JPH0784391B2 - 植物抽出物に由来する抗腫瘍医薬およびその製造方法 - Google Patents
植物抽出物に由来する抗腫瘍医薬およびその製造方法Info
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- JPH0784391B2 JPH0784391B2 JP5505089A JP50508993A JPH0784391B2 JP H0784391 B2 JPH0784391 B2 JP H0784391B2 JP 5505089 A JP5505089 A JP 5505089A JP 50508993 A JP50508993 A JP 50508993A JP H0784391 B2 JPH0784391 B2 JP H0784391B2
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
- A61K36/889—Arecaceae, Palmae or Palmaceae (Palm family), e.g. date or coconut palm or palmetto
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明はパルマ（Palma）属、付属一族のフェニコイデ
アエ（Phoenicoideae）および種フェニックス（Phoeni
x）の植物の果実から抽出される、抗腫瘍活性を有する
新規な化学療法医薬に関するものである。
アエ（Phoenicoideae）および種フェニックス（Phoeni
x）の植物の果実から抽出される、抗腫瘍活性を有する
新規な化学療法医薬に関するものである。
癌に対する戦いを目的とする研究において、最も代表的
な研究対象の一つは抗腫瘍化学療法剤の研究である。現
時点までに単離された抗芽細胞化学療法薬は広範な起源
および化学的特徴を有する。これらの抗増殖性薬の中の
或るものは、植物から抽出されており、たとえばコルチ
クル オータムナル（Colchicum Autumnale）からのコ
ルチン（Colchicine）およびビンカ ローズ（Vinca Ro
sea）からビンカロイコブラスチン（vincaleucoblasti
n）などがある。しかしながら、これらの物質はいずれ
も、或る特定の抗腫瘍活性とともに、退化細胞に対して
低い選択性を示す；このために、これらの物質は健全な
細胞の代謝に干渉し、それらの無作別の使用に対し大き
な障害になる。
な研究対象の一つは抗腫瘍化学療法剤の研究である。現
時点までに単離された抗芽細胞化学療法薬は広範な起源
および化学的特徴を有する。これらの抗増殖性薬の中の
或るものは、植物から抽出されており、たとえばコルチ
クル オータムナル（Colchicum Autumnale）からのコ
ルチン（Colchicine）およびビンカ ローズ（Vinca Ro
sea）からビンカロイコブラスチン（vincaleucoblasti
n）などがある。しかしながら、これらの物質はいずれ
も、或る特定の抗腫瘍活性とともに、退化細胞に対して
低い選択性を示す；このために、これらの物質は健全な
細胞の代謝に干渉し、それらの無作別の使用に対し大き
な障害になる。
本発明の発明者は、他の抗芽細胞薬のいずれに比較して
も、高い選択性を有する抗腫瘍活性と極めて減少された
毒性レベルとを有する、植物由来の別種の抗腫瘍薬〔特
に、ピトスポラム トビラ（Pittosporum Tobira）から
抽出した物質CIDI〕をすでに提供している。この研究対
象に沿って研究を継続した結果、本発明者はまた、新規
な抗腫瘍化学療法薬を単離した。これはまた、植物抽出
物由来のものであって、高度に選択性の抗腫瘍活性およ
び極めて低い毒性を示す。
も、高い選択性を有する抗腫瘍活性と極めて減少された
毒性レベルとを有する、植物由来の別種の抗腫瘍薬〔特
に、ピトスポラム トビラ（Pittosporum Tobira）から
抽出した物質CIDI〕をすでに提供している。この研究対
象に沿って研究を継続した結果、本発明者はまた、新規
な抗腫瘍化学療法薬を単離した。これはまた、植物抽出
物由来のものであって、高度に選択性の抗腫瘍活性およ
び極めて低い毒性を示す。
したがって、本発明の第一の目的は、パルマ（Palma）
属に属する植物の、それらのあらゆる生育および成熟段
階における部分および（または）生成物を、基本的に、 イ）有機溶剤中に浸軟することによって、成分を抽出
し、 ロ）この抽出物含有溶液を、上記初めの溶媒少なくとも
部分的に混和のもう一種の溶剤と適当に撹拌および振盪
して、生成する相中に、これらの抽出物の成分を分け、 ハ）これらの相をそれぞれ相互に独立して、これらの抽
出物中の少なくとも一種の成分に対して溶剤としての活
性を有する少なくとも一種または二種の有機液体を用い
て適当に処理し、引き続いて生成する沈殿をいずれも濾
別し、次いでこの沈殿をおよび（または）流動性残留物
を乾燥状態にまで蒸発させ、 ニ）各液相中に見出される成分を適当に分離し、次いで ホ）分離された抗腫瘍活性を有する成分および抗腫瘍活
性を有していない成分を採取する、 操作に付することを特徴とする、抗腫瘍活性を有する組
成物および（または）物質を得る方法にある。
属に属する植物の、それらのあらゆる生育および成熟段
階における部分および（または）生成物を、基本的に、 イ）有機溶剤中に浸軟することによって、成分を抽出
し、 ロ）この抽出物含有溶液を、上記初めの溶媒少なくとも
部分的に混和のもう一種の溶剤と適当に撹拌および振盪
して、生成する相中に、これらの抽出物の成分を分け、 ハ）これらの相をそれぞれ相互に独立して、これらの抽
出物中の少なくとも一種の成分に対して溶剤としての活
性を有する少なくとも一種または二種の有機液体を用い
て適当に処理し、引き続いて生成する沈殿をいずれも濾
別し、次いでこの沈殿をおよび（または）流動性残留物
