JPH07508533A - 活性物質を制御して放出するための組成物およびそのような組成物の調製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 活性物質を制御して放出するための組成物およびそのような組成物の調製方法 本発明は活性物質を標的環境に徐々に放出させる（ｄｅｌａｙｅｄ　ｒｅｌｅａ ｓｅｄ。

以下徐放性という）組成物に関し、その活性物質は多糖マトリックス中に包含さ れている。

活性物質の徐放性組成物、例えば哺乳動物の胃腸管に経口投与するための徐放性 薬剤は、とりわけ活性物質の投与を小数回の服用で行うことができ、そして目的 とする環境により一定濃度が得られるので有利である。

徐放性組成物には多様な形態が知られている。徐放性の形態の１つは、中に活性 物質を含有するマトリックスの存在から成ることができ、そのマトリックスは含 水環境中でゆっくりと溶解し、したがって活性物質が遅れた様式で放出される。

この種の組成物は、例えば欧州特許出願公開第２４Ｌ　１７９号明細書に開示さ れている。マトリックスがキサンタンのような天然多糖で形成されているこの種 の組成物は、国際特許出願公開筒８７、０５２１２号明細書に開示されている。

それら組成物の変形で、とりわけ英国特許出願第２．２４１．４８５号明細書に 開示されているのは、活性物質が水溶性ストッパー付きの不溶性カプセル中に包 装されているものである。

徐放性のための別の組成物は例えば欧州特許出願公開第３８１．１８２号明細書 に開示されているような、活性物質が侵食により放出される組成物である。

徐放性組成物７′〜トリツクス原料がセルロースまたはセルロース誘導体のよう なβ−グルカンであるものは、特に国際特許出願公開筒８８．１０２８４号明細 書およびオランダ国特許出願公開第８７．０２２９４号明細書（英国特許出願公 開部２．１９５．８９３号明細書と同じ）開示されている。経口投与のための薬 剤の放出を制御するマトリックスとして、最高に改良された澱粉を使用すること はＪ、　ＨｅｒｍａｎおよびＪ、　Ｐ、　ＲｅｍｏｎによりＩｎｔ、Ｊ、　Ｐｈ ａｒ＋ｎａｃｅｕｔｉ二猛５６．５１−６３二次５６５−７０（１９８９）に記 載されている。

直鎖澱粉画分であるアミロースも活性化合物のキャリアー材料として提案された 。英国特許第１．０７２．７９５号明細書は“老化（ｒｅｔｒｏｇｒａｄｅｄ） 　”アミロース、すなわち会合したアミロースの使用を記載している。欧州特許 出願公開第３４３．９９３号明細書は”ガラス状（ｇｌａｓｓｙ）”アミロース 、すなわち無定形アミロースの１種を活性物質の徐放性材料として使用すること を記載している。

活性物質の徐放性のための周知組成物は、しばしば活性物質の放出が理想的な零 次反応速度（すなわち単位時間あたりに一定量が放出される）で進行するのでは なく、−次反応速度（すなわち単位時間あたりに放出量が減少する）か、あるい はそれより悪いという不利を生じ、さらにマトリックスとして使用する材料はし ばしば高価である。

本発明の目的は活性物質をできる限り零次曲線に従い放出し、かつ健康および／ または環境に無害であり、そしてさらに使用に際して経済的である組成物、およ びそれらを調製する方法を提供することである。

そのためこの目的は、活性物質を中に包含するマトリックスが本質的に結晶質の 直鎖グルカンを含んでなることを特徴とする本発明の組成物により達成される。

このグルカンは好ましくはα−グルカンであり、特にα−１，４−グルカンであ す；、そして好ましくは本質的にヘリックス構造を有する。　α−１，４−グル カンは、それぞれが１−位および４−位を介してα−架橋により結合している無 水グルコース単位から構成されている本質的に直鎖の多糖であると理解されてい る。別の直鎖グルカン類（多糖）も、例えばβ−１，３−グルカン類のようにヘ リックス構造をとることができると考えられるならば使用できる。

