するシステインプ
ロテア−ゼ阻害剤の製造中間体であるシクロプロぺノン
アセタ−ル誘導体の簡便な製造方法を提供する。 【構成】 シクロプロパノンアセタ−ル誘導体を非プロ
トン性溶媒に溶解し、高極性の助剤の存在下、強塩基、
さらに必要に応じて求電子試薬を加えることによりシク
ロプロぺノンアセタ−ル誘導体を製造する。 【効果】 大量製造時においても、簡便かつ安全に、シ
クロプロぺノンアセタ−ル誘導体を製造することができ
る。
ロテア−ゼ阻害剤の製造中間体であるシクロプロぺノン
アセタ−ル誘導体の簡便な製造方法を提供する。 【構成】 シクロプロパノンアセタ−ル誘導体を非プロ
トン性溶媒に溶解し、高極性の助剤の存在下、強塩基、
さらに必要に応じて求電子試薬を加えることによりシク
ロプロぺノンアセタ−ル誘導体を製造する。 【効果】 大量製造時においても、簡便かつ安全に、シ
クロプロぺノンアセタ−ル誘導体を製造することができ
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はシクロプロペノンアセタ
ール誘導体の新しい製造法に関し、詳細にはシステイン
プロテアーゼ阻害剤の製造中間体として有用なシクロプ
ロペノンアセタール誘導体の新しい製造法に関する。
ール誘導体の新しい製造法に関し、詳細にはシステイン
プロテアーゼ阻害剤の製造中間体として有用なシクロプ
ロペノンアセタール誘導体の新しい製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】シク
ロプロペノン骨格を有するある種の化合物は、システイ
ンプロテアーゼに対する阻害活性が強いことが知られて
おり、この化合物の製造中間体のとして、シクロプロペ
ノンアセタール誘導体が示されている（Journal of Ame
rican Chemical Society, 115巻、1174ページ、1993
年)。このシクロプロペノンアセタール誘導体は、１、
３−ジクロロ−１−フェニル−２−プロパノンアセター
ルを液体アンモニア中でナトリウムアミドと反応させて
製造できることは知られている（Tetrahedron Letters,
32巻、1339ページ、1991年）。
ロプロペノン骨格を有するある種の化合物は、システイ
ンプロテアーゼに対する阻害活性が強いことが知られて
おり、この化合物の製造中間体のとして、シクロプロペ
ノンアセタール誘導体が示されている（Journal of Ame
rican Chemical Society, 115巻、1174ページ、1993
年)。このシクロプロペノンアセタール誘導体は、１、
３−ジクロロ−１−フェニル−２−プロパノンアセター
ルを液体アンモニア中でナトリウムアミドと反応させて
製造できることは知られている（Tetrahedron Letters,
32巻、1339ページ、1991年）。
【０００３】しかし、この方法では、液体アンモニアを
用いなければならないために操作が煩雑であり、また廃
棄物の処理にも多大な労力を要する。
用いなければならないために操作が煩雑であり、また廃
棄物の処理にも多大な労力を要する。
【０００４】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、簡
便なシクロプロペノンアセタール誘導体の製造法につい
て研究を進めた結果、本発明に到達した。すなわち、本
発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）
便なシクロプロペノンアセタール誘導体の製造法につい
て研究を進めた結果、本発明に到達した。すなわち、本
発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）
【０００５】
【化８】
【０００６】（上記一般式中、Ｒ1は水素原子、炭素数1
〜10のアルキル基、または置換基を有していてもよい炭
素数６〜12のアリール基を表わし、Ｒ2は炭素数1〜５の
アルキル基を表し、Ａは炭素数１〜３のアルキル基を有
していてもよい炭素数２〜４のアルキレン基を表わす）
で示されるシクロプロパノンアセタール誘導体を非プロ
トン性溶媒に溶解し、高極性の助剤の存在下、強塩基を
加えることを特徴とする、下記一般式（II）
〜10のアルキル基、または置換基を有していてもよい炭
素数６〜12のアリール基を表わし、Ｒ2は炭素数1〜５の
アルキル基を表し、Ａは炭素数１〜３のアルキル基を有
していてもよい炭素数２〜４のアルキレン基を表わす）
で示されるシクロプロパノンアセタール誘導体を非プロ
トン性溶媒に溶解し、高極性の助剤の存在下、強塩基を
加えることを特徴とする、下記一般式（II）
【０００７】
【化９】
【０００８】（上記一般式中、Ｒ1およびＡは一般式
（Ｉ）で定義した通りである）で示されるシクロプロペ
ノンアセタール誘導体を製造する方法。下記一般式
（Ｉ）
（Ｉ）で定義した通りである）で示されるシクロプロペ
ノンアセタール誘導体を製造する方法。下記一般式
（Ｉ）
【０００９】
【化１０】
【００１０】（上記一般式中、Ｒ1は水素原子、炭素数1
〜10のアルキル基、または置換基を有していてもよい炭
素数６〜12のアリール基を表わし、Ｒ2は炭素数1〜５の
