JPH0769859A - 皮膚外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記一般式化３で表されるアミノ酸誘導体お
よびその塩の少なくとも１種以上を含有する皮膚外用
剤。 【化３】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は下記一般式化２で表され
るアミノ酸誘導体およびその塩を有効成分として含有す
る皮膚美白効果に優れた皮膚外用剤に関する。

【０００２】

【化２】

【０００３】

【従来の技術】皮膚のしみなどの発生機序については一
部不明な点もあるが、一般には、ホルモンの異常や日光
からの紫外線の刺激が原因となってメラニン色素が形成
され、これが皮膚内に異常沈着するものと考えられてい
る。この様なしみやあざの治療法にはメラニンの生成を
抑制する物質、例えば、ビタミンＣを大量に投与する方
法、グルタチオン等を注射する方法あるいはコウジ酸、
システイン等を軟膏、クリ−ム、ロ−ションなどの形態
にして、局所に塗布するなどの方法がとられている。ま
た、欧米ではハイドロキノン製剤が医薬品として用いら
れている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の化合物はハイドロキノンを除いてはその効果の発現が
きわめて緩慢であるため、美白効果が十分でなく、一方
ハイドロキノンは効果は一応認められているが、感作性
があるため一般には使用が制限されている。

【０００５】このような事情に鑑み、本発明者らは鋭意
研究を重ねた結果、上記一般式化２で表されるアミノ酸
誘導体およびその塩がハイドロキノン以上に美白効果を
発揮することを認め、本発明を完成するに至った。

【０００６】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は上記
一般式化２で表されるアミノ酸誘導体およびその塩を含
有することを特徴とする皮膚外用剤である。

【０００７】以下、本発明の構成について詳述する。本
発明に係るアミノ酸誘導体およびその塩は、次の方法等
により、容易に合成することができる。例えば、トレオ
ニンをチオニルクロライド−メタノ−ル等により処理し
トレオニンメチルエステルとし、これをピリジン等の溶
媒中でトシルクロライド等によりトシル化し、Ｎ，Ｏ−
ジトシルトレオニンメチルエステルとする。そして、こ
れをメタノ−ル等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基
性条件下で加熱還流し、環化させ、１−トシル−２−メ
トキシカルボニル−３−メチルアジリジンとする。これ
にヒスチジンによる開環反応を行い、２−トシルアミノ
−３−〔１−カルボキシル−２−（１Ｈ−イミダゾ−ル
−４−イル）エチル〕アミノブタン酸とし、さらに液体
アンモニア−金属ナトリウム等により脱トシル化し、２
−アミノ−３−〔１−カルボキシル−２−（１Ｈ−イミ
ダゾ−ル−４−イル）エチル〕アミノブタン酸を得る。

【０００８】上記の如くして製造された本発明化合物は
所望により塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸
塩、あるいは酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、酒石
酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸等の有機酸塩、あるいはナトリウム塩、カリウム
塩、アンモニウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等
の無機塩あるいはモノエタノ−ルアミン、ジエタノ−ル
アミン、トリエタノ−ルアミン等の有機塩とすることが
できる。

【０００９】具体的に物質名を例示すれば、２−アミノ
−３−〔１−カルボキシル−２−（１Ｈ−イミダゾ−ル
−４−イル）エチル〕アミノブタン酸、２−アミノ−３
−〔１−カルボキシル−２−（１Ｈ−イミダゾ−ル−４
−イル）エチル〕アミノブタン酸塩酸塩、２−アミノ−
３−〔１−カルボキシル−２−（１Ｈ−イミダゾ−ル−
４−イル）エチル〕アミノブタン酸ナトリウム塩、２−
アミノ−３−〔１−カルボキシル−２−（１Ｈ−イミダ
ゾ−ル−４−イル）エチル〕アミノブタン酸カリウム塩
等があげられる。

