DE69305346T2

DE69305346T2 - Zusammensetzung zur kontrollierten abgabe eines wirkstoffes und verfahren zur herstellung derselben

Info

Publication number: DE69305346T2
Application number: DE69305346T
Authority: DE
Inventors: Arie Cornelis Besemer; Coenraad Ferdinand Lerk
Original assignee: Nederlandse Organisatie voor Toegepast Natuurwetenschappelijk Onderzoek TNO
Current assignee: Nederlandse Organisatie voor Toegepast Natuurwetenschappelijk Onderzoek TNO
Priority date: 1992-07-03
Filing date: 1993-07-02
Publication date: 1997-04-30
Anticipated expiration: 2013-07-03
Also published as: GR3022195T3; DE69305346D1; EP0648116B1; ES2095658T3; AU4589393A; CA2139494A1; DK0648116T3; NL9201195A; WO1994001092A1; AU678166B2; EP0648116A1; US5585114A; ATE143801T1; JPH07508533A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf eine Zusammensetzung zur verzögerten Wirkstoffabgabe in eine Zielumgebung wobei der Wirkstoff in einer Polysaccharidmatrix vorliegt.
Zusammensetzungen zur verzögerten Abgabe eines Wirkstoffs, zum Beispiel zur verzögerten Abgabe eines Medikaments zur oralen Verabreichung in den Gastrointestinaltrakt eines Säugers, haben unter anderem die Vorteile, daß die Verabreichung des Wirkstoffes in einer kleinen Anzahl von Dosen erfolgen kann und daß eine konstantere Konzentration in der Zielumgebung erhalten wird.
Zusammensetzungen zur verzögerten Abgabe sind in verschiedenen Formen bekannt. Eine Form der verzögerten Abgabe kann die Anwesenheit einer Matrix umfassen worin der Wirkstoff enthalten ist, wobei sich die Matrix langsam in der wasserhaltigen Umgebung auflöst und so den Wirkstoff in verzögerter Weise abgibt; eine Zusammensetzung dieses Typs ist zum Beispiel in der europäischen Patentanmeldung EP-A-241,179 offenbart. Eine Zusammensetzung dieses Typs, bei der die Matrix aus einem natürlichen Polysaccarid wie Xanthan gebildet ist, ist in der internationalen Patentanmeldung WO-A-87,05212 offenbart. Entsprechend einer Variante davonv wird der Wirkstoff in unlösliche Kapseln gepackt, welche mit einem wasserlöslichen Pfropfen ausgestattet sind, wie unter anderem in der britischen Patentanmeldung 2,241,485 offenbart.
Eine andere Form einer Zusammensetzung zur verzögerten Abgabe ist eine Zusammensetzung, aus welcher der Wirkstoff durch Erosion freigesetzt wird, wie zum Beispiel in der europäischen Patentanmeldung EP-A-381,182 offenbart.
Zusammensetzungen zur verzögerten Abgabe bei denen das Matrixmaterial ein p-Glucan wie Cellulose oder ein Cellulosederivat ist, sind unter anderem offenbart in der internationalen Patentanmeldung WO-A-88,10284 und in der niederländischen Patentanmeldung 87,02294 (= GB-A-2,195,893). Die Verwendung einer Wärme-modifizierten Stärke als Matrix zur kontrollierten Abgabe eines Medikaments zur oralen Verabreichung ist in J. Herman und J.P. Remon Int. J. Pharmaceutics, 56, 51-63 und 65-70 (1989) beschrieben.
Amylose, ein geradkettiges Stärkefragment, wurde ebenfalls als Trägermaterial für aktive Verbindungen vorgeschlagen: Das britische Patent 1 0721795 beschreibt die Verwendung von "retrograder" Amylose, d.h. assoziierte Amylose; die EP-A-343,993 beschreibt die Verwendung von "glasiger" Amylose, d.h. eines der Typen amorpher Amylose, als die Abgabe verzögerndes Material für Wirkstoffe.
