JPH0764825B2 - 酸性官能基を有するイミダゾールアンギオテンシンｉｉ拮抗剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）は
正常血圧の調節で中心的役割を果たし、高血圧進行及び
維持並びにうっ血性心不全に大きく関与していると思わ
れる。アンギオテンシンII（ＡII）は肺、腎臓及び他の
多くの器官の血管の内皮に局在するアンギオテンシン変
換酵素（ＡＣＥ）によるアンギオテンシンＩの開裂時に
主に血中で産生されるオクタペプチドホルモンである。
それはレニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）の最終産
物であり、細胞膜に存在する特異的レセプターとの相互
作用でその作用を発揮する強力な動脈血管収縮物質であ
る。ＲＡＳ制御に関して可能な様式の１つは、アンギオ
テンシンIIレセプター拮抗である。ＡIIのいくつかのペ
プチドアナログは、そのレセプターを競合的に遮断する
ことでこのホルモンの効果を阻害することが知られてい
るが、但しそれらの実験的及び臨床的適用は部分的な作
動活性及び経口吸収の欠如によって制限されていた
［Ｍ．アントナシオ、クリニカル・アンド・エクスペリ
メンタル・ハイパーテンション、Ａ４、第２７−４６
頁、１９８２年（M.Antonaccio,Clin.Exp.Hypertens.,
Ａ４、２７−４６（１９８２））；Ｄ．Ｈ．Ｐ．ストリ
ーテン及びＧ．Ｈ．アンダーソン、Ｊｒ．，高血圧ハン
ドブック、降圧剤の臨床薬理、編集Ａ．Ｅ．ドイル、第
５巻、第２４６−２７１頁、エルスビア・サイエンス・
パブリッシャー、アムステルダム、オランダ、１９８４
年(D.H.P.Streeten and G.H.Anderson Jr.,Handbook of
Hypertension,Clinical Pharmacology of Antihyperte
nsive Drugs,ed.A.E.Doyle,Vol. ５、pp. ２４６−２７
１、Elsevier SciencePublisher,Amsterdam,The Nether
lands,１９８４）］。

【０００２】最近、いくつかの非ペプチド化合物がＡII
拮抗剤として開示された。このような化合物の例は、米
国特許第４，２０７，３２４号、第４，３４０，５９８
号、第４，５７６，９５８号及び第４，５８２，８４７
号；欧州特許出願第２８，８３４号、第２４５，６３７
号、第２５３，３１０号及び第２９１，９６９号；並び
にＡ．Ｔ．チューら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ
・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セ
ラポイティクス、第１５７巻、第１３−２１頁、１９８
８年［A.T.Chiu,et al.,Eur.J.Pharm.Exp.Therap.,１５
７、１３−２１（１９８８）］及びＰ．Ｃ．ウォン(P.
C.Wong)ら、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・ア
ンド・エクスペリメンタル・セラポイティクス、第２４
７巻、第１−７頁、１９８８年の論文で開示された化合
物である。すべての米国特許、欧州特許出願第２８，８
３４号及び第２５３，３１０号並びに２論文は、一般に
低級アルキル架橋で置換フェニルに結合された置換イミ
ダゾール化合物を開示している。欧州特許出願第２４
５，６３７号は降圧剤として、４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−
カルボン酸及びそのアナログについて開示している。

【０００３】本出願で開示された化合物はいずれも前記
米国特許、欧州出願明細書又は論文で同定されていな
い。置換イミダゾール類は、アンギオテンシンII拮抗剤
のデザインに関するデュポン(DuPont)の特許（欧州特許
第２５３，３１０号及び第３２４，３７７号）で開示さ
れている。

【０００４】本発明は潜在的に酸性の官能基を有する式
（Ｉ）の新規置換イミダゾール化合物に関する。具体的
には、本発明の化合物は２、４及び５位に置換基を有し
た、かつ、潜在的な新規酸相当官能基を有する置換ベン
ジル基で１位置換されたイミダゾール部分を含んでい
る。

【０００５】式（Ｉ）の化合物はアンギオテンシンII拮
抗剤であり、高血圧及びうっ血性心不全の治療に有用で
ある。更に、唯一の治療活性成分として並びに利尿剤と
β−遮断剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、カルシ
ウムチャンネル遮断剤又はそれらの組合せを含めた他の
降圧剤との組合せとしてこれら新規化合物の薬学上許容
される組成物が開示されている。更に、高血圧、うっ血
性心不全及び高眼内圧の治療方法も記載されている。

【０００６】本発明は下記式を有する化合物：

【化１１】 ［上記式中：Ｒ¹ は、 （ａ）直鎖又は分枝鎖（Ｃ₁ −Ｃ₉ ）アルキル、（Ｃ₂
−Ｃ₆ ）アルケニル又は（Ｃ₂ −Ｃ₆ ）アルキニル（各
々下記からなる群より選択される置換基で場合により置
換されている： i) 以下で定義されるアリール ii) （Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロアルキル iii) ハロ（Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｆ） iv) ＣＯＯＲ² v) Ｎ［（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル］₂ vi) ＮＨＳＯ₂ Ｒ² vii) ＣＦ₃ 又は viii) ＳＯ₂ ＮＨＲ^2a （ｂ）アリール（アリールは下記からなる群より選択さ
れる１又は２の置換基で場合により置換されたフェニル
又はナフチルである： i) ハロ ii) （Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル iii) （Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコキシ iv) ＮＯ₂ v) ＣＦ₃ vi) ＳＯ₂ ＮＲ^2aＲ^2a vii) （Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルチオ viii) ヒドロキシ ix) アミノ x) （Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロアルキル xi) （Ｃ₃ −Ｃ₁₀）アルケニル） （ｃ）Ｎ，Ｏ，Ｓからなる群より選択される１又は２の
員を含み、かつ置換基が下記からなる群より選択される
基である非置換、一置換又は二置換ヘテロ芳香族５又は
６員環部分： i) ハロ ii) ＯＨ iii) ＳＨ iv) ＮＯ₂ v) （Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル vi) （Ｃ₂ −Ｃ₄ ）アルケニル vii) （Ｃ₂ −Ｃ₄ ）アルキニル viii) （Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコキシ ix) ＣＦ₃ 又は （ｄ）ペルフルオロ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルであり； Ｂは（ａ）単結合 （ｂ）−Ｓ（Ｏ）_x （ＣＨ₂ ）_s −又は （ｃ）−Ｏ−であり； Ｘは０〜２であり； Ｓは０〜５であり； ｍは１〜５であり； ｐは０〜３であり； ｎは１〜１０であり； Ｒ² は（ａ）Ｈ （ｂ）直鎖（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル又は （ｃ）分枝鎖（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキルであり； Ｒ^2aは（ａ）Ｒ² （ｂ）前記で定義される−ＣＨ₂ −アリール又は （ｃ）前記で定義されるアリールであり； Ｒ³ は（ａ）Ｈ （ｂ）直鎖又は分枝鎖（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₂
−Ｃ₆ ）アルケニル又は（Ｃ₂ −Ｃ₆ ）アルキニル （ｃ）ハロ（Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｆ） （ｄ）ＮＯ₂ （ｅ）ＣＦ₃ （ｆ）（Ｃ₁ −Ｃ₈ ）ペルフルオロアルキル （ｇ）Ｃ₆ Ｆ₅ （ｈ）ＣＮ （ｉ）フェニル （ｊ）フェニル−（Ｃ₁ −Ｃ₃ ）アルキル又は （ｋ）フェニル環上において下記から選択される１又は
２の置換基で置換されたフェニル及びフェニル−（Ｃ₁
−Ｃ₃ ）アルキル： i) （Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル ii) （Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコキシ iii) ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ） iv) ヒドロキシ v) メトキシ vi) ＣＦ₃ vii) ＣＯ₂ Ｒ^2a viii) ＮＯ₂ 、又は ix) ＳＯ₂ ＮＲ^2aＲ^2a であり； Ｒ⁴ は（ａ）Ｈ （ｂ）ＣＮ （ｃ）（Ｃ₁ −Ｃ₈ ）アルキル （ｄ）（Ｃ₃ −Ｃ₆ ）アルケニル （ｅ）（Ｃ₁ −Ｃ₈ ）ペルフルオロアルキル （ｆ）（Ｃ₁ −Ｃ₈ ）ペルフルオロアルケニル （ｇ）ＣＦ₂ ＣＦ₃ （ｈ）ＣＯ₂ Ｒ^2a （ｉ）フェニル （ｊ）フェニル（Ｃ₂ −Ｃ₆ ）アルケニル

【化１２】 （ｗ）−（ＣＨ₂ ）_m −イミダゾール−１−イル （ｘ）下記から選択される１又は２の基で場合により置
換された−(ＣＨ₂）_m −１，２，３−トリアゾリル： i) ＣＯ₂ ＣＨ₃ ii) （Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル （ｙ）テトラゾール−５−イル

【化１３】 Ｒ⁵ は（ａ）−ＳＯ₂ ＮＨ−ヘテロアリール （ｂ）−ＣＨ₂ ＳＯ₂ ＮＨ−ヘテロアリール

【化１４】 （上記においてヘテロアリールはＯ、Ｎ及びＳからなる
群より選択される１〜３のヘテロ原子を場合により含
み、かつ、置換基が−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ₁ −Ｃ₄アル
キル、−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ、ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｆ、Ｉ）、−ＮＯ₂ 、−ＣＯ₂ Ｈ、−ＣＯ₂ −Ｃ₁ −Ｃ
₄ アルキル、−ＮＨ₂ 、−ＮＨ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）
及び−Ｎ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）₂ からなる群より選択
される基である非置換、一置換又は二置換５又は６員芳
香環である）であり； Ｒ⁶ は（ａ）Ｈ （ｂ）ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ） （ｃ）Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル （ｄ）Ｃ₁ −Ｃ₆ アルコキシ又は （ｅ）Ｃ₁ −Ｃ₆ アルコキシアルキルであり； Ｒ⁷ は（ａ）Ｈ （ｂ）ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ） （ｃ）ＮＯ₂ （ｄ）（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル （ｅ）（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アシルオキシ （ｆ）（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）シクロアルキル （ｇ）（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルコキシ （ｈ）−ＨＳＯ₂ Ｒ^2a （ｉ）ヒドロキシ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル （ｊ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルアリール（アリールは前
記と同義である） （ｋ）アリール−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル（アリールは
前記と同義である） （ｌ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルチオ （ｍ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルスルフィニル （ｎ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルスルホニル （ｏ）ＮＨ₂ （ｐ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルアミノ （ｑ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）ジアルキルアミノ （ｒ）フルオロ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル （ｓ）−ＳＯ₂ −ＮＨＲ¹⁰ （ｔ）前記で定義されるアリール又は （ｕ）フリルであり； Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は各々独立してＨ、ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉ、Ｆ）、−ＮＯ₂ 、−ＮＨ₂ 、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルア
ミノ、ジ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）アミノ、−ＳＯ₂ＮＨ
Ｒ¹⁰、ＣＦ₃ 、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルコ
キシ、Ｃ₂ −Ｃ₆ アルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₆ アルキニルで
あるか又はＲ⁸ 及びＲ⁹ が隣接炭素原子上に存在する場
合、それらは結合して前記で定義されるアリール環を形
成していてもよく； Ｒ¹⁰はＨ、Ｃ₁ −Ｃ₅ アルキル、アリール又は−ＣＨ₂
−アリール（アリールは前記と同義である）であり； Ｒ¹¹はＨ又は

