JPH07509241A - 抗炎症および抗関節炎薬としてのホスホノ誘導体 - Google Patents
抗炎症および抗関節炎薬としてのホスホノ誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
抗炎症および抗関節炎薬としてのホスホノ誘導体アミノ酸エステルのホスホノ誘
導体(XII)は抗炎症および抗関節炎薬として有用である。
2、関連技術の説明
フランス特許M 6430号(1968年)には、精神および肉体の無力症の治
療のためのN−ホスホアスパラギン酸誘導体およびその塩が開示されている。
75 ンス特許M 7690号(1970年) オJ:びM 3936号(19
66年)には、疲労回復および強心剤としてN−ホスホヒスチジンおよびN−ホ
スホ誘導体が開示されている。
ンンセシス(Synthesis)第6巻、444〜448頁には、N−ジメチ
ルホスホリルDL−フェニルアラニンエチルエステルの合成が開示されている。
ジャーナル・オン・アメリカン・ケミカッいソサエティー(J、^−,Che■
、 Soc、 )第71巻、1940頁(1949年)には、ジフェニルホスホ
リルDL−フェニルアラニンエチルエステルの合成が開示されている。
欧州特許第0085488号(1983年)には、抗高血圧薬としてホスホノペ
プチド誘導体が開示されている。
クリティカル・レビューズ・イン・バイオケミストリー(Critical R
evie++sin Biochem、)第16巻、51頁(1984年)には
、アミノ酸、ペプチドおよび蛋白のN−10−およびS−ホスホ誘導体が開示さ
れている。
米国特許第5.720.274号には、抗炎症および/または抗関節炎に用いる
アリールケトン(ジホスホナート類を生じる)が開示されている。
国際公開第9,012,017号には、抗炎症および/抗関節炎用途に有用なビ
ラシリンジホスホナート類が開示されている。
第203回米国化学会国際ミーティング1992年春(サンフランシスコ)医学
セクション;アブストラクト番号210 (203rd^merican Ch
emical 5ocietyNational lleeting Spri
ng 1992 (San Fransisco) 1ledical 5ec
tion;@Abstract
#210)には、ビラシリンジホスホナート類が抗炎症および/または抗関節炎
用途に有用であるとして開示された。
ジャーナル・オン・ケミカル・ソサエティー、3614頁(1971年)には、
ジアミン類がジフェニルホスファイトまたはジフェニルホスホルクロロヨードチ
オナートでジホスホリル化されてジホスホリル化されたジアミン類を生じうるこ
とが開示されている。
ジャーナル・オン・メゾインナル・ケミストリー(J、 1led、 Che■
、)第27巻、654頁(1984年)には、ジホスホリル化されたジアミンフ
ェニルエステル類の合成法が開示されている。
ジャーナル・オン・オーガノメタリック・ケミストリー(J、 Organom
et、 Che園、)第312巻、283頁(1986年)には、ホスホノホス
フィナートエステル類(XVIII)合成用出発物質であるエチレンホスファー
トエステル(XVI)の合成が開示されている。
ヘテロサイクルズ(Heterocycles)第30巻、855頁(1990
年)および欧州特許公開筒0 298 553AI号には、骨の成長を促進する
のに有用な、非リン酸化部分が2−ピリジニル置換を有しているホスホノホスフ
ィナート酸類が開示されている。本発明は、エステルを包含するが、酸を包含せ
ず、異なる目的(すなわち炎症および関節炎)に有用であるが、骨の成長には有
用でない。
発明の概要
抗関節炎に有効な量または抗炎症に有効な量の式(III) :RI CH[N
Rz PO(OR4)(ORs)]C00Rs (III)[式中、R2はR+
−s −(CRl−+ R+ −! )−−1ここにR1−1およびR31は
同じまたは異なり、−HまたはC1〜C4アルキルであって、n−1、RI−S
は、
所望により工ないし5個の−F、−CI、Br、OH,0RI−aまたはそれら
の組合せで置換されていてもよい一φ(ここにRI−4はC3〜C,アルキルあ
るいは−co−c、−c、アルキル)、所望により1ないし7個の−F、−CI
、−B r、 −OH,−0R4−。
またはそれらの組合せで置換されていてもよい1−または2−ナフチル(ここに
R1−4は前記定義に同じ)、
所望により1または2個の−F、 −CI、 −Br、−OH,−OR,。
またはそれらの組合せで置換されていてもよい2−または3−インドリル(ここ
にR1−4は前記定義に同じ):
R2は−HまたはC3〜C4アルキル;R8は−HまたはCI〜C4アルキル;
R4は−HまたはC1〜C6アルキル;R6は−HまたはC,−C,アルキルで
あって、R1およびR8は一緒になって5ないし7原子からなる複素環を形成す
る〕で示される「ベンジル−タイプ」のN−ホスホノ化合物およびその医薬上許
容される塩での関節炎または炎症疾患をもつヒトの治療法を開示する。
また、式(H) :
RI−CH[NR?−PO(OR4)(ORa)]C0OR* (IX)[式中
、R8は−HまたはC1〜C4アルキル;R,は−HまたはC3〜C6アルキル
:R6は−HまたはC3〜C6アルキルであって、ここにR4およびR3は一緒
になって5ないし7原子からなる複素環を形成し、R6はRいs (CRe−+
Ra−z)−−1ここにRI−IおよびR6−8は同じまたは異なり、−Hま
たは01〜C4アルキルであって、m=1〜4、R6−3は、
オルト−(”−CHx R11−4)−フェニル−(ここにR4−4およびR1
は一緒になって5ないし9原子からなる群より選択される環を形成する)、所望
により工ないし3個の−F、 CI−−Br1 oH,−oR,−sまたはそれ
らの組合せで置換されていてもよい2−または3−チェニル(ここにR6−0は
C1〜C,アルキルあるいは−C0−C,〜C4アルキル、R7は−HまたはC
I−C,アルキル)、
所望により工ないし3個の−F、−CI、 Br、−OH,−OR@−sまたは
それらの組合せで置換されていてもよい2−13−および4−ピリジル(ここに
R6−6は前記定義に同じであって、R1は−HまたはC,−C,アルキル)、
3−メチル−6−フェニル−ピリミジン−4−オン−2−イル(ここにフェニル
部分は所望により工ないし3個の−F、−CI、−Br、 −OH。
0Rs−s (R・−6は前記定義に同じであって、R?は−HまたはC3〜c
4アルキル)で置換されていてもよい)、
所望により工ないし6個0)−F、−CI、−Br、−OH,−ORa−mまた
はそれらの組合せで置換されていてもよい2−または4−キノリニル(ここにR
6−6は前記定義に同じであって、R1は−HまたはC1〜C4アルキル)、所
望により1または2個の−F1−CI、−Br、−OH,OR@−aまたはそれ
らの組合せで置換されていてもよい2−トリアジニル(ここにR6−・は前記定
義に同じであってR7は−HまたはC1〜C4アルキル)、−OHおよび一〇−
Rs−aにこにR5−5はC1〜C4アルキル)、−5Hおよび−5−RI−s
(ここにL−aは前記定義に同じ)を意味するコ
で示される「非フェニル−タイプ」のN−ホスホノ化合物およびその医薬上許容
される塩を開示する。
さらに、式(X):
R,−CH[NR,−PO(OR4XORs)ICOOR,(X)[式中、R8
は−HまたはC1〜C4アルキル。
R4は−HまたはC1〜C,アルキル;R6は−HまたはC,−C,アルキルで
あって、R4およびR6は一緒になって5ないし7個の原子からなる複素環を形
成し、R8は、
所望により工ないし5個の−F、−C1,Br、−OH,0Rs−<またはそれ
らの組合せで置換されていてもよい一φ(ここにR,−1はC,−C,アルキル
あるいは−CO−C,〜C,アルキル)、所望により工ないし7個の−F、−C
I、−Br、−OH,−OR*−4またはそれらの組合せで置換されていてもよ
い1−または2−ナフチル(ここにR1−4はCI〜C3アルキルあるいは−C
O−C,〜C4アルキル)、1*たIt2個(D−F、−CI、−Br、−OH
,−0Rs−*またはそれらの組合せで置換されていてもよい2−または3−イ
ンドリル(ここにR1−4は前記定義に同じ);
R,は−HまたはC3〜C,アルキルであって、R4およびR,は−緒になって
5ないし7個の原子からなる複素環を形成する]で示される「フェニル−タイプ
」のN−ホスホノ化合物およびその医薬上許容される塩を開示する。
さらにまた、式(XI) :
RIO−CH[NR,、−PO(OR4XOR,)ICOORI (XI)[式
中、R5は−HまたはC3〜C4アルキル:R4は−HまたはC1〜C,アルキ
ル;R1は−HまたはCI−Caアルキルであって、R4およびR,は−緒にな
つて5ないし7個の原子からなる複素環を形成し;R1゜はRIO−s(CRI
。−+R+o−z)p−1ここにR1゜−1およびR1゜、は同じまたは異なり
、−HまたはC,−C,アルキル、p=2〜4であって、RIO−3は、
所望により工ないし5個の−F、−CI、−Br、OH,0RIO−4またはそ
れらの組合せで置換されていてもよいφ−(ここにR111−4はC,−C,ア
ルキルあるいは−Co−C1〜C4アルキル)、所望により工ないし7個の−F
、−C1、B r、OH,0R1a−aまたはそれらの組合せで置換されていて
もよい1−または2−ナフチル(ここにR5゜−4はC3〜C3アルキルあるい
は−C0−C,〜C4アルキル)、所望ニヨリ1または2個の−F、−CI、−
Br、OH,0RI11−4またはそれらの組合せで置換されていてもよい2−
または3−インドリル(ユニにR1゜−4は前記定義に同じ)、
2−[3−メチル−6−フェニルピリミジン−4−オンコイル(ここにR11は
−Hまたは01〜C4アルキルを意味する〕で示される「フェニルエチレン−タ
イプ」のN−ホスホノ化合物およびその医薬上許容される塩を開示する。
また、式(XV) :
RIB CR+t[NH−PO(OR4XORs)]+1 (XV)
RIOCR+s[NH−PO(OR4)(ORs)][式中、R1は−Hまたは
C1〜C,アルキルであって、R4およびR,は−緒になって5ないし7個の原
子からなる複素環を形成し:RHは、
01〜C,アルキル、
C5〜C7ンクロアルキル、
RB−s(CR+x−+Ru−z)−(ここにRn−1およびRIB−雪は同じ
または真なり、−Hまたは01〜C4アルキル)、n=0または1であって、R
IB−1は、所望により工ないし5個の−F、−CI、−B r s −OHs
OR+2−4またはそれらの組み合わせで置換されていてもよい−φ(ここにR
IB−4は01〜C1アルキルあるいは−Co−C1〜C4アルキル)、所望に
より工ないし7個の−F、−CI、−Br、 −OH。
0RB−4またはそれらの組み合わせで置換されていてもよい1−または2−ナ
フチル(ここにRIB−4は前記定義に同じ)、所望により1または2個の−F
、−CI、−Br、−OH。
0R11−4またはそれらの組み合わせで置換されていてもよい2−または3−
インドリル(ここにR,ト、は前記定義に同じ)であり、RIBは、
01〜C4アルキル、
C5〜C,シクロアルキル、
RIO−s (CR+s−+Ru−を九−(ここにR1ト、およびR13−1は
同じまたは異なり、−HまたはC,〜C,アルキル、n=oまたは1) 、Ru
−5は、所望により1ないし5個の−F、−CI、−Br、−0H1−OR,s
−nまたはそれらの組み合わせで置換されていてもよい−φ(ここにRIO−4
はC1〜CHフルキルあるいは−co−01〜C4アルキル)、所望により工な
いし7個の−F、 −CI、 −B r、 −OH。
−OR+ s −+またはそれらの組み合わせで置換されていてもよい1−また
は2−ナフチル(ここにRIB−4は前記定義に同じ)、所望により1または2
個の−F、−CI、−Br、−OH。
OR+3−4またはそれらの組み合わせで置換されていてもよい2−または3−
インドリル(ここにRn3−4は前記定義に同じ)であって、R12およびRn
3は結合炭素原子と一緒になって、
(1)フェニル環(R17およびR1,は−緒になって二重結合を形成)、(2
)2.2°−ナフチル環(R17およびR18は一緒になって二重結合を形成)
、または
(3)Cm〜C,のシクロアルキル環(R17およびR18は−H)を形成する
]
で示されるN、 N’−ジホスホノノアミンエステル類およびその医薬上許容さ
れる塩を開示する。
本発明はまた、式(XVIII) ・
RIOX (CW)−+ CR+sR+s CH2−CM[P (OXOR4X
ORs)] [P (OXOR4XOR+ *)] (XVIII)[式中、m
、は0または1゜
Mは−H,−CIまたは−CHs;
R4はC3〜C,アルキル;
R1はC1〜C6アルキルであって、ここにR4およびR6は一緒になって5な
いし7原子からなる複素環を形成し。
R14は、
(1) −φ(所望により1または2個の−φ、あるいは工ないし5個の−F、
−CI、−Br、−1、−No、、−CN、CFs、C1〜C1,アルキル、C
3〜C7シクロアルキル、−OH,C,−C,アルコキシ、−SH,−NHtt
’置換されていてもよい)、
−0−Co−Ru−+ (ここにR14−1はC1〜C,・アルキル、C8〜C
tンクロアルキル、ピリジン)、−(CHx)m+−Coo−Rn−z (ここ
にn、は1ないし3であって、Rn4−1は−H,C,−C・アルキル、−φ、
−CH!−φ、所望により工ないし5個(D−F、−CI、−Br、−L−No
t、−CN、−CFs、C+〜CHフルキル、C3〜C7シクロアルキル、−0
HSC,〜C4アルコキシ、−〇−φ、C1〜C4アルキルチオ、 N−C0−
RIO−sで置換されていてもよい−φ(ここにRn4−SはC2〜C111ア
ルキル、cI〜C7シクロアルキル、ピリジン)、”’−(CHi)−4−CO
OR+n−* (ここにR4は工ないし3であって、R,4−*はC3〜C6ア
ルキル、−φ、−CH,−φ、所望により1ないし5個の−F、−CI、−Br
、−1,−No、、−CN、−CFs、C1〜CH*7に*ル、C3〜C,シク
ロアルキル、−0)(、C,〜C,7/l/:lキシ、−〇−φ、01〜c4ア