Die bekannten Zusammensetzungen zur verzögerter Abgabe von Wirkstoffen haben häufig den Nachteil, daß die Abgabe des Wirkstoffes nicht entsprechend einer idealen Geschwindigkeit 0. Ordnung verläuft, womit eine konstante Menge pro Zeiteinheit gemeint ist sondern mit einer Geschwindigkeit erster Ordnung, womit eine pro Zeiteinheit ansteigende Menge gemeint ist, oder schlechter; darüberhinaus sind die als Matrix verwendeten Materialien oft teuer.
Ziel der Erfindung ist eine Zusammensetzung und eine Methode für ihre Herstellung bereitzustellen, welche einen Wirkstoff so weit wie möglich entsprechend einem Verlauf 0. Ordnung abgibt, und welche zusätzlich unschädlich für die Gesundheit und/oder die Umwelt ist, und welche darüberhinaus ökonomisch in ihrer Verwendung ist.
Dieses Ziel wird erreicht mit einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung, welche zu diesem Zweck dadurch charakterisiert ist, daß das Matrixmaterial, in welchem der Wirkstoff vorliegt, ein im wesentlichen kristallines geradkettiges Glucan umfaßt. Das Glucan ist vorzugsweise ein α-Glucan und im besonderen ein α-1,4- Glucan und hat vorzugsweise im wesentlichen eine Helixstruktur.
Unter α-1,4-Glucan ist ein im wesentlichen geradkettiges Polysaccharid zu verstehen, welches sich aus Anhydroglucoseeinheiten zusammensetzt, welche untereinander durch α-Brücken über die 1-Position und 4-Position verbunden sind. Andere geradkettige Glucane (Polysaccharide) können ebenfalls verwendet werden sofern diese befähigt sind eine helikale Struktur anzunehrmen, wie zum Beispiel β- 1,3-Glucane.
Geeignete α-1,4-Glucane sind gewähnlich Stärkefragmente und Stärkedenvate. Das α-1,4-Glucan kann zum Beispiel eine Amylose sein. Amylose ist eine geradkettige α-1,4-Anhydroglucoseeinheit mit einem Polymerisationsgrad (DP) in der Größenordnung von 100 - 1.000. Eine Form einer Amylose ist die sogenannte Amylose V (Avebe), eine Amylose, die eine amorphe Struktur hat und aus einer wäßrigen Lösung durch Magnesiumsulfat ausgefällt wird. Verwendet wird ein Produkt mit einer kristallinen Struktur, welches von Amylose V abgeleitet werden kann. Diese sogenannte helikale Amylose oder kristalline Amylose kann erhalten werden aus Amylose durch Auflösen in Wasser und komplexieren mit einem komplexbildenden Mittel wie 1-Butanol, woraufhin das komplexbildende Mittel vorsichtig durch Sprüh-Trocknung oder durch Behandlung mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol, Methanol oder Aceton, entfernt werden kann. Die Fraktionierung der Amylose unter Verwendung komplexbildender Mittel ist durch W. Dvonch et al., J. Am. Chem. Soc., 72, 1748-1750 (1950) und S. Lansky et al. Ibid., 71, 4066-4075 (1949) offenbart.
Die kristalline und/oder helikale Amylose für die Verwendung in der Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann auch direkt aus Stärke erhalten werden, in einem ähnlichen Prozeß unter Verwendung eines komplexbildenden Mittels, einschließlich Waschen des Komplexes um das Amylopektin zu entfernen.
Geeignete komplexbildende Mittel für die Herstellung kristalliner, helikaler Amylose durch Ausfällen der Amylose aus einer wäßrigen Lösung sind in dem Fachgebiet bekannt. Sie schließen ein: 1,1,2,2-Tetrachlorethan, Cyclohexan, 1,1,1- und 1,1,2-Trichlorethan, Benzol, Chloroform, Fluorbenzol, o-Xylol, 2,3-Dimethylbutan, C&sub3;- C&sub8; Alkohole und Phenole, wie Butanol, Amylalkohol, Cyclohexanol, Hexanol und 2- Octanol, Isopropylketon, Chinolin, Chloralhydrat, Buttersäure usw. Nachzusehen z. B. in J. Muetgeert, Advances in Carbohydrate Chemistry, Bd. 16 Ed. Melville, Wolfrom, Acad. Press (1961).