【化１５】 であり； Ｒ¹²は（ａ）前記で定義されるアリール （ｂ）前記で定義されるヘテロアリール （ｃ）（Ｃ₃ −Ｃ₄ ）シクロアルキル （ｄ）前記で定義されるアリール、前記で定義されるヘ
テロアリール、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキ
ル、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄ アルキル）、−Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₄ アル
キル）、−ＣＦ₃ 、ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ）、−Ｎ
Ｏ₂、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂ −Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、−Ｎ
Ｈ₂ 、−ＮＨ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）、−ＮＨＣＯ
Ｒ^2a、−Ｎ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）₂ 、−ＰＯ₃ Ｈ、−
ＰＯ（ＯＨ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）、−ＰＯ（ＯＨ）
（アリール）、−ＰＯ（ＯＨ）（Ｏ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキ
ル）及び

【化１６】 （ＺはＮＲ² 、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_x である）からなる群より
選択される置換基で場合により置換された（Ｃ₁ −Ｃ
₄ ）アルキル又は （ｅ）ペルフルオロ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルであり； Ｒ¹³は（ａ）Ｈ （ｂ）（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル （ｃ）前記Ｒ¹ （ｂ）で定義されるアリール （ｄ）アリール−（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）
−（アリールは前記と同義である） （ｅ）（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）− （ｆ）（Ｃ₃ −Ｃ₆ ）シクロアルキル又は （ｇ）アリールであり； Ｒ¹⁴は（ａ）Ｈ （ｂ）（Ｃ₁ −Ｃ₈ ）アルキル （ｃ）（Ｃ₁ −Ｃ₈ ）ペルフルオロアルキル （ｄ）（Ｃ₃ −Ｃ₆ ）シクロアルキル （ｅ）フェニル又は （ｆ）ベンジルであり； Ｒ¹⁵は（ａ）Ｈ （ｂ）（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル （ｃ）（Ｃ₃ −Ｃ₆ ）シクロアルキル （ｄ）−（ＣＨ₂ ）_p −フェニル （ｅ）−ＯＲ¹⁷ （ｆ）モルホリン−４−イル又は （ｇ）−ＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹であり； Ｒ¹⁶は（ａ）（Ｃ₁ −Ｃ₈ ）アルキル （ｂ）（Ｃ₁ −Ｃ₈ ）ペルフルオロアルキル （ｃ）１−アダマンチル （ｄ）１−ナフチル （ｅ）（１−ナフチル）エチル又は （ｆ）−（ＣＨ₂ ）_p −フェニルであり； Ｒ¹⁷は（ａ）Ｈ （ｂ）（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル （ｃ）（Ｃ₃ −Ｃ₆ ）シクロアルキル （ｄ）フェニル又は （ｅ）ベンジルであり； Ｒ¹⁸及びＲ¹⁹は各々独立して、 （ａ）Ｈ （ｂ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル （ｃ）フェニル （ｄ）ベンジル又は （ｅ）α−メチルベンジルであり； Ｒ²⁰は（ａ）Ｈ （ｂ）（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル （ｃ）（Ｃ₃ −Ｃ₆ ）シクロアルキル又は （ｄ）−ＣＨ₂ −アリール（アリールは前記と同義であ
る）であり； Ｘは不存在であるか又は

【化１７】 である］及びその薬学上許容される塩に関する。

【０００７】式Ｉの化合物の１態様は下記場合の化合物
である：Ｒ¹ は（ａ）直鎖又は分枝鎖（Ｃ₁ −Ｃ₉ ）ア
ルキル、（Ｃ₂ −Ｃ₆ ）アルケニル又は（Ｃ₂ −Ｃ₆）
アルキニル（各々下記からなる群より選択される置換基
で場合により置換されている： ｉ）以下で定義されるアリール ii）（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロアルキル iii）ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、又は iv）ＣＦ₃ であり； （ｂ）ペルフルオロ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルであり； Ｂは単結合又は−Ｓ−であり； Ｒ³ は（ａ）Ｈ （ｂ）直鎖又は分枝鎖（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₂
−Ｃ₆ ）アルケニル又は（Ｃ₂ −Ｃ₆ ）アルキニル （ｃ）ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ） （ｄ）ＮＯ₂ （ｅ）ＣＦ₃ （ｆ）（Ｃ₁ −Ｃ₈ ）ペルフルオロアルキル （ｇ）Ｃ₆ Ｆ₅ （ｈ）ＣＮ （ｉ）フェニル （ｊ）フェニル−（Ｃ₁ −Ｃ₃ ）アルキル又は （ｋ）フェニル環上において下記から選択される１又は
２の置換基で置換されたフェニル及びフェニル−（Ｃ₁
−Ｃ₃ ）アルキル： ｉ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル ii）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコキシ iii）ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ） iv）ヒドロキシ ｖ）メトキシ vi）ＣＦ₃ 、又は vii）ＣＯ₂ Ｒ^２ａ であり； Ｒ^４ は（ａ）Ｈ （ｂ）ＣＮ （ｃ）（Ｃ₁ −Ｃ₈ ）アルキル （ｄ）（Ｃ₃ −Ｃ₆ ）アルケニル （ｅ）（Ｃ₁ −Ｃ₈ ）ペルフルオロアルキル （ｆ）（Ｃ₁ −Ｃ₈ ）ペルフルオロアルケニル （ｇ）ＣＦ₂ ＣＦ₃ （ｈ）ＣＯ₂ Ｒ^2a （ｉ）フェニル （ｊ）フェニル−（Ｃ₂ −Ｃ₆ ）アルケニル

【化１８】 （ｎは０〜４である） （ｎ）下記から選択される１又は２の基で場合により置
換された−（ＣＨ₂ ）_m −１，２，３−トリアゾリル： ｉ）ＣＯ₂ ＣＨ₃ ii）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル （ｏ）テトラゾール−５−イル又は

【化１９】 である； Ｒ⁵ は（ａ）−ＳＯ₂ ＮＨ−ヘテロアリール （ｂ）−ＣＨ₂ ＳＯ₂ ＮＨ−ヘテロアリール

【化２０】 （上記式中ヘテロアリールは前記と同義である）であ
り；Ｘは炭素−炭素単結合である。

【０００８】本態様の例は下記化合物である。 （１）１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホニ
ル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−
２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダ
ゾール； （２）１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホニ
ル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−
２−ブチル−４−クロロ−５−メトキシメチルイミダゾ
ール； （３）１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホニ
ル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−
２−ブチル−５−カルボメトキシ−４−クロロイミダゾ
ール； （４）１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホニ
ル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−
２−ブチル−５−カルボキシメチル−４−クロロイミダ
ゾール； （５）１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホニ
ル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−
２−ブチル−４−クロロイミダゾール−５−カルボン
酸； （６）１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホニ
ル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−
２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−４−フェニルイミ
ダゾール； （７）１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホニ
ル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−
２−ブチル−５−メトキシメチル−４−フェニルイミダ
ゾール； （８）１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホニ
ル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−
２−ブチル−５−カルボキシメチル−４−フェニルイミ
ダゾール； （９）１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホニ
ル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−
５−カルボメトキシ−４−クロロ−２−プロピルイミダ
ゾール； （１０）１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホ
ニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］
−２−ブチル−４−フェニルイミダゾール−５−カルボ
ン酸； （１１）１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホ
ニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］
−２−ブチル−４−トリフルオロメチルイミダゾール−
５−カルボン酸； （１２）１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホ
ニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］
−２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−４−トリフルオ
ロメチルイミダゾール； （１３）１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホ
ニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］
−２−ブチル−５−カルボメトキシ−４−トリフルオロ
メチルイミダゾール； （１４）１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホ
ニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］
−２−ブチル−５−カルボキシメチル−４−トリフルオ
ロメチルイミダゾール； （１５）１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホ
ニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］
−２−ブチル−４−ペンタフルオロエチルイミダゾール
−５−カルボン酸； （１６）１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホ
ニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］
−２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−４−ペンタフル
オロエチルイミダゾール； （１７）１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホ
ニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］
−２−ブチル−５−カルボメトキシ−４−ペンタフルオ
ロエチルイミダゾール； （１８）１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホ
ニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］
−２−ブチル−５−カルボキシメチル−４−ペンタフル
オロエチルイミダゾール； （１９）１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホ
ニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］
−２−ブチル−５−メトキシメチル−４−ペンタフルオ
ロエチルイミダゾール； （２０）１−［（２’−（（４−ニトロベンゾイルアミ
ノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イ
ル）メチル］−２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−４
−ペンタフルオロエチルイミダゾール； （２１）１−［（２’−（（２−ニトロベンゾイルアミ
ノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イ
ル）メチル］−２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−４
−ペンタフルオロエチルイミダゾール； （２２）１−［（２’−（（４−ブロモベンゾイルアミ
ノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イ
ル）メチル］−２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−４
−ペンタフルオロエチルイミダゾール； （２３）１−［（２’−（（２−ブロモベンゾイルアミ
ノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イ
ル）メチル］−２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−４
−ペンタフルオロエチルイミダゾール； （２４）１−［（２’−（（３−クロロベンゾイルアミ
ノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イ
ル）メチル］−２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−４
−ペンタフルオロエチルイミダゾール； （２５）１−［（２’−（（４−フルオロベンゾイルア
ミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イ
ル）メチル］−２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−４
−ペンタフルオロエチルイミダゾール； （２６）１−［（２’−（（２−フルオロベンゾイルア
ミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イ
ル）メチル］−２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−４
−ペンタフルオロエチルイミダゾール； （２７）１−［（２’−（（３−フルオロベンゾイルア
ミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イ
ル）メチル］−２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−４
−ペンタフルオロエチルイミダゾール； （２８）１−［（２’−（（４−ニトロベンゾイルアミ
ノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イ
ル）メチル］−２−ブチル−４−トリフルオロメチルイ
ミダゾール−５−カルボン酸； （２９）１−［（２’−（（２−ニトロベンゾイルアミ
ノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イ
ル）メチル］−２−ブチル−４−トリフルオロメチルイ
ミダゾール−５−カルボン酸； （３０）１−［（２’−（（３−ニトロベンゾイルアミ
ノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イ
ル）メチル］−２−ブチル−４−トリフルオロメチルイ
ミダゾール−５−カルボン酸； （３１）１−［（２’−（（４−クロロベンゾイルアミ
ノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イ
ル）メチル］−２−ブチル−４−トリフルオロメチルイ
ミダゾール−５−カルボン酸； （３２）１−［（２’−（（２−クロロベンゾイルアミ
ノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イ
ル）メチル］−２−ブチル−４−トリフルオロメチルイ
ミダゾール−５−カルボン酸； （３３）１−［（２’−（（３−クロロベンゾイルアミ
ノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イ
ル）メチル］−２−ブチル−４−トリフルオロメチルイ
ミダゾール−５−カルボン酸； （３４）１−［（２’−（（２，４−ジクロロベンゾイ
ルアミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４
−イル）メチル］−２−ブチル−４−トリフルオロメチ
ルイミダゾール−５−カルボン酸； （３５）１−［（２’−（（３，４−ジクロロベンゾイ
ルアミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４
−イル）メチル］−２−ブチル−４−トリフルオロメチ
ルイミダゾール−５−カルボン酸； （３６）１−［（２’−（（４−フルオロベンゾイルア
ミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イ
ル）メチル］−２−ブチル−４−トリフルオロメチルイ
ミダゾール−５−カルボン酸； （３７）１−［（２’−（（２−フルオロベンゾイルア
ミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イ
ル）メチル］−２−ブチル−４−トリフルオロメチルイ
ミダゾール−５−カルボン酸； （３８）１−［（２’−（（３−フルオロベンゾイルア
ミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イ
ル）メチル］−２−ブチル−４−トリフルオロメチルイ
ミダゾール−５−カルボン酸； （３９）１−［（２’−（（２，４−ジフルオロベンゾ
イルアミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−
４−イル）メチル］−２−ブチル−４−トリフルオロメ
チルイミダゾール−５−カルボン酸； （４０）１−［（２’−（（３，４−ジフルオロベンゾ
イルアミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−
４−イル）メチル］−２−ブチル−４−トリフルオロメ
チルイミダゾール−５−カルボン酸； （４１）１−［（２’−（（４−ブロモベンゾイルアミ
ノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イ
ル）メチル］−２−ブチル−４−トリフルオロメチルイ
ミダゾール−５−カルボン酸； （４２）１−［（２’−（（２−ブロモベンゾイルアミ
ノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イ
ル）メチル］−２−ブチル−４−トリフルオロメチルイ
ミダゾール−５−カルボン酸；及び （４３）１−［（２’−（（４−ニトロベンゾイルアミ
ノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イ
ル）メチル］−２−ブチル−４−ペンタフルオロエチル
イミダゾール−５−カルボン酸。