アルキル基を表し、Ａは炭素数１〜３のアルキル基を有
していてもよい炭素数２〜４のアルキレン基を表わす）
で示されるシクロプロパノンアセタール誘導体を非プロ
トン性溶媒に溶解し、高極性の助剤の存在下、強塩基を
加え、さらに下記一般式（III）または（IV）
〜10のアルキル基、または置換基を有していてもよい炭
素数６〜12のアリール基を表わし、Ｒ2は炭素数1〜５の
アルキル基を表し、Ａは炭素数１〜３のアルキル基を有
していてもよい炭素数２〜４のアルキレン基を表わす）
で示されるシクロプロパノンアセタール誘導体を非プロ
トン性溶媒に溶解し、高極性の助剤の存在下、強塩基を
加え、さらに下記一般式（III）または（IV）
【００１１】
【化１１】Ｒ3−Ｘ （III）
【００１２】
【化１２】
【００１３】（上記一般式中、Ｒ3は有機分子から水素
原子を一つ除いた基を表わし、Ｘは電子吸引基を表し、
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立して水素原子または有機分
子から水素原子を一つ除いた基を表わす）で示される求
電子試薬を加えることを特徴とする、下記一般式（Ｖ）
または（VI）
原子を一つ除いた基を表わし、Ｘは電子吸引基を表し、
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立して水素原子または有機分
子から水素原子を一つ除いた基を表わす）で示される求
電子試薬を加えることを特徴とする、下記一般式（Ｖ）
または（VI）
【００１４】
【化１３】
【００１５】
【化１４】
【００１６】（上記一般式中、Ｒ1及びＡは一般式
（Ｉ）で定義した通りであり、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は一
般式（III）および（IV）で定義した通りである）で示
されるシクロプロペノンアセタール誘導体を製造する方
法に存する。以下、本発明について詳細に説明する。上
記一般式（Ｉ）において、Ｒ1で定義される炭素数１〜1
0のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-
ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル
基、ネオペンチル基、tert-ペンチル基、ヘキシル基、
イソヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、
デシル基等が挙げられる。炭素数６〜12のアリール基と
しては、フェニル基、ナフチル基等があげられ、かかる
アリール基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハ
ロゲン原子；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、te
rt-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペン
チル基、tert-ペンチル基等の炭素数１〜５のアルキル
基；トリフルオロメチル基；メトキシ基、エトシキ基、
プロポキシ基、イソプロポシキ基、ブトキシ基、イソブ
トシキ基、tert-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソ
ペンチルオキシ基等の炭素数１〜５のアルコキシ基等で
置換されていてもよい。
（Ｉ）で定義した通りであり、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は一
般式（III）および（IV）で定義した通りである）で示
されるシクロプロペノンアセタール誘導体を製造する方
法に存する。以下、本発明について詳細に説明する。上
記一般式（Ｉ）において、Ｒ1で定義される炭素数１〜1
0のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-
ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル
基、ネオペンチル基、tert-ペンチル基、ヘキシル基、
イソヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、
デシル基等が挙げられる。炭素数６〜12のアリール基と
しては、フェニル基、ナフチル基等があげられ、かかる
アリール基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハ
ロゲン原子；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、te
rt-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペン
チル基、tert-ペンチル基等の炭素数１〜５のアルキル
基；トリフルオロメチル基；メトキシ基、エトシキ基、
プロポキシ基、イソプロポシキ基、ブトキシ基、イソブ
トシキ基、tert-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソ
ペンチルオキシ基等の炭素数１〜５のアルコキシ基等で
置換されていてもよい。