Derivate, die durch Abbau der Verzweigungen verzweigter Glucane erhalten werden, im besonderen Amylopektine, sind ebenfalls geeignet, Zu diesem Zweck werden die α-1,6-Bindungen des Amylopektins gespalten, vorzugsweise enzymatisch (siehe Kobayashi, S. et al., Cereal Chem. 63, 71-74 (1968) und im niederländischen Patent 160,615 und 165,500) unter Bildung von Amylodextrin, einem geradkettigen Dextrin. Dieses hat eine mittlere Kettenlänge (DP) in der Größenordnung von 15-75, mit einem Maximum zwischen 15 und 25 und einem Maximum zwischen 45 und 75. Amylodextrin, tritt wie die helikale Amylose in Helixform mit annähernd 6 bis 7 Anhydroglucoseeinheiten pro Windung auf.
Das für die Verwendung in der vorliegenden Zusammensetzung geeignete kristalline α-1,4-Glucan kann von den ungeeigneten Typen durch ihr Infrarot-Spektrum unterschieden werden. Die kristalline Amylose und Amylodextrin, ebenso wie Cyclodextrin haben scharfe Absorptionen bei etwa 1150, 1080 und 1020 cm&supmin;¹, wohingegen amorphe Amylose bei diesen Frequenzen nur breite und mäßige Absorptionen zeigt.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß Tabletten oder andere Verabreichungsformen, welche kristalline geradkettige Glucane als Matrix-bildendes Material umfassen, einem nur geringem oder keinem Abbau und Angriff durch β-Amylase, einem Enzym das normalerweise Stärke spaltet, zum Beispiel im Verdauungstrakt oder durch Säure, unterliegen. Zusätzlich wurde gefunden, daß die Tabletten beständig gegen Bruch sind, und daß sie oft beständiger gegen Bruch sind als mikrokristalline Cellulose (zum Beispiel Avicel ).
Das Matrixmaterial enthält vorzugsweise mindestens 5 Gew.-% Wasser. Wenn das Material weniger als 5 Gew.-% Wasser enthält, wird ein brauchbares Abgabe- Schema erhalten, die Stärke ist dann jedoch nicht besser oder sogar schlechter als diejenige von mikrokristalliner Cellulose. Das Material enthält vorzugsweise nicht mehr als 25 Gew.-% und mehr bevorzugt nicht mehr als 20 Gew.-% Wasser. Im Besonderen enthält das Matrixmaterial 7 bis 16 Gew.-% Wasser.
Das Matrixmaterial kann zusätzlich andere Füllstoffe und Hilfsstoffe enthalten. So ist zum Beispiel die Anwesenheit nicht kristalliner Amylose bis zu einem Gehalt von 25 Gew.-% nicht störend. Viele Arten von Stärke enthalten etwa 25 % Amylose. Werden diese Stärken zur Herstellung von Amylodextrin durch Abbau der Verzweigungen des Amylopektins verwendet, muß die zurückbleibende Amylose, wenn die Stärke als Startmaterial für das Matrix bildende Material verwendet wird, nicht entfernt werden.
Geeignete Hilfsstoffe sind die für Wirkstoffzusammensetzungen an sich bekannten Hiifsstoffe, wie Gleitmittel, zum Beispiel Magnesiumstearat, Hilfslösungsmittel pH-Regulatoren, Konservierungsstoffe, Auflösungshilfsmittel, Färbemittel, Geschmackstoffe und ähnliche.
Die Anwesenheit von Hilfsstoffen, die das Schema der Wirkstoffabgabe aus der Matrix modifizieren, wie Hilfsstoffe, die selbst inaktiv sind, zum Beispiel Laktose oder aktive Hilfsstoffe wie α-Amylase, welche die Auflösung des Matrixmaterials erleichtern, kann ebenfalls vorteilhaft sein.