一般的に適当なα−１，４−グルカン類は、澱粉画分および澱粉誘導体である。

α−１，４−グルカンは例えばアミロースであることができる。アミロースは１ ００−１０００オーダーの重合度（ＤＰ）であるα−１，４−無水グルコース単 位の直鎖である。アミロースの形状ひとつはいわゆるアミロースＶ（＾ｖｅｂｅ ）であり、これは無定形構造をもち、そして硫酸マグネシウムにより水性溶液か ら沈殿するアミロースである。アミロースＶから誘導できる結晶構造をもつ生成 物を使用する。いわゆるヘリックスアミロースまたは結晶質アミロースは、水に 溶解し、そして１−ブタノールのような複合体−生成剤（ｃｏｍｐｌｅｘ−ｆｏ ｒｍｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）で複合化（ｃｏｍｐｌｅｘｉｎｇ）　Ｌ／てアミロー スから得ることができ、その後複合−生成剤は注意深く噴霧−乾燥するか、ある いはエタノール、メタノールまたはアセトンで処理することにより除去できる。

複合−生成剤を使用するアミロースの分画は、Ｗ、　Ｄｖｏｎｃｈら、Ｊ、　Ａ ｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、　、　７２．１７４８−１７５０（１９５０）およ びＳ、　Ｌａｎ５ｋｙら、凪よ、７１．４０６６−４０７５（１９４９）に開示 されている。

本発明の組成物に使用する結晶質および／またはヘリックスアミロースは、複合 剤を使用する方法と同様に澱粉から直接得ることもでき、さらに複合体を洗浄し てアミロペクチンを除去することが含まれる。

水性溶液からアミロ計スを沈殿させて、結晶質のへリノクスアミロースを調製す るために適当な複合剤は当該技術分野において周知である。

それらには１．１．２．２−テトラクロロエタン、ンクロヘキサン、１．１．１ −および１．１．２−　トリクロロエタン、ベンゼン、クロロホルム、フルオロ ベンゼン、０−キシレン、２．３−ジメチルブタン、Ｃ３−Ｃ，アルコール類お よびフェノール類（ブタノール、アミルアルコール、シクロヘキサノール、ヘキ サノールおよび２−オクタツールのような）、イソプロピルケトン、キノ編集（ １９６１）を参照のこと。

分枝グルカン類を脱分枝することにより得られる誘導体、特にアミロペクチンも 適している。そのためにはアミロペクチンのα−１，６結合を、好ましくは酵素 的に分解しくＫｏｂａｙａｓｈｉ、　Ｓ、ら、Ｃｅｒｅａｌ　Ｃｈｅｔ　６３． ７ｌ−７４（１９６８）およびオランダ国特許第１６０．６１５号および同１６ ５．５００号明細書を参照のこと）、直鎖デキストリンであるアミロデキストリ ンを生成する。これは最大が１５から２５の間であり、そして最大が４５から７ ５の間である１５−７５オーダーの平均鎖長（ＤＰ）である。ヘリックスアミロ ースのようにアミロデキストリンは１回転が約６−７個の無水グルコース単位で ヘリックスの形成が起こる。

本組成物の使用に適する結晶質のα−１，４−グルカンは、不適当な種類のグル カンとはそれらの赤外線スペクトル吸収により区別できる。結晶質アミロースお よびアミロデキストリンは、ちょうどシクロデキストリンのように約１１５０． １０８０および１０２０ｃｒ　’に鋭い吸収があり、−力無定形アミロースはこ れらの波長では広い、または識別できない吸収を表すだけである。

驚くべきことには、−↓記のような結晶質直鎖グルカンをマトリックス形成材料 として含んで成る錠剤および他の投与製剤は、わずかに分解を受けるか、あるい は分解を受けず、ならびに例えば通常消化管中で澱粉を分割する酵素であるα− アミラーゼにより、または酸による攻撃をわずかに受けるか、あるいは受けない ことが分かった。さらに錠剤は破壊に耐性であることがわかり、しばしば微結晶 質セルロース（例えばＡｖｉｃｅｌ：商標）よりも破壊耐性が高いことが分かっ た。

好ましくはマトリックス原料は少なくとも５重量％の水を含有する。

原料が５％未満の水を含有する場合は、使用可能な放出パターンが得られるが、 強度は微結晶質セルロースよりも良くはなく、あるいは悪い。

好ましくは原料は２５重量％以下の、そしてより好ましくは２０重量％以下の水 を含有する。特にマトリックス原料は７−１６重量％の水を含有する。

さらにマトリックス原料は他の増量剤および助剤を含むことができる。

したがって例えば最高２５重量％含量の非−結晶質アミロースの存在が妨害する ことはない。多くの種類の澱粉は約２５％のアミロースを含有し、そしてこれら の澱粉をアミロペクチンを脱分枝することによりアミロデキストリンを調製する ために使用するならば、澱粉をマトリックス形成材料の出発物質として使用する 場合に残りのアミロースを除去する必要はない。