【０００９】一般式Ｉの化合物の一般的製造方法 下記方法は式ＩのアンギオテンシンII拮抗剤の製造を説
明するものである。式Ｉの拮抗剤の合成にはいくつかの
一般的アプローチがあるが、ある又は他の方法は所定の
拮抗剤の製造にはより容易に適用可能であり、下記アプ
ローチの一部は式Ｉのある拮抗剤の製造には容易に適用
できないということが一般的原理としてうけとられてい
る。

【００１０】下記模式図及び実施例で用いられる略号を
以下に示す。試薬 ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド ＡＩＢＮ アゾ（ビス）イソブチロニトリル Ａｃ₂ Ｏ 無水酢酸 ＴＥＡ トリエチルアミン ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン ＰＰｈ₃ トリフェニルホスフィン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＭＳ−Ｃｌ トリメチルシリルクロリド ｐ−ＴｓＯＨ ｐ−トリエンスルホン酸 ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオリド溶媒 ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＨＯＡｃ（ＡｃＯＨ） 酢酸 ＥｔＯＡｃ（ＥｔＡｃ） 酢酸エチル Ｈｅｘ ヘキサン ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＭｅＯＨ メタノール ｉＰｒＯＨ イソプロパノールその他 ｒｔ 室温 ＴＢＤＭＳ ｔ−ブチルジメチルシリ
ル ＯＴｆ ＯＳＯ₂ ＣＦ₃ Ｐｈ フェニル ＦＡＢ−ＭＳ（ＦＳＢＭＳ） 高速原子衝突質量スペク
トル測定 ＮＯＥ 核オーバーハウザー効果 ＳｉＯ₂ シリカゲル トリチル トリフェニルメチル

【００１１】模式図１で示されるように、式Ｉの化合物
は適切な保護ベンジルハライド、トシレート（ＯＴｓ）
又はメシレート（ＯＭｓ）誘導体２を用いてイミダゾー
ル誘導体１（イミダゾール誘導体の製造は参考のためこ
こに組込まれる欧州特許出願第２５３，３１０号及び第
３２４，３７７号に記載されている）のアルカリ金属塩
の直接的アルキル化を行うことにより製造できる。その
塩は好ましくは無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中
でＭＨ（Ｍはリチウム、ナトリウム又はカリウムであ
る）を用いるか、あるいは溶媒としてメタノール、エタ
ノール又はｔ−ブタノールのような適切なアルコール中
ナトリウム又はカリウムメトキシド、エトキシド又はｔ
−ブトキシドのような金属アルコキシドでそれを処理す
ることにより製造される。アルキル化は通常ヘテロ環の
金属塩をＤＭＦ又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
のような双極性非プロトン系溶媒に溶解し、それを２０
℃の溶媒の還流温度でアルキル化剤と１〜２４時間反応
させることにより行われる。

【００１２】

【化２１】

【００１３】イミダゾール環上の置換基が対称に配置さ
れていない場合、イミダゾール窒素上のアルキル化は通
常Ｎ¹ 及びＮ³ アルキル化による生成物として２位置異
性体の混合物を生じる。これらの位置異性体Ｉａ及びＩ
ｂは異なる物理化学的及び生物学的性質を有し、ほとん
どのケースにおいてクロマトグラフィー（フラッシュカ
ラムクロマトグラフィー、中圧液体クロマトグラフィ
ー、高性能液体クロマトグラフィー）及び／又は結晶化
のような慣用的分離技術を用いて、分離かつ精製でき
る。位置異性体の分離が慣用的技術で困難な場合、混合
物は上記分離方法で分離可能な適切な誘導体に変換する
ことができる。異性体の構造決定は、核オーバーハウザ
ー(Overhauser)効果（ＮＯＥ）、¹ Ｈ−¹³Ｃ連合ＮＭＲ
実験又はＸ線結晶学を用いて行うことができる。

【００１４】置換ベンジルハライド２の合成に必要なビ
フェニル前駆体７ａ、７ｂ及び７ｃは、好ましくは模式
図２で示されるように、Ｎｉ（Ｏ）又はＰｄ（Ｏ）触媒
架橋反応［Ｅ．ネギシ、Ｔ．タカハシ及びＡ．Ｏ．キン
グ、オーガニック・シンセシス、第６６巻、第６７頁、
１９８７年 (E.Negishi,T.Takahashi and A.O.King,Or
g.Synthesis, ６６、６７（１９８７））］を用いて製
造される。模式図２で示されるように、４−ブロモトル
エン３のｔ−ＢｕＬｉ処理、しかる後ＺｎＣｌ₂溶液の
添加により有機亜鉛化合物５を得る。次いで化合物５
は、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄ 又はＮｉ（ＰＰｈ₃ ）Ｃｌ₂ 触
媒の存在下で、６ａ、６ｂ又は６ｃとカップリングさ
れ、所望のビフェニル化合物７ａ、７ｂ又は７ｃを各々
得る。次いで、これらの前駆体（７ａ、７ｂ及び７ｃ）
は、還流四塩化炭素中ＡＩＢＮの存在下でそれらをＮ−
ブロモスクシンイミドと反応させることにより、ブロモ
メチルビフェニル誘導体８ａ、８ｂ及び８ｃに各々変換
される。

【００１５】第二フェニル環上に更に置換基が存在する
場合（Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は水素でない）、Ｐｄ（Ｏ）触媒架
橋反応［Ｊ．Ｋ．スタイル、アンゲワンテ・ケミー、イ
ンターナショナル・エディション・イン・イングリッシ
ュ、第２５巻、第５０８頁、１９８６年(J.K.Stille,An
gew.Chem.Int.Ed.Engl.,２５、５０８（１９８６））］
を用いてビフェニル前駆体１１を製造する好ましい方法
は、模式図３に示されている。模式図３で示されるよう
に、ｐ−トリルトリメチルスズ９は、還流トルエン中５
モル％Ｐｄ（ＰＰｈ₃ ）₄ 存在下又は乾燥ＤＭＦ中Ｐｄ
（ＰＰｈ₃ ）₂Ｃｌ₂ 存在下９０℃で１０と反応せしめ
られ所望のビフェニル化合物１１を製造する。ＮＯ₂ 基
としてＲ⁸ 又はＲ⁹ を所有する化合物１１は接触還元、
ジアゾ化及び塩化銅（Ｉ）処理でそれらの各クロリドに
変換できる。同様に、フルオロアリールブロミド前駆体
１０との直接的カップリングで得られないビフェニルフ
ルオリドは、還元、テトラフルオロホウ酸ジアゾニウム
塩の形成及び熱分解により対応ニトロ化合物から製造さ
れた。次いでこれらの前駆体１１は、欧州特許出願第２
５３，３１０号及び第２９２，９６９号に記載された操
作に従い、ハロメチルビフェニル誘導体１２に変換され
る。

