JPH07501078A

JPH07501078A - プロリンボロネートエステルの製法

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Publication number: JPH07501078A
Application number: JP5509442A
Authority: JP
Inventors: スノー　ロジャー; ケリー　テランス　エイ; アダムス　ジュリアン; クーツ　シモン; ペリー　クラーク
Original assignee: ベーリンガーインゲルハイムファーマシューティカルズインコーポレイテッド
Priority date: 1991-11-22
Filing date: 1992-11-19
Publication date: 1995-02-02
Also published as: CA2123128A1; SK59294A3; NO941905L; FI942345A0; FI942345A; WO1993010127A1; CZ124494A3; AU661362B2; MX9206628A; PT101079A; AU3136893A; IL103817A0; NO941905D0; EP0641347A1; CN1073946A; TW232697B; HUT67937A; NZ245207A; HU9401350D0; SI9200332A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】プロリンボロネートエステルの製法発明の分野本発明は、光学的活性プロリンボロネートエステルを作る方法に関する。これらは、プロリンの代わりにプロリンボロン酸を組み入れるペプチドの製造における中間体として有用である。これらのペプチドは、生物学的に重要な様々なプロテアーゼを阻害するために有用である。

発明の背景ボロン酸類似物を組み入れたペプチドにおける興味は、これら化合物が多くのセリンプロテアーゼの効果的阻害剤であるという報告により生じた。たとえば、マッテソン（Ｍａｔｔｅｓｏｎ）ら（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、１０３．５２４１　（１９８１））　；ケラトナー（Ｋｅｔｔｎｅｒ）らＣＪ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、２５９．１５１０６　（１９８４）］　；および］キングーＫｉｎｄｅｒ）ら（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、２７．１９１９　（１９８５））参照。

ケーラー（Ｋｏｅｈｌｅｒ）ら（Ｂｊｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１０．２４７７（１９７１））およびラウン（Ｒａｗｎ）ら、（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１３゜３１２４　（１９７４））を含む何人かの研究者は、これら化合物において硼素に中心を置く空のｐ−オービタルが、酵素の活性部位ヒドロキシル基と相互に反応して酵素加水分解の遷移状態に似た四面体付加物を形成すると仮定している。ボロン酸類似物が基質自体より酵素とより堅く結合し、これにより基質における酵素作用を阻害するということが示されている。

α−アミノ酸のボロン酸類似物およびこれを組み入れたペプチドは、これらが阻害する酵素の生物学的機能を明らかにすることができるので、研究において一般に使用されている。さらに、以下に説明するように、これらはまた治療上有用である。

Ｃ末端にプロリンのα−アミノボロン酸酸類初物Ｂ　ｏ　ｒ　ｏ　Ｐ　ｒ　ｏ）を組み入れたペプチドは、これらがある種のプロリン後位分解酵素の強力な阻害剤であることがわかっているので特に興味深い。たとえば、バチョブシン（Ｂａｃｈｏｖｃｈｉｎ）ら（Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　２６５．３７３８　（１９９０））は、このようなペプチドがある種の細菌からのＩｇＡプロテイナーゼの阻害剤であると報告している。これらの酵素は細菌の毒性に強く関係する。

フレントケ（Ｆ　１　ｅｎｔｋｅ）ら（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ　８８．１５５６（１９９１））はこのようなペプチドがジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）を阻害し、これは引き続きＴ細胞における抗原誘因増殖およびＩＬ−２産生の阻害を起こすことを報告している。後者の効果は免疫反応を抑制する結果となることが知られている。免疫反応の抑制は、引き続き、たとえば臓器移植拒絶、血管結合宿主疾患、および様々な自己免疫疾患の治療に有用である。

これまでのα−アミノポロン酸への合成経路はマッテソンら（前出）により１９８１年に発表された手法により、これは一連のハイドロボレーション、クロロメチルリチウムとの（非対称的）相同化およびアミノ酸分解の後に続く。マッテソンらＣＯｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ　３．１２８４　（１９８４））は、Ｎ −アセチルアラニン、Ｎ−アセチルバリン、Ｎ−アセチルロイシン、およびＮ− アセチルフェニルアラニンのポロン酸類似物を合成するためにこの技術を使用することを記載している：これらのうち幾つかは良好な（９：　ｌ）　）アステレオマー比で得られた。

