JPH0791275B2 - ベンズイミダゾール誘導体薬剤組成物 - Google Patents
ベンズイミダゾール誘導体薬剤組成物Info
- Publication number
- JPH0791275B2 JPH0791275B2 JP16061286A JP16061286A JPH0791275B2 JP H0791275 B2 JPH0791275 B2 JP H0791275B2 JP 16061286 A JP16061286 A JP 16061286A JP 16061286 A JP16061286 A JP 16061286A JP H0791275 B2 JPH0791275 B2 JP H0791275B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- benzimidazole derivative
- group
- benzimidazole
- pharmaceutical composition
- organic polymer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［発明の分野］ 本発明は、安定化されたベンズイミダゾール誘導体薬剤
組成物に関するものである。
組成物に関するものである。
［発明の背景］ 本発明者等は先に下記一般式（Ｉ）： （式中、R1は水素原子、炭素原子数１〜８のアルキル
基、シクロアルキル基、フェニル基又はアラルキル基を
示し、R2は水素原子又は低級アルキル基を示すか、ある
いはR1とR2とが共同して隣接する窒素原子と共に環を形
成し、R3及びR4はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン
原子、トリフルオロメチル基、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基又はアミノ基
を示す） で表わされる新規なベンズイミダゾール誘導体が優れた
胃酸分泌抑制作用を示すことから、抗潰瘍剤として有効
であることを見い出した。この化合物、合成法および用
途に関しては、既に特許出願がなされている（特開昭61
−60660号公報、特願昭60−61194号、同60−61195号出
願）。
基、シクロアルキル基、フェニル基又はアラルキル基を
示し、R2は水素原子又は低級アルキル基を示すか、ある
いはR1とR2とが共同して隣接する窒素原子と共に環を形
成し、R3及びR4はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン
原子、トリフルオロメチル基、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基又はアミノ基
を示す） で表わされる新規なベンズイミダゾール誘導体が優れた
胃酸分泌抑制作用を示すことから、抗潰瘍剤として有効
であることを見い出した。この化合物、合成法および用
途に関しては、既に特許出願がなされている（特開昭61
−60660号公報、特願昭60−61194号、同60−61195号出
願）。
本発明者らは、さらに鋭意研究を進めた結果、上記一般
式（Ｉ）のベンズイミダゾール誘導体が胃酸分泌抑制作
用のみならず、優れた細胞保護作用を有し、このため胃
腸の細胞保護剤としても有用であることを見出してい
る。この胃腸の細胞保護剤の発明については既に特許出
願がなされている（特願昭60−178951号）。
式（Ｉ）のベンズイミダゾール誘導体が胃酸分泌抑制作
用のみならず、優れた細胞保護作用を有し、このため胃
腸の細胞保護剤としても有用であることを見出してい
る。この胃腸の細胞保護剤の発明については既に特許出
願がなされている（特願昭60−178951号）。
またさらに、本発明者らは、上記ベンズイミダゾール誘
導体を有効成分とする薬剤の実用化を検討する段階にお
いて、該ベンズイミダゾール誘導体は保存安定性が充分
でないことを見い出し、この保存安定性の向上を目的と
して検討した。その結果、上記ベンズイミダゾール誘導
体を微細化することにより保存安定性が向上することを
見い出している。この発明については既に特許出願がな
されている（特願昭61−38286号）。
導体を有効成分とする薬剤の実用化を検討する段階にお
いて、該ベンズイミダゾール誘導体は保存安定性が充分
でないことを見い出し、この保存安定性の向上を目的と
して検討した。その結果、上記ベンズイミダゾール誘導
体を微細化することにより保存安定性が向上することを
見い出している。この発明については既に特許出願がな
されている（特願昭61−38286号）。
［発明の目的］ 本発明の目的は、保存安定性が向上したベンズイミダゾ
ール誘導体薬剤組成物を提供することにある。
ール誘導体薬剤組成物を提供することにある。
［発明の構成］ 本発明者は、次の一般式（Ｉ）： （式中、R1は水素原子、炭素原子数１〜８のアルキル
基、シクロアルキル基、フェニル基又はアラルキル基を
示し、R2は水素原子又は低級アルキル基を示すか、ある
いはR1とR2とが共同して隣接する窒素原子と共に環を形
成し、R3及びR4はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン
原子、トリフルオロメチル基、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基又はアミノ基
を示す）で表わされる生理活性を有するベンズイミダゾ
ール誘導体が非晶質の状態にある場合に、その保存安定
性が顕著に向上することを見い出した。
基、シクロアルキル基、フェニル基又はアラルキル基を
示し、R2は水素原子又は低級アルキル基を示すか、ある
いはR1とR2とが共同して隣接する窒素原子と共に環を形
成し、R3及びR4はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン
原子、トリフルオロメチル基、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基又はアミノ基
を示す）で表わされる生理活性を有するベンズイミダゾ
ール誘導体が非晶質の状態にある場合に、その保存安定
性が顕著に向上することを見い出した。
本発明の一般式（Ｉ）のベンズイミダゾール誘導体は前
述のように既に公知であり、たとえば前記公開公報に記
載されている製造法により得ることができる。
述のように既に公知であり、たとえば前記公開公報に記
載されている製造法により得ることができる。
一般式（Ｉ）で表わされる代表化合物としては、たとえ
ば下記の化合物があげられる。
ば下記の化合物があげられる。
化合物1:2−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニ
ル）ベンズイミダゾール 化合物2:2−（２−ジエチルアミノベンジルスルフィニ
ル）ベンズイミダゾール 化合物3:2−（２−アミノベンジルスルフィニル）ベン
ズイミダゾール 化合物4:2−（２−メチルアミノベンジルスルフィニ
ル）ベンズイミダゾール 化合物5:2−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニ
ル）−５−メトキシベンズイミダゾール 化合物6:2−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニ
ル）−４−メチルベンズイミダゾール 化合物7:2−（２−ジメチルアミノ−６−メチルベンジ
ルスルフィニル）ベンズイミダゾール 化合物8:2−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニ
ル）−５−メトキシカルボニルベンズイミダゾール 化合物9:2−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニ
ル）−５−メチルベンズイミダゾール 化合物10:5−クロロ−２−（２−ジメチルアミノベンジ
ルスルフィニル）ベンズイミダゾール 化合物11:5−アミノ−２−（２−ジメチルアミノベンジ
ルスルフィニル）ベンズイミダゾール 化合物12:2−（２−ジメチルアミノ−５−メトキシベン
ジルスルフィニル）ベンズイミダゾール 化合物13:2−（２−ジメチルアミノ−５−メチルベンジ
ルスルフィニル）ベンズイミダゾール 化合物14:2−（２−ピペリジノベンジルスルフィニル）
ベンズイミダゾール 化合物15:2−［２−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル
アミノ）ベンジルスルフィニル］ベンズイミダゾール 化合物16:2−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）ベンジルスルフィニル］ベンズイミダゾール 本発明において用いるベンズイミダゾール誘導体は、前
記一般式（Ｉ）におけるR1が、炭素原子数１〜８のアル
キル基のものであることが望ましい。R2は、低級アルキ
ル基であることが望ましい。R3は水素原子もしくは低級
アルコキシ基であることが望ましく、そしてR4は水素原
子もしくは低級アルキル基であることが望ましい。な
お、低級アルキル基および低級アルコキシ基としては炭
素数１〜６のアルキル基およびアルコキシ基を挙げるこ
とができる。
ル）ベンズイミダゾール 化合物2:2−（２−ジエチルアミノベンジルスルフィニ
ル）ベンズイミダゾール 化合物3:2−（２−アミノベンジルスルフィニル）ベン
ズイミダゾール 化合物4:2−（２−メチルアミノベンジルスルフィニ
ル）ベンズイミダゾール 化合物5:2−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニ
ル）−５−メトキシベンズイミダゾール 化合物6:2−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニ
ル）−４−メチルベンズイミダゾール 化合物7:2−（２−ジメチルアミノ−６−メチルベンジ
ルスルフィニル）ベンズイミダゾール 化合物8:2−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニ
ル）−５−メトキシカルボニルベンズイミダゾール 化合物9:2−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニ
ル）−５−メチルベンズイミダゾール 化合物10:5−クロロ−２−（２−ジメチルアミノベンジ
ルスルフィニル）ベンズイミダゾール 化合物11:5−アミノ−２−（２−ジメチルアミノベンジ
ルスルフィニル）ベンズイミダゾール 化合物12:2−（２−ジメチルアミノ−５−メトキシベン
ジルスルフィニル）ベンズイミダゾール 化合物13:2−（２−ジメチルアミノ−５−メチルベンジ
ルスルフィニル）ベンズイミダゾール 化合物14:2−（２−ピペリジノベンジルスルフィニル）
ベンズイミダゾール 化合物15:2−［２−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル
アミノ）ベンジルスルフィニル］ベンズイミダゾール 化合物16:2−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）ベンジルスルフィニル］ベンズイミダゾール 本発明において用いるベンズイミダゾール誘導体は、前
記一般式（Ｉ）におけるR1が、炭素原子数１〜８のアル
キル基のものであることが望ましい。R2は、低級アルキ
ル基であることが望ましい。R3は水素原子もしくは低級
アルコキシ基であることが望ましく、そしてR4は水素原
子もしくは低級アルキル基であることが望ましい。な
お、低級アルキル基および低級アルコキシ基としては炭
素数１〜６のアルキル基およびアルコキシ基を挙げるこ
とができる。
前述のように、本発明において、上記の一般式（Ｉ）の