【００１６】

【化２２】

【００１７】

【化２３】

【００１８】Ｒ⁵ が−ＳＯ₂ ＮＨＣＯＲ¹²である式Ｉの
化合物は、模式図４で示されるように製造される。ニト
ロ化合物７ａ（模式図２で記載されたように製造）は対
応アミノ化合物に還元されて、芳香族ジアゾニウムクロ
リド塩に変換され、しかる後これは対応アリールスルホ
ニルクロリド１３を形成するため銅（Ｉ）塩の存在下で
二酸化イオウと反応させることができる［Ｈ．ミーアウ
ェイン、Ｇ．ジットマー、Ｒ．ゴルナー、Ｋ．ハフナ
ー、Ｆ．メンシュ及びＯ．スタイフォート、ケミッシュ
・ベリヒト、第９０巻、第８４１頁、１９５７年(H.Mee
rwein,G.Dittmar,R.Gollner,K.Hafner,F.Mensch and O.
Steifort,Chem.Ber., ９０、８４１（１９５７））；
Ａ．Ｊ．プリンセン及びＨ．サーフォンテイン、レイエ
イル、第８４巻、第２４頁、１９６５年(A.J.Prinsen a
nd H.Cerfontain,Recueil,８４、２４（１９６５））；
Ｅ．Ｅ．ギルバート、シンセシス、第３頁、１９６９年
(E.E.Gilbert,Synthesis, ３（１９６９））；及びそこ
で引用された参考文献］。スルホニルクロリドは、水性
溶液もしくは不活性有機溶媒中でアンモニア［Ｆ．Ｈ．
バーゲイム及びＷ．ベーカー、ジャーナル・オブ・アメ
リカン・ケミカル・ソサエティ、第６６巻、１９４４
年、第１４５９頁(F.H.Bergheim and W.Baker,J.Amer.C
hem.Soc., ６６（１９４４）、１４５９）］又は乾燥粉
末炭酸アンモニウム［Ｅ．Ｈ．ハントレス(E.H.Huntres
s)及びＪ．Ｓ．オーテンリース(J.S.Autenrieth)、ジャ
ーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ、第
６３巻、１９４１年、第３４４６頁；Ｅ．Ｈ．ハントレ
ス及びＦ．Ｈ．カーテン(F.H.Carten)、ジャーナル・オ
ブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ、第６２巻、１
９４０年、第５１１頁］と反応させ、スルホンアミド１
４を形成することができる。ベンジルブロミド１６は模
式図４で示されるようにスルホンアミド１４から製造さ
れ、しかる後適切なイミダゾール誘導体のアルカリ金属
塩と反応させ、キーのスルホンアミド１７を形成するこ
とができる。スルホンアミド１７は、芳香族スルホニル
クロリド２２からも製造され、後者は模式図５で示され
るように、アリールアミン２１から製造される。適切な
アシルクロリド（又はアシルイミダゾールもしくは他の
アシル化剤）による１７のアシル化で所望のアシルスル
ホンアミド１８を製造することができる。

【００１９】

【化２４】

【００２０】−ＳＯ₂ ＮＨＲ¹²（Ｒ¹²はヘテロアリール
である）としてＲ⁵ を有する化合物２３は、模式図５で
示されるように、芳香族スルホニルクロリド２２を適切
なヘテロアリールアミンと反応させて製造される。スル
ホニルクロリド２２は、このクラスの化合物の合成に関
して好ましい中間体である。芳香族スルホニルクロリド
は、芳香族スルホン酸のナトリウム塩をＰＣｌ₅ 又はＰ
ＯＣｌ₃ と反応させて製造してもよい［Ｃ．Ｍ．スータ
ー、イオウの有機化学、ジョン・ウィリー＆サンズ、第
４５９頁、１９４４年(C.M.Suter,The Organic Chemist
ry of Sulfur,John Wiley&Sons, ４５９（１９４
４））］。芳香族スルホン酸前駆体は、クロロスルホン
酸による芳香環のクロロスルホン化で製造してもよい
（Ｅ．Ｈ．ハントレス及びＦ．Ｈ．カーテン、ジャーナ
ル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ、第６２
巻、第５１１頁、１９４０年）。

【００２１】

【化２５】

【００２２】

【化２６】

【００２３】

【化２７】

【００２４】

【化２８】

【００２５】

【化２９】

【００２６】

【化３０】

【００２７】

【化３１】

【００２８】一方、ビアリールスルホンアミド２９及び
１５は、模式図６で示されるように、適切なアリール有
機スズ前駆体のパラジウム（Ｏ）触媒架橋反応を用いて
製造できる［Ｊ．Ｋ．スタイル、ピュア・アンド・アプ
ライド・ケミストリー、第５７巻、第１７７１頁、１９
８５年（J.K.Stille,Pure Appl.Chem., ５７、１７７１
（１９８５））；Ｔ．Ｒ．ベイリー、テトラヘドロン・
レターズ、第２７巻、第４４０７頁、１９８６年（T.R.
Bailey,Tetra.Lett., ２７、４４０７（１９８６））；
Ｄ．Ａ．ウィドゥソン及びＹ．Ｚ．チャン、テトラヘド
ロン、第４２巻、第２１１１頁、１９８６年（D.A.Widd
owson and Y.Z.Zhang,Tetrahedron,４２、２１１１（１
９８６））］。芳香族前駆体２４又は２４ａから得られ
た有機スズ化合物２５［Ｓ．Ｍ．モエレイン、ジャーナ
ル・オブ・オルガノメタリック・ケミストリー、第３１
９巻、第２９頁、１９８７年（S.M.Moerlein,J.Organom
etallic Cehm.,３１９、２９（１９８７））］は、触媒
としてＰｄ（ＰＰｈ₃ ）₄又は（ＰＰｈ₃ ）₂ ＰｄＣｌ₂
を用いアリールスルホンアミド２７及び２８とカップ
リングさせビアリールスルホンアミド２９及び１５を各
々得ることができる。同様に、ベンジルブロミド１６及
び３５も模式図７で示されるように、Ｐｄ（Ｏ）触媒架
橋反応を用いて適切な有機スズ前駆体３２から製造され
る。

【００２９】−ＣＨ₂ ＳＯ₂ ＮＨＣＯＲ¹²及び−ＣＨ₂
ＳＯ₂ ＮＨＲ¹²としてＲ⁵ を有する化合物は模式図８に
示されるように製造される。キー前駆体アリールメタン
スルホニルクロリド４２は、アリールメチルマグネシウ
ムクロリド（４１）（対応ベンジルクロリド３８から得
られる）とスルフリルクロリドとの反応［Ｓ．Ｎ．バッ
タチャルヤ、Ｃ．イーボーン及びＤ．Ｐ．Ｍ．ウォルト
ン、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ、Ｃ、第
１２６５頁、１９６８年（S.N.Bhattacharya,C.Eaborn
and D.P.M.Walton,J.Chem.Soc.,C, １２６５（１９６
８））］又は痕跡量の水存在下、塩素によるアリールメ
チルチオアセテート（４０）（ベンジルブロミド３９か
ら製造される）の酸化により製造される。一方、アリー
ルメチルチオアセテート（４０）は、無水酢酸の存在下
スルフリルクロリドで酸化され、アリールメチルスルフ
ィニルクロリドを形成する［Ｓ．シーア(S.Thea)及び
Ｇ．セバスコ(G.Cevasco) 、テトラヘドロン・レター
ズ、第２８巻、第５１９３頁、１９８７年］、更に適切
な酸化剤で酸化し、スルホニルクロリド４２を得る。化
合物４３及び４４は、スルホニルクロリド４２を適切な
アミン又はアンモニアと反応させ、しかる後アシル化す
ることによって得られる。

【００３０】Ｒ⁵ ＝−ＮＨＳＯ₂ ＮＨＣＯＲ¹²の化合物
は、模式図９に記載されるように、適切な一級アミンと
スルファミド４６との反応で製造される［Ｓ．Ｄ．マク
ダーモット（S.D.McDermott)及びＷ．Ｊ．スピラン(W.
J.Spillane)、シンセシス、第１９２頁、１９８３
年］。化合物４６は芳香族アミン２１とｔ−ブチルスル
ファモイルクロリドとの反応［Ｗ．Ｌ．マチア、Ｗ．
Ｔ．コマー及びＤ．ドイチュマン、ジャーナル・オブ・
メディシナル・ケミストリー、第１５巻、第５３８頁、
１９７２年（W.L.Matier,W.T.Comer and D.Deitchman,
J.Med.Chem., １５、５３８（１９７２））］で製造さ
れる対応Ｎ−ｔ−ブチルスルファミド４５から無水トリ
フルオロ酢酸との処理後に得られる［Ｊ．Ｄ．カット及
びＷ．Ｌ．マチア、ジャーナル・オブ・オーガニック・
ケミストリー、第３９巻、第５６６頁、１９７４年（J.
D.Catt and W.L.Matier,J.Org.Chem.,３９、５６６（１
９７４））］。

【００３１】Ｒ⁵ ＝−ＣＨ₂ ＳＯ₂ ＮＨＣＯＲ¹²の式Ｉ
の拮抗剤は模式図１０で示されるように製造してもよ
い。２−ブロモトルエン（４８）はｔ−ブチルリチウム
しかる後塩化亜鉛で処理される。次いで得られた金属亜
鉛種と４−ブロモ安息香酸メチルエステル（４９）との
カップリングが、触媒としてビス（トリフェニルホスフ
ィン）ニッケル（II）クロリドによって行われる。次い
で得られたビフェニル（５０）の臭素化がＮ−ブロモス
クシンイミドを用いて行われ、ブロミド５１を得る。チ
オ尿素によるブロミドの処理で塩５２を得るが、これは
スルホニルクロリド５３を得るため塩素で処理される。
ｔ−ブチルアミンによる５３の処理でスルホンアミド５
４を得、これが水素化リチウムアルミニウムとの処理で
アルコール５５に変換される。５５から対応ヨージド５
６への変換はメタンスルホニルクロリドとの処理でスル
ホン酸エステルを得、しかる後アセトン中ヨウ化ナトリ
ウムとの処理で行われる。ヨージド５６は適切なヘテロ
環化合物のナトリウム塩をアルキル化するために用いら
れ、スルホンアミド５７を得る。次いでトリフルオロ酢
酸による５７の処理で、スルホンアミドアナログ５８を
得るが、これは更に適切なアシル化剤との処理で所望の
アシルスルホンアミド５９を生じる。

【００３２】官能基変換が所望のアナログを得るためア
リール及びヘテロ環上で行えることは当業者にとって明
らかであろう。例えば、エステルはそれらをアミンと共
に加熱することでアミドに変換され、もし存在すればヘ
テロ環中のアミド窒素はＤＭＦ中水素化ナトリウムのよ
うな塩基を用いて適切なアルキルハライドでアルキル化
される。これら合成全体の官能基保護は次の反応条件と
適合するように選択される。最終的にこのような保護基
は、式Ｉの望ましい最適活性化合物を得るため除去され
る。

【００３３】本発明の化合物は様々な無機及び有機酸及
び塩基と塩を形成するが、これらも本発明の範囲内に属
する。このような塩にはアンモニウム塩、ナトリウム及
びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム及び
マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロ
ヘキシルアミン及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩のよ
うな有機塩基との塩、アルギニン、リジン等のようなア
ミノ酸との塩がある。更に、例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ
₂ ＳＯ₄ 、Ｈ₃ ＰＯ₄ 、メタンスルホン酸、トルエンス
ルホン酸、マレイン酸、フマル酸、カンファースルホン
酸のような有機及び無機酸との塩も製造してよい。無毒
性の生理学上許容される塩が好ましいが、但し他の塩で
も例えば生成物の単離又は精製上有用である。

【００３４】塩は、塩が不溶性である溶媒又は媒体中
で、あるいは減圧、凍結乾燥又は適切なイオン交換樹脂
上実在塩の陽イオンを他の陽イオンと交換することで除
去される水のような溶媒中で、生成物の遊離酸又は遊離
塩基体を１当量以上の適切な塩基又は酸と反応させる等
のような慣用的手段で形成できる。