ルキルチオで置換されていてもよい−φ)、−O5(0)2 R14−4にこに
R14−4はC,−C,。アルキル、所望により1ないし5個+7)−F、−C
I、−Br、−1,−NO2、CN、−CFs、C3〜C1゜アルキル、C8〜
C7シクロアルキル、−OH,C,〜c4アルコキシ、−O−φ、C,−C,フ
ルキルチオ、 N Co R1−1(::I:R,ml;!前記定義に同じ)で
置換されていてもよい−φ、所望により1または2個の−φで置換されていても
よいナフタレン、所望により1ないし7個の−F、 −CI、−B r。
−■、−Not、−CN、−CFS、C,−C,。アルキル、C3〜C7シクロ
アルキル、−〇HSC,〜C4アルコキン、−〇−φ、C1〜C4アルキルチオ
または−N(CHs)!で置換されていてもよいナフタレン)、−N(R14−
BXRI4−8) (ここにR14−1およびR,4−、は同じまたは異なり、
−H,C,−C,アルキル、03〜C7ノクロアルキル、−φ、2−ビリジニル
、3−ピリジニル、4−ピリジニルであって、ここにRh、およびR31,は結
合窒素原子と一緒になって4〜6個の炭素原子を含む複素環、1−モルホリンお
よび1−ピペリジン環を形成する)
N(R+5−t) Co R+4−1 (=:+:R,,−,はH−C+ 〜C
@ 7 ルキシ、C1〜C,シクロアルキル、−φ、2−ピリジニル、3−ピリ
ジニル、4−ピリジニルであって、R+4−1は前記定義に同じ)、N(R14
−6) Co 0−R+4−s (ここにR14−aは−H,C,〜Csアルキ
ル、C1〜C7シクロアルキル、−φおよび−CH!−φ)、N(R+4−7)
Co N(R14−IXRI4−6)(ここ1こR14−6,R14−6およ
びR14−7は前記定義に同じ)、N(R+4−7) Sow−R+□4(ここ
にR,、−、およびR,、−、は前記定義に同じ)
(2) 2−および3−フラニル(所望により1または2個の一φで、あるいは
工ないし3個の−F、−CI、 Br、−1,Not、−CN、−CFI、01
〜C1゜アルキル、C1〜C,シクロアルキル、−OH,−3H,−NH,で置
換されていてもよい)
−O−Co R+4−1 (ユニl:RI4−+ハlli記定111同e)、−
0−3(0)x R14−4(ここにR14−4は前記定義に同じ)、N(R+
4−sXRu−J (ここにR+4−8およびR141は前記定義に同じ、
N (Rl 4− ? ) CO−RI 4−1 (ここにR14−1およびR
84−7は前記定義に同じ)、
−N(R+4−i) Co OR+4−1 (ここにR14−6およびR14−
1は前記定義に同じ)、
N(R+*−t)−Co−N(R+<−5XR+*−5)(ここにR,、−、、
R+4−1およびR,a−vは前記定義に同じ)、N(R14−7) Sow
R14−4CコニI:R+s−aおよびR+n−tは前記定義に同じ)
(3) 2−14−および5−ピリミジニル(所望により1または2個の−φで
、あるいは工ないし3個の−F、−C1、−Br、 −L −Not、−CN、
CFs、C3〜C1゜アルキル、C1〜C,シクロアルキル、−OH。
−3H,NH*で置換されていてもよい)、OCo R+4−1 (ここにR1
4−1は前記定義に同じ)、−0−3(0)t R14−4(ここにR,、−4
は前記定義に同じ)、N(R+1−iXR+4−s)(ここにR,、−、および
R14−・は前記定義に同じ)、
N(R+4−7) Co R+4−1 (ここにR,4−、およびR14−?は
前記定義に同じ)、
−N(R+*−1)Co−0−R14−8(::I:R+4−sおよびR+44
は前記定義に同じ)、
−N(R14−?) Co N(R+4−、)(R+4−6)(ここにR+4−
藝、R+a−*およびR,4−tは前記定義に同じ)、N(R+<−t)−SO
h−R+*−4(ここにR+4−4およびR14,))は前記定義に同じ)
(4) 2−13−および4−ピリジニル(所望により1または2個の−φで、
あるいは工ないし3個の−F、−CI、−Br、−1,−No、、−CN。
−CF、、自〜C1,アルキル、03〜C7シクロアルキル、−OH,−3H。
−NH2で置換されていてもよい)
−O−Co−R,、、(ここにR14−1は前記定義に同じ)、−〇−3(0)
z R+4−4 (ここにR,、−、は前記定義に同じ、−−N(R+4−iX
R+n−*)(ここにR144およびR1□、は前記定義に同じ)、
−N(R14−?) Co R14−1(コニ+:R,,−,おヨヒRl 4−
tは前記窓 ・義に同じ)、
N(R14−1)−Co−OR+<−v (ここにR,、−8およびR14−1
は前記定義に同じ)、
−N(R14−7) Co−N(Rh−iXR+5−s)(ここにR+4−8、
R,、−。
およびR14−7は前記定義に同じ)、−N(R+<−t)−8ow R+4−
4 (、::+:R,,−,およびR,、−、は前記定義に同じ)
(5) 2−および3−チオフェニル(所望により1または2個の−φで、ある
いは1ないし3個の−F、−CI、−Br、−1、−No、、−CN。
−CF、、−C+〜C+oフルキル、C3〜Ctジクロフルキル、−OH,−3
H。
−NH2で置換されていてもよい)、
−0−Co−R+n−+ (=:+:R,4−,は前記定義に同じ)、−0−3
(○)2 R14−4(ここにR+4−4は前記定義に同じ)、−N(R+4−
6XR14−6) (ここにRo−8およびR,4−、は前記定義に同じ)、
−N(R+4−t) Co R14−1(ここにR14−1およびR+4−7は
前記定義に同じ)、
−N(R+4−s)−Co−0−Ru−a (ここにR,4−、およびR,、−
、は前記定義に同じ)
−N(R+n−y)−Co−N(R+4−sXR4a−s)(ここにR344、
R,、−。
およびR14−7は前記定義に同じ)、N(R+4−7) SO2R11−4(
ここにR,、−4およびR,4−、は前記定義に同じ)
(6) 1−または2−ナフタリル(所望により1または2個の−φで、あるい
は1ないし7個の−F、−CI、 Br、−L−No!、−CN、−CFs、0
1〜C3゜アルキル、C8〜C7ンクロアルキル、−〇H,−8H,−NH,で
置換されていてもよい)、
−O−CORI 4−1 (ここにR14−Iは前記定義に同じ)、O5(0)
2 R14−4(ここにRlaiは前記定義に同じ)、N(R+a−sXR++
−a)(ここにR,、−、およびR,、−、は前記定義に同じ)、
−N(R+4−t) Co−R14−1(−コl:R+4−+オ、及びRu−t
liljl記定義に同じ)、
−N(R+4−a) Co O−R+<−a (ココil:R+n−sオヨCF
R+4−alt前記定義に同じ)、
NCR+4−t)−Co−N(R+4−iXR+4−s)(ここにR14−1、
R,、−。
およびR,4−、は前記定義に同じ)、−N(Ru−t) Sow R14−4
(::にR+4−aおよびR+4−1は前記定義に同じ)
(7) 所望により1または2個の−F1 CI、−Br、C1〜C4アルコキ
シ、C0〜C,アルキルまたは一φで置換されていてもよい2−チアゾリル(8
)所望により工ないし4個の−OHまたはCI−Caアルコキシで置換されてい
てもよい2−ベンゾチアゾリル
(9)C,−c4アルキル
(10)Cs〜C,シクロアルキル
(R+a/R+*−I) R+aおよび亀、は結合炭素原子と一緒になって3な
いし7個の炭素原子からなるシクロアルキル環を形成し、(R+s/R+s I
I) R+sは−Hであつて、R1,は−H%RI4−4、Co OR14−s
、−Co−R1、−CN、−Co−NH−R2、N HCO”−R+ a −+
、 S R+4−1および所望により−φで置換されていてもよい−C〇−NH
−チアジアゾール、ここにR34、R14−ISR+4−4およびR144は前
記定義に同じ、
(R+s/R+s III) R+sは−Hであって、R16は−F、−CI、
−Brまたは=1)、
(R+s/R+s Iv)R+sおよびR,、は同じまたは異なりC,〜C1,
7/14ル;(W+ I) w、+t=o、=S、=N N(R14−7)!、
::にRu−tは前記定義に同じ、
(W、−II) w、はw、、:WB2、ここにW、−1およびW、−、は同じ
であってC3〜C4アルコキシ、−〇−φ、C+−C4アルキルチオまたは−S
−φ、(WI −40) W、はWI −s : WI −< (ここにWI−
sおよびWl−4は結合炭素原子と一緒になって1.3−ノオキサン、1,3−
ジオキソラン、1.3−ジチアン、1.3−ジチオランまたは1.3−オキソア
チオラン環システムを形成)、(WI IV) WIIi H’、WI−*、コ
コI::W H−sは、−S−W、−・、ここにW、−Sは01〜C4アルキル
、OCO−RI 4−1、ここにR34−Iは前記定義に同じ、−0−5(0)
x−R+4−n、ここにRI4−4は前記定義に同じ、−N(R14−6XR1
41)・ここにRI4−gおよびR目−6は前記定義に同じ・N(RI4−7)
C0−R+4−+1ここにR14−1およびR14−7は前記定義に同じ、
N (R+ a −h ) COO−RI 4− s、ココニR14−,および
R,、−、は前記定義に同じ、
−N(R+5−t)−Co−N(R+5−sXR+a−s)、::I:R4a−
s、R14−4およびR14−7は前記定義に同じ、
””N(R+4−t)−8o−R+<−4、ここにRI4−4およびR14−7
は前記定義に同じ。
RIGはC1〜C4アルキル;
Xは−(CHりI!−または−(CH=CH)、、−1ここにn、は0ないし5
であってn、はOないし2、ただしR4が−R,4−,である場合にはm、は1
]で示されるホスホノホスフィナートエステルおよびその医薬上許容される塩も
開本発明のホスホノ化合物(XII)は4タイプ(III、IX%XおよびXI
)である。
「ベンジル−タイプ」のN−ホスホノ化合物(III)は当業者に知られている
か、または当業者に知られた方法により既知出発物質から容易に合成できる。「
ベンジル−タイプ」のN−ホスホノ化合物(III)は、フェニル(インドール
また □はナフチル)基の間にメチレン基−CR,R,−(n=1)が存在し、
かつアミノ酸窒素原子が結合している炭素原子が存在していることが必要である
。
新規「非フェニル−タイプ」のN−ホスホノ化合物(IX)は、工ないし4ユニ
ツトでありうるリンカー−CRzR,−(m=1〜4)に結合したフェニル基を
含んでいない。
新規「フェニル−タイプ」のN−ホスホノ化合物(X)は、フェニル基を含んで
いるが、リンカー−CR,R,−(nは0であろう)を含んでいない。
新規「フェニルエチレン−タイプ」のN−ホスホノ化合物(XI)は、2ないし
4ユニツトでありうるリンカ−CR−Ry −(p = 2〜4)に結合したフ
ェニル基を含んでいる。
新規「非フェニル−タイプ」のN−ホスホノ化合物(IX)、rフェニル−タイ
プ」のN−ホスホノ化合物(X)および「フェニルエチレン−タイプ」のN−ホ
スホノ化合物(XI)はすべて既知アミノ酸から当業者に知られた方法により合
成される。
一般的には、新規N−ホスホノ化合物を2段階の方法で合成する。最初は既知方
法によるエステル化(例えば、イー・フィッシャー(E、Fisher) 、ベ
リヒテ(Berichte) 、第38巻、4186頁(1905年)またはボ
イソナス(Boissonnas)ら、ヘルベチ力・キミカ・アクタ(Helv
、ChitActa) 、第41巻。
1875頁(1958年))、ついで、既知方法による再ホスホリレーション(
例えば、ジャーナル・オン・アメリカン・ケミカル・ソサエティー(J、 AI
、Che園。
Soc、)、第74巻、5759頁(1952年))である。
チャートAには、ホスホノ化合物(XII) (rベンジル−タイプのN−ホス
ホノ化合物(III)がそのうちの1タイプである)の一般的合成法が示されて
いる。
この方法に従って、アミノ酸エステル(II)を市販アミノ酸(I)から合成す
る。
アミノ酸(I)はラセミ体または光学活性型であり、当業者に知られた方法(ツ
イツタ+ −(Fisher)のエステル化(イー・フィッシャー (E、Fi
sher) 、ベリヒテ(Berichte) 、第38巻、4186頁(19
05年)参照)または塩化チオニルを用いて(ボイソナス(Boissonna
s)ら、ヘルベチカ・キミカ・アクタ(Helv、ChitActa) 、第4
1巻、1875頁(1958年)参照)エステル化反応を行う。ある場合には、
アミノ酸はその窒素原子上に置換を有していない(l−NH)かまたはアルキル
基で置換されている(1−NR)。最終生成物において、Hおよびアルキルはと
もに変数置換基R2の定義に包含される。
N−ホスホアミノ酸エステル(III−NHおよびIII−NR)を、これも既
知の方法(ジャーナル・オン・アメリカン・ケミカル・ソサエティー(J、 A
I、 Chew。
Soc、)、東74巻、5759頁(1952年)参照)により、対応するアミ
ノ酸エステル(H)から合成する。この方法においては、塩基、好ましくはトリ
エチルアミンまたはピリジンの存在下でジアルキルクロロホスファートを使用す
る。
反応混合物を抽出した後、粗生成物を既知方法、好ましくはシリカゲル上のクロ
マトグラフィーにより精製する。ハロゲン化アルキルまたは硫酸ジアルキルある
いは同様のアルキル化剤での脱プロトン化およびアルキル化により、N−ホスホ
アミノ酸エステル(III−NH)を容易に対応するN−アルキル化されたN−
ホスホアミノ酸エステル(III−NR)に変換することができる(モダン・シ
ンセティック・リアクシBンズ(Modern 5ynthetic Reac
tions) 、エイチ・オーjハウス(H,0,House) 、第2版、5
10頁参照)。好ましくは、過剰の塩基を用いる。
より好ましくは2〜3倍過剰の塩基を用いる。好ましくは、強塩基を用い(モダ
ン・シンセティック・リアクションズ、547頁)、最も好ましくは、水素化ナ
トリウムを用いる。強塩基用の適当な溶媒が知られている(モダン・シンセティ
ック・リアクノヨンズ、547頁)。より好ましくはジメチルホルムアミドを用
いる。
チャートBには、ピリミジニルホモアラニンエステル(VTII)出発物質が以
下のように合成されることが示されている。2.3−ジメチル−6−フェニルピ