適当な助剤は、それ自体が活性物質の組成物用に周知の助剤であり、例えば硫酸 マグネシウムのような潤滑剤、補助溶媒、ｐＨ調整剤、保存剤、崩壊剤、着色剤 、芳香剤等である。

マトリックスから活性物質の放出パターンを改変する助剤は、例えばラクトース のようなそれ自体不活性な助剤であるか、あるいはマトリックス原料を内側から 外側幌十解することを補助できるα−アミラーゼのような活性な助剤であり、有 利に存在することができる。

活性物質はマトリックス原料中に実質的に任意の所望濃度で存在することができ る。一般的に活性物質の量は、部分的には所望する用量に依存して、例えば組成 物の０．１−８０重量％に作成することができる。より具体的にはその量は０． ５から５０重量％の間である。この範囲内で、残存する活性物質の量に依存しな い放出速度が得られ、すなわちこれは零次曲線を有する。これはまたは本発明の 組成物の予期せぬ観点である。

本発明の組成物の放出速度は、マトリックス原料中の活性物質濃度、単位剤形（ 特に表面積／容量比）、組成物の存在にかかる力、崩壊−促進剤の存在（例えば ラクトースまたはα−アミラーゼ）、あるいは崩壊−遅延剤（例えばコーティン グ剤または不活性増量剤）の１つ以上のパラメーターを変化させることにより調 整できる。

活性物質は様々な性質のものであることができる。例えば経口、直腸、膣内また は経皮的投与のための薬剤、診断薬、食品材料または状態調節剤、水または土壌 に加えられる芳香剤、天然肥料または栄養素、保存剤、ワクチン物質、ホルモン 、遺伝物質、制御剤、誘引薬、成長促進剤等であることができる。活性物質は有 機または無機のいずれかであることができる。活性物質の混合物も本発明の組成 物により投与することができる。放出は動物の胃腸管、あるいは植物または土壌 のような水性媒質中で起こるが、空気中でも起こる。

本発明の組成物は特に低分子量物質（例えば分子量が１，０００ダルトン（Ｄ） 未満）を制御して放出するに適する。活性物質が水性媒質中に放出される場合は 、活性化合つの親水性も放出速度に重要である。したがって最高的１，５００Ｄ ａの分子量１を有する親水性物質も効果的に放出されるが、疎水性物質に関して は、経験的な上限は約５００Ｄａである。

組成物をさらに保護するため、またはさらに放出を制御するために、あるいは例 えば着色または味覚官能性を与えるためにコーティングを付して提供することも できる。組成物はまた、例えば顆粒状または粉末状の活性物質を含有するマトリ ックス原料を中に含むカプセル状態であることもできる。

本発明の組成物は例えば錠剤、粉末、顆粒、プラスターおよびインブラントのよ うな任意の所望する形態であることができる。

錠剤は活性物質を、マトリックス原料としての直鎖グルカンおよび任意の他の助 剤とともに直接混合して加工できる。しかし、好ましくは活性物質とマトリック ス原料とを機械的に混合する前、または後に混合物を造粒し、そして次に錠剤に する。

実施例１ ７５％の活性物質を含有するアミロデキストリンマトリックス錠剤からテオフィ リンの放出を測定した。アミロデキストリンとテオフィリンの混合物を混合およ び乾燥造粒した後、造粒物を５ｋＮ、　１０ｋＮ、および１５ｋＮの力でそれぞ れ圧縮した。錠剤は３００ｍｇの重量で、２２５■ｇのテオフィリン（＝７５％ ）および約９％の水を含んで成り、直径が９＋ｕ＋であった。錠剤から活性物質 の放出は緩衝液のｐｎが６．８の水性媒質中で、２４時間にわたって測定し、そ して溶液中に出て行った元の量を百分率で第１図に表す。