【００１７】Ｒ2で定義される炭素数１〜５のアルキル
基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、te
rt-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペン
チル基、tert-ペンチル基等があげられる。Ａで定義さ
れる炭素数２〜４のアルキレン基としては、エチレン
基、プロピレン基、ブチレン基等が挙げられ、かかるア
ルキレン基は、メチル基、エチル基、プロピル基等の炭
素数１〜３のアルキル基を１〜４個有していてもよい。
基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、te
rt-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペン
チル基、tert-ペンチル基等があげられる。Ａで定義さ
れる炭素数２〜４のアルキレン基としては、エチレン
基、プロピレン基、ブチレン基等が挙げられ、かかるア
ルキレン基は、メチル基、エチル基、プロピル基等の炭
素数１〜３のアルキル基を１〜４個有していてもよい。
【００１８】Ｒ3、Ｒ4およびＲ5で定義される有機分子
から水素原子を一つ除いた基は、特にその構造を限定さ
れることはなく、本発明の製造法に大きな影響を与える
ような官能基が結合していない限り、任意の構造をとる
ことができる。Ｘで定義される電子吸引基としては、ハ
ロゲン原子、スルホン酸エステル基等が挙げられる。該
ハロゲン原子としては、沃素原子、臭素原子、塩素原子
等が挙げられ、該スルホン酸エステル基としては、メタ
ンスルホン酸エステル基、ｐ−トルエンスルホン酸エス
テル基、トリフルオロメタンスルホン酸エステル基等が
挙げられる。
から水素原子を一つ除いた基は、特にその構造を限定さ
れることはなく、本発明の製造法に大きな影響を与える
ような官能基が結合していない限り、任意の構造をとる
ことができる。Ｘで定義される電子吸引基としては、ハ
ロゲン原子、スルホン酸エステル基等が挙げられる。該
ハロゲン原子としては、沃素原子、臭素原子、塩素原子
等が挙げられ、該スルホン酸エステル基としては、メタ
ンスルホン酸エステル基、ｐ−トルエンスルホン酸エス
テル基、トリフルオロメタンスルホン酸エステル基等が
挙げられる。
【００１９】本発明の製造法で用いられる原料あるいは
本発明の製造法により製造された化合物中に存在する不
斉炭素の立体化学については、それぞれ独立して（Ｒ）
体、（Ｓ）体、あるいは（RS）体をとることができる。
上記本発明の製造法の原料である一般式（Ｉ）で示され
るシクロプロパノンアセタール誘導体の具体的な例とし
ては、下記表−１に示す化合物が挙げられる。
本発明の製造法により製造された化合物中に存在する不
斉炭素の立体化学については、それぞれ独立して（Ｒ）
体、（Ｓ）体、あるいは（RS）体をとることができる。
上記本発明の製造法の原料である一般式（Ｉ）で示され
るシクロプロパノンアセタール誘導体の具体的な例とし
ては、下記表−１に示す化合物が挙げられる。
【００２０】
【表１】
【００２１】
【表２】
【００２２】
【表３】
【００２３】
【表４】
【００２４】次に本発明の製造法について説明する。本
発明の製造法の原料となる上記一般式（Ｉ）で示される
シクロプロパノンアセタール誘導体は、例えば１、３−
ジブロモ−２−アルカノンアセタール誘導体をテトラヒ
ドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド等の非プロトン性の溶媒に溶解し、アルコールの存
在下、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルコキシ
ドを加えて反応させることにより得られる。
発明の製造法の原料となる上記一般式（Ｉ）で示される
シクロプロパノンアセタール誘導体は、例えば１、３−
ジブロモ−２−アルカノンアセタール誘導体をテトラヒ
ドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド等の非プロトン性の溶媒に溶解し、アルコールの存
在下、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルコキシ
ドを加えて反応させることにより得られる。
【００２５】かくして得られた上記一般式（Ｉ）で示さ
れるシクロプロパノンアセタール誘導体をテトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル、ヘキサン、トルエン等の非
プロトン性溶媒に溶かし、上記一般式（Ｉ）で示される
シクロプロパノンアセタール誘導体に対して１〜５モル
当量のN, N, N', N'-テトラメチルエチレンジアミン（T
MEDA）、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムア
ミド、ヘキサメチルホスホリック トリアミド等の高極
性の助剤の存在下、上記一般式（Ｉ）で示されるシクロ
プロパノンアセタール誘導体に対して２モル当量のメチ
ルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウム等