リミジン−4−オン(IV)を、少なくとも1当量のジメチルホルムアミドジア
ルキルアセクールとともに、より好ましくは少な(とも2当量の、最も好ましく
は純粋なジメチルホルムアミドジアルキルアセタールとともに加熱する。好まし
いジメチルホルムアミドジアルキルアセタールはジメチルホルムアミドジ−t−
ブチルアセタールである。反応温度は、50〜100℃が好ましく、通常の反応
時間は2〜48時間、より好ましくは約95℃で5〜6時間である。抽出操作を
行うか、あるいは好ましくは反応混合物をエーテルで希釈し、ついで、固体ジメ
チルアミノエチリジンピリミドン(V)を集める。
典型的な条件下で、酸性媒体中、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いてジメチ
ルアミノエチリジンビリミドン(V)を還元する(レイン(Line) 、アル
ドリキミ力・アクタ(Aldrichimica Acta) 、第8巻(1)
、3頁(1975年))。好ましくはメチルオレンジに対して酸性の媒体中、過
剰のシアノ水素化ホウ素ナトリウム、好ましくは62モル%過剰のシアノ水素化
ホウ素ナトリウムを用いて還元を行う。反応を約−10℃ないし約50℃、好ま
しくは約20〜25℃で行うことができる。アルコール性溶媒または水性アルコ
ール混合物が適しており、好ましくはメタノールを用いる。レインにより記載さ
れた酸が適当であり、塩酸水溶液が好ましい。塩基を添加してpHを約12にし
た後、水性反応媒体から有機溶媒、好ましくはハロゲン化炭化水素溶媒(例えば
塩化メチレンまたはクロロホルムのごとき)での抽出操作を行う。結晶化、好ま
しくは酢酸エチルおよびヘキサンからの結晶化により所望のジメチルアミノエチ
ルピリミジノン(Vl)を適切な純粋形態で得る。
他のマンニッヒ(Mannich)塩基(モダン・ンンセティック・リアクショ
ンズ。
655頁参照)のための条件と同様の条件下でジメチルアミノエチルピリミジノ
ン(mを用いてジエチルホルムマロナートをアルキル化して対応するホルムアミ
ドマロノエチルピリミジノン(vII)を得る。ハウス(House)の方法(
モダン・ンンセティック・リアクションズ、602頁)に従い、ジメチルアミノ
エチルピリミジノン(vl)を、アルキル化剤、好ましくは過剰分をエバポレー
ションしつる気化しやすい試薬、より好ましくはヨウ化メチルで四級化する。得
られた四級塩を、塩基(ホルムアミドマロナートを脱プロトン化し、かつジメチ
ルアミノエチルピリミジノン(V工)から誘導された四級マンニッヒ塩基を反応
性のエチレン誘導体(脱プロトン化されたホルムアミドマロナートと反応する)
に変換することのできる塩基)の存在下でホルムアミドマロナートで処理する。
金属アルコキノドまたは四級アミン塩基のごとき種々の塩基を用いることができ
る。四級アミン塩基を用いて反応性のエチレン中間体をゆっくりとしかも低濃度
で生成させ、それが急激に生成し、ポリマー化により破壊されるような高濃度条
件にするというよりはむしろ脱プロトン化されたホルムアミドマロナートと反応
する機会を持つようにする。好ましくは、塩基としてDBUを用いる。反応を、
約−20ないし約50℃で約4時間ないし4週間行う。より好ましくは、約20
〜25℃で約4日間行う。ミヒャエル(Michael)反応に適当な溶媒は、
モダン・シンセティック・リアクンヨンズ、第10章に記載されており、アルコ
ール類およびエステル類、より好ましくはTHFが挙げられる。反応混合物を濃
縮した後、これを水および塩酸水溶液で希釈してpHを1〜3とし、ついで、有
機溶媒、好ましくはハロゲン化炭化水素、より好ましくはクロロホルムで抽出す
る。濃縮物を酢酸エチル処理して固体形態のホルムアミドマロノエチルピリミジ
ノン(VII)を得る。
ホルムアミドマロノエチルピリミジノン(VIDを、該エステルおよびホルムア
ミド基の完全加水分解により対応するビJノミジニルホモアラニンエステル(V
III)に変換してアミノマロン酸を得る。アミノマロン酸中間体を単離するの
ではなくて、脱炭酸してアミノ酸塩(これも好ましくは単離するのではなくて、
水および加水分解に使用した酸を除去することにより濃縮する)にする。このた
め、気化しやすい酸、好ましくは6N塩酸が好ましい。約10ないし10日で反
応を行うための反応温度は約60ないし約100℃である。好ましくは約100
℃で24時間とする。濃縮後、アミノ酸のエステル化の通常のエステル化法を用
いる。既述のフィッノヤー法または塩化チオニル法が好ましい。フィッシャー法
が塩化チオニル法よりも好ましい。ピリミジニルホモアラニンエステル(VII
I)が1つの特殊なアミノ酸エステル(II) (R+が2,3−ジメチル−4
−フェニルピリミジニルエチル側鎖)であることが理解されるべきである。
N、N’−ジホスホノジアミンエステルW (XV)を、チャートDに示す既知
方法により合成する。ジアミン(XIII)とハロホスファートエステル(XI
V)とのカップリングはよく知られている(例えば、ジャーナル・オン・ケミカ
ル・ソサエティー (J、Chem、Soc、) 、3614頁(1971年)
(この文献には、ジアミン類がジフェニルホスファイトまたはジフェニルホスホ
ノクロリドチオナートでジホスホリル化されてジホスホリル化ジアミン類を生じ
ることが示されている)およびジャーナル・オン・メディシナル・ケミストリー
(J、 1led、 Che■、)、第27巻。
654頁(1984年)(この文献には、いかにしてジホスホリル化ジアミンフ
ェニルエステルを得るのかが記載されている)参照)。ジアミン(Hエエ)をハ
ロホスファートエステル(XIv)C1−P(o)(OR8)(OR4)とカッ
プリングサセルノが好ましい。好ましい溶媒はクロロホルムおよび塩化メチレン
である。酸生成物をなくすために塩基を添加するのが好ましい。好ましい塩基と
してはDBU、ピリジンおよびトリエチルアミンが挙げられる。
ホスホノホスフィナートエステル類(XVIII)を、既知方法(マイケル反応
)により合成する。電子欠乏オレフィン(エチレンホスファートエステル(xn
))と核剤(XvII)とを塩基の存在下で接触させることによりホスホノホス
フィナートエステル類(XI’III)を合成する。電子吸引基がカルボニル基
の場合にはこの反応はよく知られているので、マイケル反応、マイケル付加、あ
るいは1゜4−付加と呼ばれている。この反応のレビューとしては、エイチ・オ
ー・ハウス。
モダン・ンンセティック・リアクシロング。第2版、595〜623m[(19
72年)(カリフォルニア州ンマンロ・パーク(Menlo Park)のダブ
リニラ・エイ・ベンジャミン、インク(f、 A、 Benjamin、 In
c、 ) )がある。しかしながら、リンが電子吸引基の場合はWO38106
158参照のこと)。エチレンホスファートエステル類(xn)は当業者に知ら
れている(ジャーナル・オン・オーガノメタリック・ケミストリー(J、 Or
ganomet、 Chew、 ) +第312巻、283頁(1986年)参
照)か、または当業者に知られた方法により容易に合成される請求核剤(XVI
I)は知られている(国際公開WO92103451参照)。適当な塩基として
は、メトキノド、エトキシド、DBU、DBN、ブチルリチウム、メチルリチウ
ム、炭酸塩、重炭酸塩、リチウムヘマメチルジシラザン(THFまたはピリジン
中)、水素化物、リチウムジイソプロピルアミドが挙げられる。個々の出発物質
の性質に応じて、塩基がDBU、リチウムへキサメチルジシラザンまたは炭酸塩
であるのが好ましい。
RHまたはR16が−H1でない場合には、エチレンホスファ−トエステル(X
VI) 請求核剤(XVII)および塩基を約0.5ないし約24時間還流させ
ることにより反応を行う。還流後、混合物を水で希釈し、塩化メチレンのごとき
有機溶媒で抽出し、乾燥し、ついで、減圧濃縮する。好ましくは、濃縮物を、当
業者に知られた(カラム)クロマトグラフィー、蒸留または結晶化により精製す
る。
RlsおよびR16の両方が−Hである場合、求核剤(XVII)を、まず、約
0ないし一78℃に冷却し、ゆっくりとリチウムへキサメチルジシラザンのごと
き試薬と接触させ、ついで、短時間(約15分ないし約1時間)撹拌する。つい
で、エチレンホスファートエステル(XVI)を反応混合物に添加し、短時間(
約30分)冷却しながら(約0℃)撹拌し、ついで、暖めて(約20〜25℃)
、さらに短時間(約30分)撹拌する。
ホスホノホスフィナートエステル類(XVIII)については、Mが−Hである
のが好ましい。R4およびR,がC,−C,アルキルであるのが好ましく、エチ
ルであるのがより好ましい。R14が2−ピリジニル、3−ピリジニル、2−フ
ラニル、2−チェニルまたは所望により1〜2個の−F、−CI、N(RH4−
7)Co−RH41(ここにR,、−、は−HであってRH−1はC,アルキル
、C2アルキルまたは一φ)で置換されていてもよい−φであるのが好ましい。
R14が一φ(置換されている)または2−ピリジニルであるのがずっと好まし
い。R2およびR3がO(Xは不存在)、Wが=O,m+が1であるのが好まし
い。Rasが HであってR16が H,R14−1、−Co−ORH44、C
o RH4、CN ’16 ヨU CON HRl 4 Tあるのが好ましい。
Wが−H: W+ −s (ここにWl−5は一〇H)である場合、それらの化
合物を、水素化ホウ素ナトリウムのごとき温和な還元剤での反応により、Wが=
0である化合物から、ケトンカルボニルを対応するアルコールに還元することに
より容易に合成できる。このタイプの反応は当業者によく知られている。より強
力な還元剤(水素化アルミニウムリチウム)の使用はホスホナート基の還元を引
き起こす。
Mが−CH5である場合、リチウムへキサメチルジシラザンまたはりチウムジイ
ソプロピルアミドのごとき強塩基を伴う反応条件下で出発物質を脱プロトン化し
、ついで、得られたアニオンを適当な親電子剤でトラップすることによりこれら
の化合物を合成することができる。
RIMおよびR36が同じでない場合、そのビスホスホナートはRlfiおよび
Rlsが結合している炭素において不斉中心を有する。エナンチオマーを以下に
説明するようにして分割することができる。
アミノ酸(1)、アミノ酸エステル(II)およびN−ホスホノ化合物(III
)は不斉中心を有し、それゆえ2種のエナンチオマー(一方が「S」、他方が「
R」)が生成し、そのいずれかが(+/d)で、その他方が(−/ 1 )であ
りうる。
(+)および(−)両方のエナンチオマーは光学的に純粋でない化合物(ラセミ
体、±)と同様に有用でありうる。この場合、それらを分割せずにラセミ体で使
用してもよい。しかしながら、よりい強力なエナンチオマーを使用したい場合、
光学的不純混合物を当業者に知られた方法により除去することができる。さらに
、多くのアミノ酸が光学的に純粋な形で市販されていいる。アミノ酸またはアミ
ノ酸エステルの段階(工またはII)で、当業者に知られた方法を用いてラセミ
混合物を分割することが可能である。例えば、オプティカル・リゾリュージョン
・プロンジャーズ・フォー・ケミカル・コンパウンダ(Optical Re5
olution forChemical Compounds)第1巻、:ア
ミンズ・アンド・リレイティッド・コンパウンダ(^+oines and R
e1ated Compounds) 、ポール”ニュ 7ン(Paul Ne
vman)著(1978年)にューヨークのりバーゾール(Riverdale
) 10471のマンハッタン・カレッジ(Manhattan ColCo1
1eのオプティカル・リゾリュージョン・インフォーメーション・センター(O
ptical Re5olution InformationCenter)
参照。例えば、ラセミ混合物(II)を(+)−酒石酸、または別法として(−
)−酒石酸のごとき光学活性な酸で処理することにより、ジアステレオマー塩が
得られる。これを、最も便利には、分別沈澱により分別して、ラセミ混合物のう
ちのただ1種のエナンチオマーしか含有しない塩を得ることができる。
他の適当な光学活性の酸としては、(−)ジベンゾイル酒石酸、(+)−7ヨウ
ノウ酸、(+)−および(−)−マレイン酸ならびに(+)−ショウノウ−10
−スルホン酸が挙げられる。ジアステレオマー塩を塩基と反応させることにより
、所望のエナンチオマーが遊離アミノ酸化合物(II)として得られる。ついで
、これらの光学的に純粋な化合物をラセミ混合物と同様に用いる。本願において
はN−ホスホアミノ酸エステルなる語は、エナンチオマーのみならずその不純形
態(最も普通にはラセミ混合物(±、di))をも意味するものとして用いられ
る。
便宜上、本発明化合物をひとまとめにして、ホスホノ化合物(XII)なる語を
用いて総称し、この語は、「ベンジル−タイプ」のN−ホスホノ化合物(III
)、「非フェニル−タイプ」のN−ホスホノ化合物(IX)、rフェニル−タイ
プ」のN−ホスホノ化合物(X)、rフェニルエチレン−タイプ」のN−ホスホ
ノ化合物(H) 、N、 N’−ジホスホンジアミンエステル類(XV)および
ホスホノホスフィナートエステル類(XVIII)を意味する。
一般的には、ホスホノ化合物(XII)については、R8がC1〜C4アルキル
であるのが好ましく、R8がC1またはC!アルキルであるのがより好ましい。
R4が01〜C4アルキルであるのが好ましく、R4がC,アルキルであるのが
より好ましい。R8がC3〜C4アルキルであるのが好ましく、R6がC,アル
キルであるのがより好ましい。R1およびRSが同じであるのが好ましい。
「ベンジル−タイプ」のN−ホスホノ化合物(IH)については、R1が所望に
より1個の−OHで置換されていてもよいφ−CH2−であるのが好ましい。R
1がφ−CH!−であるのがより好ましい。R2が−Hまたは−CHIであるの
が好ましい。R8が−Hであるのがより好ましい。
「非フェニル−タイプ」のN−ホスホノ化合物(IX)については、R6がチェ
ニルおよび−F、−CIまたは−Br原子で置換されたチェニルであるのが好ま
しい。R,がチェニルであるのがより好ましい。R1が−Hまたは一〇H,であ