Der Wirkstoff kann in dem Matrixmaterial in nahezu jeder gewünschten Konzentration vorliegen. Im allgemeinen kann sich die Menge des Wirkstoffes zum Beispiel aus 0,1 bis 80 Gew.-% bezogen auf die Zusammensetzung, teilweise abhängig von der gewünschten Dosierungu zusammensetzen. Im Besonderen liegt die Menge zwischen 0,5 und 50 Gew.-%. In diesem Bereich wird ein Abgabeverhältnis erreicht, das unabhängig von der zurückbleibenden Wirkstoffmenge ist, was gleichbedeutend ist mit einer Kurve 0. Ordnung. Dies ist ebenfalls ein unerwarteter Aspekt der Zusammensetzungen gemäß der Erfindung.
Das Abgabeverhältnis der Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann durch Variation eines oder mehrerer der folgenden Parameter angepaßt werden: Wirkstoffkonzentration im Matrixmaterial, Form der Dosierungseinheit, besonders das Flächen/Kapazitäts Verhältnis, Kraft mit welcher die Zusammensetzung zusammengepreßt wird, Anwesenheit von Auflösungs-beschleunigenden Mitteln, zum Beispiel Laktose oder α-Amylase oder Auflösungs-verzögernden Mittel, wie eine Beschichtung oder ein inerter Füllstoff.
Der Wirkstoff kann von verschiedener Beschaffenheit sein. Zum Beispiel können es Medikamente zur oralen, rektalen, vaginalen oder transdermalen Verabreichung, diagnostische Mittel, Nahrungsmittel oder Konditionierungsmittel, Geschmacksstoffe, dem Wasser oder dem Erdreich zuzusetzender Dünger oder Nährstoff, Konservierungsmittel, Impfstoffe, Hormone, genetisches Material, Steuerungsmittel, Anziehungsmittel, Wachstumsbeschleuniger und ähnliche sein. Die Wirkstoffe können entweder organisch oder anorganisch sein. Mischungen von Wirkstoffen können mittels der Zusammensetzung gemäß der Erfindung ebenfalls verabreicht werden. Die Abgabe kann in einem wäßrigen Medium erfolgen wie der Gastrointestinaltrakt von Tieren, oder in Pflanzen oder in das Erdreich, jedoch ebenfalls in die Luft.
Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung ist besonders geeignet für die kontrollierte Abgabe von Substanzen mit niedrigem Molekulargewicht, wie diejenigen mit einem Molekulargewicht von weniger als 1,000 Dalton (D). Wenn der Wirkstoff in ein wäßriges Medium abgegeben wird, so ist die Hydrophihe des Wirkstoffes ebenfalls wichtig für das Abgabeverhältnis. So werden hydrophile Substanzen mit einem Molekulargewicht von bis zu etwa 1.500 Da noch effektiv freigesetzt während die anwendbare obere Grenze für hydrophobe Substanzen bei etwa 500 Da liegt.
Die Zusammensetzung kann auch mit einer Beschichtung ausgestattet sein, die einen weiteren Schutz oder eine weitere Kontrolle für die Abgabe vermittelt, oder zum Beispiel eine färbende- oder Geschmacksfunktion hat. Die Zusammensetzung kann auch in Form von Kapseln, in welcher das Wirkstoff enthaltende Matrixmaterial enthalten ist, vorliegen, zum Beispiel in Granulat- oder Pulverform.
Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann in jeder gewünschten Form vorliegen, wie Tabletten, Pulver, Granulate, Pflaster oder Implantate.
Die Tabletten können direkt nach dem Mischen des Wirkstoffes mit dem geradkettigen Glucan als Matrixmaterial und jedem anderen Hilfsstoff gepreßt werden. Vorzugsweise wird die Mischung jedoch vor oder nach dem physikalischen Mischen des Wirkstoffes mit dem Matrixmaterial granuliert und wird dann tablettiert.