ベンズイミダゾール誘導体は非晶質の状態におくことに
より、その保存安定性が顕著に向上することが見い出さ
れた。
ベンズイミダゾール誘導体は非晶質の状態におくことに
より、その保存安定性が顕著に向上することが見い出さ
れた。
上記一般式（Ｉ）のベンズイミダゾール誘導体の非晶質
化は、たとえば、ベンズイミダゾール誘導体の有機溶媒
溶液を凍結したのち、溶媒を蒸発させる方法などによっ
ても実現が可能であるが、ベンズイミダゾール誘導体と
有機高分子化合物の有機溶媒溶液を調製したのち、この
溶液から溶媒を強制的に蒸発させる方法、ベンズイミダ
ゾール誘導体と有機高分子化合物の有機溶媒溶液を噴霧
乾燥する方法などを利用することが有利である。なお、
これらの方法は、ベンズイミダゾール誘導体および有機
高分子化合物などの組成物成分を必ずしも溶媒中に溶解
状態で存在させて行なう必要はなく、組成物成分を懸濁
状態で処理してもよい。このため、溶媒（あるいは分散
媒）としては有機溶媒と水の混合物を利用してもよく、
または水を単独で利用して分散媒としてもよい。なお、
溶媒（あるいは分散媒）として、水もしくは水・有機溶
媒混合液を用いる場合には、有機高分子化合物は水溶性
であることが有利である。水もしくは水・有機溶媒混合
液を用いる場合には、界面活性剤などの分散助剤を利用
することも有利である。
化は、たとえば、ベンズイミダゾール誘導体の有機溶媒
溶液を凍結したのち、溶媒を蒸発させる方法などによっ
ても実現が可能であるが、ベンズイミダゾール誘導体と
有機高分子化合物の有機溶媒溶液を調製したのち、この
溶液から溶媒を強制的に蒸発させる方法、ベンズイミダ
ゾール誘導体と有機高分子化合物の有機溶媒溶液を噴霧
乾燥する方法などを利用することが有利である。なお、
これらの方法は、ベンズイミダゾール誘導体および有機
高分子化合物などの組成物成分を必ずしも溶媒中に溶解
状態で存在させて行なう必要はなく、組成物成分を懸濁
状態で処理してもよい。このため、溶媒（あるいは分散
媒）としては有機溶媒と水の混合物を利用してもよく、
または水を単独で利用して分散媒としてもよい。なお、
溶媒（あるいは分散媒）として、水もしくは水・有機溶
媒混合液を用いる場合には、有機高分子化合物は水溶性
であることが有利である。水もしくは水・有機溶媒混合
液を用いる場合には、界面活性剤などの分散助剤を利用
することも有利である。
上記のベンズイミダゾール誘導体の非晶質化に利用され
る有機高分子化合物の例としては、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メ
チルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビ
ニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、アルギン
酸ナトリウム、ゼラチン、アラビアゴム、α化デンプ
ン、酸化デンプン、処理デンプン、酵素処理デンプン、
寒天およびα−シクロデキストリンなどの合成高分子重
合体、および天然の高分子化合物とその誘導体を挙げる
ことができる。有機高分子化合物としては特にセルロー
ス誘導体が好ましい。また、溶媒（分散媒）として水も
しくは水と有機溶媒との混合物を用いる場合には、有機
高分子化合物は水溶性のものであることが望ましい。水
溶性の有機高分子化合物の例としては、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリ
アクリル酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、ゼラチ
ン、アラビアゴム、α化デンプン、酸化デンプン、熱処
理デンプ、酵素処理デンプンおよび寒天を挙げることが
できる。
る有機高分子化合物の例としては、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メ
チルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビ
ニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、アルギン
酸ナトリウム、ゼラチン、アラビアゴム、α化デンプ
ン、酸化デンプン、処理デンプン、酵素処理デンプン、
寒天およびα−シクロデキストリンなどの合成高分子重
合体、および天然の高分子化合物とその誘導体を挙げる
ことができる。有機高分子化合物としては特にセルロー
ス誘導体が好ましい。また、溶媒（分散媒）として水も
しくは水と有機溶媒との混合物を用いる場合には、有機
高分子化合物は水溶性のものであることが望ましい。水
溶性の有機高分子化合物の例としては、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリ
アクリル酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、ゼラチ
ン、アラビアゴム、α化デンプン、酸化デンプン、熱処
理デンプ、酵素処理デンプンおよび寒天を挙げることが
できる。
有機高分子化合物は、ベンズイミダゾール誘導体に対し
て0.5重量倍以上用いることが好ましく、特に２重量倍
以上用いることが好ましい。
て0.5重量倍以上用いることが好ましく、特に２重量倍
以上用いることが好ましい。
ベンズイミダゾール誘導体と有機高分子化合物の有機溶
媒溶液を調製する際に用いる有機溶媒については、ベン
ズイミダゾール誘導体と有機高分子化合物とが溶解する
ものである限り、特に限定はないが、アルコール類やハ
ロゲン化アルキル類などが有利に利用される。なお、前
述のように有機溶媒は水を含んでいてもよく、また界面
活性剤などの溶解助剤を含んでいてもよい。なお、有機
溶媒の代りに水単独を溶媒（分散媒）として利用しても
よいことは前述の通りである。
媒溶液を調製する際に用いる有機溶媒については、ベン