実施例■ １０％の活性物質を含有するアミロデキストリンマトリックス錠剤からテオフィ リンの放出を測定し件。アミロデキストリンとテオフィリンの混合物を混合およ び乾燥造粒もた後、造粒物を５ｋＮ、１０ｋＮ、および１５ｋＮの力でそれぞれ 圧縮した。錠剤は３０昨ｇの重量で、３０ｍｇのテオフィリン（＝１０％）およ び約３２％の水（１０，７％）を含んで成り、直径が９ｍ１１ｍであった。錠剤 から活性物質の放出は緩衝液のｐＨが６．８の水性媒質中で、２４時間にわたっ て測定し、そして溶液中に出て行った元の量を百分率で第２図に表す。

実施例■ ３０％の活性物質を含有するアミロデキストリンマトリックス錠剤からバラセタ モールの放出を測定した。アミロデキストリンとパラセタモールの混合物を混合 した後、錠剤をｌ０ｋＮのカで打った。錠剤は３０ｏｉ１ｇの重量で、９％ｇの パラセタモール（２３０％）および約９％の水（１０，７％）を含んで成り、直 径が９１１Ｉ１１であった。３個の錠剤から活性物質の放出を緩衝液のｐＨが６ ．８の水性媒質中で、８時間にわたって測定し、そして溶液中に出て行った元の 量を百分率で第３図に表す。

実施例■ ３０％の活性物質を含有するアミロデキストリンマトリックス錠剤がらパラセタ モールのインビボ吸収を測定した。アミロデキストリンとパラセタモールを混合 した後、錠剤を１０ｋＮの力で打った。錠剤は３３３ｍｇの重量で、１０ｈｇの バラセタモール（２３０％）を含んで成り、直径が９１であった。３ＱＯｍｇの バラセタモール用量に対応するこれらの錠剤を試験患者が服用した。３２時間に わたる累積的吸収を、測定した血液レベルをもとに計算した。この累積的吸収を 第４図に示す。本発明の組成物を投与することにより生じた血液レベル（）およ び直接投与により生じた血液レベル（）を第５図に表す。

実施例Ｖ それぞれ１０および３０％の活性物質を含有するアミロデキストリンマトリック ス錠剤からプロ力イン［］Ｃ１の放出を測定した。アミロデキストリンとプロカ イン■Ｃ１を混合した後、錠剤を］、ＯｋＮの力で打った。錠剤は３００ｍｇの 重量で、それぞれ３０および９％ｇのプロカイン■Ｃ１（＝ｌＯおよび３０％） を含んで成り、直径が９ｍ−であった。錠剤から活性物質の放出は緩衝液のｐＨ が６．８の水性媒質中で、８時間にわたって測定し、それを第６図に表す。

実施例■ ３０％の活性物質を含有するアミロデキストリンマトリックス錠剤からのメチル パラベンの放出を測定した。アミロデキストリンとメチルパラベンを混合した後 、錠剤それぞれを１０ｋＮおよび１５ｋＮの力で打った。錠剤は３０ｈｇの重量 で、９０ｍｇのメチルパラベン（２３０％）を含んで成り、直径が９ａ＋ｍであ った。錠剤から活性物質の放出は緩衝液のｐＨが６．８の水性媒質中で、２０時 間にわたって測定し、それを第７図に表す。

実施例■ ３０％の重クロム酸カリウム塩を含有するアミロデキストリンマトリックス錠剤 を調製した。アミロデキストリンおよび重クロム酸カリウム塩ならびに０，５％ のステアリン酸マグネシウム（潤滑剤として使用する錠剤助剤）を混合した後、 錠剤をそれぞれ１０ｋＮおよび１５ｋＮの力で打った。

錠剤は３００＋ａｇの重量で、９０ｍｇの重クロム酸カリウム塩（２３０％）を 含んで成り、直径が９ａｎであった。錠剤から活性物質の放出は緩衝液のｐＨが ６゜８の水性媒質中で、２０時間にわたって測定し、それを第８図に表す。

実施例■ ５重量％の活性物質を含葺ニジアミロデキストリンマトリックス錠剤からジアゼ パムの放出を測定した。アミロデキストリンおよびジアゼパムを混合した後、錠 剤をそれぞれ１０ｋＮおよび１５ｋＮの力で打った。錠剤は３００ｍｇの重量で 、１５ｍｇのジアゼパム（＝５％）を含んで成り、直径が９龍であった。錠剤か ら活性物質の放出は緩衝液のｐＨが６．８の水性媒質中で、２０時間にわたって 測定し、それを第９図に表す。