Beispiel I

Die Abgabe von Theophyllin aus 75 % des Wirkstoffes enthaltenden Amylodextrin-Matrix-Tabletten wurde bestimmt. Nach dem Mischen und trocken Granulieren einer Mischung aus Amylodextrin und Theophyllin wurde das Granulat unter einem Druck von 5 kN, 10 kN beziehungsweise 15 kN verdichtet. Die Tabletten wogen 300 mg, umfassend 225 mg Theophillin (=75 %) und etwa 9 % Wasser und hatten einen Durchmesser von 9 mm. Die Abgabe des Wirkstoffes aus den Tabletten wurde in wäßrigem Medium, Puffer pH 6,8, über einen Zeitraum von 24 Stunden bestimmt und ist in Abbildung 1 in Prozent der in Lösung gegangen ursprünglichen Menge gezeigt.

Beispiel II

Die Abgabe von Theophyllin aus 10 % des Wirkstoffes enthaltenden Amylodextrin-Matrix-Tabletten wurde bestimmt. Nach dem Mischen und trocken Granulieren einer Mischung aus Amylodextrin und Theophyllin wurde das Granulat unter einem Druck von 5 kN, 10 kN beziehungsweise 15 kN verdichtet. Die Tabletten wogen 300 mg, umfassend 30 mg Theophillin (=10 %) und 32 mg Wasser (10,7 %) Wasser und hatten einen Durchmesser von 9 mm. Die Abgabe des Wirkstoffes aus den Tabletten wurde in wäßrigem Medium Puffer pH 6,8, über einen Zeitraum von 24 Stunden bestimmt und ist in Abbildung 2 in Prozent der in Lösung gegangen ursprünglichen Menge gezeigt.

Beispiel III

Die Abgabe von Paracetamol aus 30 % des Wirkstoffes enthaltenden Amylodextrin-Matrix-Tabletten wurde bestimmt. Nach dem Mischen von Amylodextrin und Paracetamol wurden Tabletten unter einem Druck von 10 kN gepreßt. Die Tabletten wogen 300 mg, umfassend 90 mg Paracetamol (=30 %) und etwa 9 % Wasser und hatten einen Durchmesser von 9 mm. Die Abgabe des Wirkstoffes aus 3 Tabletten wurde in wäßrigem Medium, Puffer pH 6,8 über einen Zeitraum von 8 Stunden bestimmt und ist in Abbildung 3 in Prozent der in Lösung gegangen ursprünglichen Menge gezeigt.

Beispiel IV

Die in vivo-Absorption von Paracetamol aus 30 % des Wirkstoffes enthaltenden Amylodextrin-Matrix-Tabletten wurde bestimmt. Nach dem Mischen von Amylodextrin und Paracetamol wurden Tabletten unter einem Druck von 10 kN gepreßt. Die Tabletten wogen 333 mg, umfassend 100 mg Paracetamol (=30 %) und hatten einen Durchmesser von 9 mm. Drei Tabletten, entsprechend einer Dosierung von 300 mg Paracetamol, wurden von Testpersonen eingenommen. Die kumulative Absorption über einen Zeitraum von 32 Stunden wurde auf Basis des bestimmten Blutspiegels berechnet. Diese kumulative Absorption ist in Abbildung 4 gezeigt. Der Blutspiegel, der aus der Verabreichung der Zusammensetzung gemäß der Erfindung resultiert (+) und derjenige, der aus der direkten Verabreichung resultierende (*) sind in Abbildung 5 gezeigt.