ズイミダゾール誘導体と有機高分子化合物とが溶解する
ものである限り、特に限定はないが、アルコール類やハ
ロゲン化アルキル類などが有利に利用される。なお、前
述のように有機溶媒は水を含んでいてもよく、また界面
活性剤などの溶解助剤を含んでいてもよい。なお、有機
溶媒の代りに水単独を溶媒（分散媒）として利用しても
よいことは前述の通りである。
上記一般式（Ｉ）のベンズイミダゾールの誘導体が非晶
質の状態にあると保存安定性が顕著に向上する理由は必
ずしも明らかではない。ただし、上記一般式（Ｉ）のベ
ンズイミダゾール誘導体が、その分解時に発熱を示すこ
とから、結晶状態にある場合には、その結晶の一部分で
一旦分解が発生すると、分解熱が容易に他の部分にも伝
達されるため、分解が急速に波及するのに対して、非晶
質の状態にある場合には一部分で分解が発生しても、分
解熱の伝達が遅いため、他の部分への分解の波及が遅く
なるものであろうと推定される。そして前記の有機高分
子化合物は、一般式（Ｉ）のベンズイミダゾール誘導体
の非晶質化操作を容易にし、更に組成物中にあっては非
晶質粒子状に分散された一般式（Ｉ）のベンズイミダゾ
ール誘導体の粒子間の障壁となり、粒子間の分解熱の伝
達を妨げ、これによって保存安定性を更に高めるものと
推定される。
質の状態にあると保存安定性が顕著に向上する理由は必
ずしも明らかではない。ただし、上記一般式（Ｉ）のベ
ンズイミダゾール誘導体が、その分解時に発熱を示すこ
とから、結晶状態にある場合には、その結晶の一部分で
一旦分解が発生すると、分解熱が容易に他の部分にも伝
達されるため、分解が急速に波及するのに対して、非晶
質の状態にある場合には一部分で分解が発生しても、分
解熱の伝達が遅いため、他の部分への分解の波及が遅く
なるものであろうと推定される。そして前記の有機高分
子化合物は、一般式（Ｉ）のベンズイミダゾール誘導体
の非晶質化操作を容易にし、更に組成物中にあっては非
晶質粒子状に分散された一般式（Ｉ）のベンズイミダゾ
ール誘導体の粒子間の障壁となり、粒子間の分解熱の伝
達を妨げ、これによって保存安定性を更に高めるものと
推定される。
本発明のベンズイミダゾール誘導体薬剤組成物は抗潰瘍
剤および細胞保護剤のいずれの用途でも有用であり、経
口投与あるいは非経口投与により、胃酸分泌の防止、過
剰の胃酸分泌を伴う症状の治療、また胃酸によらない胃
腸の炎症疾患の治療あるいは予防に有用である。
剤および細胞保護剤のいずれの用途でも有用であり、経
口投与あるいは非経口投与により、胃酸分泌の防止、過
剰の胃酸分泌を伴う症状の治療、また胃酸によらない胃
腸の炎症疾患の治療あるいは予防に有用である。
非晶質状態にある前記一般式（Ｉ）で表わされるベンズ
イミダゾール誘導体と有機高分子化合物との組成物は、
通常の技術に従って添加成分を加え、薬剤（医薬）組成
物として調製し、経口あるいは非経口投与により投与す
る。経口投与剤の剤型としては、例えば錠剤、カプセル
剤、散剤、および顆粒剤があげられる。これらの調製に
は、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素、希
釈剤などが用いられる。賦形剤としては、ブドウ糖、白
糖、乳糖、微結晶セルロースなどが、崩壊剤としてはデ
ンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウムなど
が、滑沢剤としてはタルク、硬化油などが、結合剤とし
てはヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、ポリビ
ニルピロリドンなどが用いられる。なお、上記の各添加
剤の用途の分類は便宜的なものであり、各添加剤の作用
を限定するものではない。
イミダゾール誘導体と有機高分子化合物との組成物は、
通常の技術に従って添加成分を加え、薬剤（医薬）組成
物として調製し、経口あるいは非経口投与により投与す
る。経口投与剤の剤型としては、例えば錠剤、カプセル
剤、散剤、および顆粒剤があげられる。これらの調製に
は、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素、希
釈剤などが用いられる。賦形剤としては、ブドウ糖、白
糖、乳糖、微結晶セルロースなどが、崩壊剤としてはデ
ンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウムなど
が、滑沢剤としてはタルク、硬化油などが、結合剤とし
てはヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、ポリビ
ニルピロリドンなどが用いられる。なお、上記の各添加
剤の用途の分類は便宜的なものであり、各添加剤の作用
を限定するものではない。
投与量は、通常成人において、有効成分量換算で500mg
以下、好ましくは１日約100μｇ〜300mgであるが、年
令、症状等により増減することができる。
以下、好ましくは１日約100μｇ〜300mgであるが、年
令、症状等により増減することができる。
次に実施例と比較例とを挙げて、本発明をさらに詳しく
説明する。各例で用いた２−（２−ジメチルアミノベン
ジルスルフィニル）ベンズイミダゾールは下記の方法に
より製造したものである。
説明する。各例で用いた２−（２−ジメチルアミノベン
ジルスルフィニル）ベンズイミダゾールは下記の方法に
より製造したものである。
２−メルカプトベンズイミダゾール4.73gをエタノール1
50mlに溶解し、２−ジメチルアミノベンジルクロライド
・塩酸塩6.18gを加えて30分間室温で撹拌した。析出し
た結晶を濾取し、この結晶に飽和NaHCO3溶液を加えてク
ロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で
洗浄し、ぼう硝で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を