の強塩基を加えて反応させた後、水またはアルコール等
で反応を停止させれば、上記一般式（II）で示されるシ
クロプロペノンアセタール誘導体を得ることができる。
この反応において、溶媒の量は特に制限されることな
く、また反応温度については通常−１００〜０℃の温度
で行なうが、特に−８０〜−４０℃で反応を行なうと良
好な結果が得られることが多い。
れるシクロプロパノンアセタール誘導体をテトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル、ヘキサン、トルエン等の非
プロトン性溶媒に溶かし、上記一般式（Ｉ）で示される
シクロプロパノンアセタール誘導体に対して１〜５モル
当量のN, N, N', N'-テトラメチルエチレンジアミン（T
MEDA）、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムア
ミド、ヘキサメチルホスホリック トリアミド等の高極
性の助剤の存在下、上記一般式（Ｉ）で示されるシクロ
プロパノンアセタール誘導体に対して２モル当量のメチ
ルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウム等
の強塩基を加えて反応させた後、水またはアルコール等
で反応を停止させれば、上記一般式（II）で示されるシ
クロプロペノンアセタール誘導体を得ることができる。
この反応において、溶媒の量は特に制限されることな
く、また反応温度については通常−１００〜０℃の温度
で行なうが、特に−８０〜−４０℃で反応を行なうと良
好な結果が得られることが多い。
【００２６】また、上記一般式（Ｉ）で示されるシクロ
プロパノンアセタール誘導体をテトラヒドロフラン、ジ
エチルエーテル、ヘキサン、トルエン等の非プロトン性
溶媒に溶かし、上記一般式（Ｉ）で示されるシクロプロ
パノンアセタール誘導体に対して１〜５モル当量のN,
N, N', N'-テトラメチルエチレンジアミン（TMEDA）、
ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、ヘ
キサメチルホスホリックトリアミド等の高極性の助剤の
存在下、上記一般式（Ｉ）で示されるシクロプロパノン
アセタール誘導体に対して２モル当量のメチルリチウ
ム、ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウム等の強塩基
を加えて反応させた後、そのままの温度でさらに上記一
般式（III）あるいは（IV）で示されるケトンまたはア
ルデヒド、あるいはハロゲン化物またはスルホン酸エス
テル等の求電子試薬を加えることで、上記一般式（Ｖ）
あるいは（VI）で示されるシクロプロペノンアセタール
誘導体が得られる。特にこの製造法の場合、熱的に不安
定なシクロプロペノンアセタール誘導体（II）を単離す
ることなくそのまま次の反応を行なうことができるの
で、大量製造時には非常に有用である。
プロパノンアセタール誘導体をテトラヒドロフラン、ジ
エチルエーテル、ヘキサン、トルエン等の非プロトン性
溶媒に溶かし、上記一般式（Ｉ）で示されるシクロプロ
パノンアセタール誘導体に対して１〜５モル当量のN,
N, N', N'-テトラメチルエチレンジアミン（TMEDA）、
ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、ヘ
キサメチルホスホリックトリアミド等の高極性の助剤の
存在下、上記一般式（Ｉ）で示されるシクロプロパノン
アセタール誘導体に対して２モル当量のメチルリチウ
ム、ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウム等の強塩基
を加えて反応させた後、そのままの温度でさらに上記一
般式（III）あるいは（IV）で示されるケトンまたはア
ルデヒド、あるいはハロゲン化物またはスルホン酸エス
テル等の求電子試薬を加えることで、上記一般式（Ｖ）
あるいは（VI）で示されるシクロプロペノンアセタール
誘導体が得られる。特にこの製造法の場合、熱的に不安
定なシクロプロペノンアセタール誘導体（II）を単離す
ることなくそのまま次の反応を行なうことができるの
で、大量製造時には非常に有用である。
【００２７】
【実施例】以下、参考例および実施例によりさらに詳し
く説明するが、本発明はその要旨を越えない限り、これ
らの参考例および実施例に何ら制限を受けるものではな
い。 参考例１ ２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−フェニルシクロプロパノ
ン ２、２−ジメチル−１、３−プロパンジイルアセタ
ール（表−１の化合物番号４６）の製造 カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド１０．３ｇをテトラヒ
ドロフラン３０ｍｌに溶かして０℃に冷却し、１、３−
ジブロモ−１−フェニル−２−プロパノン１２．３ｇを
テトラヒドロフラン４０ｍｌに溶かしてゆっくりと加え
る。室温で一晩撹拌してから溶媒を約半分減圧留去し、
水４０ｍｌを加える。ヘキサンで抽出し、抽出液を飽和
食塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥
剤を濾過してから濃縮し、イソプロピルアルコール及び
水の混合溶媒で再結晶すると、目的物８．３５ｇが得ら
れる。 収率：88 ％ 融点：75 -76 ℃ IR (KBr, cm-1)：2984, 2961, 2868, 1603, 1495, 147
4, 1458, 1393, 1366, 1192, 1165, 1123, 1082, 1065,
1049, 897, 883, 696, 630． NMR (CDCl3, d)： 0.72 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.27
(s, 9H), 2.25 (d, J =4.9 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 1
0.8 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 10.8 Hz, 2.1Hz, 1H), 3.
62 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 4.9 Hz, 1H),
3.72 (dd, J = 10.7 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.10 - 7.25
(m, 3H), 7.25 - 7.35 (m, 2H). 参考例１と同様の方法により、以下参考例２および参考
例３の化合物を製造した。以下、その物性値を記す。
く説明するが、本発明はその要旨を越えない限り、これ
らの参考例および実施例に何ら制限を受けるものではな
い。 参考例１ ２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−フェニルシクロプロパノ
ン ２、２−ジメチル−１、３−プロパンジイルアセタ
ール（表−１の化合物番号４６）の製造 カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド１０．３ｇをテトラヒ
ドロフラン３０ｍｌに溶かして０℃に冷却し、１、３−
ジブロモ−１−フェニル−２−プロパノン１２．３ｇを
テトラヒドロフラン４０ｍｌに溶かしてゆっくりと加え
る。室温で一晩撹拌してから溶媒を約半分減圧留去し、
水４０ｍｌを加える。ヘキサンで抽出し、抽出液を飽和
食塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥
剤を濾過してから濃縮し、イソプロピルアルコール及び
水の混合溶媒で再結晶すると、目的物８．３５ｇが得ら
れる。 収率：88 ％ 融点：75 -76 ℃ IR (KBr, cm-1)：2984, 2961, 2868, 1603, 1495, 147
4, 1458, 1393, 1366, 1192, 1165, 1123, 1082, 1065,
1049, 897, 883, 696, 630． NMR (CDCl3, d)： 0.72 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.27
(s, 9H), 2.25 (d, J =4.9 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 1
0.8 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 10.8 Hz, 2.1Hz, 1H), 3.
62 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 4.9 Hz, 1H),
3.72 (dd, J = 10.7 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.10 - 7.25
(m, 3H), 7.25 - 7.35 (m, 2H). 参考例１と同様の方法により、以下参考例２および参考
例３の化合物を製造した。以下、その物性値を記す。
【００２８】参考例２ ２−ｔｅｒｔ−ブトキシシクロプロパノン ２、２−ジ
メチル−１、３−プロパンジイルアセタール（表−１の
化合物番号９）の製造 IR (neat, cm-1)：2959，2907，2870，1474，1393，136
6，1294，1100，1196，1157，1074，1040，966，905． NMR (CDCl3, d)：0.88 (dd, J = 6.7 Hz, 4.7 Hz, 1H),
0.90 (s, 3H), 1.11 (dd, J = 8.0 Hz, 6.7 Hz, 1H),
1.13 (s, 3H), 1.29 (s, 9H), 3.38 (dd, J = 8.0 Hz,
4.7 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.52 (d, J
= 13.0 Hz, 1H),3.57 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.68
(d, J = 10.6 Hz, 1H).