ＢｏｒｏＰｒｏの合成へマソテソン法を応用することはバチョブシン（前出）およびフレントケ（前出）により示されているが、しかしピロリジン環を構成するために広範囲の修正が必要なので、これの興味がなくなる。さらに、不整合成または分割のいずれかによるＢｏｒｏＰｒｏの一つのエナンチオマーの調製の条件はこれまで報告されていなかった。

プロリン後位分解酵素、とくにＤＰ−ＩＶの生化学およびＢｏｒｏＰｒｏに基づく酵素阻害剤の治療用途の可能性をさらに調査する努力は、プロリンポロン酸への効率的ルートの欠如により阻止されてきた。

ＢｏｒｏＰｒｏをより良好に供給源する必要性により、我々は、この化合物、特にその光学的活性形化合物への代わりのルートを調査し、その結果本発明を得た。

発明の概要本発明の第一の広い見地は、プロリンポロン酸エステルの合成のための非常に密接に関連した三つの方法を含む。これら合成法の二つはピロールから始まる。

第三はピロリジンから始まる。本発明のこの第一の見地の範囲には特定の新規中間体が含まれる。プロリンポロン酸は、硼素原子に対しキラル中心αを有する。

本発明の第二の広い見地によれば、所望によりプロリンポロン酸のエナンチオマーを分割する方法を含む。この方法によれば、プロリンボロン酸エステルは、キラルアルコールとの反応から形成され、ピナンジオールの使用が特に好ましい。

エナンチオマーの分割は、さらにキラル中心を導する結果得られるジアステレオマー混合物を分離することにより促進される。得られたプロリンボロン酸エステルは簡単に活性化カルボン酸基、たとえばペプチド合成に一般的に使用されるものと容易に結合し、Ｃ末端に、アミノ酸に代りプロリンボロン酸エステルを有するペプチドを得る。エステル保護基を除去すると遊離ボロン酸ペプチドが得られる。エステル保護基がピナンジオールである場合、これはそれ自体公知の技術により簡単に除去されない。本発明の第三の見地は、ピナンジオール保護基を除去する幾つかの方法を含む。

図面の簡単な記載第一図は、本発明の好ましい実施例である反応式を示す。

本発明の詳細な記載本発明による第一の合成はピロールで始まり、これをカルボン酸の活性化誘導体と反応させ、式：　−ＣＯＯＲ（式中、ＲはＣｌ−６アルキル基、ｃ、−６シクロアルキル基、ベンジル基、フェニル基、−個以上のＣｌ−６アルキル基で置換されたフェニル基またはトリメチルシリルエチル基である）の基で窒素原子を保護し、式（Ｉ）で表される化合物を得る。

好ましい保護基において、Ｒはｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、トリメチルシリルエチル、フェニル、メチルまたはエチル基である。最も好ましい保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキソカルボニル基、またはＢｏｃである。保護基はよく知られた技術を用いて施される。１−Ｂｏ　ｃ−ピロールについての特定の合成はグレーグ（Ｇｒｅｈｎ）らにより記載されている（Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、Ｉｎｔ、Ｅｄ、Ｅｎｇｌ、２３，２９６　（１９８４））。

式（１）で表される化合物を次にリチウム化剤で処理して式（ＩＩ）で表される化合物を得る　″。

（式中、Ｒは前記定義のものである。）式Ｉで表される化合物のリチウム化は、それ自体公知のたとえばハサン（Ｈａｓａｎ）らＣＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、４６，１５７　（１９８１））により記載されているような方法でリチウムテトラメチルピペリジドで処理することにより、または池の立体障害化リチウムアミドたとえばリチウムンイソプロピルアミドまたはリチウムジノクロへキシルアミドでまたはテトラメチルエチレンジアミンの存在下にｎ−ブチルリチウムで処理することにより行われる。この反応は不活性溶媒、好ましくはエーテルたとえばＴＨＦ、ノエチルエーテル、ンメトキンエタンまたはメチルｔ−ブチルエーテル中、 −７８°Ｃ〜−４０’Ｃの間の温度にて行ゎれるのが都合が良い。これに代わり、ピロールを、それ自体公知の方法で、たとえばチェノ（Ｃｈｅｎ）ら（Ｏｒｇ、Ｓｙｎ、、７０，１５１　（１９９１））により記載されているように２位でブロミネート化し、得られた生成物を保護し、次いてそれ自体公知の技術を用いて他のあまり高価でないリチウム化剤たとえばｎ−ブチルリチウムを用いてリチウム化することができる。