Beispiel V

Die Abgabe von Procain. HCl aus 10 % beziehungsweise 30 % des Wirkstoffes enthaltenden Amylodextrin-Matrix-Tabletten wurde bestimmt. Nach dem Mischen von Amylodextrin und Procain. HCl wurden Tabletten unter einem Druck von 10 kN gepreßt. Die Tabletten wogen 300 mg, umfassend 30 mg beziehungsweise 90 mg Procain. HCl (=10 und 30 %) und hatten einen Durchmesser von 9 mm. Die Abgabe des Wirkstoffes aus den Tabletten in wäßriges Medium Puffer pH 6,8, über einen Zeitraum von 8 Stunden wurde bestimmt und ist in Abbildung 6 gezeigt.

Beispiel VI

Die Abgabe von Methylparaben aus 30 % des Wirkstoffes enthaltenden Amylodextrin-Matrix-Tabletten wurde bestimmt. Nach dem Mischen von Amylodextrin und Methylparaben wurden Tabletten unter einem Druck von 10 kN beziehungsweise 15 kN gepreßt. Die Tabletten wogen 300 mg, umfassend 90 mg Methylparaben (=30 %) und hatten einen Durchmesser von 9 mm. Die Abgabe des Wirkstoffes aus den Tabletten in wäßriges Medium, Puffer pH 6,8, über einen Zeitraum von 20 Stunden wurde bestimmt und ist in Abbildung 7 gezeigt.

Beispiel VII

30 % Kaliumdichromat enthaltende Amylodextrin-Matrix-Tabletten wurden hergestellt. Nach dem Mischen von Amylodextrin und Kaliumdichromat und 0,5 % Magnesiumstearat (ein Tablettierhilfsmittel, das als Gleitmittel verwendet wird) wurden Tabletten unter einem Druck von 10 kN beziehungsweise 15 kN gepreßt. Die Tabletten wogen 300 mg, umfassend 90 mg Kaliumdichromat (=30 %) und hatten einen Durchmesser von 9 mm. Die Abgabe des Wirkstoffes aus den Tabletten in wäßriges Medium, Puffer pH 6,8, über einen Zeitraum von 20 Stunden wurde bestimmt und ist in Abbildung 8 gezeigt.

Beispiel VIII

Die Abgabe von Diazepam aus 5 % des Wirkstoffes enthaltenden Amylodextrin-Matrix-Tabletten wurde bestimmt. Nach dem Mischen von Amylodextrin und Diazepam wurden Tabletten unter einem Druck von 10 kN beziehungsweise 15 kN gepreßt. Die Tabletten wogen 300 mg, umfassend 15 mg Diazepam (=5 %) und hatten einen Durchmesser von 9 mm. Die Abgabe des Wirkstoffes aus den Tabletten in wäßriges Medium Puffer pH 6,81 über einen Zeitraum von 20 Stunden wurde bestimmt und ist in Abbildung 9 gezeigt.

Beispiel IX

Die Abgabe von Prednisolon aus 30 % des Wirkstoffes enthaltenden Amylodextrin-Matrix-Tabletten wurde bestimmt. Nach dem Mischen von Amylodextrin und Prednisolon wurden Tabletten unter einem Druck von 10 kN beziehungsweise 15 kN gepreßt. Die Tabletten wogen 300 mg, umfassend 90 mg Prednisolon (=30 %) und hatten einen Durchmesser von 9 mm. Die Abgabe des Wirkstoffes aus den Tabletten in wäßriges Medium, Puffer pH 6,8, über einen Zeitraum von 20 Stunden wurde bestimmt und ist in Abbildung 10 gezeigt.

Beispiel X

Die Abgabe von Atrazin aus 30 % des Wirkstoffes enthaltenden Amylodextrin- Matrix-Tabletten wurde bestimmt. Nach dem Mischen von Amylodextrin und Atrazin wurden Tabletten unter einem Druck von 10 kN beziehungsweise 15 kN gepreßt. Die Tabletten wogen 300 mg, umfassend 90 mg Atrazin (=30 %) und hatten einen Durchmesser von 9 mm. Die Abgabe des Wirkstoffes aus den Tabletten in wäßriges Medium, Puffer pH 6,8, über einen Zeitraum von 22 Stunden wurde bestimmt und ist in Abbildung 11 gezeigt.