メチル−１、３−プロパンジイルアセタール（表−１の
化合物番号９）の製造 IR (neat, cm-1)：2959，2907，2870，1474，1393，136
6，1294，1100，1196，1157，1074，1040，966，905． NMR (CDCl3, d)：0.88 (dd, J = 6.7 Hz, 4.7 Hz, 1H),
0.90 (s, 3H), 1.11 (dd, J = 8.0 Hz, 6.7 Hz, 1H),
1.13 (s, 3H), 1.29 (s, 9H), 3.38 (dd, J = 8.0 Hz,
4.7 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.52 (d, J
= 13.0 Hz, 1H),3.57 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.68
(d, J = 10.6 Hz, 1H).
【００２９】参考例３ ２−メトキシ−３−フェニルシクロプロパノン ２、２
−ジメチル−１、３−プロパンジイルアセタール（表−
１の化合物番号３４） の製造 融点：46 -47 ℃ IR (KBr, cm-1)：2965, 2865, 2820, 1601, 1503, 147
2, 1273, 1217, 1128, 1069, 978, 963, 910, 889, 79
2, 765, 694, 634, 498. NMR (CDCl3, d)：0.86 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 2.38
(d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 10.8 Hz, 1H),
3.38 (dd, J = 10.8 Hz, 1.3 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H),
3.65 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 4.5 Hz, 1
H), 3.74 (dd, J = 10.6 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.
25 (m, 3H), 7.25 - 7.35 (m, 2H).
−ジメチル−１、３−プロパンジイルアセタール（表−
１の化合物番号３４） の製造 融点：46 -47 ℃ IR (KBr, cm-1)：2965, 2865, 2820, 1601, 1503, 147
2, 1273, 1217, 1128, 1069, 978, 963, 910, 889, 79
2, 765, 694, 634, 498. NMR (CDCl3, d)：0.86 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 2.38
(d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 10.8 Hz, 1H),
3.38 (dd, J = 10.8 Hz, 1.3 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H),
3.65 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 4.5 Hz, 1
H), 3.74 (dd, J = 10.6 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.
25 (m, 3H), 7.25 - 7.35 (m, 2H).
【００３０】実施例１ ２ーフェニルシクロプロペノン ２、２−ジメチル−
１、３−プロパンジイルアセタールの製造 参考例１で得られた２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−フェ
ニルシクロプロパノン２、２−ジメチル−１、３−プロ
パンジイルアセタール１．０ｇ及びN, N, N',N'−テト
ラメチルエチレンジアミン１．０ｍｌをテトラヒドロフ
ラン１０ｍｌに溶かして−６０℃に冷却し、１．６１ｍ
ｏｌ／ｌのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液４．３ｍ
ｌをゆっくりと加える。−６０℃で２時間撹拌した後、
ＴＨＦと水を４：１の割合で混合した溶液を３ｍｌ加え
て反応を止め、室温まで温度を上げて硫酸ナトリウム３
ｇを加える。乾燥剤を濾過して酢酸エチルで洗い、濾液
を濃縮してから５％酢酸エチル含有ヘキサンを展開溶媒
としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する
と、目的物５７９ｍｇが得られる。 収率：78％ 融点：48〜53℃ IR (CCl4, cm-1)：3100, 2250, 1960, 1900, 1810, 172
0, 1470, 1260. NMR (CDCl3, d)：1.08 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 3.75
(s, 4H), 7.35 - 7.47 (m, 3H), 7.60 - 7.67 (m, 2H),
7.69 (s, 1H).
１、３−プロパンジイルアセタールの製造 参考例１で得られた２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−フェ
ニルシクロプロパノン２、２−ジメチル−１、３−プロ
パンジイルアセタール１．０ｇ及びN, N, N',N'−テト
ラメチルエチレンジアミン１．０ｍｌをテトラヒドロフ
ラン１０ｍｌに溶かして−６０℃に冷却し、１．６１ｍ
ｏｌ／ｌのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液４．３ｍ
ｌをゆっくりと加える。−６０℃で２時間撹拌した後、
ＴＨＦと水を４：１の割合で混合した溶液を３ｍｌ加え
て反応を止め、室温まで温度を上げて硫酸ナトリウム３
ｇを加える。乾燥剤を濾過して酢酸エチルで洗い、濾液
を濃縮してから５％酢酸エチル含有ヘキサンを展開溶媒
としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する
と、目的物５７９ｍｇが得られる。 収率：78％ 融点：48〜53℃ IR (CCl4, cm-1)：3100, 2250, 1960, 1900, 1810, 172
0, 1470, 1260. NMR (CDCl3, d)：1.08 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 3.75
(s, 4H), 7.35 - 7.47 (m, 3H), 7.60 - 7.67 (m, 2H),
7.69 (s, 1H).