【００１０】本発明の皮膚外用剤は、このようにして得
られたアミノ酸誘導体およびその塩を少なくとも１種以
上含有し、その配合量は皮膚外用剤全量中0.001 〜20重
量％、好ましくは0.01〜７重量％である。0.001 重量％
未満では皮膚美白効果に乏しく、20重量％を越えて配合
しても効果の増加は望めない。

【００１１】本発明の皮膚外用剤には上記した必須構成
成分の他に通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いら
れる他の成分、例えば、油分、紫外線吸収剤、酸化防止
剤、界面活性剤、保湿剤、香料、水、アルコ−ル、増粘
剤、色材、皮膚栄養剤（酢酸トコフェロ−ル、パントテ
ニ−ルエチルエ−テル、グリチルリチン酸塩）等を必要
に応じて適宜配合することができる。

【００１２】

【実施例】次に実施例をあげて本発明をさらに詳しく説
明する。本発明はこれによって限定されるものではな
い。配合量は重量％である。実施例に先立ち、本発明の
効果試験方法および評価方法について説明する。

【００１３】（１）美白効果試験試験方法 夏期の太陽光に４時間（１日２時間で２日間）晒された
被験者50名の上腕内側部皮膚を対象として太陽光に晒さ
れた日の５日後より各試料を朝夕１回ずつ８週間塗布し
た。パネルを１群10名に分けて、５群とし下記に示す処
方で試験を行った。

【００１４】実施例１〜３，比較例１，２の試料 （アルコール相） 重量％ ９５％エチルアルコール 25.0 ポリオキシエチレン（25モル）硬化ヒマシ油エーテル 2.0 酸化防止剤・防腐剤 適量 香料 適量 薬剤（表１記載） 1.0 （水相） グリセリン 5.0 ヘキサメタリン酸ナトリウム 適量 イオン交換水 残余 （製法）水相、アルコール相を調製後可溶化する。

【００１５】（評価方法）使用後の淡色化効果を下記の
判定基準に基づいて判定した。 （判定） ◎：被験者のうち著効および有効の示す割合が８０％以
上の場合 ○：被験者のうち著効および有効の示す割合が５０〜８
０％の場合 △：被験者のうち著効および有効の示す割合が３０〜５
０％の場合 ×：被験者のうち著効および有効の示す割合が３０％以
下の場合

【００１６】

【表１】

【００１７】表１より明らかな様に、太陽光に晒された
後の効果は比較例に比べて実施例の方が過剰のメラニン
色素の沈着を防ぎ、色黒になることを予防することが認
められた。

【００１８】 実施例４ クリーム 重量％ ステアリン酸 5.0 ステアリルアルコール 4.0 イソプロピルミリステート 18.0 グリセリンモノステアリン酸エステル 3.0 プロピレングリコール 10.0 ２−アミノ−３−〔１−カルボキシル−２−（１Ｈ−イミダゾ−ル −４−イル）エチル〕アミノブタン酸 20.0 苛性カリ 0.2 亜硫酸水素ナトリウム 0.01 防腐剤 適量 香料 適量 イオン交換水 残余 （製法）イオン交換水にプロピレングリコールと苛性カ
リを加え溶解し加熱して７０°Ｃに保つ（水相）。他の
成分を混合し加熱融解して７０°Ｃに保つ（油相）。水
相に油相を徐々に加え、全部加え終わってからしばらく
その温度に保ち反応をおこさせる。その後ホモミキサー
で均一に乳化し、よくかきまぜながら３０°Ｃまで冷却
する。

【００１９】 実施例５ クリーム 重量％ ステアリン酸 6.0 ソルビタンモノステアリン酸エステル 2.0 ポリオキシエチレン（20モル）ソルビタンモノステアリン酸エステル 1.5 プロピレングリコール 10.0 ２−アミノ−３−〔１−カルボキシル−２−（１Ｈ−イミダゾ−ル −４−イル）エチル〕アミノブタン酸塩酸塩 7.0 グリセリントリオクタノエート 10.0 スクワレン 5.0 亜硫酸水素ナトリウム 0.01 エチルパラベン 0.3 香料 適量 イオン交換水 残余 （製法）イオン交換水にプロピレングリコールを加え溶
解し加熱して７０°Ｃに保つ（水相）。他の成分を混合
し加熱融解して７０°Ｃに保つ（油相）。水相に油相を
加え予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した
後、よくかきまぜながら３０°Ｃまで冷却する。