【００３５】アンギオテンシンII（ＡII) は強力な動脈
血管収縮物質であり、それは細胞膜上に存在する特異的
レセプターとの相互作用でその作用を発揮する。本発明
の化合物は、レセプターにおいてＡIIの競合的拮抗剤と
して作用する。ＡII拮抗剤を同定してそれらの効力をイ
ンビトロで調べるため、下記２種のリガンド−レセプタ
ー結合アッセイが確立された。

【００３６】ウサギ大動脈膜調製液を用いたレセプター結合アッセイ ３つの凍結ウサギ大動脈［ペル−フリーズ・バイオロジ
カルズ(Pel-Freeze Biologicals)から入手］を、５ｍＭ
トリス−０．２５Ｍスクロース、pH７．４緩衝液（５０
ml）に懸濁し、ホモジナイズし、しかる後遠心した。混
合物をチーズクロスで濾過し、上澄を２０，０００rpm
、４℃で３０分間遠心した。こうして得られたペレッ
トを０．２％牛血清アルブミン及び０．２mg／mlバシト
ラシン含有５０ｍＭトリス−５ｍＭ ＭｇＣｌ₂ 緩衝液
３０mlに再懸濁し、懸濁液を１００個のアッセイ管に用
いた。スクリーニング用に試験されるサンプルは二重に
行った。膜調製液（０．２５ml）に試験サンプル含有又
は非含有¹²⁵ Ｉ−Ｓａｒ¹ Ｉｌｅ⁸ −アンギオテンシン
II［ニューイングランド・ヌクレア(New England Nucle
ar) から入手］（１０μl ；２０，０００cpm)を加え、
混合液を３７℃で９０分間インキュベートした。次いで
混合液をpH７．４の氷冷５０ｍＭトリス−０．９％Ｎａ
Ｃｌ（４ml）で希釈し、ガラス繊維フィルター［ＧＦ／
ＢワットマンWhatmann）、２．４”（約６cm）径］で濾
過した。フィルターをシンチレーションカクテル（１０
ml）に浸し、パッカード２６６０トリカーブ(Packard２
６６０Tricarb)液体シンチレーションカウンターを用い
て放射能を計測した。全特異的結合¹²⁵ Ｉ−Ｓａｒ¹ Ｉ
ｌｅ⁸ −アンギオテンシンIIの５０％置換を示す潜在的
ＡII拮抗剤の阻害濃度（ＩＣ₅₀）は、ＡII拮抗剤として
のこのような化合物の効力測定値として表示された。

【００３７】牛副腎皮質調製液を用いたレセプターアッセイ 牛副腎皮質をＡIIレセプター源として選択した。秤量組
織（０．１ｇが１００個のアッセイ管に必要である）を
トリスＨＣｌ（５０ｍＭ）pH７．７緩衝液に懸濁し、ホ
モジナイズした。ホモジネートを２０，０００rpm で１
５分間遠心した。上澄を捨て、ペレットを緩衝液［フェ
ニルメタンスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）（０．１
ｍＭ）含有Ｎａ₂ ＨＰＯ₄（１０ｍＭ）−ＮａＣｌ（１
２０ｍＭ）−ＥＤＴＡ二ナトリウム（５ｍＭ）］に再懸
濁した（化合物のスクリーニング用に、通常管が二重に
用いられる）。膜調製液（０．５ml）に試験サンプル含
有又は非含有³ Ｈ−アンギオテンシンII（５０ｍＭ）
（１０μｌ）を加え、混合液を３７℃で１時間インキュ
ベートした。次いで混合液をトリス緩衝液（４ml）で希
釈し、ガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂワットマン、
２．４”径）で濾過した。フィルターをシンチレーショ
ンカクテル（１０ml）に浸し、パッカード２６６０トリ
カーブ液体シンチレーションカウンターを用いて放射能
を計測した。全特異的結合³ Ｈ−アンギオテンシンIIの
５０％置換を示す潜在的ＡII拮抗剤の阻害濃度（Ｉ
Ｃ₅₀）はＡII拮抗剤としてのこのような化合物の効力測
定値として表示された。

【００３８】上記方法を用いて本発明の代表的化合物が
評価され、少なくともＩＣ₅₀＜５０μＭの活性を示すと
わかったが、それにより有効ＡII拮抗剤として本発明の
化合物の利用可能性を証明かつ確認した。

【００３９】本発明の化合物の潜在的降圧効果は下記方
法を用いて評価される。

【００４０】雄性チャールズ−リバー・スプラグ−ドー
リー(CharlesRiver Sprague-Dawley)ラット（３００〜
３７５ｇ）をメトヘキシタール［ブレビタール(Brevita
l);５０mg／kg i.p. ］で麻酔した。気管にＰＥ２０５
チュービングでカニューレ挿入した。ステンレススチー
ルピッチングロッド（１．５mm厚、１５０mm長）を右眼
窩に脊柱まで挿入した。ラットを直ちにハーバード・ロ
ーデント・ベンチレーター(Harvard Rodent Ventilato
r) 上においた（速度−６０ストローク／min 、容量−
１．１cc／１００ｇ体重）。右頸動脈を結紮し、左右双
方の迷走神経を切断し、左頸動脈に投薬用としてＰＥ５
０チュービングでカニューレ挿入し、体温をサーモスタ
ット制御ヒーティングパッドで３７℃に維持したが、こ
れは直腸温度プローブから入力をうけていた。次いでア
トロピン（１mg／kg i.v.)、１５分後にプロプラノロー
ル（１mg／kg i.v.)を投与した。３０分後に式Ｉの拮抗
剤を静脈内又は経口投与した。次いでアンギオテンシン
IIを典型的には５、１０、１５、３０、４５及び６０分
間隔で、しかる後試験化合物が活性を示す限り３０分間
毎に投与した。平均動脈血圧の変化が各アンギオテンシ
ンIIチャレンジ毎に記録され、アンギオテンシンII応答
の阻害率が計算された。

【００４１】このように、本発明の化合物は高血圧を治
療する上で有用である。それらは急性及び慢性うっ血性
心不全の管理にも価値がある。これらの化合物は二次高
アルドステロン症、一次及び二次肺性高アルドステロン
症、一次及び二次肺性高血圧、腎不全、例えば糖尿病性
ネフロパシー、糸球体腎炎、硬皮症、糸球体硬化症、一
次腎疾患、最終段階腎疾患、腎移植療法等のタンパク
尿、腎血管性高血圧、左心室不全、糖尿病性網膜症の治
療、片頭痛、レイノー病、管腔過崩壊症のような血管障
害の管理並びにアテローム硬化プロセスを最少に抑制す
る上でも有用と予想される。これら及び類似障害に関す
る本発明の化合物の適用は当業者にとり明らかであろ
う。

【００４２】本発明の化合物は高眼内圧を治療し、かつ
網膜内血流を高めるためにも有用であり、錠剤、カプセ
ル、注射剤等のような典型的医薬処方剤並びに溶液、軟
膏、インサート、ゲル等の形で局所眼処方剤として、か
かる治療の必要な患者に投与できる。眼内圧治療用に製
造される医薬処方剤は、典型的には約０．１〜１５重量
％、好ましくは０．５〜２重量％の本発明の化合物を含
有する。

【００４３】高血圧及び前記臨床症状の管理において、
本発明の化合物は経口投与用に錠剤、カプセル又はエリ
キシル、経直腸投与用に坐剤、非経口又は筋肉内投与用
に無菌溶液又は懸濁液等のような組成物で利用される。
本発明の化合物は最良の薬学的効力を発揮する投薬量で
かかる治療の必要な患者（動物及びヒト）に投与でき
る。用量は疾患の性質及び程度、患者の体重、患者によ
る特別ダイエット、併用薬物並びに当業者が認識する他
のファクターに応じて患者毎に異なるが、投薬量範囲は
通常約１〜１０００mg／患者／日であり、単一又は複数
用量で投与できる。投薬量範囲は好ましくは約２．５〜
２５０mg／患者／日、更に好ましくは約２．５〜７５mg
／患者／日である。

【００４４】本発明の化合物は他の降圧剤及び／又は利
尿剤及び／又はアンギオテンシン変換酵素阻害剤及び／
又はカルシウムチャンネル遮断剤と組合せても投与でき
る。例えば、本発明の化合物はアミロリド、アテノロー
ル、ベンドロフルメチアジド、クロロタリドン、クロロ
チアジド、クロニジン、酢酸クリプテナミン、タンニン
酸クリプテナミン、デセルピジン、ジアゾキシド、硫酸
グアネチデン、塩酸ヒドララジン、ヒドロクロロチアジ
ド、メトラゾン、酒石酸メトプロロール、メチクロチア
ジド、メチルドーパ、塩酸メチルドーパ、ミノキシジ
ル、塩酸パルギリン、ポリチアジド、プラゾシン、プロ
プラノロール、インドジャボク、レシンナミン、レセル
ピン、ナトリウムニトロプルシド、スピロノラクトン、
マレイン酸チモロール、トリクロルメチアジド、カンシ
ル酸トリメトファン、ベンズチアジド、キネタゾン、チ
クリナファン、トリアムテレン、アセタゾラミド、アミ
ノフィリン、シクロチアジド、エタクリン酸、フロセミ
ド、メレトキシリンプロカイン、エタクリン酸ナトリウ
ム、カプトリル、塩酸デラプリル、エナラプリル、エナ
ラプリラット、ホシノプリルナトリウム、リシノプリ
ル、ペントプリル、塩酸キナプリル、ラマプリル、テプ
ロチド、ゾフェノプリルカルシウム、ジフルシナール、
ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニフェジ
ピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレ
ンジピン等並びそれらの混合物及び組合せのような化合
物と一緒に投与できる。

【００４５】典型的には、これら組合せに関する個別的
１日投薬量はそれらが単独で投与される場合の全体に関
して、最少推奨臨床投薬量の約１／５以上最大推奨レベ
ル以下の範囲である。

【００４６】これらの組合せを示すと、２．５〜２５０
mg／日範囲で臨床的に有効な本発明のアンギオテンシン
II拮抗剤の１つは下記／日用量範囲の下記化合物と０．
５〜２５０mg／日範囲レベルで有効に組合せることがで
きる。即ち、ヒドロクロロチアジド（１５〜２００m
g）、クロロチアジド（１２５〜２０００mg）、エタク
リン酸（１５〜２００mg）、アミロリド（５〜２０m
g）、フロセミド（５〜８０mg）、プロプラノロール
（２０〜４８０mg）、マレイン酸チモロール（５〜６０
mg）。メチルドーパ（６５〜２０００mg）、フェロジピ
ン（５〜６０mg）、ニフェジピン（５〜６０mg）及びニ
トレンジピン（５〜６０mg）。加えて、ヒドロクロロチ
アジド（１５〜２００mg）＋アミロリド（５〜２０mg）
＋本発明のアンギオテンシンII拮抗剤（３〜２００mg）
又はヒドロクロロチアジド（１５〜２００mg）＋マレイ
ン酸チモロール（５〜６０mg）＋本発明のアンギオテン
シンII拮抗剤（０．５〜２５０mg）又はヒドロクロロチ
アジド（１５〜２００mg）＋ニフェジピン（５〜６０m
g）＋本発明のアンギオテンシンII拮抗剤（０．５〜２
５０mg）の三剤組合せが高血圧患者において血圧をコン
トロールする有効な組合せである。当然、これらの用量
範囲は必要であれば１日量分割のため単位ベースで調整
でき、前記のように用量は疾患の性質及び程度、患者の
体重、特別ダイエット並びに他のファクターに応じて変
化する。