るのが好ましい。R7が−Hであるのがより好ましい。
「フェニル−タイプ」のN−ホスホノ化合物(X)については、R@が所望によ
り1または2個の−OHまたは−Fで置換されていてもよい一部であるのが好ま
しい。R8が一部であるのがより好ましい。Roが−Hまたは−CH,であるの
が好ましい。R9が−Hであるのがより好ましい。
「フェニルエチレン−タイプ」のN−ホスホノ化合物(XI)については、R,
。
b<CHI CHt−φおJl、び−CHI CHI −φ OHであるのが好
ましい、R11が−CHz CHI−φであるのがより好ましい。R11が−H
または−CH,であるのが好ましい。R11が−Hであるのがより好ましい。好
ましい化合物は実施例10.13および16である。
本発明ホスホノ化合物(XII)は、抗炎症薬および抗関節炎薬として有用であ
る。本発明ホスホノ化合物(XH)は、ヒトの炎症、肉芽腫、カルシウム血症性
アテローム硬化症および高血圧症の治療に有用である。特に好ましい使用法は炎
症および関節炎の治療である。本発明ホスホノ化合物(XII)を適当な医薬組
成物として、経口的に、直腸から、頬側から、非経口的(静脈、皮下、筋肉内)
、局所的にあるいはエアロゾルにより投与することができる。好ましくは、該ホ
スホノ化合物(XII)約2ないし約100mgを経口的に1日約1ないし約6
回投与する。好ましい用量は、静脈輸液の場合、約0.01ないし約10μg/
kg/分であり、静脈注射の場合は約0.5ないし約10mgである。1日の好
ましい用量は、約0.03ないし85mg/体重kgである。本発明ホスホノ化
合物(XII)を、フェニルブタシン、インドメタシン、ゴールドソジウムチオ
ムラート、デキサメタソン、ペニシラミン、ソドキシヵム、イブプロフェンおよ
びナプロキセンのごとき抗関節炎および抗炎症薬と組み合わせて用いてもよい。
正確な用量および投与回数は、使用する個々のホスホノ化合物(III) 、個
々の患者の治療すべき症状、症状の重さ、年令、一般的な身体状態、他の薬剤の
投与による。それぞれを当業者が十分検討し、患者血中のホスホノ化合物(XI
I)レベルおよび/または治療すべき個々の症状に対する患者の反応を調べるこ
とにより、より正確に用量および投与回数を決定することができる。
定義および規則
以下の定義および説明は、本明細書全体(明細書および請求の範囲)にわたって
用いられている用語を説明するためのものである。
11式に関する規則および変数の定義
明細書および請求の範囲中の種々の化合物または分子断片を表す化学式は、定義
した構造的特徴以外に、変数置換基を包含してもよい。これらの変数置換基を、
文字または文字に付した数字、例えば、「i」が整数である「Zl」または「R
,」で表す。これらの変数置換基は1価または2価であり、すなわち、該化学式
に1個または2個の化学結合で結合した置換基を表す。例えば、置換基Zlは、
式CHx−C(=Z+)Hに結合した場合、2価の変数である。置換基部および
R。
は、式CHs CHz−C(R1)(R+)−Hに結合した場合には、1価の変
数置換基である。前記のごとく化学式を直線状に描いた場合、かっこ内の変数置
換基は、かっこのすぐ左の原子に結合している。かっこ内に2個またはそれ以上
の変数置換基が連続しである場合、変数置換基のそれぞれが、かっこのすぐ左の
先行する原子に結合している。よって、上記化学式において%R1およびR1は
、いずれも前の炭素原子結合している。ステロイドのごとき炭素原子の番号付け
のシステムができているいかなる分子についても、これらの炭素原子をCIと命
名する。ここで、「i」は、炭素原子の番号に対応する整数である。例えば、C
6は、ステロイド化学の当業者により伝統的に記されるように、ステロイド核中
の6位あるいは炭素原子番号を表す。同様に、「R6」は、C6位における変数
置換基を表す。
直線状に描いた化学式またはその一部は、直鎖状に連なった原子を表す。「−」
は、一般的に鎖中の2原子間の結合を表す。よって、CHs O−CH! −C
H(R1) CH*は、2位を置換した1−メトキシプロパン化合物を表す。同
様に、「=」は例えば、CHt = C(R1) −0CHsのような二重結合
を表し、「=」は、例えば、HCCI CH(R1)−CHz−CHIのような
三重結合を表す。カルボニル基を2つの方法、−〇〇−または−C(=O)、の
うちの1つの方法で表す。簡単のため、前者が好ましい。
環式(環状)化合物または分子断片の化学式を、直線状に表してもよい。よって
、化合物4−クロロ−2−メチルピリジンは直線的にN”=C(CHs)−CH
=CCI−CH=C”Hと表t:とb<Cきる。7ス+’)7゜り(*)を付し
た原子は、たがいに結合して、環を形成しているものとする。同様に、環状分子
断片4−(エチル)−1−ピペラジニルを、N” (CHz)z−N(CtHs
) CHI−CIH1と表すことができる。
本明細書中のいずれの化合物についても、剛直な環状構造は、剛直な環式化合物
の個々の炭素原子に結合した置換基について、環平面に対する方向づけを定義す
る。環の一部である炭素原子に結合した2個の置換基−C(XIXXりを有する
飽和化合物について、2個の置換基は、環に対してアキシャルまたはエフアトリ
アルいずれかであり、アキシャル/エフアトリアルの間を変化しうる。しかしな
がら、環および相手方に対する2個の置換基の位置関係は固定されたままである
。
いずれかの置換基が、環の平面に対して上方または下方にある(アキシャル)と
いうよりむしろ寝ている(エフアトリアル)場合には、もう一方の置換基は常に
別の位置関係にある。かかる構造を表す化学構造式において、一方の置換基(X
2)の「下方」にある置換基(Xl)をアルファ(α)立体配置とし、破線また
は点線で炭素原子と結ぶ。すなわち、r−−−Jまたはr、、、Jである。一方
の置換基(X、)の「上方」に結合した対応する置換基(Xりをベータ(β)立
体配置とし、実線で炭素原子と結ぶ。
変数置換基が2価の場合には、結合手は、変数の定義において、−緒または別々
に、あるいは共に存在しつる。例えば、−C(=R,)のように炭素原子に結合
した変数R,は、2価であってよ(、オキソまたはケト(よつて、カルボニル基
(−Co−)を形成する)あるいは2個の別々に結合した1価の変数置換基α−
R2−1およびβ−R1−にと定義する。2価の変数R1を、2個の1価の変数
置換基からなると定義する場合、規則により、2価の変数置換基を、「α−R1
−、:β−R,−、Jの形にするか、い(つかのその変形とする。かかる場合、
α−R1−1およびβ−R1−1は炭素原子と結合し、−C(α−R,,Xβ−
R,−,)−を形成する。例えば、2価の変数R6、−C(= Rs )−を、
2個の1価の変数置換基からなると定義する場合、該2個の1価の変数置換基は
、α−R,−、:β−R1−11001.。
α−R@−@:β−R6−1゜、などであり、−C(α−Rs −+ ) (β
−Rs−z)−い99.。
−C(α−Re−sXβ−R6−1゜)−1などを与える。同様に、2価の変数
R,,。
−C(=R++)−については、2個の1価の変数置換基がα−R,,−1:β
−R111である。αおよびβの方向づけのない(炭素、炭素間に二重結合が存
在するため)環状置換基および上の規則による環の一部でない炭素原子に結合し
た置換基については、αおよびβの命名を省略する。
2価の変数置換基を、2個の別々の1価の変数置換基と定義できるのとちょうど
同じように、2個の別々の1価の変数置換基を、−緒になって2価の変数置換基
を形成するものと定義してもよい。例えば、式−〇 + (R+ ) H−CI
(R+ )H−(C,およびC2を、任意に1番目、2番目の炭素原子と定義す
る)において、R,およびRIを、−緒になって、(1)C+および02間に2
番目の結合を形成するもの、(2)オキサ(−0−)およびエポキシドを形成す
るような2価の残基を形成するものと定義してもよい。R,およびRIが、−緒
になつて、−x−y−のごとき、より複雑な本体を形成する場合、上記の式中の
01はXに結合し、C!はYに結合するものとする。よって、規則により、r、
、、、R,およびR8は一緒になって−CH5−CHt 0−Co−を形成し1
.、、、Jという表現は、カルボニルが02に結合したラクトンを表す。しかし
ながらr、、、、R,およびR5は一緒になっ’CCO−0−CH2−CHt−
を形成し1.、、、Jという表現は、カルボニルが01に結合したラクトンを表
す。
変数置換基の炭素原子の含有数を、2通りの方法で示す。1番目の方法は、rc
+−Cdのごとき接頭語を変数置換基に付して用いる。ここで、「1」および「
4」は両方とも整数であり、変数置換基中の炭素原子の最小数および最大数を表
す。接頭語を変数置換基からスペースをあけて記す。例えば、rc+ C4アル
キル」は、工ないし4個の炭素原子を有するアルキル基を表す(特に断らないか
ぎり、その真性体を含む)。この単一の接頭語を用いるかぎり、接頭語は、定義
すべき変数置換基の全体の炭素数を表す。よって、C,−C,アルコキンカルボ
ニルは、nが0.1または2の数である残基CHs (CHz)−0−Co−を
表す。2番目の方法により、rC,−C,Jをかっこに入れ、定義すべき各部分
のすぐ前に記す(スペースをあけない)ことにより、定義すべき各部分の炭素原
子数を別々に示す。この規則によれば、(C+ Cs)アルコキシカルボニルは
C2−C4アルコキンカルボニルと同じ意味である。なぜならば、rC+ Cs
Jはアルコキシ基の炭素原子数のみを表すからである。同様に、C,−C,アル
コキシアルキルおよび(C,−C,)アルコキシ(C+ Cs)アルキルは、2
ないし6個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基を定義するが、前者の定義
では、アルコキシまたはアルキル部分のいずれかのみが4ないし5個の炭素原子
を有するのに対し、後者の定義では、これらの基の炭素原子を3個までに限定す
るため、2つの定義は異なる。
Il、定義
すべての温度はセ氏温度である。
TLCは薄層クロマトグラフィーである。
THFはテトラヒドロフランである。
セイラインは塩化ナトリウム飽和水溶液である。
IRは赤外吸収スペクトル法である。
FTIRはフーリエ変換赤外吸収スペクトル法である。
ATRは減衰された全屈折率である。
CMRはC−13磁気共鳴スペクトル法であり、化学シフトをTMSからの低磁
場側へのシフト(ppm(δ))で表す。
NMRは核(プロトン)磁気共鳴スペクトル法であり、化学シフトをテトラメチ
ル7ランからの低磁場側へのシフト(ppm(δ))で表す。
TMSはトリメチルシリルをいう。
φはフェニル(C@Ha)である。
[α]D25はナトリウムD線(5893人)による25°における植物用偏光
の旋光角をいう。
MSは質量スペクトル法であり、m/eまたは質量/電荷単位で表す。
[M+Hドは親物質に水素原子を加えた陽イオンである。Elは電子衝撃である
。CIは化学イオン化である。FABは高速原子衝撃である。
エーテルはジエチルエーテルである。
医薬上許容されるとは、薬理学的/毒素学的見地から、かつ成分、処方、安定性
、患者への投与可能性および生体での利用性に関する物理学/化学的見地から、
患者に与えることができる性質および/または勧賞をいう。
対の溶媒を用いる場合、用いる溶媒の割合は体積/体積(V/V)である。
さらなる工夫をせずに、当業者は、これまでの記載を用いて本発明を最大限に実
施できると確信する。以下の詳細な実施例には、いかにして本発明の種々の化合
物を製造するのか、および/または、いかにして本発明の種々の方法を実施する
のかを記載しであるが、これまでの開示を何等限定するものではない。当業者は
、本発明方法から、反応勧賞および反応条件の両方、ならびに反応方法のついて
、容具に変法を想到するであろう。
調製例1 0,0.0−)リエチルメチルメチレンホスホノホスフイナート無水
THF (100ml)をドライアイス/アセトン洛中で冷却し、ヘキサン中の
n−ブチルリチウム(1,6M、100m1)を添加する。添加が終了した時、
ジエチルメチルホスホナート(23,5ml、24.5g、0.16mol)を
添加する。反応物を一78℃で40分間暖め、ついで、20〜25℃で1時間暖
める。
ついで、反応を塩酸(2N、800m1)で停止し、テトラヒドロフランを減圧
除去する。残渣をクロロホルムで抽出する。抽出物をセラインで洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧除去し、液体を得る。これを蒸留して標記
化合物を得る。2.5mmHgにおいて沸点148〜150℃。
NMR(CDCIs)4.16,2.41,1.6および1.34δ。
調製例21−[(エトキシメチルホスフィニル)]−]1−エチニルホスホン酸
ジエチルエステル(XVI)
o、o、o−トリエチルメチルメチレンホスホノホスフィナート(11,4g、
44.15mmo l) 、バラホルムアルデヒド(6,9g+ o、 23m
o 1)およびトリエチルアミン(5,02g、48.57mmol)からなる
混合物を、窒素雰囲気下で5時間還流する。反応途中で、さらにバラホルムアル
デヒド(8,4g、 0゜30mol)を添加する。反応をGCでモニターする
。溶媒を減圧除去し、残渣をトルエン(500ml)中に取る。痕跡量のp−ト
ルエンスルホン酸を添加し、溶液を48時間還流する。溶媒を減圧除去し、残渣
をシリカゲル(300g、クロロホルム中でスラリーを詰める)上のクロマトグ
ラフィーに供する。カラムにメタノール/クロロホルム(1/99.2リツトル
)、メタノール/クロロホルム(2/98.2リツトル)ついで、メタノール/
クロロホルム(3/97.1リツトル)を流す。純粋なフラクシヨンをTLC分
析により見つけだし、合一し、濃縮して標記化合物を液体として得る。NMR(
CDC] s) 7.03.4.23〜3゜90および1.71δ;FTIR(
CHCIsからのATR) 3469.2984゜2635.2908,165
4.1589.1779.1445.1392,1303゜1249.1228
,1164.1098.1020,969,897,840,795゜766.