【００２０】 実施例６ クリーム 重量％ ステアリルアルコール 7.0 ステアリン酸 2.0 水添ラノリン 2.0 スクワラン 5.0 ２−オクチルドデシルアルコール 6.0 ポリオキシエチレン（２５モル）セチルアルコールエーテル 3.0 グリセリンモノステアリン酸エステル 2.0 プロピレングリコール 5.0 ２−アミノ−３−〔１−カルボキシル−２−（１Ｈ−イミダゾ−ル −４−イル）エチル〕アミノブタン酸ナトリウム塩 0.001 香料 適量 亜硫酸水素ナトリウム 0.03 エチルパラベン 0.3 イオン交換水 残余 （製法）イオン交換水にプロピレングリコールを加え溶
解し加熱して７０°Ｃに保つ（水相）。他の成分を混合
し加熱融解して７０°Ｃに保つ（油相）。水相に油相を
加え予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した
後、よくかきまぜながら３０°Ｃまで冷却する。

【００２１】 実施例７ 乳液 重量％ ステアリン酸 2.5 セチルアルコール 1.5 ワセリン 5.0 流動パラフィン 10.0 ポリオキシエチレン（１０モル）モノオレイン酸エステル 2.0 ポリエチレングリコ−ル１５００ 3.0 トリエタノールアミン 1.0 ２−アミノ−３−〔１−カルボキシル−２−（１Ｈ−イミダゾ−ル −４−イル）エチル〕アミノブタン酸 10.0 亜硫酸水素ナトリウム 0.01 エチルパラベン 0.3 カルボキシビニルポリマー 0.05 香料 適量 イオン交換水 残余 （製法）少量のイオン交換水にカルボキシビニルポリマ
ーを溶解する（Ａ相）。残りのイオン交換水にポリエチ
レングリコール１５００とトリエタノールアミンを加え
加熱溶解して７０°Ｃに保つ（水相）。他の成分を混合
し加熱融解して７０°Ｃに保つ（油相）。水相に油相を
加え予備乳化を行い、Ａ相を加えホモミキサーで均一に
乳化し、乳化後よくかきまぜながら３０°Ｃまで冷却す
る。

【００２２】 実施例８ 乳液 重量％ （油相部） ステアリルアルコール 1.5 スクワレン 2.0 ワセリン 2.5 脱臭液状ラノリン 1.5 月見草油 2.0 ミリスチン酸イソプロピル 5.0 グリセリンモノオレート 2.0 ポリオキシエチレン（６０モル）硬化ヒマシ油 2.0 酢酸トコフェロール 0.05 エチルパラベン 0.2 ブチルパラベン 0.1 ２−アミノ−３−〔１−カルボキシル−２−（１Ｈ−イミダゾ−ル −４−イル）エチル〕アミノブタン酸 1.0 ２−アミノ−３−〔１−カルボキシル−２−（１Ｈ−イミダゾ−ル −４−イル）エチル〕アミノブタン酸塩酸塩 1.0 香料 適量 （水相部） 亜硫酸水素ナトリウム 0.01 グリセリン 5.0 ヒアルロン酸ナトリウム 0.01 カルボキシビニルポリマー 0.2 水酸化カリウム 0.2 精製水 残余 （製法）油相部を７０°Ｃにて溶解する。水相部を７０
°Ｃにて溶解し、水相部に油相部を混合し、乳化機で乳
化後熱交換機で３０°Ｃまで冷却する。