クロロホルム−アセトニトリルより再結晶して２−（２
−ジメチルアミノベンジルチオ）ベンズイミダゾール
を、無色結晶として5.39g得た。mp:164℃。
50mlに溶解し、２−ジメチルアミノベンジルクロライド
・塩酸塩6.18gを加えて30分間室温で撹拌した。析出し
た結晶を濾取し、この結晶に飽和NaHCO3溶液を加えてク
ロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で
洗浄し、ぼう硝で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を
クロロホルム−アセトニトリルより再結晶して２−（２
−ジメチルアミノベンジルチオ）ベンズイミダゾール
を、無色結晶として5.39g得た。mp:164℃。
上記の２−（２−ジメチルアミノベンジルチオ）ベンズ
イミダゾール4.8gを、クロロホルム40mlとメタノール5m
lの混合液に溶解し、０℃に冷却後、ｍ−クロル過安息
香酸（純度70％）3.86gを少量ずつ加えた。10分後反応
混合物に飽和NaHCO3溶液を加え、クロロホルムで抽出し
た。クロロホルム溶液を飽和食塩水で洗浄し、ぼう硝で
乾燥した。クロロホルムを減圧留去し、残渣にアセトニ
トリルを加え、析出した結晶を濾取して、2.97gの２−
（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）ベンズイ
ミダゾールを無色結晶として得た。mp:116℃（分解） ［実施例１］ ２−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）ベン
ズイミダゾールの無色結晶1.0gとヒドロキシプロピルセ
ルロース3.0gとを10mlのメチルアルコールに溶解させ、
これをロータリーエバポレータを用いて濃縮した。この
濃縮液をシャーレに流し込み、これを減圧乾燥器に入れ
35℃にて一夜放置して乾燥し、淡黄色透明のフィルム状
組成物を得た。
イミダゾール4.8gを、クロロホルム40mlとメタノール5m
lの混合液に溶解し、０℃に冷却後、ｍ−クロル過安息
香酸（純度70％）3.86gを少量ずつ加えた。10分後反応
混合物に飽和NaHCO3溶液を加え、クロロホルムで抽出し
た。クロロホルム溶液を飽和食塩水で洗浄し、ぼう硝で
乾燥した。クロロホルムを減圧留去し、残渣にアセトニ
トリルを加え、析出した結晶を濾取して、2.97gの２−
（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）ベンズイ
ミダゾールを無色結晶として得た。mp:116℃（分解） ［実施例１］ ２−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）ベン
ズイミダゾールの無色結晶1.0gとヒドロキシプロピルセ
ルロース3.0gとを10mlのメチルアルコールに溶解させ、
これをロータリーエバポレータを用いて濃縮した。この
濃縮液をシャーレに流し込み、これを減圧乾燥器に入れ
35℃にて一夜放置して乾燥し、淡黄色透明のフィルム状
組成物を得た。
得られたフィルム状組成物についてＸ線回折を調べた
が、回折パターンは観察されず、従ってこの組成物中の
２−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）ベン
ズイミダゾール非晶質の状態にあることが確認された。
が、回折パターンは観察されず、従ってこの組成物中の
２−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）ベン
ズイミダゾール非晶質の状態にあることが確認された。
［実施例２］ ２−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）ベン
ズイミダゾールの無色結晶3.0gとポリビニルピロリドン
9.0gとを100mlのクロロホルムに溶解し、得られた溶液
をミニスポレードライヤー（ヤマト科学（株）製）を用
い、供給空気温度100℃、噴霧量3.5ml/分にて噴霧乾燥
を行ない、微粉末状組成物を得た。
ズイミダゾールの無色結晶3.0gとポリビニルピロリドン
9.0gとを100mlのクロロホルムに溶解し、得られた溶液
をミニスポレードライヤー（ヤマト科学（株）製）を用
い、供給空気温度100℃、噴霧量3.5ml/分にて噴霧乾燥
を行ない、微粉末状組成物を得た。
得られた微粉末状組成物についてＸ線回折を調べたが、
回折パターンは観察されず、従ってこの組成物中の２−
（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）ベンズイ
ミダゾール非晶質の状態にあることが確認された。
回折パターンは観察されず、従ってこの組成物中の２−
（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）ベンズイ
ミダゾール非晶質の状態にあることが確認された。
［実施例３］ ポリビニルピロリドンを同量のヒドロキシプロピルセル
ロースに変えた以外は実施例２と同様にして微粉末状組
成物を得た。
ロースに変えた以外は実施例２と同様にして微粉末状組
成物を得た。
得られた微粉末状組成物についてＸ線回折を調べたが、
回折パターンは観察されず、従ってこの組成物中の２−
（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）ベンズイ
ミダゾール非晶質の状態にあることが確認された。
回折パターンは観察されず、従ってこの組成物中の２−
（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）ベンズイ
ミダゾール非晶質の状態にあることが確認された。
［実施例４］ ポリビニルピロリドンを同量のヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースに変えた以外は実施例２と同様にして微粉