を乾燥状態にまで蒸発させ、 ニ）各液相中に見出される成分を適当に分離し、次いで ホ）分離された抗腫瘍活性を有する成分および抗腫瘍活
性を有していない成分を採取する、 操作に付することを特徴とする、抗腫瘍活性を有する組
成物および（または）物質を得る方法にある。
これらの抽出物は、上記方法の順次工程のそれぞれの前
に、乾燥状態にすることができ、そしてまた精製するこ
とができる。
に、乾燥状態にすることができ、そしてまた精製するこ
とができる。
パロマ属の植物は好ましくは、付属族のフェニコイデア
エ（Phoenicoideae）および種フェニックス（Phoenix）
の植物である。この点に関して、植物は、たとえばフェ
ニックス カナディエンシス（Phoenix canadiensi
s）、フェニックス ダクチリフェラ（dactylifera）、
カマイロプス エクセルサ（Chamaerops excelsa）．カ
マイロプス ヒューミリス（humilis）および多くのそ
の他の種を包含する多数の種からなる群から選択するこ
とができる。
エ（Phoenicoideae）および種フェニックス（Phoenix）
の植物である。この点に関して、植物は、たとえばフェ
ニックス カナディエンシス（Phoenix canadiensi
s）、フェニックス ダクチリフェラ（dactylifera）、
カマイロプス エクセルサ（Chamaerops excelsa）．カ
マイロプス ヒューミリス（humilis）および多くのそ
の他の種を包含する多数の種からなる群から選択するこ
とができる。
溶剤はアルコール類であることができる。エチルアルコ
ールを使用して良好な結果が得られた。
ールを使用して良好な結果が得られた。
有機溶剤と被処理植物部分との容積比は好ましくは1:10
〜10:1からなる。
〜10:1からなる。
処理時間は好ましくは５分〜３ケ月からなる。処理温度
は好ましくは５℃〜100℃で変えることができる。
は好ましくは５℃〜100℃で変えることができる。
当該医薬の全アルコール性抽出物は、1mg/mlの稀釈状態
で、移動相としてメタノール−H2O（80:20）を用いる12
5mm−4mmRP18カラムおよび210mmに等しい波長を使用す
るHPLC（Perkin−Elmerシリーズ250液体クロマトグラ
フ）で分析することができる。（以下に記載するHPLCに
よる分析において、RT即ち保持時間の数値は特に限定の
無い限り「分」で表される。）ここの全アルコール性抽
出物は1,123（第１ピーク）から33,461（第14ピーク）
までのRTを有するほぼ14のピークを示す：最も代表的ピ
ークは、RT1,123（3.36面積％）;RT1,301（3.01面積
％）;RT1,583（63.34面積％）;RT2,133（14.88面積％）
およびRT2,636（3.33面積％）のピークである。
で、移動相としてメタノール−H2O（80:20）を用いる12
5mm−4mmRP18カラムおよび210mmに等しい波長を使用す
るHPLC（Perkin−Elmerシリーズ250液体クロマトグラ
フ）で分析することができる。（以下に記載するHPLCに
よる分析において、RT即ち保持時間の数値は特に限定の
無い限り「分」で表される。）ここの全アルコール性抽
出物は1,123（第１ピーク）から33,461（第14ピーク）
までのRTを有するほぼ14のピークを示す：最も代表的ピ
ークは、RT1,123（3.36面積％）;RT1,301（3.01面積
％）;RT1,583（63.34面積％）;RT2,133（14.88面積％）
およびRT2,636（3.33面積％）のピークである。
抽出物中の成分の分離は好ましくは、クロマトグラフィ
方式であることができる。良好な結果はシリカゲルカラ
ムにおいて、またはHPLCプリパラティブカラムにおい
て、クロマトグララフィを用いて得られた。
方式であることができる。良好な結果はシリカゲルカラ
ムにおいて、またはHPLCプリパラティブカラムにおい
て、クロマトグララフィを用いて得られた。
抽出はメタノールを用いて行なうことができ、HPLCで、
1.123、1.301、1.583、2.133および2.636付近の数値の
保有時間を有する成分を採取する。
1.123、1.301、1.583、2.133および2.636付近の数値の
保有時間を有する成分を採取する。
エタノールにより抽出した後に、得られた溶液をクロロ
ホルムと振りまぜ、緑色のアルコール−クロロホルム相
とボルドー−赤色の水性相との２相を形成することがで
きる。この場合に、抗腫瘍活性を有する成分は水性相に
見い出される。
ホルムと振りまぜ、緑色のアルコール−クロロホルム相
とボルドー−赤色の水性相との２相を形成することがで
きる。この場合に、抗腫瘍活性を有する成分は水性相に
見い出される。
この水性相は回転蒸発器内で蒸発により濃縮することが
でき、この点に関して： １）エチルアルコールをフラスコに加え、懸濁液を生成
することができる；この後で、石油エーテルを加える
と、撹拌後に大量の沈殿を生じさせることができる。こ
の沈殿をエタノール−水中に再溶解し、次いでほぼ30ml
に濃縮した後に、イソプロピルアルコール中に懸濁し、
次いで乾燥させる。他方、流動性部分は蒸発および乾燥
させることができ、これによって、赤色無定形物質の生
成が生じる。この無定形物質はさらに、結晶化させるこ
とができ、この場合には、少量のメタノールに溶解し、
乾燥させた後にイソプロピルアルコールを加えて、極め
て細かい懸濁液を生成させる。
でき、この点に関して： １）エチルアルコールをフラスコに加え、懸濁液を生成
することができる；この後で、石油エーテルを加える
と、撹拌後に大量の沈殿を生じさせることができる。こ
の沈殿をエタノール−水中に再溶解し、次いでほぼ30ml
に濃縮した後に、イソプロピルアルコール中に懸濁し、
次いで乾燥させる。他方、流動性部分は蒸発および乾燥
させることができ、これによって、赤色無定形物質の生