式ＩＩの中間体（単離されない）を次いでトリアルキルボレートであって、式中各アルキル基は直鎖、枝分かれ鎖または環状でありそして炭素原子数１〜６を含むもの、好ましくはトリメチルまたはトリエチルボレートと反応させ、続いて弱酸たとえばクエン酸もしくは酢酸、または硫酸水素カリウムを用いて酸触媒化加水分解を行うと、式Ｉ１１で表される保護されたピロール−２−ポロン酸が得られる（式中、Ｒは前記定義のものである）。

式ＩＩ＋の中間体を次に接触水素添加を用いて、還元すると式ＩＶで表される保護されたプロリンポロン酸が得られる（式中、Ｒは前記定義のものである）。

式ＩＩＩで表される中間体の接触水素添加は、有機溶媒、たとえば酢酸エチルまたはテトラヒドロフラン中、触媒たとえば５％白金−炭素、酸化白金、ロジウム −炭素、ロジウム−アルミニウム、パラジウム−炭素、またはラニーニッケルを用いて、大気圧または約５０ｐｓｉのいずれかにて行われる。

式ＩＶのボロン酸の代わり合成は、ピロリジンを用いて、これを好適なアシル化剤で処理すると、式Ｖｌｌ＋で表される保護された化合物が得られる（式中、Ｒは前記定義のものである）。

保護基は、ピロリジンを窒素に隣接してリチウム化させるように活性化するように選択され、そしてこれはリチウム化剤によりカルボニルにおける攻撃を阻害するバルク部分を含む。式ニーＣ０ＯＲ（式中、Ｒはｔｅｒｔ−ブトキシまたは２、　４．　６−トリーｔｅｒｔ−ブチルフェノキン基である）で表されるカルバモイル保護基を使用するのが好ましい。　しかしながら、ある種のアシルまたはアロイル基もまた使用することができ、たとえばｔｅｒｔ−ブチルカルボニルまたはトリフェニルメチルカルボニル基である。他の好適な活性化基はピーク（Ｂｅａｋ）らＣＣｈｅｍ、Ｒｅｖ、、８４，４７１−５２３　（１９８４））に概略が記載されている。最も好ましい保護基はｔｅｒｔ−プチルオキシ力ルボニル基、すなわちＢｏｃである。保護基はよく知られた技術によりピロリジンへ施される。

式Ｖｌｌｌで表される化合物を次にリチウム化剤で処理し、式ＩＸて表される化合物を得る（Ｒは前記定義のものである）。

式Ｖｌｌｌで表される化合物のリチウム化は、それ自体公知の方法、たとえばピークら（Ｔｅｔ、Ｌｅｔｔ、３０．１１９７　（１９８９））により記載されているような方法において、５ｅｃ−ブチルリチウムおよびテトラメチルエチレンジアミンで処理することにより行われうる。この反応は、不活性有機溶媒好ましくはエーテルたとえばジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテルまたはＴＨＦ中、約−７８°Ｃ〜０°Ｃの間の温度、好ましくは一７８６Ｃ〜−４０℃の間の温度にて行うのが都合がよい。リチウム化は、反応性アルキルリチウムたとえば５ｅｅ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムを用い、好ましくは配位添加剤たとえばテトラメチルエチレンジアミン、ヘキサメチるホスホルアミドまたはＮ。

Ｎ′　−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）の存在下に達成される。

単離されない式１ｘで表される中間体を次に、トリアルキルボレートであって各アルキル基は直鎖、枝分かれ鎖または環状であって炭素原子数１〜６を含むもの、好ましくはトリメチルまたはトリエチルポレートと反応させ、次ぎに水で加水分解し、たとえば水酸化ナトリウムまたはカリウムのような水性アルカリへ抽出し精製を助ける。約ＤＨ３まてアルカリ溶液を酸性化しそして抽出すると式１ｖで表される保護されたプロリンボロン酸が得られる。