末状組成物を得た。
ルセルロースに変えた以外は実施例２と同様にして微粉
末状組成物を得た。
得られた微粉末状組成物についてＸ線回折を調べたが、
回折パターンは観察されず、従ってこの組成物中の２−
（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）ベンズイ
ミダゾール非晶質の状態にあることが確認された。
回折パターンは観察されず、従ってこの組成物中の２−
（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）ベンズイ
ミダゾール非晶質の状態にあることが確認された。
［実施例５］ ポリビニルピロリドンを同量のメチルセルロースに変え
た以外は実施例２と同様にして微粉末状組成物を得た。
た以外は実施例２と同様にして微粉末状組成物を得た。
得られた微粉末状組成物についてＸ線回折を調べたが、
回折パターンは観察されず、従ってこの組成物中の２−
（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）ベンズイ
ミダゾール非晶質の状態にあることが確認された。
回折パターンは観察されず、従ってこの組成物中の２−
（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）ベンズイ
ミダゾール非晶質の状態にあることが確認された。
［実施例６］ ２−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）ベン
ズイミダゾールの無色結晶1.0gと非イオン界面活性剤
（低HLBタイプ）1.0gとを30mlの塩化メチレンに溶解
し、油状液を得た。別に、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム3.0gと非イオン界面活性剤（高HLBタイプ）
1.0gとを250mlの水に溶解し、水溶液を得た。
ズイミダゾールの無色結晶1.0gと非イオン界面活性剤
（低HLBタイプ）1.0gとを30mlの塩化メチレンに溶解
し、油状液を得た。別に、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム3.0gと非イオン界面活性剤（高HLBタイプ）
1.0gとを250mlの水に溶解し、水溶液を得た。
得られた油状液と水溶液とを合わせ、激しく撹拌して乳
化液とした。この乳化液をミニスプレードライヤー（ヤ
マト科学（株）製）を用い、供給空気温度120℃、噴霧
量2.0ml/分にて噴霧乾燥を行ない、微粉末状組成物を得
た。
化液とした。この乳化液をミニスプレードライヤー（ヤ
マト科学（株）製）を用い、供給空気温度120℃、噴霧
量2.0ml/分にて噴霧乾燥を行ない、微粉末状組成物を得
た。
得られた微粉末状組成物についてＸ線回折を調べたが、
回折パターンは観察されず、従ってこの組成物中の２−
（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）ベンズイ
ミダゾール非晶質の状態にあることが確認された。
回折パターンは観察されず、従ってこの組成物中の２−
（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）ベンズイ
ミダゾール非晶質の状態にあることが確認された。
［比較例１］ ２−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）ベン
ズイミダゾールの無色結晶1.0gとヒドロキシプロピルセ
ルロース3.0gとを乳鉢を用いて混合し、粉末状の組成物
を得た。
ズイミダゾールの無色結晶1.0gとヒドロキシプロピルセ
ルロース3.0gとを乳鉢を用いて混合し、粉末状の組成物
を得た。
得られた粉末状組成物についてＸ線回折を調べたとこ
ろ、回折パターンが観察された。従ってこの組成物中の
２−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）ベン
ズイミダゾールは結晶の状態にあることが確認された。
ろ、回折パターンが観察された。従ってこの組成物中の
２−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）ベン
ズイミダゾールは結晶の状態にあることが確認された。
［比較例２］ ヒドロキシプロピルセルロースを同量のヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースに変えた以外は比較例１と同様に
して微粉末状組成物を得た。
ピルメチルセルロースに変えた以外は比較例１と同様に
して微粉末状組成物を得た。
得られた粉末状組成物についてＸ線回折を調べたとこ
ろ、回折パターンが観察された。従ってこの組成物中の
２−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）ベン
ズイミダゾールは結晶の状態にあることが確認された。
ろ、回折パターンが観察された。従ってこの組成物中の
２−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）ベン
ズイミダゾールは結晶の状態にあることが確認された。
［保存安定性の評価］ 各例で得られた２−（２−ジメチルアミノベンジルスル
フィニル）ベンズイミダゾール含有組成物を恒温槽に入
れ、70℃にて６日間保存した。
フィニル）ベンズイミダゾール含有組成物を恒温槽に入
れ、70℃にて６日間保存した。
そして、保存の過程において組成物中に残存している２
−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）ベンズ
イミダゾールの量（残存量）を、２日経過時、４日経過
時、そして６日経過時にそれぞれ測定することにより、
２−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）ベン