成が生じる。この無定形物質はさらに、結晶化させるこ
とができ、この場合には、少量のメタノールに溶解し、
乾燥させた後にイソプロピルアルコールを加えて、極め
て細かい懸濁液を生成させる。
２）あるいは、好ましくはこの水性溶液を濃縮した後
に、このフラスコにメチルアルコールを加え、懸濁液を
生成することができる；この後で、エチルアルコールを
加え、撹拌すると、大量のフレーク状沈殿が生成され
る。流動性部分を分離した後に、この沈殿をイソプロピ
ルアルコール中に懸濁し、回転蒸発器で乾燥させると、
淡いローズピンク色の粉末が生成される。
に、このフラスコにメチルアルコールを加え、懸濁液を
生成することができる；この後で、エチルアルコールを
加え、撹拌すると、大量のフレーク状沈殿が生成され
る。流動性部分を分離した後に、この沈殿をイソプロピ
ルアルコール中に懸濁し、回転蒸発器で乾燥させると、
淡いローズピンク色の粉末が生成される。
本発明はまた、上記方法を使用して得ることができるも
のであることを特徴とする物質および組成物それ自体に
関するものである。
のであることを特徴とする物質および組成物それ自体に
関するものである。
本発明はまた、上記方法を使用して得ることができるも
のであることを特徴とする、抗腫瘍活性を有する物質お
よび組成物をその対象とするものである。
のであることを特徴とする、抗腫瘍活性を有する物質お
よび組成物をその対象とするものである。
これらの抗腫瘍活性を有する物質および組成物はこれら
を水溶性にするために、塩、化合物または複合体の形態
にする処理に付することができる。
を水溶性にするために、塩、化合物または複合体の形態
にする処理に付することができる。
本発明のもう一つの対象は、上記方法を使用して得るこ
とができる、抗腫瘍活性を有する物質または組成物、あ
るいはその組合せを、その活性成分の少なくとも一種と
して含有することを特徴とする医薬製剤にある。
とができる、抗腫瘍活性を有する物質または組成物、あ
るいはその組合せを、その活性成分の少なくとも一種と
して含有することを特徴とする医薬製剤にある。
この医薬製剤は、非経口用の水性溶液、経口用のカプセ
ル剤、直腸用の坐薬、膣用の小胞剤、塗油、軟膏、クリ
ームおよびゲルからなる群から選択することができる。
ル剤、直腸用の坐薬、膣用の小胞剤、塗油、軟膏、クリ
ームおよびゲルからなる群から選択することができる。
水性溶液はバイアルに充填することができる。各バイア
ルは活性成分0.5〜2.5g、好ましくは活性成分1.2〜1.7g
を含有する。
ルは活性成分0.5〜2.5g、好ましくは活性成分1.2〜1.7g
を含有する。
カプセルの形態の医薬製剤の場合に、各カプセルは活性
成分0.1〜2g、好ましくは活性成分0.8〜1.2gを含有す
る。
成分0.1〜2g、好ましくは活性成分0.8〜1.2gを含有す
る。
直腸使用のための坐薬の形態の場合に、各坐薬は活性成
分0.5〜2.5g、好ましくは活性成分1.2〜1.7gを含有す
る。
分0.5〜2.5g、好ましくは活性成分1.2〜1.7gを含有す
る。
膣使用のための球状の形態の医薬製剤の場合に、各球状
剤は活性成分0.5〜2.5g、好ましくは活性成分1.2〜1.7g
を含有する。
剤は活性成分0.5〜2.5g、好ましくは活性成分1.2〜1.7g
を含有する。
塗油、軟膏、クリームまたはゲルの形態の医薬製剤の場
合に、局所用賦形剤は活性成分0.5〜12％、好ましくは
活性成分３〜７％を含有する。
合に、局所用賦形剤は活性成分0.5〜12％、好ましくは
活性成分３〜７％を含有する。
本発明はまた、上記抽出、分離および採取プロセスを使
用して得られる成分を、単独でまたは組合せて、腫瘍以
外の病気の処置用の医薬の調製に使用することに関する
ものである。
用して得られる成分を、単独でまたは組合せて、腫瘍以
外の病気の処置用の医薬の調製に使用することに関する
ものである。
ここまで、本発明を一般的に説明した。下記の例によっ
て、ここで本発明の目的、特徴、利点および操作方法を
さらに明確にするために、さらに詳細に説明する。
て、ここで本発明の目的、特徴、利点および操作方法を
さらに明確にするために、さらに詳細に説明する。
例 １ 活性成分の抽出および精製方法 カマイロプス エクセルサの果実の或る量を、この果実
をおおうのに充分な量（約1:1容積比、約7:1重量比）の
95゜エチルアルコールとともに室温で融解する。これを
少なくとも30日間浸軟させておき、次いで濾過する。上
記のとおりにして得られたアルコール性抽出物500mlを
同量のクロロホルムとともに、分離ロートに注ぎ入れ
る。数回撹拌した後に、分離が生じ、この分離は24時間
後に完了する。ロートの下方部に、緑色のアルコール−
クロロホルム溶液が分離し、上方部にボルドー赤色（赤
色可変性フラクション＝RSF）の水性溶液が分離する。
このRSFは果実中に初めから存在する水から抽出された
水可溶性物質からなる。RSFは全体容積の約20％を占
め、HPLCにもとづき、1,175（22.04面積％）、1,575（6
7.47面積％）および2.284（10.49面積％）のRTを有する
成分をほとんど独占的に含有する。乾燥させると、この
RSF物質は赤色の無定形物質になる。緑色（不溶性緑色
フラクション＝IGF）のアルコール−クロロホルム溶液
は分離ロートの下方部に分離する。乾燥後に、この生成
物はH2Oに不溶性であり、そしてメタノール中に溶解し
た場合には、次のRTを有する４のHPLCピークを示す:1,0
89（14.17面積％）;1,299（8.29面積％）;1,600（68.10
面積％）;2,268（9.43面積％）。
をおおうのに充分な量（約1:1容積比、約7:1重量比）の
95゜エチルアルコールとともに室温で融解する。これを
少なくとも30日間浸軟させておき、次いで濾過する。上
記のとおりにして得られたアルコール性抽出物500mlを
同量のクロロホルムとともに、分離ロートに注ぎ入れ