Beispiel XI

100 g Amylodextrin wurde mit 2 g Carvon in einem Rundkolben gerührt. Aus der so erhaltenen Mischung wurden 300 mg wiegende Tabletten mit einem Durchmesser von 13 mm in einer Preßform (Specac Ltd, Kent GB) gepreßt. Preßdauer 5 Min; Preßkraft variierte von 5 bis 50 kN.
Die Abgabe von Carvon in die Gasphase wurde in einem durch ein Septum verschlossenen 5-Liter Kolben bestimmt. Die Gasprobenwurden unter Verwendung einer Spritze dem Kolben entnommen und wurden unter Verwendung eines Gaschromatographen analysiert (GC-Säule: 10 % FFAP auf Chrom WAW 80-100 mesh; Injektor 240 ºC; Säule 160 ºC; Detektor 280 ºC; Gasfluß 45 ml/min; Referenz: 10 mM Carvonlösung in Ethanol). Das Abgabeprofil einer mit einer Kraft von 50 kN gepreßten Tablette (+) und zum Vergleich eines Pulvers (A) ist in Abbildung 12 gezeigt. Eine relativ schnelle Abgabe wurde während der ersten 2 Stunden beobachtetv gefolgt von einer Periode von mindestens 80 Stunden von einem langsamen Abgabeverhältnis 0. Ordnung. Über einen Zeitraum von 80 Stunden sind annähernd 1,7 bis 2,5 mg der Gesamtmenge von 6 mg Carvon von den Tabletten abgegeben worden das entspricht einem Abgabeverhältnis von annähernd 2,1-3,1 x 10&supmin;&sup5; g/h pro Tablette oder annähernd 8-14 µg/cm²xh. Die kontrollierte Abgabe von Carvon ist zum Beispiel wichtig für die Konservierung von Kartoffeln. Das Abgabeverhältnis kann auch kontrolliert werden durch Änderung der Porosität und der Beladung der Tabletten.

Beispiel XII

Herstellung von Amylose mit einer helikalen Struktur (metastabile Form):

a) Stärkefraktionierung:

In einem Liter 22 ml 2-Methyl-1-butanol enthaltenden Wasser wurden 100 g Stärke bei 160 ºC aufgelöst. Zur Stabilisierung der Stärke wurden 0,1 Gew.-% Natriumsulfit zugesetzt. Nach Kühlung der Lösung fiel der kristalline Amylose- Methylbutanol-Komplex aus. Der Niederschlag wurde durch Zentrifugation gesammelt und mehrere Male mit einer 2-Methyl-1-butanol-Läsung gewaschen, um das (gelöste) Amylopektin zu entfernen. Das in dem Komplex enthaltene Wasser wurde anschließend durch Waschen des Komplexes mit Ethanol, Zentrifugation (erstmals) oder Filtration entfernt. Auf diese Weise wandelt sich der komplex in den kristallinen Amylose-Ethanol Komplex. Die sogenannte metastabile Form (sogenannt, weil die Amylose in dieser Form vorübergehend in kaltem Wasser löslich ist) wird durch Entfernen von Ethanol im Vakuum (1 mm Hg) bei 50 ºC bei Anwesenheit von Phosphorsäurepentoxid erhalten.

b) Amylosefraktionierung:

Wenn Amylose als Rohmaterial gewählt wird können die Waschschritte, die zur Entfernung des Amylopektins notwendig sind, entfallen. Für den Rest ist das Verfahren ähnlich wie oben beschrieben.
Es kann angemerkt werden, daß andere Komplexierungsmittel anstelle von 2- Methyl-1-butanol verwendet werden können. Es sollte jedoch die kritische Konzentration jedes Komplexierungsmittels in Betracht gezogen werden: Bei Stärke wird die kritische Konzentration verwendet und mit Amylose kann die kritische Konzentration oder eine höhere Konzentration verwendet werden. Die kritische Konzentration einer Anzahl von Komplexierungsmitteln ist unten zusammengefaßt (von J. Muetgeert, Advances in Carbohydrate Chemistry, Bd. 16, Acad. Press (1961), S.300-305): Komplexierungsmittel (kritische Konzentration in g pro 100 ml Wasser):
1-Butanol (4,2)
Amylalkohol (1,8)
1-Hexanol (0,3)
2-Octanol (0,04)
Chloralhydrat (5-8)
Isopropylketon (0,6)
Cyclohexanol (0,5)
Phenol (2,5)
Chinolin (0,6)
Buttersäure (11)