ボロン酸エステルを形成するために、式＋Ｖで表される遊離ポロン酸中間体を次に、式Ｖ　ＨＯ−Ｘ−ＯＨ（Ｖ）（式中、Ｘは結合基を表す。）で表されるジオールと反応させてエステル化すると、式Ｖｌ（式中、Ｘは前記と同し結合基を表し、Ｒは前記定義のものである）で表される化合物を得る。このようにして形成されるエステル基は脱離可能な保護基とじてのみ機能することを目的とする。このようなエステル保護基の構造、合成ならびに接続および脱離のための方法は、一般的には化学技術で公知である。したがって、化学技術を熟知した者であれば、結合基Ｘの構造が決定的なものでないことはわかるであろう。結合基Ｘは、っぎのようなものであるが、もちろんこれに限定されない：飽和２−または３員の炭化水素鎖；場合によって不飽和または環縮合を含むＣ＋−ｕ炭素環式系の一部を構成する２または３員炭化水素鎖；芳香族環系の一部を構成する２または３員炭化水素鎖；または−（ＣＨ＋　）、−ＮＨ −（ＣＨ，）、−て表される基であって、その際ｎおよびｍは各々２または３であるもの；このような基は非置換または１個以上の０１−、アルキル基もしくはフェニル基で置換されてもよい。

したがって、弐Ｖで表される好適なジオールは、たとえば、エチレングリコール、ピナコール、カテコール、ピナンジオール、ブタン−２，３−ジオール、２゜２−ジメチルプロパン１．　３−ジオール、ジェタノールアミンおよびｌ、２− ジフェニルエタン−１，２−ジオールである。

エステル基で保護されたホロン酸部分では、窒素原子における保護基を次いて、ｎｔｈｅｓｉｓ−（／エイ、ウィリー　アンド　サンズ（Ｊ、　Ｗｉ　ｌ　ｅｙ　＆５ｏｎｓ）、１９８１）により記載されているようなそれ自体公知の技術を用いて脱離すると、式Ｖｌ＋で表される所望のプロリンホロン酸エステルの塩酸塩が得られる。

たとえば、保護基かＢｏｃである場合、これは酢酸エチル中で乾燥塩化水素を用いて簡単に脱離される。

式ＩＶで表される化合物のエステル化をキラル、非ラセミジオールたとえば（Ｉｓ、２Ｓ、３Ｒ，５Ｓ）−（＋）−ピナンジオール、１．２−ジフェニルエタン −１，２−ジオールまたはブタン−２，３−ジオールを用いて行うことが好ましく、なぜならそうすると分子へ追加のキラル中心を導入するからである。これにより、ジアステレオマーの分離ついてそれ自体公知の方法、たとえば、ＨＰＬＣまたは分別結晶を用い、硼素原子に対するキラル中心αの分割が可能になる。

これを図１の反応式に示すが、ここにおいて、式中ボロン酸が（ｉｓ、２Ｓ、３Ｒ，５Ｓ）　−（＋）−ピナンジオールで保護される式Ｖｌで表される化合物の異性体をＨＰＬＣて分離すると化合物ＶＩａおよび■ｂが得られる。これに代わり、式Ｖｌｌで表される化合物の塩酸塩を溶媒たとえば酢酸エチルまたはジクロロメタン／酢酸エチル混合物、イソプロパツールまたはエタノール中で分別結晶により分離して硼素に接続する炭素においてＲ配置ををする１つの異性体として化合物Ｖｌｌｂを得るようにしてもよい。

ピナンジオールを用いる別の利点は、こうして形成されたボロネートエステルが、池のジオールたとえば保護基のかなりの損失がしばしばクロマトグラフィーの間に観察されるピナコールから誘導されるものより安定であることである。これはノリカゲルクロマトグラフィーによる精製および異性体分離の両方共に有用であり、なぜなら所望の物質のより良い回収が達成されるからである。

前記合成の若干の変法において、式ＩＩ＋で表される誘導化ピロールは式Ｖて表される７オールで直接エステル化することができる。得られた式］１］Ａて表されを式ＩＩＩて表される化合物と同し方法で還元すると、式ｖ１て表される保護されたプロリンボロン酸エステルか得られる。換言すると、ビロール環が還元されそしてポロン酸基がエステル化される工程の順序を変えることができる。