【００４７】典型的には、これらの組合せは下記のよう
な医薬組成物に処方できる。式Ｉの化合物又は生理学上
許容される塩の化合物又は混合物約１〜１００mgは、許
容される調剤実務で要求されるような単位剤形において
生理学上許容されるビヒクル、キャリア、賦形剤、結合
剤、保存剤、安定剤、香味剤等と配合される。これらの
組成物又は製剤における活性物質の量は指示範囲内で適
切な投薬量が得られるような量である。

【００４８】錠剤、カプセル等に配合できるアジュバン
トの例は以下のようである。トラガカントゴム、アラビ
アゴム、コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤；
微結晶セルロースのような賦形剤；コーンスターチ、前
ゼラチン化デンプン、アルギン酸等のような崩壊剤；ス
テアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；スクロース、
ラクトース又はサッカリンのような甘味剤；ペパーミン
ト、冬縁油又はチェリーのような香味剤。単位剤形がカ
プセルである場合、それは前タイプの物質に加えて脂肪
油のような液体キャリヤを含有していてもよい。様々な
他の物質がコーティングとして又は投薬単位の物形を修
正するため存在してよい。例えば、錠剤はシェラック、
糖又は双方でコートしてよい。シロップ又はエリキシル
は活性化合物、甘味剤としてスクロース、保存剤として
メチル及びプロピルパラベン、色素並びにチェリー又は
オレンジフレーバーのような香味剤を含有できる。

【００４９】注射用の無菌組成物は慣用的調剤実務に従
い注射用水のようなビヒクル、ゴマ油、ヤシ油、ピーナ
ツ油、綿実油等のような天然植物油又はオレイン酸エチ
ル等のような合成脂肪ビヒクルに活性物質を溶解又は懸
濁することにより処方できる。緩衝剤、保存剤、酸化防
止剤等も必要であれば配合してよい。

【００５０】下記実施例は式Ｉの化合物の製造及び医薬
組成物へのそれらの配合について示すが、それら自体は
特許請求の範囲で記載された発明を制限するとみなされ
又は解釈されるべきではない。

【００５１】実施例１ １−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホニル）
（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−２−
ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボ
ン酸の製造

【００５２】工程１： ２−ブロモベンゼン（ｔｅｒｔ
−ブチル）スルホンアミドの製造 クロロホルム（４０ml）中２−ブロモベンゼンスルホニ
ルクロリド（ランカスター合成）（２．２１ｇ、８．６
５mmol）の攪拌溶液に、窒素下室温でｔｅｒｔ−ブチル
アミン［アルドリッチ(Aldrich) ］（２．３０ml、２
１．９mmol）を加えた。橙色溶液を室温で１２時間攪拌
し、しかる後混合物を蒸発乾固させた。フラッシュクロ
マトグラフィー（シリカゲル、１５％酢酸エチル−ヘキ
サン）により白色固体物として２−ブロモベンゼン（ｔ
ｅｒｔ−ブチル）スルホンアミド（２．１２ｇ、８４
％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７
３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３５
（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），１．２０（ｓ，
９Ｈ）．

【００５３】工程２： ｐ−トリルトリメチルスズの製造 ｐ−トリルマグネシウムブロミド溶液（アルドリッチ）
（ジエチルエーテル中１．０Ｍ溶液）（５３ml、０．０
５３０mol)を、窒素下−１０℃でテトラヒドロフラン
（５０ml）中トリメチルスズクロリド（６．９２ｇ、
０．０３４７mol)に滴下した。懸濁液を３時間かけて徐
々に室温まで加温し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液
（１０ml）しかる後十分量の水を加えて、沈殿物を溶解
させた。溶液をジエチルエーテル−ヘキサン（１：１）
で３回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、（硫
酸マグネシウム）乾燥し、溶媒を減圧除去した。残渣の
減圧蒸留により無色液体を得（３９〜４０℃、０．１mm
Hg）、これを更にフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カゲル、ヘキサン）で精製し、無色液体としてｐ−トリ
ルトリメチルスズ（７．３０ｇ、８２％）を得た。¹ Ｈ
ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．４０
（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝
７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），０．３０
（ｓ，９Ｈ）．

【００５４】工程３： ４’−メチルビフェニル−２−
ｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミドの製造 ２−ブロモベンゼン（ｔｅｒｔ−ブチル）スルホンアミ
ド（１．００ｇ、３．９２mmol）、ｐ−トリルトリメチ
ルスズ（１．９５ｇ、６．６７mmol）、ビス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウムIIクロリド（アルドリッ
チ）（１６５mg、０．２３５mmol）及びジメチルホルム
アミド（２５ml）を窒素下９０℃で攪拌しながら５時間
加熱した。黒色懸濁液を室温まで冷却し、しかる後セラ
イトパッドで濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。
無色濾液を蒸発乾固し、しかる後クロマトグラフィー
（シリカゲル、１０％酢酸エチル−ヘキサン）に付し、
白色固体物として４’−メチルビフェニル−２−ｔｅｒ
ｔ−ブチルスルホンアミド（０．８８ｇ、７４％）を得
た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ
８．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−
７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３６−７．２４（ｍ，３
Ｈ），３．５７（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），
０．９９（ｓ，９Ｈ）．

【００５５】工程４： ４’−ブロモメチルビフェニル
−２−ｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミドの製造 Ｎ−ブロモスクシンイミド（３８７mg、２．１７mmo
l）、α，α’−アゾイソブチロニトリル（触媒量）、
４’−メチルビフェニル−２−ｔｅｒｔ−ブチルスルホ
ンアミド（５５０mg、１．８１mmol）及び四塩化炭素
（５０ml）を還流下で攪拌しながら３時間加熱した。室
温まで冷却後、混合液を濾過し、濾液を蒸発乾固させ
た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、最初
１０％しかる後２０％酢酸エチル−ヘキサン）により白
色固体物として、４’−ブロモメチルビフェニル−２−
ｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミド（６９９mg、純度７７
％）９７％を得た（残りの物質は４’−ジブロモメチル
ビフェニル−２−ｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミドであ
った）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）
δ８．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．６８−７．４５（ｍ，６Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ
＝７．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２
Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）．

【００５６】工程５： １−［（２’−（（ｔｅｒｔ−
ブチルアミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）
−４−イル）メチル］−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ
−イミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルの製造 ジメチルホルムアミド（１０ml）中２−ブチル−４−ク
ロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチルエス
テル（１５０mg、０．６９２mmol）の攪拌溶液に窒素下
室温で炭酸カリウム（１４３mg、１．０３mmol）を加え
た。混合液を１００℃で０．５時間加熱し、しかる後室
温まで冷却した。４’−ブロモメチルビフェニル−２−
ｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミド（３９３mg、純度７４
％、０．７６１mmol）を加え、攪拌を室温で１２時間続
けた。溶媒を減圧除去し、しかる後残渣を酢酸エチル及
び水で分配した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで
３回再抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、（硫
酸マグネシウム）乾燥し、溶媒を減圧除去した。フラッ
シュクロマトグラフィー（シリカゲル、最初２５％しか
る後５０％酢酸エチル−ヘキサン）により２種の異性体
を得た。 異性体Ａ：白色針状物として酢酸エチル−ヘキサンから
再結晶化された１−［（２’−（（ｔｅｒｔ−ブチルア
ミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イ
ル）メチル］−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダ
ゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１９７mg、５
５％）；¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ₃ ＯＤ）
δ８．１０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１
（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝
７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，
２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．
１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．７０（ｓ，２
Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．
４Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ，２Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），１．００（ｓ，９
Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）； 異性体Ｂ：白色固体物として１−［（２’−（（ｔｅｒ
ｔ−ブチルアミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニ
ル）−４−イル）メチル］−２−ブチル−５−クロロ−
１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
（５５mg、１５％）；¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，
ＣＤ₃ ＯＤ）δ８．１１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１
Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５
５−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．７
Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２
Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），
２．７２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｑ
ｕｉｎ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓｅｘ
ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ），
０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．

【００５７】工程６： １−［（２’−（アミノスルホ
ニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］
−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−
カルボン酸メチルエステルの製造 １−［（２’−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）スルホニ
ル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−
２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カ
ルボン酸メチルエステル（７５．０mg、０．１４５mmo
l）を窒素下室温で２４時間アニソール（２０μｌ）含
有トリフルオロ酢酸（１．０ml）中で攪拌した。トリフ
ルオロ酢酸を減圧除去し、残渣をクロマトグラフィー
（シリカゲル、３５％酢酸エチル−ヘキサン）に付し、
白色固体物として、１−［（２’−（アミノスルホニ
ル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−
２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カ
ルボン酸メチルエステル（６７．５mg、１００％）を得
た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ₃ ＯＤ／ＣＤ
Ｃｌ₃ ）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝７．７，Ｈｚ，１Ｈ），
７．５４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６
（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，
１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．
５７（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．６４
（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｑｕｉｎ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｓｅｘｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，
３Ｈ）．

【００５８】工程７： １−［（２’−（（ベンゾイル
アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−
イル）メチル］−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミ
ダゾール−５−カルボン酸メチルエステルの製造 ピリジン（１．０ml）中１−［（２’−（アミノスルホ
ニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］
−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−
カルボン酸メチルエステル（６７．０mg、０．１４５mm
ol）の攪拌溶液に、窒素下室温でベンゾイルクロリド
（１６８μｌ、１．４５mmol）を滴下した。淡橙色溶液
を室温で１２時間攪拌し、しかる後飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液を加えた。混合液を酢酸エチルで４回抽出し
た。合わせた有機相を水、飽和硫酸銅溶液で２回、水、
塩水で洗浄し、（硫酸マグネシウム）乾燥した。溶媒を
減圧除去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、
２％メタノール−塩化メチレン）に付し、白色固体物と
して１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホニ
ル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−
２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カ
ルボン酸メチルエステル（６３．４mg、７７％）を得
た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ₃ ＯＤ）δ
８．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），
７．６５−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．４０−７．３０
（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．
９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．５４（ｓ，２
Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ，２Ｈ），１．３２（見かけ上 ｓｅｘｔ，２Ｈ），
０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ：５６８及び５６６（Ｍ＋Ｈ）．