ズイミダゾールの保存安定性を評価した。
−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）ベンズ
イミダゾールの量（残存量）を、２日経過時、４日経過
時、そして６日経過時にそれぞれ測定することにより、
２−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）ベン
ズイミダゾールの保存安定性を評価した。
なお、残存している２−（２−ジメチルアミノベンジル
スルフィニル）ベンズイミダゾールの測定は、試料（保
存後の組成物）を約900mg採取し、秤量したのち、これ
にメタノールを加えて振とう抽出しながら正確に100ml
とし、次いでこの抽出液をメタノールで100倍に希釈
し、その希釈液の20μを用いてHPLC法に従って定量し
て行なった。
スルフィニル）ベンズイミダゾールの測定は、試料（保
存後の組成物）を約900mg採取し、秤量したのち、これ
にメタノールを加えて振とう抽出しながら正確に100ml
とし、次いでこの抽出液をメタノールで100倍に希釈
し、その希釈液の20μを用いてHPLC法に従って定量し
て行なった。
上記の保存安定性の試験結果を第１表に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 吉岡 満子 埼玉県北葛飾郡吉川町平沼1372 (72)発明者 守賀 輝正 埼玉県三郷市彦成４丁目４−14−712
Claims (6)
- 【請求項１】一般式（Ｉ）： （式中、R1は水素原子、炭素原子数１〜８のアルキル
基、シクロアルキル基、フェニル基又はアラルキル基を
示し、R2は水素原子又は低級アルキル基を示すか、ある
いはR1とR2とが共同して隣接する窒素原子と共に環を形
成し、R3及びR4はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン
原子、トリフルオロメチル基、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基又はアミノ基
を示す）で表される生理活性を有するベンズイミダゾー
ル誘導体が有機高分子化合物中に分散されてなることを
特徴とする安定化されたベンズイミダゾール誘導体薬剤
組成物。 - 【請求項２】有機高分子化合物が、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メ
チルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビ
ニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、アルギン
酸ナトリウム、ゼラチン、アラビアゴム、α化デンプ
ン、酸化デンプン、熱処理デンプン、酵素処理デンプン
および寒天からなる群より選ばれるものである特許請求
の範囲第１項記載のベンズイミダゾール誘導体薬剤組成
物。 - 【請求項３】有機高分子化合物がセルロース誘導体であ
る特許請求の範囲第１項記載のベンズイミダゾール誘導
体薬剤組成物。 - 【請求項４】有機高分子化合物が水溶性の化合物である
特許請求の範囲第１項記載のベンズイミダゾール誘導体
薬剤組成物。 - 【請求項５】有機高分子化合物が、ベンズイミダゾール
誘導体に対して0.5重量倍以上含まれている特許請求の
範囲第１項記載のベンズイミダゾール誘導体薬剤組成
物。 - 【請求項６】有機高分子化合物が、ベンズイミダゾール
誘導体に対して２重量倍以上含まれている特許請求の範
囲第１項記載のベンズイミダゾール誘導体薬剤組成物。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16061286A JPH0791275B2 (ja) | 1986-07-08 | 1986-07-08 | ベンズイミダゾール誘導体薬剤組成物 |
| AU73699/87A AU619444B2 (en) | 1986-06-02 | 1987-06-01 | 2-(2-aminobenzylsulfinyl)- benzimidazole derivatives |
| DE87304860T DE3786606T2 (de) | 1986-06-02 | 1987-06-02 | Stabilisiertes Benzimidazol-Derivat und Zusammenstellung. |
| KR1019870005581A KR950011414B1 (ko) | 1986-06-02 | 1987-06-02 | 벤즈이미다졸 유도체의 안정화방법 |
| AR87307745A AR246515A1 (es) | 1986-06-02 | 1987-06-02 | Un procedimiento para estabilizar derivados de bencimidazol. |
| ES87304860T ES2058114T3 (es) | 1986-06-02 | 1987-06-02 | Derivado de bencimidazol estabilizado y composicion. |
| EP87304860A EP0248634B1 (en) | 1986-06-02 | 1987-06-02 | Stabilized benzimidazole derivative and composition |
| US07/379,256 US5294439A (en) | 1986-06-02 | 1989-07-13 | Stabilized benzimidazole derivative and composition |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16061286A JPH0791275B2 (ja) | 1986-07-08 | 1986-07-08 | ベンズイミダゾール誘導体薬剤組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6314773A JPS6314773A (ja) | 1988-01-21 |