624および617cm−直;MS (El、m/e)270 (mつ255,
243,215,169,133,107.79および65
実施例I DL−3−フルオロフエニノげラニンメチルエステル(1−NHt)
DL−3−フルオロフェニルアラニン(1,21,86mmol)を無水メタノ
ール(150ml)に溶解し、撹拌しながら濃硫酸(5,00m1)を添加する
。溶液を55℃で48時間加熱し、ついで、窒素雰囲気下に3日間置く。該溶液
を40m1にまで濃縮し、炭酸ナトリウム飽和水溶液(100ml)を添加した
酢酸エチル(150ml)上に注ぐ。層分離させ、有機層を水(30ml)で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して標記化合物を得る。
NMR(CDCIm)2.92.3.72,3.74,6.93および6.28
6実施例2 N−ジエチルホスホリル−3−フルオロフェニルアラニンメチルエ
ステル(HI−NHt)
DL−3−フルオロフェニルアラニンメチルエステル(Il−NHz、実施例1
゜17.7mmol)を塩化メチレン(40ml)に溶解し、ピリジン(30m
moりおよびジエチルクロロホスファート(14,47mmo ])を添加する
。窒素雰囲気下、20〜25℃で19.5時間撹拌した後、溶液をクロロホルム
(60ml)で希釈し、10%重硫酸カリウム(60ml)で洗浄する。水層を
再びクロロホルムで洗浄し、ついで、有機抽出物を、精霊炭酸ナトリウム(45
ml)で洗浄する。該抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣を濃縮
し、酢酸エチルから結晶化して標記化合物を得る。融点82〜83.5℃;NM
R(CDCIm)1.26゜3.01.3.15.3.71.3.84.3.9
6.4.13、6.93および6.246
実施例3N−(ジエチルホスホリル)−N−メチル−フェニルアラニンエチルエ
ステル(III−NR)
窒素雰囲気下で、N−(ジエチルホスホリル)−フェニルアラニンエチルエステ
ル(III−NHb実施例2,1mmol)と8mmolのヨウ化ジエチル(無
水テトラヒドロフラン中、3m1)とを混合する。混合物を水浴で冷却し、3m
molの水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散物)で処理する。反応物を0℃
で2時間撹拌し、ついで、塩化アンモニウム飽和水溶液で反応を停止する。得ら
れた溶液を濃縮し、クロロホルムで抽出する。抽出物をセライン、ついで、ヨウ
化ナトリウム水溶液で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧除去
して油状物質を得、これをシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する(
酢酸エチル/ヘキサンのグラジェントで溶出)適当なフラクションを集め、濃縮
して標記化合物を得る。NMR(CDCIg)7.22.4.73,4.15.
3.95.3.45.3.33,2.98.2.93,2.63.1.24およ
び1.01δ;[ff]D=−6” (クロロホルム中c O,7122);M
S (El)m/e343 (m”)、270,252,242,224,21
4,196.91および42実施例4 1.2,3.4−テトラヒドロイソキノ
リン−3−カルボン酸メチルエステル塩酸塩(II−NR)
150mlのメタノール中に11.29mmo ]のL−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸[1−NR,ジャーナル・オン・アメリ
カン・ケミカル・ソサエティー(J、^taer、 Chew、 Soc、 )
、第70巻、180頁(1948年)]を懸濁する。懸濁液を氷および食塩の
入った浴で冷却し、22.57mmo +の塩化チオニルで処理する。ついで、
得られた混合物を40℃で18時間加熱する。
ついで、さらに11.27mmo +の塩化チオニルを添加し、5時間還流した
後反応を完了させる。反応物を減圧濃縮し、固体残渣をメタノール/エーテルか
ら再結晶して標記化合物を得る。融点161℃(分解) 、NMR(MeOD)
?、 29.4.50.3.90.3.43および3.236; [α]a=−
104@ (メタノール中c 0.845)
実施例5N’−(ジエチルホスホリル) −L−1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリン−3−カルボン酸メチルエステル(HI−NR)窒素雰囲気下の1
0m1の塩化メチレン中で、4.44mmo 1のL−1,2゜3.4−テトラ
ヒドロイソキノリン−3−カルボン酸メチルエステル(II−NR。
実施例4)と5.33mmo Iの1.8−ジアザビシクロ[5,4,01ウン
デク−7−エンを混合する。混合物を水浴で冷却し、5.33mmo 1のジエ
チルクロロホスファートで処理する。反応物を一晩ゆっくりと撹拌しながら20
〜25℃にする。反応物をIN塩酸で洗浄し、ついで、セイラインで洗浄する。
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧除去して油状物質を得る。シリカゲル
上のクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルムのグラジェントで溶離)を
行い、適当なフラクションを集め、濃縮して標記化合物を得る。NMR(CDC
Im)7゜15、7.04.4.78.4.36.4.16.4.05.3.9
0.3.64.3.18.1゜37および1.24δ; [a] o=+3’
(メタノール中c O,32775):MS (ET)m/e 327 (mつ
、298,282,268,190および13実施例6 ジメチルアミノエチリ
ジンピリミジノン(V)2.3−ジメチル−6−フェニルピリミジン−4−オン
(IV、99.5mmol)およびt−ブチルアセタールのDMF (50ml
、フル力(Fluka)社製)を、窒素雰囲気下で撹拌しながら90〜95℃に
加熱する。5時間牛後、溶液を冷却し、エーテルで希釈する。結晶を濾過し、エ
ーテルで洗浄し、乾燥する。融点164〜165℃:NMR(CDCIり 8.
11,7.97,7.43,6.48,4.90゜3.53.3.05δ;CM
R(CDCIs)168.0.160.0,159.1,151.8.138.
2,129.7,128.4,126.8.100.9,85.6,29.46
; IR(マル(gull) ) 2925.0.1652.0.1626.
0.1496.8゜1490.0.1415.7.1403.2.1293.3
:MS 255 (Mつ、240.213.212.211.110および6
8実施例7 ジメチルアミノエチルピリミジノン(VI)メタノール(120m
l)中のジメチルアミノエチリジンビリミジノン(V。
実施例6)(11,72mmo+)およびメチルオレンジ(5mg)の溶液を、
6N MCIで赤色にし、6N MCIによる赤色が維持されている間、シアノ
水素化ホウ素ナトリウム(1,20g、19.1mmo+)をゆっ(りと少しず
つ添加する。添加完了後、溶液を10分間撹拌し、TLC(CH*OH/CHC
l5゜1/9)でチェックすると極性物質への完全な変換が示される。該溶液を
水酸化ナトリウムを含む水(20ml)で希釈し、クロロホルム(200ml)
で抽出する。抽出物を水(20ml)で洗浄した後、抽出物を硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮して油状物質を得る。酢酸エチル(5ml)およびヘキサン(15
ml)で希釈して標記化合物を得、これを濾過し、乾燥する。融点109〜11
0”;NMR(CDCIs) 7.47゜7.44.6.79.3.57.2.
93.2.366 、 CMR(CDCIs)163.1,159.8,158
.9,136.2,130.2,128.5.126.7.106.5.55.
8.45.4.33.4.29.9δ;IR(マル)1670.4.1664.
6.1572.9,1550.8,1417.7.1027.3゜782.1.
669.2;MS 257 (Mつ、 242.213.212.211.20
1.58
実施例8 ホルムアミドマロノエチルピリミジノン(vII)ツメチルアミノエ
チルピリミジノン(VI、実施例7)(4mmoI)を塩化メチレン(25m
l )に溶解し、ヨウ化メチル(0,76m1.12mmoI)を添加する。窒
素雰囲気下で2時間撹拌した後、得られた混合物を減圧濃縮する。残渣を乾TH
Fで希釈する。ジエチルホルムアミドマロナート(4mmol)およびDBU
(0,5m1)を添加し、反応物を窒素雰囲気下で4日間撹拌し、ついで、TL
C(メタノール/クロロホルム、5/95)および(アセトニトリル/クロロホ
ルム、1/4)により完全な変換が示される。得られた混合物を加熱しながら減
圧濃縮し、クロロホルム(15ml)で希釈し、水(60ml)、ついで、6N
塩酸(20ml)で洗浄する。水層をクロロホルム(40ml)で逆洗する。最
終的に2種の有機抽出物を水(40ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
濃縮する。濃縮物を酢酸エチル(40m l )で希釈して標記化合物を得る。
融点153〜155℃:NMR(CDCIs) 8.24,7.95,7.45
.7゜02、6.79.4.24.3.56.2.89および1.26δ:CM
R(CDC11)167、2.163.0.159.9.159.7.158.