る。数回撹拌した後に、分離が生じ、この分離は24時間
後に完了する。ロートの下方部に、緑色のアルコール−
クロロホルム溶液が分離し、上方部にボルドー赤色（赤
色可変性フラクション＝RSF）の水性溶液が分離する。
このRSFは果実中に初めから存在する水から抽出された
水可溶性物質からなる。RSFは全体容積の約20％を占
め、HPLCにもとづき、1,175（22.04面積％）、1,575（6
7.47面積％）および2.284（10.49面積％）のRTを有する
成分をほとんど独占的に含有する。乾燥させると、この
RSF物質は赤色の無定形物質になる。緑色（不溶性緑色
フラクション＝IGF）のアルコール−クロロホルム溶液
は分離ロートの下方部に分離する。乾燥後に、この生成
物はH2Oに不溶性であり、そしてメタノール中に溶解し
た場合には、次のRTを有する４のHPLCピークを示す:1,0
89（14.17面積％）;1,299（8.29面積％）;1,600（68.10
面積％）;2,268（9.43面積％）。
例 ２ 活性成分の精製方法 １）第一の方法 例１で行なわれた操作の後に残る水性溶液（RSF）（IGF
を除いた総アルコール性抽出物からなる）を回転蒸発器
内のフラスコ中で、45℃において蒸発させることによっ
て、高度に濃縮し、その容積を約30mlにする。この時点
で、このフラスコ中にエチルアルコール300mlを加え
る。懸濁液が生成される。この懸濁液に等量（300ml）
の石油エーテルを加える。この混合物を撹拌する。大量
の沈殿が生成する。透明な流動性部分を採取し、濾過
し、次いで回転蒸発器で乾燥させる。無定形物質が得ら
れる。この物質は赤色であって、H2O中に可溶性であ
る。
を除いた総アルコール性抽出物からなる）を回転蒸発器
内のフラスコ中で、45℃において蒸発させることによっ
て、高度に濃縮し、その容積を約30mlにする。この時点
で、このフラスコ中にエチルアルコール300mlを加え
る。懸濁液が生成される。この懸濁液に等量（300ml）
の石油エーテルを加える。この混合物を撹拌する。大量
の沈殿が生成する。透明な流動性部分を採取し、濾過
し、次いで回転蒸発器で乾燥させる。無定形物質が得ら
れる。この物質は赤色であって、H2O中に可溶性であ
る。
この赤色無定形をメタノール中に溶解し、次いで回転蒸
発器で多回濃縮することによって、高度に濃縮して、完
全にメタノール性の溶液を得る。この時点で、フラスコ
中にイソプロピルアルコール（約200ml）を導入し、極
めて微細な懸濁液を生成させる。この懸濁液を乾燥させ
る。このようにして、ローズピンク色の極めて細かい粉
末が得られる。この粉末は実質的に、精製され、結晶化
されたRSFである。
発器で多回濃縮することによって、高度に濃縮して、完
全にメタノール性の溶液を得る。この時点で、フラスコ
中にイソプロピルアルコール（約200ml）を導入し、極
めて微細な懸濁液を生成させる。この懸濁液を乾燥させ
る。このようにして、ローズピンク色の極めて細かい粉
末が得られる。この粉末は実質的に、精製され、結晶化
されたRSFである。
このRSF粉末はH2O、メタノールおよびエタノールに可溶
であり、イソプロピルアルコールに不溶である。その溶
液は輝く赤色を有する。
であり、イソプロピルアルコールに不溶である。その溶
液は輝く赤色を有する。
このRSF粉末をメチルアルコールに溶解し、常法を用い
るHPLCによって測定する。1,591に等しいRTを有するシ
ングルピークを示す。
るHPLCによって測定する。1,591に等しいRTを有するシ
ングルピークを示す。
このRSF粉末は極めて吸湿性であり、減圧乾燥機内に保
存し、減圧の下に密封したビン内で保存しなければなら
ない。
存し、減圧の下に密封したビン内で保存しなければなら
ない。
別に、フラスコ中に生成した沈殿をまた、エチルアルコ
ール−H2O（3:1）に溶解し、常法にしたがい回転蒸発器
で蒸発させることによって濃縮し、約30mlの容積にす
る。この時点で、フラスコにイソプロピルアルコールを
加えると、細かい懸濁液の生成が見られる。この全体を
乾燥させる。深いローズピンク色の粉末が得られ、この
粉末は下記第二の方法のａ）に記載のとおりに、HPLCに
よって同一のRTを示す。
ール−H2O（3:1）に溶解し、常法にしたがい回転蒸発器
で蒸発させることによって濃縮し、約30mlの容積にす
る。この時点で、フラスコにイソプロピルアルコールを
加えると、細かい懸濁液の生成が見られる。この全体を
乾燥させる。深いローズピンク色の粉末が得られ、この
粉末は下記第二の方法のａ）に記載のとおりに、HPLCに
よって同一のRTを示す。
２）第二の方法 例１で行なわれた操作の後に得られる水性溶液（RSF）
（IGFを除いた全アルコール性抽出物からなる）を回転
蒸発器内のフラスコ中で、45℃において蒸発させ、その
容積を30mlまで減少させる。
（IGFを除いた全アルコール性抽出物からなる）を回転
蒸発器内のフラスコ中で、45℃において蒸発させ、その
容積を30mlまで減少させる。
この時点で、フラスコにメチルアルコール300mlを加え
る。細かい懸濁液が生成される。この混合物を撹拌す
る。等量のエチルエーテルを加える。この混合物を撹拌
する。相当する大量のフレーク状沈殿が生成される。流
動性部分を分離する。ここまで２）として上述した沈殿
操作を多回繰返し、次第に増大した純度の活性成分を得
る。
る。細かい懸濁液が生成される。この混合物を撹拌す
る。等量のエチルエーテルを加える。この混合物を撹拌
する。相当する大量のフレーク状沈殿が生成される。流
動性部分を分離する。ここまで２）として上述した沈殿
操作を多回繰返し、次第に増大した純度の活性成分を得
る。
流動性部分を分離した後に、沈殿を約100mlのイソプロ
ピルアルコール中に懸濁し、次いで回転蒸発器で乾燥さ
せる。このようにして、ローズピンク色の細かい粉末が
得られる。この粉末を以下でDEGUと記することにする。