【００５９】工程８： １−［（２’−（（ベンゾイル
アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−
イル）メチル］−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミ
ダゾール−５−カルボン酸の製造 メタノール（１．０ml）中１−［（２’−（（ベンゾイ
ルアミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４
−イル）メチル］−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イ
ミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２５mg、
０．０４４mmol）の攪拌懸濁液に、２Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液（０．５０ml）を加えた。淡黄色溶液を室温で３
時間攪拌し、しかる後メタノールを減圧除去した。飽和
リン酸二水素ナトリウム溶液しかる後酢酸エチルを加
え、有機相を分離した。水相を酢酸エチルで２回再抽出
し、しかる後合わせた有機相を塩水で洗浄し、（硫酸マ
グネシウム）乾燥し、溶媒を減圧除去した。フラッシュ
クロマトグラフィー（シリカゲル、０．２５％酢酸−
２．５％メタノール−塩化メチレン）により白色固体物
として、１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホ
ニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］
−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−
カルボン酸（１１．５mg、４７％）を得た。¹ Ｈ ＮＭ
Ｒ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ₃ ＯＤ）δ８．２７（ｄ，Ｊ
＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．５０（ｍ，３
Ｈ），７．５０−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３５−
７．２３（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ，２Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），２．６７（見かけ
上 ｔ，２Ｈ），１．６４（見かけ上 ｑｕｉｎ，２
Ｈ），１．３５（見かけ上 ｓｅｘｔ，２Ｈ），０．９
０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：５７
４（Ｍ＋Ｎａ），５５２（Ｍ＋Ｈ）．

【００６０】実施例２ 本発明の化合物を含有した典型的医薬組成物

【００６１】Ａ：活性成分５０mg／カプセル含有乾燥充填カプセル 成分 量／カプセル（mg） １−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スル ５０ ホニル）（１，１’−ビフェニル）−４− イル）メチル］−２−ブチル−４−クロロ −１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 ラクトース １４９ ステアリン酸マグネシウム １ ───── カプセル（サイズNo.１） ２００ １−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホニル）
（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−２−
ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボ
ン酸を No.６０粉末まで微細化し、しかる後ラクトース
及びステアリン酸マグネシウムを粉末として No.６０吸
取布に通す。次いで合わせた成分を約１０分間混ぜ、 N
o.１乾燥ゼラチンカプセルに充填する。

【００６２】Ｂ：錠剤 典型的錠剤は、１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）
スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メ
チル］−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルボン酸（２５mg）、前ゼラチン化デンプンＵ
ＳＰ（８２mg）、微結晶セルロース（８２mg）及びステ
アリン酸マグネシウム（１mg）を含有する。

【００６３】Ｃ：組合せ錠剤 典型的組合せ錠剤は、例えばヒドロクロロチアジドのよ
うな利尿剤を含有し、１−［（２’−（（ベンゾイルア
ミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イ
ル）メチル］−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダ
ゾール−５−カルボン酸（５０mg）、前ゼラチン化デン
プンＵＳＰ（８２mg）、微結晶セルロース（８２mg）及
びステアリン酸マグネシウム（１mg）を含有する。

【００６４】Ｄ：坐剤 経直腸投与用の典型的坐剤組成物は、１−［（２’−
（（ベンゾイルアミノ）スルホニル）（１，１’−ビフ
ェニル）−４−イル）メチル］−２−ブチル−４−クロ
ロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（０．０８〜
１．０mg）、エデト酸二ナトリウムカルシウム（０．２
５〜０．５mg）及びポリエチレングリコール（７７５〜
１６００mg）を含有する。他の坐剤処方物は、例えばエ
デト酸二ナトリウムカルシウムに代わりブチル化ヒドロ
キシトルエン（０．０４〜０．０８mg）及びポリエチレ
ングリコールに代わりズポシアＬ(Suppocire Ｌ )、ウ
ェコビーＦＳ（Wecobee ＦＳ）、ウェコビーＭ、ウィテ
ップゾール（Witepsol) 等のような水素添加植物油（６
７５〜１４００mg）を用いて製造できる。更に、これら
の坐剤処方物は、例えば前記Ｃで記載されたように薬学
上有効な量で他の降圧剤及び／又は利尿剤及び／又はア
ンギオテンシン変換酵素阻害剤及び／又はカルシウムチ
ャンネル遮断剤のような他の活性成分も含有できる。

【００６５】Ｅ：注射剤 典型的注射処方剤は、１−［（２’−（（ベンゾイルア
ミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イ
ル）メチル］−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダ
ゾール−５−カルボン酸リン酸ナトリウム二塩基性無水
物（１１．４mg）、ベンジルアルコール（０．０１ml）
及び注射用水（１．０ml）を含有する。このような注射
処方剤は他の降圧剤及び／又は利尿剤及び／又はアンギ
オテンシン変換酵素阻害剤及び／又はカルシウムチャン
ネル遮断剤のような薬学上有効量の他の活性成分も含有
できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 233/64 １０４ １０５ １０６ 233/68 233/70 233/84 403/04 ２３３ 403/06 ２３３ 403/12 ２３３ Ｃ０７Ｆ 9/6506 // Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＢＬ ＡＢＵ 31/675 ＡＥＤ 45/06 ＡＤＤ (72)発明者 ウィリアム ジェー．グリーンリー アメリカ合衆国，07666 ニュージャーシ ィ，ティーネック，ヘリック アヴェニュ ー 115 (72)発明者 エリザベス エフ．ネイラー アメリカ合衆国，07090 ニュージャーシ ィ，スコッチ プレインズ， ノース ア ヴェニュー ナンバー７ 2219 (72)発明者 アーサー エー．パチェット アメリカ合衆国，07090 ニュージャーシ ィ，ウエストフィールド，ミニスィンク ウェイ 1090 (72)発明者 トマス エフ．ワルシュ アメリカ合衆国，07090 ニュージャーシ ィ，ウエストフィールド，マリオン アヴ ェニュー 127 (56)参考文献 特開 昭63−23868（ＪＰ，Ａ)