9.135.9.130.3.128、5.126.7.106.6.64.8
.62.9.29.9.29.7.29.6.13゜7δ:IR(マル)336
1,1740.1722,1677.1662.1485゜1467.1454
,1377.1296.1291,1251,781,704 ;MS415(
Mつ、370,342,314,268,213,200,158および146
実施例9 ピリミジニルホモアラニンエステル(VIII)6N塩酸中のホルム
アミドマロノエチルピリミジノン(VII、実施例8.9.71mmol)の混
合物を100℃で24時間加熱する。該混合物を冷却し、減圧濃縮する。残渣を
トルエン(2x500ml)と混合し、2回濃縮して残留する水を共沸的に除去
する。ついで、固体を無水エタノール(400ml)中に取り、塩化水素で飽和
したエタノール(40ml)を0℃において添加する。4日間還流した後、混合
物を冷却し、ついで、約200m1にまで濃縮する。得られた混合物を炭酸ナト
リウム飽和水溶液(500ml)およびクロロホルム(400ml)で希釈する
。下層を水(50ml)で洗浄する。ついで、水性抽出物をクロロホルム(20
0ml)で洗浄する。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する
。この物質を酢酸エチル(20ml)およびヘキサン(5ml)から再結晶して
標記化合物を得る。融点87〜89℃:NMR(CDCIs)177.0.16
3.4,160.4,150.0.137.0,130、4.128.6.12
6.8.106.5.61.0.53.4.30.9.30.6.29.9およ
び14.2δ:MS 315(Mつ、242,275,213.200,171
.146.130および97
実施例10〜23
チャートAおよび実施例1〜5の一般的方法に従い、イー・フィッシャー(E。
Fisher) 、ベリヒテ(Berichte) 、第38巻、4186頁(
1905年)またはビオソナス(Boissonnas)ら、ヘルベチカ・キミ
カ・アクタ(Helv、 Chit^cta) 、第41巻、1875頁(19
58年)およびジャーナル・オン・アメリカン・ケミカル・ソサエティー (J
、 A+o、 CheIl、 Soc、 )第74巻、5759頁(1952年
)のホスホリレージョン法を用い、大きな変更をせずに、A欄のアミノ酸出発物
質を用いてBllのN−ホスホノ化合物を得る。
議Δ! B欄
10 L−フェニルアラニン N−(ジエチルホスホリル)−L−フェニルアラ
ニンメチルエステル、融点65〜67℃11 L−)リプトファン N−(ジエ
チルホスホリル)−L−)リブトファンメチルエステル、融点124〜125℃
12 L−フェニルアラニン N−(ジエチルホスホリル)−L−フェニルアラ
ニンエチルエステル、融点80〜81℃13 1.2.3.4− N−(ジエチ
ルホスホリル)−1,2,3,4テトラヒドロイソ テトラヒドロイソキノリン
カルボン酸メチルキノリン−3−エステル、[α]a=+3’カルボン酸
14 L−セリン N−(ジエチルホスホリル)−L−セリンメチルエステル、
[α]o−−1゜
15 L−メチオニン N−(ジエチルホスホリル)−L−メチオニンメチルエ
ステル、[α] D=+3@
16 D−フェニルグリシン N−(ジエチルホスホリル)−D−フェニルグリ
シンメチルエステル、融点66〜67℃17 4−[2−(3−N−(ジエチル
ホスホリル)−4−[2−メチル−6−フェニル (3−メチル−6−フェニル
ピリミジン−4−ピリミジン−4−オン)−イル] −DL−ホモアラニンエチ
ルオン)−イル] −DL エステル、融点130〜132℃−ホモアラニン
18 3−(2−チェニル) N−(ジエチルホスホリル)−3−(2−−DL
−アラニン チェニル)−DL−アラニンメチルエステル、CMR52,15Δ
にα−炭素
19 DL−ホモフェニル N−(ジエチルホスホリル)−L−ホモアラニン
フェニルアラニンメチルエステルCMR52,24Δにα−炭素
20DL−o−フルオロ N−(ジエチルホスホリル)−DL−o−フェニルア
ラニン フルオロフェニルアラニンメチルエステル、融点60〜61.5℃
21 L−チロシン N−(ジエチルホスホリル)−L−チロシンメチルエステ
ル、[αツー−18”
22 DL−m−フルオロN−(ジエチルホスホリル)−DL−m−フェニルア
ラニン フルオロフェニルアラニンメチルエステル、融点82〜83.5℃
23 N−メチル−L−N−(ジエチルホスホリル)−N−メチル−フェニルア
ラニン L−フェニルアラニンエチルエステル、[a]o=−6″′
実施例24 N、N’−ジェトキシホスホリル−1,2−ベンゼンジアミン(X
V)1.2−フェニルレンジアミン(XIIl、 1.08 g+ 10mmo
+)およびピリジン(3,88m1.48mmo 1)を塩化メチレン(20
ml)中で混合する。混合物を水浴で冷却し、ジエチルクロロホスファート(X
IV、 3.03m l、 21mmo1)を滴下する。反応物を20〜25°
でゆっくりと24時間撹拌する。
ついで、反応物をIN塩酸、水、ついで重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄する
。
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧除去し、標記化合物を得る。融点98
〜91℃;NMR(CDC1j)7.26,6.93,4.23および1.30
δ;1R(CHCI3からのATR)3273,2983.2934,2906
,1603゜1515.1479.1421,1393,1370.1290,
1254.1226゜1165.1099,1029.967.802.750
.623および614um−’;MS(El、m/e) 380(mつ、335
,244,198.170および108:正確な質量分析 計算値: C+41
haNtOsP忙して380.126゜実測値380.1269
実施例25 (2S)−N、N’−ジェトキシホスホリル−3−フェニル−1,
2−プロパンジアミン(XV)
(2S)−1,2−プロパンジアミン(XIIl、 189mg、 1.25m
mo l)をジクロロメタン(10ml)に溶解する。混合物を0℃に一冷却し
、DBtJ (0゜70m1,4.71mmo+)、ついで、ジエチルクooホ
スファート(XIV、 0゜68m1,4.71mmol)で処理する。反応物
を3時間撹拌し、20〜25℃にする。実施例24記載の操作により白色固体を
得る。該固体をシリカゲル上のクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム
(2/98)で溶離)に供し、適当なフラクシ露ンを集めて濃縮し、標記化合物
を得る。融点112〜114℃:NMR(CDCIs)7.27,4.10〜3
.90,3.66.3.45.3.05,2.93〜2.81および1.296
; IR(CHCIgからのATR)3186,2980.2930.2905
,1474,1395,1369.1241.1220,1166.1119,
1035.966.870.801.747および703cm−1H比旋光度[
αコoH−14° (c 1.00.メタノール);MS (FAB)(m+H
) ” 423
実施例26 ±−トランスーN、 N’−ジェトキシホスホリル−1,2−シク
ロヘキサンジアミン(XV)
土−トランス−1,2−シクロヘキサンジアミン(XrII、 1.01 g+
s、 84mmol)およびDBU (2,78m1,18.57mmol)
を塩化メチレン(20m1)中で混合する。混合物を水浴中で冷却し、ジエチル
クロロホスファート(XIV、 2.68m l )で処理すると激しい発熱が
観察される。得られた溶液を0℃で撹拌し、−晩かけてゆっくりと20〜25℃
にする。反応物をIN塩酸、ついで、セイラインで洗浄する。無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧除去して白色結晶生成物を得る。該生成物を酢酸エチル
/ヘキサンから再結晶して標記化合物を得る。融点137〜138℃;NMR(
CDCIs)4.08.3.04゜2、78.2.13.1.67.1.31お
よび1.236;IR(CHCIsからのATR)3178.2980,291
9,2854,1470.1445.139’4,1368,1221,116
2,1139.1121.1099.1055.1034.1009,964,
916.845.801,768,657および615cm−1:MS (El
、m/e)386 (mつ、341,249,233.220,204,192
,178,166.154,137,126,110.96および81
実施例27〜30
実施例24〜26の一般的方法に従うが、異なるジアミン(XIII)から出発
し、対応するN、 N’−ジホスホノジアミンエステル□ff)を得る。
実施例 N、 N’−ジホスホノジアミンエステル(XV)27 N、N’−ジ
ェトキシホスホリル−1,3−ベンゼンジアミン融点196〜212℃(分解)
28 N、N’−ジェトキシホスホリル−2,3−ナフタレンジアミン、融点1
06〜109℃
29 (2R) −N、N’−ジェトキシホスホリル−3−フェニル−1,2−
プロパンジアミン、融点111〜112℃30 (2S)−N、N’−ジェトキ
シホスホリル−3−(3−インドリル)−1,2−プロパンジアミン、NMR(
CDC]s)8.68゜7、60.7.36.7.10.4.04.3.76.
3.53゜3、19.2.97および1.256
実施例31 1−[、(エトキシメチルホスフィニル)] −4−(3−フルオ
ロメチル)−4−オキソ−ブタンホスホン酸ジエチルエステル(XVIII)3
−フルオロアセトフェノン(XVII、 123u I、138mg、1.1m
mo +)および無水テトラヒドロフラン(5ml)をドライアイス/アセトン
洛中で冷却し、ヘキサン中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(IM、
1.2m1)を添加する。反応物を一78℃で30分撹拌し、テトラヒドロフラ
ン(lrrtl)中の1−[(エトキンメチルホスフィニル)]−]1−エチニ
ルホスホン酸ジエチルエステルXVl、 ill何例2270mg、 1.0m
mo +)を添加する。反応物を一78℃で1.5時間撹拌し、ついで、0℃で
1時間撹拌する。塩化アンモニウム飽和溶液で反応を停止した後、反応物を減圧
濃縮し、残渣をクロロホルムで抽出する。抽出物をセイラインで洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥する。溶媒を減圧除去し、油状勧賞を得る。これをクロロホルム
中に取り、45gのシリカゲルスラリー(クロロホルム中で充填)上でクロマト
グラフィーを行う。カラムをメタノール/クロロホルム(1/99.1リツトル
)、ついで、メタノール/クロロホルム(2%、2リツトル)を流す。TLC分
析により純粋なフラクシヨンを見いだし、合一する。溶媒を減圧除去し、標記化
合物を得る。
NMR(CDCIs) 7.75,7.64,7.43,7.26,4.16.
3.41.2.49−2.30.1.70および1.33δ; IR(CHCI
sからのATR)3435.2985,2910.1688.15B9.148
4,1445,1414.1393.1370.1304.1245.1163
,1098.1024,969,895゜841.794,759,684およ
び619cm−’;MS (El、m/e)408(m”)、380,363,
301,285,271,258,123および95実施例32 1−[(エト
キシメチルホスフィニル)]−4−(3−フルオロフェニル)−4−オキソ−ブ
タンホスホン酸ジエチルエステル、2ナトリウム塩(XVIII)
1−[(エトキシメチルホスフィニル)] −4−(3−フルオロメチル)−4
−オキソ−ブタンホスホン酸ジエチルエステル(mIl、実施例31.118m
g。
0.289mmol)を濃塩酸(2ml)に溶解する。溶液を24時間還流し、
ついで、濃縮する。生成物を水中に取り、IN水酸化ナトリウムでpHを7にす
る。得られた溶液を凍結乾燥して標記化合物を得る。HNMR(D!O)7.8
6、7.76.5.56.7.42.2.17.1.92および1.38δ、F
TIR(MeOHからのATR)3072.168B、1589,1485,1
444,1296.1250..1156.1083.876.753.683
.631,156.1083、876.753.683.631および618c
m−’;MS (FAB)正確な質量分析 計算値: C+ + H+ s F
N a z O@ P 1として(m’″+H)=369.1566、実測値
:369.0110
実施例33 1−[(エトキンメチルホスフィニル)]−4−(3−ピリジル)
−4−オキソ−ブタンホスホン酸ジエチルエステル(XVIII)実施例31の
一般的方法に従い、大きな変更をしないが、3−アセチルピリジン(XVTI、
241μl、266mg、2.2mmol)を用いて標記化合物を得る。
NMR(CDCIs) 9.21.8.82.8.34.7.52,4.16.
3.46.2.39、1.71および1.35δ;FTIR(CHCIgからの
ATR)3459.2983.2908,1689,1586,1479,14
45,1419.1392,1372.1302,1230,1163,109
7,1028,967.894,794゜706.665および616cm”;
MS(El) 391(mつ、346,284.271,258,254,10
6および78チヤートA
便宜上、ホスホノ化合物(XII)なる語を用いて命名する。そしてこの語は、
式(III) :
R,−CH[NRe−PO(OR<X0Rs)]C00Rs (III)で示さ
れる「ベンジル−タイプ」のN−ホスホノ化合物、式(IX) :
R,−CH[NR?−PO(OR4XOR1)]C00RI (IX)で示され
る「非フェニル−タイプ」のN−ホスホノ化合物、式(X)
Ra−CH[NRe PO(ORaXORs)]C00Rs (X)で示される
「フェニル−タイプ」のN−ホスホノ化合物および式(XI)
R+e−CH[NR++ PO(○R4X0Rfi)ICOORl (XI)で
示される「フェニルエチレン−タイプ」のN−ホスホノ化合物を包含することを
意味する。
R+ CH(N Hz) COOH(I −N Ht )薯
■
↓
R+−CH(NHz)COORs (II NHり↓
R+−CH[NH−PO(OR4)(ORs)]GOORs (III NH)
■
(チャートA続き)
↓
R+−CH[NR−PO(OR4XORs)]C00Rs (III−NR)↑
■
R+−CH(NHR)COORs (II−NR)↑
R,−CH(NHR)COOH(I−NR)チャートC
[N−PO(OR4XORi)]なる表記11、分子フラグメント−N−P(0
)−0R4
OR。
を表す。
RI C)I[NR1PO(OR4)(ORs)]C00Rs (III)な!