Beispiel XIII

2 Gew.-% beziehungsweise 10 Gew.-% Theophillin-Monohydrat enthaltende Tabletten aus helikaler Amylose (kristalline Amylose, hergestellt entsprechend dem Beispiel XII) wurden hergestellt. Nach dem Mischen granulierter kristalliner Amylose und der geeigneten Menge Theophillin wurden die Tabletten mit einer Kraft von 10 kN gepreßt. Die Tabletten wogen 300 mg, umfassend 6 oder 30 mg Theophillin und hatten einen Durchmesser von 9 mm. Die Abgabe des Wirkstoffes aus den Tabletten in wäßriges Medium Puffer pH 6, über einen Zeitraum von 13 Stunden wurde bestimmt und ist in Abbildung 13 gezeigt. Diese Abbildung zeigt eine Abgabe 0. Ordnung sowohl für die 2 % Tabletten (durchgezogene Linie) wie auch für die 10 % Tabletten (gestrichelte Linie).

Beispiel XIV

10 Gew.-% Theophillin-Monohydrat enthaltende Tabletten aus helikaler Amylose (kristalline Amylose, hergestellt entsprechend dem Beispiel XII) wurden hergestellt. Nach dem Mischen trocken granulierter ("slugged")kristalliner Amylose und der geeigneten Menge Theophillin wurden die Tabletten mit einer Kraft von 10 kN gepreßt. Die Tabletten wogen 300 mg, umfassend 30 mg Theophillin und hatten einen Durchmesser von 9 mm. Die Abgabe des Wirkstoffes aus den Tabletten in wäßriges Medium, Puffer pH 6, über einen Zeitraum von 13 Stunden wurde bestimmt und ist in Abbildung 14 gezeigt.

Claims

1. Zusammensetzung zur kontrollierten Wirkstoffabgabe, wobei der Wirkstoff in einer Polysaccharidmatrix vorliegt, dadurch gekennzeichnet, daß das Matrixmaterial mindestens 50 Gew.-% eines kristallinen, geradkettigen, im wesentlichen eine Helixstruktur aufweisenden α-Glucans enthält und der Wirkstoff in einer Menge von 0,1-80 Gew.-% der Zusammensetzung enthalten ist.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Matrixmaterial Amylodextrin oder eine aus Amylose gewonnene Fraktion mit Helixstruktur enthält.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin das Matrixmaterial 5-25 Gew.-% Wasser mitenthält.

4. Zusammensetzung nach einem der Anspruche 1-3, die zusätzlich noch ein oder mehrere das Abgabemuster verändernde Hilfsmittel, wie z.B. Lactose oder α- Amylase, enthält.

5. Zusammensetzung nach einem der Anspruche 1-4, worin der Wirkstoff in einer Menge von 0,5-50 Gew.-% enthalten ist.

6. Zusammensetzung nach einem der Anspruche 1-5, worin der Wirkstoff ein Molekulargewicht unter 1'500 Dalton, insbesondere unter 1'000 Dalton, aufweist.

7. Zusammensetzung nach einem der Anspruche 1-6, worin es sich bei dem Wirkstoff um ein Medikament handelt.

8. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Anspruche, dadurch gekennzeichnet, daß man ein weitgehend kristallines, geradkettiges α-Glucan vor oder nach dem Vermischen mit einem Wirkstoff granuliert und die granulierte Mischung in die gewunschte Form bringt.