このようにして製造されたプロリンポロン酸エステルを活性化カルボン酸たとえばペプチド合成で一般に使用されるもの、たとえば窒素保護化アミノ酸と簡単に結合して、式Ｘ（式中、−ＣＯＯＲ’はペプチド合成で通常使用する種類のアミノ保護基であり、これによりＲ２はたとえばｔ−ブチル、ベンジルまたはフルオレニルメチル基であり、Ｒ３は天然産生アミノ酸の側鎖であって場合によりペプチド合成で通常使用する種類の好適な保護基を有するものである）て表される化合物を得る。

式Ｘて表される化合物はホロネートおよびアミノ酸窒素の両方ともに保護基を有する。生物学的活性またはさらに別の化学的操作のために保護基の（１ずれ力）または両方を脱離することが必要かもしれない。保護基はいずれかの順序で脱離されうる。これら保護基の脱離のための様々な方法を以下に記載する。

窒素保護基の脱離を公知の方法により達成すると、式ＸＩで表される化合物を得たポロン酸部分を保護するエステル基は中性および酸性有機基剤に対し安定であるがしかしながら多くのボロネートエステルは穏やかな塩基性（ｐＨ＝７．５）水性条件下で直ちに分解されポロン酸が得られた。ピナンジオールのボロネートエステルの場合、しかしながら、加水分解が困難であることが知られており、そして特別の条件がピナンジオールの脱離に必要である。たとえば、マッテソンら（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、、Ｓｏｃ、、１０２．７５９０　（１９８０）］およびブプラウら（Ｊ、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、、３８５．１５（１９８８））を参照。これらの方法は、式Ｖ１．ＸまたはＸＩで表される化合物からピナンジオールを脱離するのに適さない。我々は、たとえば化合物Ｖｌ。

ＸまたはＸＩのようなボロネートからピナンジオールを脱離するための幾つかの方法を見出した。すなわち、ピナンジオールの脱離は、ｌ、２−ジオールを開裂して平衡物からピナンジオールを脱離しそしてこれを遊離ポロン酸の方向に誘導することのできる酸化剤を用いて穏やかな条件下に達成されうる。たとえば、式 ■ＩおよびＸ中保護基がピナンジオールである化合物を雰囲気温度で酢酸アンモニウム水およびアセトン中メタ過ヨウ素酸ナトリウム処理すると、それぞれ式ＩＶおよびＸｌｌて表される化合物が得られる。

この反応は、水中で、場合により添加された緩衝剤たとえば酢酸アンモニウムまたは燐酸水素二ナトリウムを用いて、ｐＨ３〜１０、好ましくは６〜８および温度０〜８０℃、好ましくは２０〜４０°Ｃにて、水混和性有機溶媒たとえばアセトン、メタノール、エタノール、ＴＨＦまたはアセトニトリルの存在下に行われるのが都合かよい。酸化剤は、１．　２−ジオールを分解しうる非親核性酸化剤たとえば過ヨウ素酸もしくはその塩または過マンカ不−ト塩であるのが好適であるこれらの条件下では、炭素−硼素結合の酸化分解は見られない。この方法はピナンジオールで保護されるいずれのホロン酸にも使用可能であることがわかるであろう。さらに、簡単に水性加水分解がゆっくりであるかまたは不完全である保護基に特に有用であるとはいえ、ｌ、２−ジオールであるボロネート保護基のいずれにも適用可能である。

非保護化アミンを含む化合物のピナンジオールボロネートエステルたとえば式ＸＩて表される化合物の場合、前記方法がまた使用されるが、しかし第二の新しい方法はこのタイプの化合物にとって好ましい。この方法は、ｐＨ４以下で式Ｘ■ で表される化合物の水性溶液を陽イオン交換樹脂のカラムへ施し、水または希酢酸てカラムを溶出してピナンジオールを除去することからなる。これは、平衡物からピナンジオールを脱離し、これにより加水分解の方向に反応を進める。次いて、カラムを希水酸化アンモニウム水溶液を溶出して生成物を除き、蒸発し酸性化後、これが式Ｘ１ｌｌで表される化合物の塩として得られる。