表記1t、以下の構造式
%式%
[
)]
[(0)
国際調査報告
国際調査報告 LIS 9304891フロントページの続き
(51) [nt、 C1,6識別記号 庁内整理番号C07F 9/24 Z
9155−4H9/40 C9155−4H
(31)優先権主張番号 965,980(32)優先臼 1992年10月2
2日(33)優先権主張国 米国(US)
FI
(81)指定国 EP(AT、BE、CH,DE。
DK、ES、FR,GB、GR,IE、IT、LU、MC,NL、PT、SE)
、0A(BF、BJ、CF、CG、CI、CM、GA、GN、ML、MR,NE
、SN。
TD、TG)、AT、AU、BB、BG、BR,BY。
CA、CH,CZ、DE、DK、ES、FI、GB、HU、JP、KP、KR,
KZ、LK、LU、MG、MN、MW、NL、No、NZ、PL、PT、RO,
RU。
SD、SE、SK、UA、US、VN
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.関節炎または炎症性炭患を有するヒトを治療法するための医薬品を製造する ための式(III): R1−CH[NR2−PO(OR4)(OR5)]COOR3(III)[式中 、R1はR1−3−(CR1−1R1−2)m−、ここにR1−1およびR1− 2は同じまたは異なり、−HまたはC1〜C4アルキルであって、n=1、R1 −3は、 所望により1ないし5個の−F、−C1、−Br、−OH、−OR1−4または それらの組合せで置換されていてもよい−φ(ここにR1−4はC1〜C5アル キルあるいは−CO−C1〜C4アルキル)、所望により1ないし7個の−F、 −C1、−Br、−OH、−OR1−4またはそれらの組合せで置換されていて もよい1−または2−ナフチル(ここにR1−4は前記定義に同じ)、 所望により1または2個の−F、−C1、−Br、−OH、−OR1−4または それらの組合せで置換されていてもよい2−または3−インドリル(ここにR1 −4は前記定義に同じ); R2は−HまたはC1〜C4アルキル;R2は−HまたはC1〜C4アルキル; R4は−HまたはC1〜C6アルキル;R5は−HまたはC1〜C6アルキルで あって、R4およびR5は−緒になって5ないし7原子からなる複素環を形成す る]で示される「ベンジルータイプ」のN−ホスホノ化合物およびその医薬上許 容される塩の使用。 2.R1が所望により1個の−OHで置換されていてもよいφ−CH2−である 請求項1記載の使用。 3.R2が−Hまたは−CH3である請求項1記載の使用。 4.R3がC1〜C4アルキルである請求項1記載の使用。 5.R4がC1〜C4アルキルであって、R5がC1〜C4アルキルである請求 項1記載の使用。 6.「ベンジルータイプ」のN−ホスホノ化合物(III)が、N−ジエチルホ スホリル−3−フルオロフェニルアラニンメチルエステル、N−(ジエチルホス ホリル)−L−フェニルアラニンメチルエステル、N−(ジエチルホスホリル) −L−トリプトファンメチルエステル、N−(ジエチルホスホリル)−L−フェ ニルアラニンエチルエステルN−(ジエチルホスホリル)−DL−O−フルオロ フェニルアラニンメチルエステル、 N−(ジエチルホスホリル)−L−チロシンメチルエステル、N−(ジエチルホ スホリル)−N−メチル−L−フェニルアラニンエチルエステル からなる群から選択される請求項1記載の使用。 7.式(IX); R6−CH[NR7−PO(OR4)(OR5)]COOR3(IX)[式中、 R3は−HまたはC1〜C4アルキル;R4は−HまたはC1〜C6アルキル; R5は−HまたはC1〜C6アルキルであって、ここにR4およびR5は−緒に なって5ないし7原子からなる複素環を形成し、R6はR6−3−(CR6−1 R6−2)m−、ここにR6−1およびR6−2は同じまたは異なり、−Hまた はC1〜C4アルキルであって、m=1〜4、R6−3は、 オルト−(−CH2−R6−4)−フェニル−(ここにR6−4およびR7は− 緒になって5ないし9原子からなる群より選択される環を形成する)、所望によ り1ないし3個の−F、−C1、−Br、−OH、−OR4−6またはそれらの 組合せで置換されていてもよい2−または3−チエニル(ここにR5−6はC1 〜C3アルキルあるいは−CO−C1〜C4アルキル、R7は−HまたはC1− C4アルキル)、 所望により1ないし3個の−F、−C1、−Br、−OH、−OR4−6または それらの組合せで置換されていてもよい2−、3−および4−ピリジル(ここに R6−6は前記定義に同じであって、R7は−HまたはC1〜C4アルキル)、 3−メチル−6−フェニル−ピリミジン−4−オン−2−イル(ここにフェニル 部分は所望により1ないし3個の−F、−C1、−Br、−OH、−OR6−6 (R6−6は前記定義に同じであって、R7は−HまたはC1〜C4アルキル) で置換されていてもよい)、 所望により1ないし6個の−F、−C1、−Br、−OH、−OR6−6または それらの組合せで置換されていてもよい2−または4−キノリニル(ここにR6 −6は前記定義に同じであって、R7は−HまたはC1〜C4アルキル)、所望 により1または2個の−F、−C1、−Br、−OH、−OR6−4またはそれ らの組合せで置換されていてもよい2−トリアジニル(ここにR6−6は前記定 義に同じであって、R7は−HまたはC1〜C4アルキル)、−OHおよび−O −R6−5(ここにR6−6はC1〜C4アルキル)、−SHおよび−S−R6 −5(ここにR6−5は前記定義に同じ)を意味する] で示される「非フェニル−タイプ」のN−ホスホノ化合物およびその医薬上許容 される塩。 8.R6がチエニルおよび−F、−C1または−Br原子で置換されているチエ ニルである請求項7記載の式(IX)で示される「非フェニル−タイプ」のN− ホスホノ化合物。 9.R7が−Hまたは−CH3である請求項7記載の式(IX)で示される「非 フェニル−タイプ」のN−ホスホノ化合物。 10.R3がC1〜C4アルキルである請求項7記載の式(IX)で示される「 非フェニル−タイプ」のN−ホスホノ化合物。 11.R4がC1〜C4アルキルであって、R5がC1〜C4アルキルである請 求項7記載の式(IX)で示される「非フェニル−タイプ」のN−ホスホノ化合 物。 12.「非フェニル−タイプ」のN−ホスホノ化合物が、N−(ジエチルホスホ リル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンカルボン酸メチルエステル 、 N−(ジエチルホスホリル)−L−セリンメチルエステル、N−(ジエチルホス ホリル)−L−メチオニンメチルエステル、N−(ジエチルホスホリル)−4− [2−(3−メチル−6−フェニルピリミジン−4−オン)−イル]−DL−ホ モアラニンエチルエステル、N−(ジエチルホスホリル)−3−(2−チエニル )−DL−アラニンメチルエステル からなる群より選択される請求項7記載の式(IX)で示される「非フェニル− タイプ」のN−ホスホノ化合物。 13.式(X): R8−CH[NR9−PO(OR4)(OR5)]COOR8(X)[式中、R 3は−HまたはC1〜C4アルキル;R4は−HまたはC1〜C6アルキル;R 5は−HまたはC1〜C6アルキルであって、R4およびR5は−緒になって5 ないし7個の原子からなる複素環を形成し、R6は、 所望により1ないし5個の−F、−C1、−Br、−OH、−OR6−4または それらの組合せで置換されていてもよい−φ(ここにR6−4はC1〜C3アル キルあるし、は−CO−C1〜C4アルキル)、所望により1ないし7個の−F 、−C1、−Br、−OH、−OR6−4またはそれらの組合せで置換されてい てもよい1−または2−ナフチル(ここにR6−4はC1〜C3アルキルあるい は−CO−C1〜4アルキル)、1または2個の−F、−C1、−Br、−OH 、−OR6−4またはそれらの組合せで置換されていてもよい2−または3−イ ンドリル(ここにR6−4は前記定義に同じ); R9は−HまたはC1〜C6アルキルであって、R4およびR5は−緒になって 5ないし7個の原子からなる複素環を形成する]で示される「フェニル−タイプ 」のN−ホスホノ化合物およびその医薬上許容される壇。 14.R8が所望により1または2個の−OHまたは−Fで置換されていてもよ い−φである請求項13記載の式(X)で表される「フェニル−タイプ」のN− ホスホノ化合物。 15.R9が−Hまたは−CH3である請求項13記載の式(X)で表される「 フェニル−タイプ」のN−ホスホノ化合物。 16.R3がC1〜C4アルキルである請求項13記載の式(X)で表される「 フェニル−タイプ」のN−ホスホノ化合物。 17.R4がC1〜C4アルキルであってR5がC1〜C4アルキルである請求 項13記載の式(X)で表される「フェニル−タイプ」のN−ホスホノ化合物。 18.「フェニル−タイプ」のN−ホスホノ化合物が、N−(ジエチルホスホリ ル)−D−フェニルグリシンメチルエステルからなる群より選択される請求項1 3記載の式(X)で表される「フェニル−タイプ」のN−ホスホノ化合物。 19.式(XI): R10−CH[NR11−PO(OR4)(OR5)]COOR3(XI)[式 中、R3は−HまたはC1〜C4アルキル;R4は−HまたはC1〜C6アルキ ル;R5は−HまたはC1〜C6アルキルであって、R4およびR5は−緒にな って5ないし7個の原子からなる複素環を形成し;R10はR10−3(CR1 0−1R10−2)p−、ここにR10−1およびR10−2は同じまたは異な り、−HまたはC1〜C4アルキル、p=2〜4であって、R10−3は、 所望により1ないし5個の−F、−C1、−Br、−OH、−OR10−4また はそれらの組合せで置換されていてもよいφ−(ここにR10−4C1〜C3ア ルキルあるいは−CO−C1〜C4アルキル)、所望により1ないし7個の−F 、−C1、−Br、−OH、−OR10−4またはそれらの組合せで置換されて いてもよい1−または2−ナフチル(ここにR10−4はC1〜C3アルキルあ るいは−CO−C1〜C4アルキル)、所望により1または2個の−F、−C1 、−Br、−OH、−OR10−4またはそれらの組合せで置換されていてもよ い2−または3−インドリル(ここにR10−4は前記定義に同じ)、 2−[3−メチル−6−フェニルピリミジン−4−オン]イル(ここにR11は −HまたはC1〜C4アルキルを意味する]で示される「フェニルエチレン−タ イプ」のN−ホスホノ化合物およびその医薬上許容される壇。 20.R10が−CH2CH2−φおよび−CH2−CH2−φ−OHである請 求項19記載の式(XI)で示される「フェニルエチレン−タイプ」のN−ホス ホノ化合物。 21.R11が−Hまたは−CH3である請求項19記載の式(XI)で示され る「フェニルエチレン−タイプ」のN−ホスホノ化合物。 22.R3がC1〜C4アルキルである請求項19記載の式(XI)で示される 「フェニルエチレン−タイプ」のN−ホスホノ化合物。 23.R4がC1〜C4アルキルであってR5がC1〜C4アルキルである請求 項19記載の式(XI)で示される「フェニルエチレン−タイプ」のN−ホスホ ノ化合物。 24.「フェニルエチレン−タイプ」のN−ホスホノ化合物が、N−(ジエチル ホスホリル)−L−ホモフェニルアラニンメチルエステルからなる群より選択さ れる請求項19記載の式(XI)で示される「フェニルエチレン−タイプ」のN −ホスホノ化合物。 25.式(XV): ▲数式、化学式、表等があります▼(XV)[式中、R4は−HまたはC1〜C 6アルキルであって、R4およびR5は−緒になって5ないし7個の原子からな る複素環を形成し;R12は、 C1〜C4アノレキル、 C5〜C7シクロアルキル、 R12−3(CR12−1R12−2)−(ここにR12−1およびR12−2 は同じまたは異なり、−HまたはC1〜C4アルキル)、n=0または1であっ て、R12−3は、所望により1ないし5個の−F、−C1、−Br、−OH、 −ORは12−4またはそれらの組み合わせで置換されていてもよい−φ(ここ にR12−4はC1〜3アルキルあるいは−CO−C1〜C4アルキル)、所望 により1ないし7個の−F、−C1、−Br、−OH、−OR12−4またはそ れらの組み合わせで置換されていてもよい1−または2−ナフチル(ここにR1 2−4は前記定義に同じ)、所望により1または2個の−F、−C1、−Br、 −OH、−OR12−4またはそれらの組み合わせで置換されていてもよい2− または3−インドリル(ここにR12−4は前記定義に同じ)であり、R13は 、 C1〜C4アルキル、 C5〜C7シクロアルキル、 R13−3−(CR13−1R13−2)m−(ここに13−1およびR13− 2は同じまたは異なり、−HまたはC1〜C4アルキル、n=0または1)、R 13−3は、所望により1ないし5個の−F、−C1、−Br、−OH、−OR 13−4またはそれらの組み合わせで置換されていてもよい−φ(ここにR13 −4はC1〜C3アルキルあるいは−CO−C1〜C4アルキル)、所望により 1ないし7個の−F、−C1、−Br、−OH、−OR13−4またはそれらの 組み合わせで置換されていてもよい1−または2−ナフチル(ここにR13−4 は前記定義に同じ)、所望により1または2個の−F、−C1、−Br、−OH 、−OR134ほたはそれらの組み合わせで置換されていてもよい2−または3 −インドリル(ここにR13−4は前記定義に同じ)であって、R12およびR 13は結合炭素原子と−緒になって、 (1)フェニル環(R17および18は−緒になりて二重結合を形成)、(2) 2.2′−ナフチル環(R17およびR18は−緒になって二重結合を形成)、 または (3)C5〜C6のシクロアルキル環(R17およびR18は−H)を形成する ] で示されるN,N′−ジホスホノジアミンエステル類およびその医薬上許容され る垣。 26.R4がC1〜C4アルキルであってR8がC1〜C4アルキルである請求 項25記載の式(XV)で示されるN,N′−ジホスホノジアミンエステル類。 27.R12が−CH2−φおよび−CH2−[3−インドリル]、R13が− Hであって、R12およびR13は−緒になってフェニル環、2,2′−ナフチ ル環および6原子からなるシクロアルキル環を形成する請求項25記載の式(X V)で示されるN,N′−ジホスホノジアミンエステル類。 