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式Ｉの化合物： 【化１】 ［上記式中， Ｒ¹ は（ａ）直鎖又は分枝鎖（Ｃ₁ −Ｃ₉ ）アルキル、
   （Ｃ₂ −Ｃ₆ ）アルケニル又は（Ｃ₂ −Ｃ₆ ）アルキニ
   ル（各々下記からなる群より選択される置換基で場合に
   より置換されている： i) 以下で定義されるアリール ii) （Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロアルキル iii) ハロ（Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｆ） iv) ＣＯＯＲ² v) Ｎ［（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル］₂ vi) ＮＨＳＯ₂ Ｒ² vii) ＣＦ₃ 又は viii) ＳＯ₂ ＮＨＲ^2a ） （ｂ）アリール（アリールは下記からなる群より選択さ
   れる１又は２の置換基で場合により置換されたフェニル
   又はナフチルである： i) ハロ ii) （Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル iii) （Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコキシ iv) ＮＯ₂ v) ＣＦ₃ vi) ＳＯ₂ ＮＲ^2aＲ^2a vii) （Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルチオ viii) ヒドロキシ ix) アミノ x) （Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロアルキル xi) （Ｃ₃ −Ｃ₁₀）アルケニル） （ｃ）Ｎ，Ｏ，Ｓからなる群より選択される１又は２の
   員を含み、かつ置換基が下記からなる群より選択される
   基である非置換、一置換又は二置換ヘテロ芳香族５又は
   ６員環部分： i) ハロ ii) ＯＨ iii) ＳＨ iv) ＮＯ₂ v) （Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル vi) （Ｃ₂ −Ｃ₄ ）アルケニル vii) （Ｃ₂ −Ｃ₄ ）アルキニル viii) （Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコキシ ix) ＣＦ₃ 又は （ｄ）ペルフルオロ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルであり； Ｂは（ａ）単結合 （ｂ）−Ｓ（Ｏ）_x （ＣＨ₂ ）_s −又は （ｃ）−Ｏ−であり； Ｘは０〜２であり； Ｓは０〜５であり； ｍは１〜５であり； ｐは０〜３であり； ｎは１〜１０であり； Ｒ² は（ａ）Ｈ （ｂ）直鎖（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル又は （ｃ）分枝鎖（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキルであり； Ｒ^2aは（ａ）Ｒ² （ｂ）前記で定義される−ＣＨ₂ −アリール又は （ｃ）前記で定義されるアリールであり； Ｒ³ は（ａ）Ｈ （ｂ）直鎖又は分枝鎖（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₂
   −Ｃ₆ ）アルケニル又は（Ｃ₂ −Ｃ₆ ）アルキニル （ｃ）ハロ（Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｆ） （ｄ）ＮＯ₂ （ｅ）ＣＦ₃ （ｆ）（Ｃ₁ −Ｃ₈ ）ペルフルオロアルキル （ｇ）Ｃ₆ Ｆ₅ （ｈ）ＣＮ （ｉ）フェニル （ｊ）フェニル−（Ｃ₁ −Ｃ₃ ）アルキル又は （ｋ）フェニル環上において下記から選択される１又は
   ２の置換基で置換されたフェニル及びフェニル−（Ｃ₁
   −Ｃ₃ ）アルキル： i) （Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル ii) （Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコキシ iii) ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ） iv) ヒドロキシ v) メトキシ vi) ＣＦ₃ vii) ＣＯ₂ Ｒ^2a viii) ＮＯ₂ 又は ix) ＳＯ₂ ＮＲ^2aＲ^2a であり； Ｒ⁴ は（ａ）Ｈ （ｂ）ＣＮ （ｃ）（Ｃ₁ −Ｃ₈ ）アルキル （ｄ）（Ｃ₃ −Ｃ₆ ）アルケニル （ｅ）（Ｃ₁ −Ｃ₈ ）ペルフルオロアルキル （ｆ）（Ｃ₁ −Ｃ₈ ）ペルフルオロアルケニル （ｇ）ＣＦ₂ ＣＦ₃ （ｈ）ＣＯ₂ Ｒ^2a （ｉ）フェニル （ｊ）フェニル（Ｃ₂ −Ｃ₆ ）アルケニル 【化２】 （ｗ）−（ＣＨ₂ ）_m −イミダゾール−１−イル （ｘ）下記から選択される１又は２の基で場合により置
   換された−(ＣＨ₂）_m −１，２，３−トリアゾリル： i) ＣＯ₂ ＣＨ₃ ii) （Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル （ｙ）テトラゾール−５−イル 【化３】 Ｒ⁵ は（ａ）−ＳＯ₂ ＮＨ−ヘテロアリール （ｂ）−ＣＨ₂ ＳＯ₂ ＮＨ−ヘテロアリール 【化４】 （上記においてヘテロアリールはＯ，Ｎ及びＳからなる
   群より選択される１〜３のヘテロ原子を場合により含
   み、かつ置換基が−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキ
   ル、−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ、ハロ（Ｃｌ，Ｂｒ，Ｆ，
   Ｉ）、−ＮＯ₂ 、−ＣＯ₂ Ｈ、−ＣＯ₂ −Ｃ₁ −Ｃ₄ ア
   ルキル、−ＮＨ₂ 、−ＮＨ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）及び
   −Ｎ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）₂ からなる群より選択され
   る基である非置換、一置換又は二置換５又は６員芳香環
   である）であり； Ｒ⁶ は（ａ）Ｈ （ｂ）ハロ（Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｆ） （ｃ）Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル （ｄ）Ｃ₁ −Ｃ₆ アルコキシ又は （ｅ）Ｃ₁ −Ｃ₆ アルコキシアルキルであり； Ｒ⁷ は（ａ）Ｈ （ｂ）ハロ（Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｆ） （ｃ）ＮＯ₂ （ｄ）（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル （ｅ）（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アシルオキシ （ｆ）（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）シクロアルキル （ｇ）（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルコキシ （ｈ）−ＮＨＳＯ₂ Ｒ^2a （ｉ）ヒドロキシ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル （ｊ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルアリール（アリールは前
   記と同義である） （ｋ）アリール−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル（アリールは前
   記と同義である） （ｌ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルチオ （ｍ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルスルフィニル （ｎ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルスルホニル （ｏ）ＮＨ₂ （ｐ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルアミノ （ｑ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）ジアルキルアミノ （ｒ）フルオロ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル （ｓ）−ＳＯ₂ −ＮＨＲ¹⁰ （ｔ）前記で定義されるアリール又は （ｕ）フリルであり； Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は各々独立してＨ、ハロ（Ｃｌ，Ｂｒ，
   Ｉ，Ｆ）、−ＮＯ₂ 、−ＮＨ₂ 、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルア
   ミノ、ジ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）アミノ、−ＳＯ₂ＮＨ
   Ｒ¹⁰、ＣＦ₃ 、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルコ
   キシ、Ｃ₂ −Ｃ₆ アルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₆ アルキニルで
   あるか又はＲ⁸ 及びＲ⁹ が隣接炭素原子上に存在する場
   合、それらは結合して前記で定義されるアリール環を形
   成していてもよく； Ｒ¹⁰はＨ、Ｃ₁ −Ｃ₅ アルキル、アリール又は−ＣＨ₂
   −アリール（アリールは前記と同義である）； Ｒ¹¹はＨ又は 【化５】 であり； Ｒ¹²は（ａ）前記で定義されるアリール （ｂ）前記で定義されるヘテロアリール （ｃ）（Ｃ₃ −Ｃ₄ ）シクロアルキル （ｄ）前記で定義されるアリール、前記で定義されるヘ
   テロアリール、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキ
   ル、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキ
   ル）、−ＣＦ₃ 、ハロ（Ｃｌ，Ｂｒ，Ｆ，Ｉ）、−ＮＯ
   ₂、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂ −Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、−ＮＨ
   ₂ 、−ＮＨ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）、−ＮＨＣＯＲ^2a、
   −Ｎ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）₂ 、−ＰＯ₃ Ｈ、−ＰＯ
   （ＯＨ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）、−ＰＯ（ＯＨ）（ア
   リール）、−ＰＯ（ＯＨ）（Ｏ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）
   及び 【化６】 （ＺはＮＲ² 、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_x である）からなる群より
   選択される置換基で場合により置換された（Ｃ₁ −Ｃ
   ₄ ）アルキル又は （ｅ）ペルフルオロ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル； Ｒ¹³は（ａ）Ｈ （ｂ）（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル （ｃ）前記Ｒ¹ （ｂ）で定義されるアリール （ｄ）アリール−（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）
   −（アリールは前記と同義である） （ｅ）（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）− （ｆ）（Ｃ₃ −Ｃ₆ ）シクロアルキル又は （ｇ）アリルであり； Ｒ¹⁴は（ａ）Ｈ （ｂ）（Ｃ₁ −Ｃ₈ ）アルキル （ｃ）（Ｃ₁ −Ｃ₈ ）ペルフルオロアルキル （ｄ）（Ｃ₃ −Ｃ₆ ）シクロアルキル （ｅ）フェニル又は （ｆ）ベンジルであり； Ｒ¹⁵は（ａ）Ｈ （ｂ）（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル （ｃ）（Ｃ₃ −Ｃ₆ ）シクロアルキル （ｄ）−（ＣＨ₂ ）_p −フェニル （ｅ）−ＯＲ¹⁷ （ｆ）モルホリン−４−イル又は （ｇ）−ＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹であり； Ｒ¹⁶は（ａ）（Ｃ₁ −Ｃ₈ ）アルキル （ｂ）（Ｃ₁ −Ｃ₈ ）ペルフルオロアルキル （ｃ）１−アダマンチル （ｄ）１−ナフチル （ｅ）（１−ナフチル）エチル又は （ｆ）−（ＣＨ₂ ）_p −フェニルであり； Ｒ¹⁷は（ａ）Ｈ （ｂ）（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル （ｃ）（Ｃ₃ −Ｃ₆ ）シクロアルキル （ｄ）フェニル又は （ｅ）ベンジルであり； Ｒ¹⁸及びＲ¹⁹は各々独立して、 （ａ）Ｈ （ｂ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル （ｃ）フェニル （ｄ）ベンジル又は （ｅ）α−メチルベンジルであり； Ｒ²⁰は（ａ）Ｈ （ｂ）（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル （ｃ）（Ｃ₃ −Ｃ₆ ）シクロアルキル又は （ｄ）−ＣＨ₂ −アリール（アリールは前記と同義であ
   る）であり； Ｘは不存在であるか又は、 【化７】 である］及びその薬学上許容される塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹ は（ａ）直鎖又は分枝鎖（Ｃ₁−Ｃ₉
   ）アルキル、(Ｃ₂−Ｃ₆ ）アルケニル又は（Ｃ₂ −Ｃ₆
   ）アルキニル（各々下記からなる群より選択される置
   換基で場合により置換されている： i) 以下で定義されるアリール ii) （Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロアルキル iii) ハロ（Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｆ） iv) ＣＦ₃ ）又は （ｂ）ペルフルオロ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルであり； Ｂは単結合又は−Ｓ−であり； Ｒ³ は（ａ）Ｈ （ｂ）直鎖又は分枝鎖（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₂
   −Ｃ₆ ）アルケニル又は（Ｃ₂ −Ｃ₆ ）アルキニル （ｃ）ハロ（Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｆ） （ｄ）ＮＯ₂ （ｅ）ＣＦ₃ （ｆ）（Ｃ₁ −Ｃ₈ ）ペルフルオロアルキル （ｇ）Ｃ₆ Ｆ₅ （ｈ）フェニル （ｉ）フェニル−（Ｃ₁ −Ｃ₃ ）アルキル又は （ｊ）フェニル環上において下記から選択される１又は
   ２の置換基で置換されたフェニル及びフェニル−（Ｃ₁
   −Ｃ₃ ）アルキル： i) （Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル ii) （Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコキシ iii) ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ） iv) ヒドロキシ v) メトキシ vi) ＣＦ₃ 、又は vii) ＣＯ₂ Ｒ^2a であり； Ｒ⁴ は（ａ）Ｈ （ｂ）ＣＮ （ｃ）（Ｃ₁ −Ｃ₈ ）アルキル （ｄ）（Ｃ₃ −Ｃ₆ ）アルケニル （ｅ）（Ｃ₁ −Ｃ₈ ）ペルフルオロアルキル （ｆ）（Ｃ₁ −Ｃ₈ ）ペルフルオロアルケニル （ｇ）ＣＦ₂ ＣＦ₃ （ｈ）ＣＯ₂ Ｒ^2a （ｉ）フェニル （ｊ）フェニル−（Ｃ₂ −Ｃ₆ ）アルケニル 【化８】 （ｎは０〜４である） （ｎ）下記から選択される１又は２の基で場合により置
   換された−(ＣＨ₂)_m−１，２，３−トリアゾリル： i) ＣＯ₂ ＣＨ₃ ii) （Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル （ｏ）テトラゾール−５−イル又は 【化９】 であり； Ｒ⁵ は（ａ）−ＳＯ₂ ＮＨ−ヘテロアリール （ｂ）−ＣＨ₂ ＳＯ₂ ＮＨ−ヘテロアリール 【化１０】 であり； Ｘは炭素−炭素単結合である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 下記群： （１）１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホニ
   ル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−
   ２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダ
   ゾール； （２）１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホニ
   ル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−
   ２−ブチル−４−クロロイミダゾール−５−カルボン
   酸； （３）１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホニ
   ル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−
   ２−ブチル−４−フェニルイミダゾール−５−カルボン
   酸； （４）１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホニ
   ル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−
   ２−ブチル−４−トリフルオロメチルイミダゾール−５
   −カルボン酸； （５）１−［（２’−（（ベンゾイルアミノ）スルホニ
   ル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−
   ２−ブチル−４−ペンタフルオロエチルイミダゾール−
   ５−カルボン酸； （６）１−［（２’−（（４−ニトロベンゾイルアミ
   ノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イ
   ル）メチル］−２−ブチル−４−トリフルオロメチルイ
   ミダゾール−５−カルボン酸； （７）１−［（２’−（（２−ニトロベンゾイルアミ
   ノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イ
   ル）メチル］−２−ブチル−４−トリフルオロメチルイ
   ミダゾール−５−カルボン酸； （８）１−［（２’−（（２−クロロベンゾイルアミ
   ノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イ
   ル）メチル］−２−ブチル−４−トリフルオロメチルイ
   ミダゾール−５−カルボン酸； （９）１−［（２’−（（２，４−ジクロロベンゾイル
   アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−
   イル）メチル］−２−ブチル−４−トリフルオロメチル
   イミダゾール−５−カルボン酸； （１０）１−［（２’−（（４−フルオロベンゾイルア
   ミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イ
   ル）メチル］−２−ブチル−４−トリフルオロメチルイ
   ミダゾール−５−カルボン酸； （１１）１−［（２’−（（２−フルオロベンゾイルア
   ミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イ
   ル）メチル］−２−ブチル−４−トリフルオロメチルイ
   ミダゾール−５−カルボン酸； （１２）１−［（２’−（（２，４−ジフルオロベンゾ
   イルアミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−
   ４−イル）メチル］−２−ブチル−４−トリフルオロメ
   チルイミダゾール−５−カルボン酸； （１３）１−［（２’−（（２−ブロモベンゾイルアミ
   ノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イ
   ル）メチル］−２−ブチル−４−トリフルオロメチルイ
   ミダゾール−５−カルボン酸；及び （１４）１−［（２’−（（４−ニトロベンゾイルアミ
   ノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イ
   ル）メチル］−２−ブチル−４−ペンタフルオロエチル
   イミダゾール−５−カルボン酸の１つである、請求項２
   記載の化合物。