ピルアルコール中に懸濁し、次いで回転蒸発器で乾燥さ
せる。このようにして、ローズピンク色の細かい粉末が
得られる。この粉末を以下でDEGUと記することにする。
このDEGU粉末はアセトン、ベンゼン、クロロホルム、エ
チルエーテル、石油エーテル、エチルアルコール、メチ
ルアルコール、イソプロピルアルコール中に不溶であ
り、H2Oに可溶である。
チルエーテル、石油エーテル、エチルアルコール、メチ
ルアルコール、イソプロピルアルコール中に不溶であ
り、H2Oに可溶である。
化学的特徴および化学物理的特徴 １回の沈殿から得られたDEGU粉末： ａ）HPLC カラムRP18 125mm×4mm、移動相メタノール−水（80:2
0）、波長210nm、濃度1mg/ml:RT0,728（2.18面積％）;R
T0,994（40.89面積％）;RT1,452（56.93面積％）。
0）、波長210nm、濃度1mg/ml:RT0,728（2.18面積％）;R
T0,994（40.89面積％）;RT1,452（56.93面積％）。
方法は同一である、濃度2mg/ml:RT1,031（40.75面積
％）;RT1,457（59.26面積％）。
％）;RT1,457（59.26面積％）。
球形カラムSupelcosil Lc−NH2 5u、移動相CH3CN−H2O
（3:1）、流速1.5ml/分、UV検出機217nm:RT1,702（濃度
〔conc.〕15.823）;RT1,958（濃度75.7988）;RT5,039
（濃度9.1218）。
（3:1）、流速1.5ml/分、UV検出機217nm:RT1,702（濃度
〔conc.〕15.823）;RT1,958（濃度75.7988）;RT5,039
（濃度9.1218）。
不規則Chrompack Lichrosorb RP−18−10uカラム、移動
相CH3CN−H2O（3:1）、流速1.5ml/分、UV検出器217nm:R
T1,503（濃度15.3867）;RT1,826（濃度42.5747）;RT2,0
19（濃度38.1984）;RT4,132（濃度3,8399）。
相CH3CN−H2O（3:1）、流速1.5ml/分、UV検出器217nm:R
T1,503（濃度15.3867）;RT1,826（濃度42.5747）;RT2,0
19（濃度38.1984）;RT4,132（濃度3,8399）。
ｂ）IRスペクトル （スペクトル光度計IR Perkin Elmer Mod.683）、KBrメ
ジウム中、濃度1mg/100mg。
ジウム中、濃度1mg/100mg。
検出バンド： 3350cm-1 ストレッチング付随OH 2900cm-1 ストレッチングCH3およびCH2 1600cm-1 ストレッチングＣ＝Ｃ 1510cm-1 ベンデイング付随OH 1400cm-1 ベンデイングCH 1380cm-1 ベンデイングCH3 1250cm-1 ベンデイング遊離OH 1050cm-1 ストレッチングＣ−Ｏ ｃ）UVスペクトル （スペクトル光度計UV−Perking Elmer Mod. Lambda5に
よる） CH3CN−H2O（4:1）中の溶液、濃度５×10-2mg/ml: 最大吸収:204nmで主要吸収 279nmで二次吸収 CH3OH−H2O（3:1）中の溶液、濃度５×10-2mg/ml: 最大吸収:202nmで主要吸収 279.5nmで二次吸収 ｄ）NMRスペクトル NMRスペクトルはBruker AC装置を使用し、200MHz（プロ
トン）および50MHz（炭素）で行なった。試料は被試験
物質55mgをDMSO−d60.6ml中に、内部標準として３−
（トリメチルシリル）プロパンスルホン酸のナトリウム
塩（DSS）15mgの添加の下に溶解することによって調製
した。1 H−スペクトルの場合には、3668トランジェントを30゜
インパルスを用いて集積した。移動相の交換は試料に５
滴のD2Oを添加することによって行ない、また相対1H−
スペクトル測定は212トランジェントの集積によって行
なった。13 Cスペクトル測定は90゜インパルス、続いて1.4秒の減
衰を使用して、11,565トランジェントの集積によって行
なった。
よる） CH3CN−H2O（4:1）中の溶液、濃度５×10-2mg/ml: 最大吸収:204nmで主要吸収 279nmで二次吸収 CH3OH−H2O（3:1）中の溶液、濃度５×10-2mg/ml: 最大吸収:202nmで主要吸収 279.5nmで二次吸収 ｄ）NMRスペクトル NMRスペクトルはBruker AC装置を使用し、200MHz（プロ
トン）および50MHz（炭素）で行なった。試料は被試験
物質55mgをDMSO−d60.6ml中に、内部標準として３−
（トリメチルシリル）プロパンスルホン酸のナトリウム
塩（DSS）15mgの添加の下に溶解することによって調製
した。1 H−スペクトルの場合には、3668トランジェントを30゜
インパルスを用いて集積した。移動相の交換は試料に５
滴のD2Oを添加することによって行ない、また相対1H−
スペクトル測定は212トランジェントの集積によって行
なった。13 Cスペクトル測定は90゜インパルス、続いて1.4秒の減
衰を使用して、11,565トランジェントの集積によって行
なった。
プロトンスペクトルの検査によって、2.5〜4ppmの範囲
の領域に、多くのシグナルを見ることができる（これは
アルコール形またはエタノール形のＣ−Ｈによるものと
見做される）；また、ヒドロキシルによるものと予想さ
れる移動性プロトンの存在が４〜5ppmの領域に存在す
る。これらのスペクトルにおいてまた、ビニル性プロト
ン域に弱いシグナルが存在する。
の領域に、多くのシグナルを見ることができる（これは
アルコール形またはエタノール形のＣ−Ｈによるものと
見做される）；また、ヒドロキシルによるものと予想さ
れる移動性プロトンの存在が４〜5ppmの領域に存在す
る。これらのスペクトルにおいてまた、ビニル性プロト