【００３１】実施例２ ２−フェニルシクロプロペノン ２、２−ジメチル−
１、３−プロパンジイルアセタールの製造 参考例３で得られた２−メトキシ−３−フェニルシクロ
プロパノン ２、２−ジメチル−１、３−プロパンジイ
ルアセタール３１６ｍｇを用いて実施例１と同様の操作
を行ない、目的物２２０ｍｇを得た。 収率：80％
１、３−プロパンジイルアセタールの製造 参考例３で得られた２−メトキシ−３−フェニルシクロ
プロパノン ２、２−ジメチル−１、３−プロパンジイ
ルアセタール３１６ｍｇを用いて実施例１と同様の操作
を行ない、目的物２２０ｍｇを得た。 収率：80％
【００３２】実施例３ ２−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−フェ
ニルシクロプロペノン ２、２−ジメチル−１、３−プ
ロパンジイルアセタールの製造 参考例１で得られた２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−フェ
ニルシクロプロパノン２、２−ジメチル−１、３−プロ
パンジイルアセタール９９６ｍｇおよびN, N,N', N'-テ
トラメチルエチレンジアミン０．９７ｍｌをテトラヒド
ロフラン１０ｍｌに溶かして−６０℃に冷却し、１．６
３ｍｏｌ／ｌのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液３．
９８ｍｌを加える。−６０℃で１．５時間反応させた
後、無水塩化セリウムをテトラヒドロフラン２０ｍｌに
懸濁させて加え、さらに１時間撹拌する。次に（２Ｓ）
−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチ
ルブタナ−ル（Ｌ−Ｂｏｃ−バリナール）２９３ｍｇを
テトラヒドロフラン５ｍｌに溶かして加え、−６０℃で
３．５時間反応させた後、テトラヒドロフランと水を
４：１で混合した溶液を３ｍｌ加えてから、室温まで温
度をあげる。反応液をセライトで濾過し、酢酸エチルで
洗う。濾液を濃縮し、２０％酢酸エチル含有ヘキサンを
展開溶媒としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製すると、目的物４８４ｍｇが得られる。 収率：79％ IR (KBr, cm-1)：3430, 2960, 1855, 1800, 1710, 1690 NMR (CD3OD, d)：0.95 - 1.60 (m, 12H), 1.38 (s, 3
H), 1.42 (s, 6H), 1.95 -2.15 (m, 1H), 3.60 - 3.75
(m, 1H), 3.75 - 3.95 (m, 4H), 5.00 - 5.10 (m,1H),
6.03 (d, J = 10 Hz, 0.33H), 6.23 (d, J = 10 Hz, 0.
67H), 7.40 - 7.65 (m, 3H), 7.70 - 7.90 (m, 2H).