| JPH0791275B2 true JPH0791275B2 (ja) | 1995-10-04 |
Family
ID=15718698
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16061286A Expired - Lifetime JPH0791275B2 (ja) | 1986-06-02 | 1986-07-08 | ベンズイミダゾール誘導体薬剤組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0791275B2 (ja) |
-
1986
- 1986-07-08 JP JP16061286A patent/JPH0791275B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6314773A (ja) | 1988-01-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR950011414B1 (ko) | 벤즈이미다졸 유도체의 안정화방법 | |
| WO2007143557A2 (en) | Compounds and methods for treating mammalian gastrointestinal parasitic infections | |
| WO2002000627A1 (en) | A crystalline form of celecoxib | |
| JPS6229566A (ja) | 新規グアニジノメチル安息香酸誘導体 | |
| JP3539926B2 (ja) | 抗ウイルス性ピリミジンジオン誘導体及びそれらの製造方法 | |
| EP0527081B1 (fr) | Nouvelles pipérazinylalcoyl-3 dihydro-2,3 4H-benzoxazine-1,3 ones-4 substituées, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| JP2011511803A (ja) | 置換ベンゾオキサゾールのホスファート誘導体 | |
| JPH0633253B2 (ja) | 新規なベンズイミダゾール誘導体 | |
| EP1309557B1 (en) | Amlodipine hemimaleate | |
| KR20010103775A (ko) | 비만의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한폴리사이클릭 티아졸 시스템의 용도 | |
| JPH0791275B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体薬剤組成物 | |
| EP0531228A1 (en) | Thiourea derivatives, antimicrobial agent and antiulcer agent containing the same | |
| BG106205A (bg) | Полиморфи на кристален (2-бензхидрил-1-азабицикло/2,2,2/окт-3-ил)-(5-изопропил-2-метоксибензил)-амониев хлорид като антагонисти на nk-1 рецептор | |
| JPH0791273B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体薬剤組成物 | |
| JPH069588A (ja) | ピペラジン誘導体 | |
| JPH0791274B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体薬剤組成物 | |
| CZ295819B6 (cs) | Krystalická polymorfní forma A (2S, 3S)-N-(methoxy-5-terc-butylfenyl)methyl-2-difenylmethyl-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin citrátu monohydrátu, způsob její přípravy a použití a farmaceutická kompozice s jejím obsahem | |
| WO2006054456A1 (ja) | 二環式へテロ環含有スルホンアミド化合物の結晶 | |
| JP3901882B2 (ja) | 新規キノリノン誘導体製剤及びその製造方法 | |
| JP2546841B2 (ja) | 新規なイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤 | |
| DE60009301T2 (de) | Benzimidazolverbindungen | |
| WO1993024479A1 (fr) | Nouvelles quinolones fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| JPS6330462A (ja) | 新規グアニジノメチルベンツアミド誘導体およびそれを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| JP2724778B2 (ja) | 二環性含硫黄化合物 | |
| JPH05155771A (ja) | アリールアルカノイル誘導体を含有する後天性免疫不全症候群予防治療剤 |