ン域に弱いシグナルが存在する。
この13Cスペクトル測定は同様の情報を提供し、ビニル
性炭素域に若干のシグナルを示し、かつまたアルコール
性およびエーテル性炭素域に多数のシグナルを示す。
性炭素域に若干のシグナルを示し、かつまたアルコール
性およびエーテル性炭素域に多数のシグナルを示す。
ｅ）百進法による分析： Ｃ％ 38.48 Ｈ％ 5.72 Ｎ％ −−− Ｏ％ 55.80 上記分析値に最も近い最小実験式:C9H16O10。
ｆ）融点:95゜〜130℃（分解）。
ｇ）水性溶液のpH:6.05。
上記のDEGU物質に係る化学的および化学物質的特徴は行
なわれた精製の程度（沈殿または洗浄の回数）によって
変化しうる。この点を次表にまとめて示す： 例 ３ 活性成分のクロマトグラフィによる分離方法 当該医薬の全アルコール抽出物を回転蒸発器で乾燥さ
せ、次いで少量のメタノールおよび水に再溶解する。こ
の溶液を用いて、シリカゲル60カラムにおいて、および
また正確をきするために、HPLCプリパラティブカラムに
おいて、クロマトグラフィによる分離を行なう。
なわれた精製の程度（沈殿または洗浄の回数）によって
変化しうる。この点を次表にまとめて示す： 例 ３ 活性成分のクロマトグラフィによる分離方法 当該医薬の全アルコール抽出物を回転蒸発器で乾燥さ
せ、次いで少量のメタノールおよび水に再溶解する。こ
の溶液を用いて、シリカゲル60カラムにおいて、および
また正確をきするために、HPLCプリパラティブカラムに
おいて、クロマトグラフィによる分離を行なう。
このようにして純粋なフラクションが得られる。上記し
たように、これらのフラクションは1,123;1,301;1,583;
2,133および2,636のRTを有するピークに相当する。
たように、これらのフラクションは1,123;1,301;1,583;
2,133および2,636のRTを有するピークに相当する。
例 ４ インビトロおよびインビボの両方における保有の抗腫瘍
活性の試験 エチルアルコール水性溶液を用いて溶解もしくは可溶化
した、前記例にしたがい得られた物質および（または）
組成物は、格別の抗腫瘍活性を示すとともに、許容され
うる毒性を占し、かつまた免疫抑制活性は示さない。こ
れらの特異な特徴は本発明の発明者によって、先行特許
の目的を構成する上述の別の植物から単離された活性成
分に係りすでに見い出されている。これは、この群の物
質が種々の細胞質オルガネラの膜に対する壁膜から核膜
までの腫瘍細胞の膜の全部に対して特に溶解活性を有す
るという事実にもとづくものと見做される。
活性の試験 エチルアルコール水性溶液を用いて溶解もしくは可溶化
した、前記例にしたがい得られた物質および（または）
組成物は、格別の抗腫瘍活性を示すとともに、許容され
うる毒性を占し、かつまた免疫抑制活性は示さない。こ
れらの特異な特徴は本発明の発明者によって、先行特許
の目的を構成する上述の別の植物から単離された活性成
分に係りすでに見い出されている。これは、この群の物
質が種々の細胞質オルガネラの膜に対する壁膜から核膜
までの腫瘍細胞の膜の全部に対して特に溶解活性を有す
るという事実にもとづくものと見做される。
腫瘍細胞に対する格別の選択的抗腫瘍活性はインビトロ
およびインビボの両方において、組織学的レベルで、腫
瘍細胞の明白な変質によって証明される。この変質は量
的増加、細胞膜の外転（extroversion）および剥れを示
す膠着反応、核染色質の淡色効果をともなう極端に液胞
化し、泡状になった細胞質および淡い核小体によって示
される。これらの物質の高い選択性は上記にあげた諸病
的状態がいずれも、同様の処置を受けた正常細胞では完
全に見い出されないという事実によって証明される。
およびインビボの両方において、組織学的レベルで、腫
瘍細胞の明白な変質によって証明される。この変質は量
的増加、細胞膜の外転（extroversion）および剥れを示
す膠着反応、核染色質の淡色効果をともなう極端に液胞
化し、泡状になった細胞質および淡い核小体によって示
される。これらの物質の高い選択性は上記にあげた諸病
的状態がいずれも、同様の処置を受けた正常細胞では完
全に見い出されないという事実によって証明される。
インビボにおいて、上記物質の抗腫瘍活性をSwissマウ
スSa180において、被験物質に応じて20〜1000mg/kg/日
の用量を一般的に使用して試験した。被験物質は腫瘍移
植日から出発して連日８日間、腹腔内投与した。23.0日
間の対象動物の平均生き残り時間を比較すると、腫瘍の
拒絶が処置動物の80％で見い出された。したがって、こ
れらの処置動物は明らかに生き残るものと考えることが
できる。
スSa180において、被験物質に応じて20〜1000mg/kg/日
の用量を一般的に使用して試験した。被験物質は腫瘍移
植日から出発して連日８日間、腹腔内投与した。23.0日
間の対象動物の平均生き残り時間を比較すると、腫瘍の
拒絶が処置動物の80％で見い出された。したがって、こ
れらの処置動物は明らかに生き残るものと考えることが
できる。
腫瘍移植後の24時間の時点で、単次腹腔内注入量の８倍
の投与量で単次皮下注射した場合には、動物の100％
で、腫瘍の拒絶を生じさせることができる。
の投与量で単次皮下注射した場合には、動物の100％
で、腫瘍の拒絶を生じさせることができる。
治療に使用する場合に、本発明による物質およびそれら
の塩、化合物または複合体は好ましくは、筋肉内注射、
静脈内注射または窩内注射用の水性溶液の形態で使用す
る。
の塩、化合物または複合体は好ましくは、筋肉内注射、
静脈内注射または窩内注射用の水性溶液の形態で使用す
る。
Claims (37)
- 【請求項１】抗腫瘍活性を有する組成物及び（または）
物質を得る方法であって、ヤシ（Palma）属に属する植
物の、それらのあらゆる生育及び成熟段階における部分
及び（または）生成物を、基本的に、 イ）有機溶剤中に浸軟することによって、成分を抽出