【００２３】 実施例９ ゼリー 重量％ ９５％エチルアルコール 10.0 ジプロピレングリコール 15.0 ポリオキシエチレン（５０モル）オレイルアルコールエーテル 2.0 カルボキシビニルポリマー 1.0 苛性ソーダ 0.15 Ｌ−アルギニン 0.1 ２−アミノ−３−〔１−カルボキシル−２−（１Ｈ−イミダゾ−ル −４−イル）エチル〕アミノブタン酸ナトリウム塩 1.0 ２−アミノ−３−〔１−カルボキシル−２−（１Ｈ−イミダゾ−ル −４−イル）エチル〕アミノブタン酸カリウム塩 1.0 メチルパラベン 0.2 香料 適量 イオン交換水 残余 （製法）イオン交換水にカルボキシビニルポリマーを均
一に溶解し、一方９５％エタノールに２−アミノ−３−
〔１−カルボキシル−２−（１Ｈ−イミダゾ−ル−４−
イル）エチル〕アミノブタン酸ナトリウム塩、２−アミ
ノ−３−〔１−カルボキシル−２−（１Ｈ−イミダゾ−
ル−４−イル）エチル〕アミノブタン酸カリウム塩、ポ
リオキシエチレン（５０モル）オレイルアルコールエー
テルを溶解し、水相に添加する。ついで、その他の成分
を加えた後、苛性ソーダ、Ｌ−アルギニンで中和させ増
粘する。

【００２４】 実施例10 美容液 重量％ （Ａ相） エタノール（９５％） 10.0 ポリオキシエチレン（２０モル）オクチルドデカノール 1.0 メチルパラベン 0.15 パントテニールエチルエーテル 0.1 ２−アミノ−３−〔１−カルボキシル−２−（１Ｈ−イミダゾ−ル −４−イル）エチル〕アミノブタン酸塩酸塩 0.05 （Ｂ相） 水酸化カリウム 0.1 （Ｃ相） グリセリン 5.0 ジプロピレングリコール 10.0 亜硫酸水素ナトリウム 0.03 カルボキシビニルポリマー 0.2 精製水 残余 （製法）Ａ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ｃ相にＡ
相を加えて可溶化する。ついで、Ｂ相を加えた後充填を
行う。

【００２５】 実施例11 パック 重量％ （Ａ相） ジプロピレングリコール 5.0 ポリオキシエチレン（６０モル）硬化ヒマシ油 5.0 （Ｂ相） ２−アミノ−３−〔１−カルボキシル−２−（１Ｈ−イミダゾ−ル −４−イル）エチル〕アミノブタン酸塩酸塩 1.0 ２−アミノ−３−〔１−カルボキシル−２−（１Ｈ−イミダゾ−ル −４−イル）エチル〕アミノブタン酸 1.0 オリーブ油 5.0 酢酸トコフェノール 0.2 エチルパラベン 0.2 香料 0.2 （Ｃ相） 亜硫酸水素ナトリウム 0.03 ポリビニルアルコール （ケン化度９０、重合度２０００） 13.0 エタノール 7.0 精製水 残余 （製法）Ａ相、Ｂ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ａ
相にＢ相を加えて可溶化する。ついで、これをＣ相に加
えた後充填を行う。

【００２６】本発明で得られた皮膚外用剤はいずれも実
施例１〜３で行った美白効果テストにおいて効果が認め
られた。

【発明の効果】本発明に係るアミノ酸誘導体およびその
塩を含有した皮膚外用剤は皮膚美白効果を有する新規な
皮膚外用剤である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 末継 勝 神奈川県横浜市港北区新羽町1050番地 株 式会社資生堂第一リサーチセンター内 (72)発明者 篠島 哲 神奈川県横浜市港北区新羽町1050番地 株 式会社資生堂第一リサーチセンター内 (72)発明者 山瀬 由記 神奈川県横浜市港北区新羽町1050番地 株 式会社資生堂第一リサーチセンター内 (72)発明者 加来 留美子 神奈川県横浜市港北区新羽町1050番地 株 式会社資生堂第一リサーチセンター内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式化１で表されるアミノ酸誘導体
   およびその塩の少なくとも１種以上を含有することを特
   徴とする皮膚外用剤。 【化１】