実施例■ ３０重量％の活性物質を含有するアミロデキストリンマトリックス錠剤からプレ ドニソロンの放出を測定した。アミロデキストリンおよびプレドニソロンを混合 した後、錠剤をそれぞれ１０ｋＮおよび１５ｋＮの力で打った。

錠剤ＩＬ　３００ｍｇの重量で、９０ｍｇのプレドニソロン（２３０％）を含ん で成り、直径が９ｍｍであった。錠剤から活性物質の放出は緩衝液のｐＨが６． ８の水性媒質中で、２０時間にわたって測定し、それを第１０図に表す。

実施例Ｘ ３０重量％の活性物質を含有するアミロデキストリンマトリックス錠剤からアト ラジンの放出を測定した。アミロデキストリンおよびアトラジンを混合した後、 錠剤をそれぞれ１０ｋＮおよび１５ｋＮの力で打った。錠剤は３００ｍｇの重量 で、９０ｍｇのアトラジン（２３０％）を含んで成り、直径が９ｍｍであった。

錠剤から活性物質の放出は緩衝液のｐＨが６．８の水性媒質中で、２２時間にわ たって測定し、それを第１１図に表す。

実施例Ｘ １００ｇのアミロデキストリンを２ｇのカーボン（ｃａｒｖｏｎｅ）と丸底フラ スコ中で撹拌した。このように得られた混合物から面積が１３ｍｍで、３００ｇ 重量の錠剤を圧縮形成器（スベカソト社、ケント、英国　５ｐｅｃａｔ、Ｌｔｄ 、　Ｋｅｎｔ。

ＧＢ）中て圧縮した。圧縮時間は粉、間で、圧縮力は５から５０ｋＮで変化させ た。

カーボンのガス相への放出は、隔膜で密閉された５−リットルのフラスコ中で測 定した。ガス試料はシリンジを使用してフラスコから採取し、ガスクロマトグラ フ（ＧＣカラムニクロム（Ｃｈｒｏ＋ａ）　ｆＡＷ８０−１００メツシユで１０ ％ＦＦＡＰ　、注入装置２４０℃：カラム１６０℃：検出器２８０°Ｃ：ガス流 速４５ｍ１／分；参照；エタノール中の１０ｍＭカーボン溶液）で分析した。５ ０ｋＮ（※）の力で圧縮した錠剤の放出プロフィール、および粉末（△）の比較 を第１２図に表す。比較的迅速な放出が最初の２時間で観察され、続いて少なく とも８０時間のゆっ（りとした零次反応速度放出が観察された。

８０時間にわたって全量５ｍｇのカーボンの約１．７−２．５ｍｇが錠剤から放 出し、これは錠剤あたり約２．１−３．１・１０−５ｇ／　ｈ、すなわち８　１ ４１１ｇ／ｃ＋ａ２．ｈ、に相当する。カーボンの制御された放出は、例えばジ ャガイモの保存に重要である。放出速度はまた錠剤の多孔性および充填を変化さ せることにより制御できる。

実施例■ ヘリックス構造（準安定形）アミロースの調製：ａ）澱粉分画 ２２ｍ１の２−メチル−１−ブタノールを含有する１リツトルの水中に、１００ ｇの澱粉を１６０℃で溶解する。澱粉を安定化するために、０．１重量％の硫酸 ナトリウムを加える。溶液を冷却した後、結晶質のアミロース−メチルブタノー ル複合体が沈殿する。沈殿を遠心により回収し、アミロペクチン（溶解している ）を除去するために２−メチル−１−ブタノール溶液で数回洗浄する。複合体中 の水も続いて遠心（初回）または濾過によりエタノールで複合体を洗浄する牛と により除去する。このように複合体を結晶質アミロース−エタノール複合体に転 換する。いわゆる準安定形（この形態のアミロースは冷水中で一時的に安定であ るためにそのようにいわれている）は、５０℃にて五酸化燐の存在中で、エタノ ールを真空（１０１■Ｈｇ）で除去することにより得られる。