し、 ロ）この抽出物含有溶液を、上記初めの溶剤と少なくと
も部分的に混和性のもう一種の溶剤と攪拌及び振盪し
て、生成する抗腫瘍活性成分を有する水性相と、抗腫瘍
活性成分を有さない有機相とからなる相中に、これらの
抽出物の成分を分け、 ハ）これらの相をそれぞれ相互に独立して、これらの抽
出物中の少なくとも一種の成分に対して溶剤としての活
性を有する少なくとも一種または二種の有機液体を用い
て処理し、引き続いて生成する沈澱をいずれも濾別し、
次いでこの沈澱及び（または）流動性残留物を乾燥状態
にまで蒸発させ、 ニ）各液相中に見出される成分を分離し、次いで ホ）分離された抗腫瘍活性を有する成分及び抗腫瘍活性
を有していない成分を採取する、 操作に付することを特徴とし、必要に応じて、これらの
抽出物は、上記各操作の前に、それぞれ乾燥させ、そし
てまた精製する、 ことからなる方法。 - 【請求項２】上記植物が、付属族のフェニコイデアエ
（Phoenicoideae）及び種フェニックス（Phoenix）の植
物である、請求の範囲第１項に記載の方法。 - 【請求項３】上記植物が、フェニックス カナディエン
シス（Phoenix canadiensis）、フェニックス リダク
チリフェラ（dactylifera）、カマイロプス エクセル
サ（Chamaerops excelsa）、カマイロプス ヒューミリ
ス（humilis）及びその組み合せからなる群から選ばれ
る、請求の範囲第２項に記載の方法。 - 【請求項４】上記溶剤がアルコール類の群から選ばれ
る、請求の範囲第１項〜第３項のいずれか一項に記載の
方法。 - 【請求項５】アルコールがエタノールである、請求の範
囲第４項に記載の方法。 - 【請求項６】有機溶剤と被処理植物部分との容積比が1:
10〜10:1からなる、請求の範囲第１項〜第５項のいずれ
か一項に記載の方法。 - 【請求項７】処理時間が５分〜３ケ月からなる、請求の
範囲第１項〜第６項のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項８】処理温度が５℃〜100℃からなる、請求の
範囲第１項〜第７項のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項９】抽出物の成分の分離が、クロマトグラフィ
方式である、請求の範囲第１項〜第８項のいずれか一項
に記載の方法。 - 【請求項１０】抽出物の成分の分離をシリカゲルカラム
で行う、請求の範囲第９項に記載の方法。 - 【請求項１１】抽出物の成分の分離をHPLCプリパラティ
ブカラムで行う、請求の範囲第９項に記載の方法。 - 【請求項１２】分離を、125mm×4mmRP18カラム、移動相
メタノール：水（80:20）、波長210nmのパーキンエルマ
ー250クロマトグラフを用いるHPLC技術を用いて行い、
1,123;1,301;1,583;2,133;及び2,636分の数値付近に保
有時間を有する成分を採取する、請求の範囲第11項に記
載の方法。 - 【請求項１３】抽出をエタノールを用いて行い、得られ
る溶液をクロロホルムと振り混ぜて、緑色のアルコール
−クロロホルム相とボルドー−赤色の水性相との２相を
形成させ、このボルドー−赤色の水性相中に抗腫瘍活性
を有する化合物が存在する、請求の範囲第１項〜第12項
のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項１４】抗腫瘍活性を有する成分の分離を、水性
相の乾燥後に、そしてその溶質をメタノール−水中に再
溶解した後に、クロマトグラフィを用いて行う、請求の
範囲第13項に記載の方法。 - 【請求項１５】抗腫瘍活性を有する成分の分離を、125m
m×4mmRP18カラム、移動相メタノール：水（80:20）、
波長210nmのパーキンエルマー250クロマトグラフを用い
るHPLC技術を用いて行い、0,777;1,044;1,175;1,575;及
び2,284分の付近の数値の保有時間を有する成分を採取
する、請求の範囲第14項に記載の方法。 - 【請求項１６】上記水性溶液を回転蒸発器内のフラスコ
中で蒸発により濃縮し、次いでエチルアルコール及び石
油エーテルを導入し、生成される沈澱を蒸発乾燥させ、
125mm×4mmRP18カラム、移動相メタノール：水（80:2
0）、波長210nmのパーキンエルマー250クロマトグラフ
を用いるHPLCで測定して、0,728;0,994;1,452分のRTを
示す淡桃色の粉末を得、他方流動性部分は順に蒸発さ
せ、上記HPLCで測定して、1,591分に等しいRTを有する
シングルピークを示す無定形赤色物質を得る、請求の範
囲第13項に記載の方法。 - 【請求項１７】上記沈澱及び流動性部分から得られる無
定形物質を、メチルアルコール中及びイソプロピルアル
コール中に懸濁した後に、赤色粉末の形態に結晶化す
る、請求の範囲第16項に記載の方法。 - 【請求項１８】上記水性溶液を回転蒸発器内のフラスコ
中で蒸発により濃縮し、次いでここにメチルアルコール
及びエチルエーテルを加え、沈澱を生成させ、流動性残
留物を除去した後に、この沈澱をイソプロピルアルコー
ル中に懸濁し、そして乾燥させ、125mm×4mmRP18カラ
ム、移動相メタノール：水（80:20）、波長210nmのパー
キンエルマー250クロマトグラフを用いるHPLCで測定
し、0,728（2.18面積％）;0,994（40.89面積％）;1,452
（56.93面積％）分のRTを示す淡ローズピンク色粉末を
得る、請求の範囲第13項に記載の方法。 - 【請求項１９】請求の範囲第１項〜第18項に記載の方法
を使用して得ることができ、 イ）3350cm-1にストレッチング付随OH,2900cm-1にスト
レッチングCH3及びCH2,1600cm-1にストレッチングＣ＝
C,1510cm-1にベンディング付随OH,1400cm-1にベンディ
ングCH,1380cm-1にベンディングCH3,1250cm-1にベンデ