ミノ−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−フェ
ニルシクロプロペノン ２、２−ジメチル−１、３−プ
ロパンジイルアセタールの製造 参考例１で得られた２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−フェ
ニルシクロプロパノン２、２−ジメチル−１、３−プロ
パンジイルアセタール９９６ｍｇおよびN, N,N', N'-テ
トラメチルエチレンジアミン０．９７ｍｌをテトラヒド
ロフラン１０ｍｌに溶かして−６０℃に冷却し、１．６
３ｍｏｌ／ｌのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液３．
９８ｍｌを加える。−６０℃で１．５時間反応させた
後、無水塩化セリウムをテトラヒドロフラン２０ｍｌに
懸濁させて加え、さらに１時間撹拌する。次に（２Ｓ）
−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチ
ルブタナ−ル（Ｌ−Ｂｏｃ−バリナール）２９３ｍｇを
テトラヒドロフラン５ｍｌに溶かして加え、−６０℃で
３．５時間反応させた後、テトラヒドロフランと水を
４：１で混合した溶液を３ｍｌ加えてから、室温まで温
度をあげる。反応液をセライトで濾過し、酢酸エチルで
洗う。濾液を濃縮し、２０％酢酸エチル含有ヘキサンを
展開溶媒としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製すると、目的物４８４ｍｇが得られる。 収率：79％ IR (KBr, cm-1)：3430, 2960, 1855, 1800, 1710, 1690 NMR (CD3OD, d)：0.95 - 1.60 (m, 12H), 1.38 (s, 3
H), 1.42 (s, 6H), 1.95 -2.15 (m, 1H), 3.60 - 3.75
(m, 1H), 3.75 - 3.95 (m, 4H), 5.00 - 5.10 (m,1H),
6.03 (d, J = 10 Hz, 0.33H), 6.23 (d, J = 10 Hz, 0.
67H), 7.40 - 7.65 (m, 3H), 7.70 - 7.90 (m, 2H).
【００３３】
【発明の効果】本発明のシクロプロペノンアセタール誘
導体の製造法は、システインプロテア−ゼ阻害活性を有
するシクロプロペノン誘導体の製造中間体の簡便な製造
法として用いることができる。
導体の製造法は、システインプロテア−ゼ阻害活性を有
するシクロプロペノン誘導体の製造中間体の簡便な製造
法として用いることができる。
Claims (2)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （上記一般式中、Ｒ1は水素原子、炭素数1〜10のアルキ
ル基、または置換基を有していてもよい炭素数６〜12の
アリール基を表わし、Ｒ2は炭素数1〜５のアルキル基を
表し、Ａは炭素数１〜３のアルキル基を有していてもよ
い炭素数２〜４のアルキレン基を表わす）で示されるシ
クロプロパノンアセタール誘導体を非プロトン性溶媒に
溶解し、高極性の助剤の存在下、強塩基を加えることを
特徴とする、下記一般式（II） 【化２】 （上記一般式中、Ｒ1およびＡは一般式（Ｉ）で定義し
た通りである）で示されるシクロプロペノンアセタール
誘導体を製造する方法。 - 【請求項２】 下記一般式（Ｉ） 【化３】 （上記一般式中、Ｒ1は水素原子、炭素数1〜10のアルキ
ル基、または置換基を有していてもよい炭素数６〜12の
アリール基を表わし、Ｒ2は炭素数1〜５のアルキル基を
表し、Ａは炭素数１〜３のアルキル基を有していてもよ
い炭素数２〜４のアルキレン基を表わす）で示されるシ
クロプロパノンアセタール誘導体を非プロトン性溶媒に
溶解し、高極性の助剤の存在下、強塩基を加え、さらに
下記一般式（III）または（IV） 【化４】Ｒ3−Ｘ （III） 【化５】 （上記一般式中、Ｒ3は有機分子から水素原子を一つ除
いた基を表わし、Ｘは電子吸引基を表し、Ｒ4およびＲ5
はそれぞれ独立して水素原子または有機分子から水素原
子を一つ除いた基を表わす）で示される求電子試薬を加
えることを特徴とする、下記一般式（Ｖ）または（VI） 【化６】 【化７】 （上記一般式中、Ｒ1及びＡは一般式（Ｉ）で定義した
通りであり、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は一般式（III）および
（IV）で定義した通りである）で示されるシクロプロペ
ノンアセタール誘導体を製造する方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30112194A JP3778521B2 (ja) | 1994-12-05 | 1994-12-05 | シクロプロペノンアセタール誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30112194A JP3778521B2 (ja) | 1994-12-05 | 1994-12-05 | シクロプロペノンアセタール誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08157469A true JPH08157469A (ja) | 1996-06-18 |
| JP3778521B2 JP3778521B2 (ja) | 2006-05-24 |
Family
ID=17893087
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP30112194A Expired - Fee Related JP3778521B2 (ja) | 1994-12-05 | 1994-12-05 | シクロプロペノンアセタール誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3778521B2 (ja) |
-
1994
- 1994-12-05 JP JP30112194A patent/JP3778521B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3778521B2 (ja) | 2006-05-24 |
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