ｂ）アミロース分画 アミロースを粗原料として選択する場合は、アミロペクチンを除去するために必 要な洗浄工程は省いてもよい。残りに関しては、方法は上記と同様である。

２−メチル−１−ブタノールに代えて使用できる多くの他の複合剤も注目できる 。しかし各複合剤の臨界濃度を考慮すべきである。したがって臨界濃度の澱粉を 使用し、そして臨界濃度またはより高濃度のアミロースを使用してよい。多（の 複合剤の臨界濃度を以下に要約する（Ｊ、Ｍｕｅｔｇｅｅｒｔ、Ａｄｖａｎｃｅ ｓ　ｉｎ　Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第１６巻、アカデ ミツク出版（１９６１）　、第３００−３０５頁から引用）：複合化剤（１００ ｍｌの水あたりの臨界濃度）：１−ブタノール（４，２）　イソプロピルケトン （０，６）アミルアルコール（１，８）　シクロヘキサノール（０，５）ｌ−ヘ キサノール（０，３）　フェノール（２，５）２−オクタツール（０，０４）　 キノリン（０，６）クロラール水和物（５−８）　酪酸（１１）実施例Ｘ■ それぞれ２重量％または１０重量％のテオフィリン−１水和物を含有するヘリッ クスアミロ−スズＬ品質アミロース、実施何店に従い調製）を調製した。顆粒状 結晶質１曳ロースおよび適当量のテオフィリンを混合した後、錠剤を１ＱｋＮの 力で打った。錠剤は３０ｈｇの重量で、６または３０ｍｇのテオフィリンを含ん で成り、直径が９Ｉｎｓであった。錠剤から活性物質の放出は緩衝液のｐＨが６ の水性媒質中で、１３時間にわたって測定し、それを第１３図に表す。図は２％ 錠剤（連続線）および１０％錠剤（破線）のそれぞれについて零次放出を表す。

実施例ＸＩＶ １０重量％のテオフィリン−１水和物を含有するヘリックスアミロース（結晶質 アミロース、実施例■に従い調製）を調製した。乾燥造粒した（“スラップ・ｓ ｌｕｇｇｅｄ”）結晶質アミロースおよび適当量のテオフィリンを混合した後、 錠剤を１０ｋＮの力で打った。錠剤は３００ｍｇの重量で、３０ｍｇのテオフィ リンを含んで成り、直径が９ＩｎＩ１１であった。錠剤から活性物質の放出は緩 衝液のｐＨが６の水性媒質中で、１３時間にわたって測定し、それを第１４図に 表す。図は零次放出を表す。

時間（時） 時　間　（時） 時間（時） 時間（時） ８Ｃ−（ 時間（時） 時間（時） 補正書の写しく翻訳文）提出書　（特許法第１８４条の８）

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．マトリックス原料が本質的に結晶質の直鎖グルカンを含んで成ることを特徴 とする、活性物質が多糖マトリックスに包含されている、活性物質を制御放出す るための組成物。
2. ２．グルカンがα−グルカンである請求の範囲第１項記載の組成物。
3. ３．グルカンが本質的にヘリックス構造を有する請求の範囲第１または２項記載 の組成物。
4. ４．マトリックス原料がアミロデキストリンまたはヘリックス構造を有するアミ ロ−スから得た画分を含んで成る請求の範囲第３項記載の組成物。
5. ５．マトリックス原料が５−２５重量％の水を含有する請求の範囲第１ないし４ 項のいずれか１項記載の組成物。
6. ６．放出パタ−ンを改変するラクト−スまたはα−アミラ−ゼのような１種以上 の助剤も含有する請求の範囲第１ないし５項のいずれか１項記載の組成物。
7. ７．活性物質が０．１−８０重量％、好ましくは０．５−５０重量％の量で存在 する請求の範囲第１ないし６項のいずれか１項記載の組成物。
8. ８．活性物質が１，５００ダルトン未満の分子量、特に１，０００未満の分子量 を有する請求の範囲第１ないし７項のいずれか１項記載の組成物。
9. ９．活性物質が薬剤である請求の範囲第１ないし６項のいずれか１項記載の組成 物。
10. １０．本質的に結晶質の直鎖グルカンを造粒し、造粒前または後に活性物質と混 合し、そして造粒した混谷物を所望の形態にする、前記請求の範囲のいずれか１ 項に記載の組成物の調製法。