28.N,N′−ジエトキシホスホリル−1,2−ベンゼンジアミン、(2S) −N,N′−ジエトキシホスホリル−3−フェニル−1,2−プロパンジアミン 、 ±−トランス−N,N′−ジエトキシホスホリル−1,2−シクロヘキサンジア ミン、 N,N′−ジエトキシホスホリル−2,3−ナフタレンジアミン、(2R)−N ,N′−ジエトキシホスホリル−3−フェニル−1,2−プロパンジアミン、 (2S)−N,N′−ジエトキシホスホリル−3−(3−インドリル)−1,2 −プロパンジアミン からなる群より選択される請求項25記載の式(XV)で示されるN,N′−ジ ホスホノジアミンエステル類。 29.式(XVIII): R14−X−(CW)m1−CR15R16−CH2−CM[P(O)(OR4 )(OR6)]〔P(O)(OR4)(OR19)〕(XVIII)[式中、m 1は0または1; Mは−H、−C1または−CH3; R4はC1〜C6アルキル; R5はC1〜C6アルキルであって、ここにR4およびR5は−緒になって5な いし7原子からなる複素環を形成し; R14は、 (1)−φ(所望により1または2個の−φ、あるいは1ないし5個の−F、− C1、−Br、−I、−NO2、−CN、−CF3、C1〜C10アルキル、C 3〜C7シクロアルキル、−OH、C1〜C4アルコキシ、−SH、−NH2で 置換されていてもよい)、 −O−CO−R14−1(ここにR14−1はC1〜C10アルキル、C3〜C 7シクロアルキル、ピリジン)、−(CH2)m1−COO−R14−2(ここ にn1は1ないし3であって、R14−2は−H、C1〜C6アルキル、−φ、 −CH2−φ、所望により1ないし5個の−F、−C1、−Br、−I、−NO 2、−CN、−CF3、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、− OH、C1〜C4アルコキシ、−O−φ、C1〜C4アルキルチオ、−N−CO −R14−3で置換されていてもよい−φ(ここにR14−3はC1〜C10ア ルキル、C3〜C7シクロアルキル、ピリジン)、−(CH2)m4−COOR 14−9(ここにn4は1ないし3であって、R14−9はC1〜C6アルキル 、−φ、−CH2−φ、所望により1ないし5個の−F、−C1、−Br、−I 、−NO2、−CN、−CF3、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアル キル、−OH、C1〜C4アルコキシ、−O−φ、C1〜C4アルキルチオで置 換されていてもよい−φ)、−O−S(O)2−R14−4(ここにR14−4 はC1〜C10アルキル、所望により1ないし5個の−F、−C1、−Br、− I、−NO2、−CN、−CF3、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロア ルキル、−OH、C1〜C4アルコキシ、−O−φ、C1〜C4アルキルチオ、 −N−CO−R2−3(ここにR2−3は前記定義に同じ)で置換されていても よい−φ、所望により1または2個の−φで置換されていてもよいナフタレン、 所望により1ないし7個の−F、−C1、−Br、−I、−NO2、−CN、− CF3、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、−OH、C1〜C 4アルコキシ、−O−φ、C1〜C4アルキルチオまたは−N(CH3)2で置 換されていてもよいナフタレン)、−N(R14−5)(R14−6)(ここに R14−5およびR14−6は同じまたは異なり、−H、C1〜C6アルキル、 C3〜C7シクロアルキル、−φ、2−ピリジニル、3−ピリジニル、4−ピリ ジニルであって、ここにR2−5およびR2−6は結合窒素原子と−緒になって 4〜6個の炭素原子を含む複素環、1−モルホリンおよび1−ピペリジン環を形 成する) −N(R14−7)−CO−R14−1(ここに14−7はH、C1〜C4アル キル、C3〜C7シクロアルキル、−φ、2−ピリジニル、3−ピリジニル、4 −ピリジニルであって、R14−1は前記定義に同じ)、−N(R14−3)− CO−O−R14−4(ここにR14−5は}H、C1〜C6アルキル、C3〜 C7シクロアルキル、−φおよび−CH2−φ)、−N(R14−7)−CO− N(R14−5)(R14−6.)(ここにR14−5、R14−6およびR1 4−7は前記定義に同じ)、−N(R14−7)−SO2−R14−4(ここに R14−4およびR14−7は前記定義に同じ) (2)2−および3−フラニル(所望により1または2個の−φで、あるいは1 ないし3個の−F、−C1、−Br、−I、−NO2、−CN、−CF3、C1 〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、−OH、−SH、−NH2で置 換されていてもよい) −O−CO−R14−1(ここにR14−1Hは前記定義に同じ)、−O−S( O)2−R14−4(ここにR14−4は前記定義に同じ)、−N(R14−5 )(R14−6)(ここにR14−5およびR14−6は前記定義に同じ、 −N(R14−7)−CO−R14−1(ここにR14−1およびR14−7は 前記定義に同じ)、 −N(R14−5)−CO−O−R14−6(ここにR14−5およびR14− 6は前記定義に同じ)、 −N(R14−7)−CO−N(R14−5)(R14−6)(ここにR14− 5、R14−6およびR14−7は前記定義に同じ)、−N(R14−7)−S O2−R14−4(ここにR14−4およびR14−7は前記定義に同じ) (3)2−、4−および5−ピリミジニル(所望により1または2個の−φで、 あるいは1ないし3個の−F、−C1、−Br、−I、−NO2、−CN、−C F3、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、−OH、−SH、− NH2で置換されていてもよい)、−O−CO−R14−1(ここにR14−1 は前記定義に同じ)、−O−S(O)2−R14−4(ここにR14−4は前記 定義に同じ)、−N(RH14−5)(R14−6)(ここにR14−5および R14−6は前記定義に同じ)、 −N(R14−7)−CO−R14−1(ここにR14−1および14−7は前 記定義に同じ)、 −N(R14−5)−CO−O−R14−6(ここにR14−5およびR14− 8は前記定義に同じ)、 −N(R14−7)−CO−N(R14−5)(R14−6)(ここにR14− 5、R14−6およびR14−7は前記定義に同じ)、−N(R14−7)−S O2−R14−4(ここにR14−4およびR14−7)は前記定義に同じ) (4)2−、3−および4−ピリジニル(所望により1または2個の−φで、あ るいは1ないし3個の−F、−C1、−Br、−I、−NO2、−CN、−CF 3、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、−OH、−SH、−N H2で置換されていてもよい) −O−CO−R14−1(ここにR14−1は前記定義に同じ)、−O−S(O )2−R14−4(ここにR14−4は前記定義に同じ、−N(RH14−5) (R14−6)(ここにR14−5およびR14−6は前記定義に同じ)、 −N(R14−7)−CO−R14−1(ここにR14−1およびR14−7は 前記定義に同じ)、 −N(R14−5)−CO−O−R14−6(ここにR14−5およびR14− 6は前記定義に同じ)、 −N(R14−7)−CO−N(R14−5)(R14−6)(ここにR14− 5、R14−6およびR14−7は前記定義に同じ)、−N(R14−7)−S O2−R14−4(ここにR14−4およびR14−7は前記定義に同じ) (5)2−および3−チオフェニル(所望により1または2個の−φで、あるい は1ないし3個の−F、−C1、−Br、−I、−NO2、−CN、−CF3、 −C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、−OH、−SH、−NH 2で置換されていてもよい)、 −O−CO−R14−1(ここにR14−1は前記定義に同じ)、−O−S(O )2−R14−4(ここにR14−4は前記定義に同じ)、−N(R14−5) (R14−6)(ここにR14−5およびR14−6は前記定義に同じ)、 −N(R14−7)−CO−R14−1(ここにR14−1およびR14−7は 前記定義に同じ)、 −N(R14−5)−CO−O−R14−6(ここにR14−5およびR14− 6は前記定義に同じ) −N(R14−7)−CO−N(R14−5)(R14−6)(ここにR14− 5、R14−6およびR14−7は前記定義に同じ)、−N(R14−7)−S O2−R14−4(ここにR14−4およびR14−7は前記定義に同じ) (6)1−または2−ナフタリル(所望により1または2個の−φで、あるいは 1ないし7個の−F、−C1、−Br、−I、−NO2、−CN、−CF3、C 1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、−OH、−SH、−NH2で 置換されていてもよい)、 −O−CO−R14−1(ここにR14−1は前記定義に同じ)、−O−S(O )2−R14−4(ここにR14−4は前記定義に同じ)、−N(R14−5) (R14−4)(ここにR14−5およびR14−6は前記定義に同じ)、 −N(R14−7)−CO−R14−1(ここにR14−1およびR14−7は 前記定義に同じ)、 −N(R14−5)−CO−O−R14−6(ここにR14−5およびR14− 6は前記定義に同じ)、 −N(R14−7)−CO−N(R14−5)(R14−6)(ここにR14− 5、R14−6およびR14−7は前記定義に同じ)、−N(R14−7)−S O2−R14−4(ここに14−4およびR14−7は前記定義に同じ) (7)所望により1または2個の−F、−C1、−Br、C1〜C4アルコキシ 、C1〜C4アルキルまたは−φで置換されていてもよい2−チアゾリル(8) 所望により1ないし4個の−OHまたはC1〜C4アルコキシで置換されていて もよい2−ベンゾチアゾリル (9)C1〜C4アルキル (10)C3〜C6シクロアルキル (R15/R16−I)R15およびR16は結合炭素原子と−緒になって3な いし7個の炭素原子からなるシクロアルキル環を形成し、(R15/R16−I I)R15は−Hであって、R16は−H、R14−4、−CO−O−R14− 3、−CO−R2、−CN、−CO−NH−R2、−NH−CO−R14−1、 −S−R14−1および所望により−φで置換されていてもよい−CO−NH− チァジァゾール、ここにR14、R14−1、R14−4およびR14−5は前 記定義に同じ、 (R15/R16−III)R15は−Hであって、R16は−F、−C1、− Brまたは−I)、 (R15/R16−IV)R15およびR16は同じまたは異なりC1〜C16 アルキル;(W1−I)W1は=O、=S、=N−N(R14−7)2、ここに R14−7は前記定義に同じ、 (W1−II)W1はW1−1:W1−2、ここにW1−1およびW1−2は問 じであってC1〜C4アルコキシ、−O−φ,C1〜C4アルキルチオまたは− S−φ、(W1−III)W1はW1−3:W1−4(ここにW1−3およびW 1−4は結合炭素原子と−緒になって1,3−ジオキサン、1,3−ジオキンラ ン、1,3−ジチアン、1,3−ジチオランまたは1,3−オキソアチオラン環 システムを形成)、(W1−IV)W1は−H:−W1−5、ここにW1−5は 、−OH、 −SH、 −NH2、 −S−W1−6、ここにW1−6はC1〜C4アルキル、−O−CO−R14− 1、ここにR14−1は前記定義に同じ、−O−S(O)2−R14−4、ここ にR14−4は前記定義に同じ、−N(R14−5)(R14−6)、ここにR 14−5およびR14−6は前記定義に同じ、−N(R14−7)−CO−R1 4−1、ここにR14−1およびR14−7は前記定義に同じ、 −N(R14−5)−CO−O−R14−8、ここにR14−6およびR14− 8は前記定義に同じ、 −N(R14−7)−CO−N(R14−5)(RH−6)、ここにR14−5 、R14−6およびR14−7は前記定義に同じ、 −N(R14−7)−SO−R14−4、ここにR14−4およびR14−7は 前記定義に同じ; R19はC1〜C4アルキル; Xは−(CH2)m2−または−(CH=CH)m3−、ここに2は0ないし5 であってn3は0ないし2、ただしR4が−R14−4である場合にはm1は1 ]で示されるホスホノホスフィナートエステル類およびその医薬上許容される壇 。 30.R4がC1〜C4アルキルであってR3がC1〜C4アルキルである請求 項29記載の式(XVIII)で示されるホスホノホスフィナートエステル類。 31.R14が2−ピリジニル、3−ピリジニル、2−フラニル、2−チエニル または所望により1ないし2個の−F、C1、−N(R14−7)−CO−R1 4−1(ここにR14−7は−Hであって、RH14−1はC1アルキル、C2 アルキルまたは−φ)で置換されていてもよい−φである請求項29記載の式( XVIII)で示されるホスホノホスフィナートエステル類。 32.n2およびn3が0である請求項29記載の式(XVIII)で示される ホスホノホスフィナートエステル類。 33.Wが=0である請求項29記載の式(XVIII)で示されるホスホノホ スフィナートエステル類。 34.m1が1である請求項29記載の式(XVIII)で示されるホスホノホ スフィナートエステル類。 35.R15が−Hであって、R16が−H、R14−4、−CO−O−R14 −5、−CO−R14、−CNおよび−CO−NH−R14である請求項29記 載の式(XVIII)で示されるホスホノホスフィナートエステル類。 36.Mが−Hである請求項29記載の式(XVIII)で示されるホスホノホ スフィナートエステル類。 37.ホスホノホスフィナートエステルが、1−[(エトキシメチルホスフィニ ル)]−4−(3−フルオロフェニル)−4−オキソープタンホスホン酸ジエチ ルエステル、1−[(エトキシメチルホスフィニル)〕−4−(3−ピリジル) −4−オキソーブタンホスホン酸ジエチルエステル である請求項29記載の式(XVIII)で示されるホスホノホスフィナートエ ステル類。
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