ィング遊離OH,1050cm-1にストレッチングＣ−ＯのIRス
ペクトル、 ロ）CH3CN−H2O（4:1）中の溶液、、濃度５×10-2mg/ml
で最大吸収204nm（主要吸収）,279nm（二次吸収）、CH3
OH−H2O（3:1）中の溶液、濃度５×10-2mg/mlで最大吸
収202nm（主要吸収）,279.5nm（二次吸収）のUVスペク
トル、 ハ）C:38.48％,H:5.72％,O:55.80％の元素分析値、及び ニ）95〜130℃（分解）の融点を有することを特徴とす
る物質。 - 【請求項２０】水溶性にする目的で塩類、化合物類複合
体及びその組み合せから選ばれる形態である、請求の範
囲第19項に記載の物質。 - 【請求項２１】請求の範囲第19項に記載の物質を、その
活性成分の少なくとも一種として含有することを特徴と
する抗腫瘍剤。 - 【請求項２２】水溶性にする目的で塩類、化合物類複合
体及びその組み合せから選ばれる形態である、請求の範
囲第21項に記載の抗腫瘍剤。 - 【請求項２３】非経口用の水性溶液の形態に調製されて
いる、請求の範囲第21項に記載の抗腫瘍剤。 - 【請求項２４】経口用のカプセル剤の形態に調製されて
いる、請求の範囲第21項に記載の抗腫瘍剤。 - 【請求項２５】直腸用の坐薬の形態に調製されている、
請求の範囲第21項に記載の抗腫瘍剤。 - 【請求項２６】膣用の小胞の形態に調製されている、請
求の範囲第21項に記載の抗腫瘍剤。 - 【請求項２７】塗油、軟膏、クリームまたはゲルの形態
に調製されている、請求の範囲第21項に記載の抗腫瘍
剤。 - 【請求項２８】バイアル中に調製されており、各バイア
ルが活性成分0.5〜2.5gを含有する、請求の範囲第23項
に記載の抗腫瘍剤。 - 【請求項２９】各バイアルが活性成分1.2〜1.7gを含有
する、請求の範囲第28項に記載の抗腫瘍剤。 - 【請求項３０】カプセル剤の形態に調製されており、各
カプセルが活性成分0.1〜2.0gを含有する、請求の範囲
第24項に記載の抗腫瘍剤。 - 【請求項３１】各カプセルが活性成分0.8〜1.2gを含有
する、請求の範囲第30項に記載の抗腫瘍剤。 - 【請求項３２】直腸用の坐薬の形態に調製されており、
各坐薬が活性成分0.5〜2.5gを含有する、請求の範囲第2
5項に記載の抗腫瘍剤。 - 【請求項３３】各坐薬が活性成分1.2〜1.7gを含有す
る、請求の範囲第32項に記載の抗腫瘍剤。 - 【請求項３４】膣用の小胞の形態に調製されており、各
小胞体が活性成分0.5〜2.5gを含有する、請求の範囲第2
6項に記載の抗腫瘍剤。 - 【請求項３５】各小胞体が活性成分1.2〜1.7gを含有す
る、請求の範囲第34項に記載の抗腫瘍剤。 - 【請求項３６】塗油、軟膏、クリームまたはゲルの形態
に調製されており、局所施用のための助剤とともに、活
性成分0.5〜12％を含有する、請求の範囲第27項に記載
の抗腫瘍剤。 - 【請求項３７】局所施用のための助剤が活性成分３〜７
％を含有する、請求の範囲第36項に記載の抗腫瘍剤。
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|---|---|---|---|
| ITRM910637A IT1249447B (it) | 1991-08-28 | 1991-08-28 | Farmaco antineoplastico di estrazione vegetale. procedimento per la sua preparazione. |
| IT91A000637 | 1991-08-28 | ||
| PCT/IT1992/000106 WO1993004689A1 (en) | 1991-08-28 | 1992-08-25 | Antineoplastic drug of plant extraction and process for the preparation thereof |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05506674A JPH05506674A (ja) | 1993-09-30 |
| JPH0784391B2 true JPH0784391B2 (ja) | 1995-09-13 |
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ID=11400330
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| EP (1) | EP0554445A1 (ja) |
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| KR (1) | KR960014791B1 (ja) |
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| US20060160702A1 (en) * | 1998-02-23 | 2006-07-20 | Etienne Soudant | Compositions comprising anti-proliferative agents and use thereof |
| WO2006131932A1 (en) * | 2005-06-09 | 2006-12-14 | Mmi Corporation | Herbal formulation capable of preventing alcohol-induced hangover, methods of preparing the same and use thereof |
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1993
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