強酸性陽イオン交換樹脂、たとえばスルホン酸型樹脂を使用するのが好適であり、たとえばダウエックス５０である。樹脂から溶出するピナンジオールは、水溶液から回収され、そして再使用される。これは、たとえば殆と定量的にピナンジオールを吸着する非イオン性ポリマー吸着剤、たとえばアンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）■ＸＡＤ−２００のカラムに水溶液を通すことにより達成される。ピナンジオールはメタノールまたはエタノールで溶出することによりカラムから除かれる。イオン交換およびピナンジオール吸着の二つの操作を、水を一つのカラムから他のカラムへポンプを用いて回収する一つの方法に組み合わせる。

これは、より少ない量の水か必要であるという利点を有する。生成物への高い転化率を達成するのに十分な長さでこの方法を続けることができる。

当業者であれば、陽イオン交換樹脂を用いてピナンジオールを除去するための前記方法が、塩基性官能基たとえば非保護化アミンを含む化合物に対し好適なだけであるということはわかるであろう。

第三の方法はまた、非保護化アミンを含む化合物のピナンジオールエステル、たとえば式ＸＩで表される化合物に適用可能である。この方法は二相系において、式Ｒ’　−Ｂ　（ＯＨ）ｔで表される別のポロン酸でピナンジオールボロネートをトランスエステル化することからなる。Ｒ４はＣ＋　−＋　＋の炭化水素鎖基を表し、これは直鎖、枝分かれ鎖または環状アルキル鎖およびフェニル環からなる。Ｒ′は好ましくはフェニル基である。相の一つは、ｐＨ７未満好ましくはｐＨ１−４に調整された水であり、他は炭化水素有機溶媒たとえばヘキサン、石油エーテルまたはトルエンである。すなわち、式ＸＩで表される化合物をｐＨ１の水とヘキサンの混合物中でフェニルポロン酸で処理し、続いて相を分離すると、有機相中にはフェニルボロン酸のピナンジオールエステルが製造され、これは蒸発により簡単に回収され、そして水相中には式ＸＩＩＩで表される遊離ポロン酸の溶液が製造され、これは前記記載のものと同じ方法でイオン交換樹脂を用いて単離される。

この系では、有機相に可溶な成分だけがピナンジオールフェニルボロネートであり、したがって平衡からピナンジオールを除去する。式Ｘ■で表される化合物および形成される式ＸＩＩＩで表される化合物は両方とも水相に残り、なぜならいずれも炭化水素溶媒に溶けないからである。反応は、炭化水素側鎖を用いていずれかのポロン酸で実施され、ただしそのピナンジオールエステルは炭化水素溶媒に可溶である。

式ＸＴＴＩで表される完全に脱保護化された化合物はまた、公知の方法を用いて式ＸＩＩて表される化合物から窒素保護基を脱離することによっても調製されうる。式Ｘ、　ＸＩ、　ＸＩ　ＩおよびＸ１ｌｌで表される化合物は一般的には二つのキラル中心を有することがわかるであろう。一つは硼素原子の隣であり、他の一つはアミノ酸部分に存在し、ただしこの部分がグリシンである場合を除く。

これら化合物の純粋に一つのジアステレオマーがジアステレオマーの混合物より生物学的用途に対しより望ましいことがわかるであろう。したがって、これら化合物を純粋な一つの異性体として得ることが重要である。原則として、アミノ酸は−般的に一つのエナンチオマーとして利用可能であるので、公知技術を用いて、ラセミプロリンポロン酸と光学的に純粋なアミノ酸とを結合することにより形成されるジアステレオマー混合物を分離することにより達成される。それにもかかわラス、バリンの特別の場合を除いて、このような分離はしばしば難しくそして時間がかかることがわかっている。したがって、硼素に隣接するキラル中心で一つの異性体であるプロリンポロン酸の形を使用することが好ましく、なぜなら光学的に純粋なアミノ酸と結合した後で異性体の分離が必要ないからである。本発明はプロリンポロン酸のエナンチオマーを分割する容易な手段を提供するものである。

以下の実施例により本発明をさらに説明する。

実施例　１ｌ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−ピロール−２−ボロン酸アルゴン雰囲気下に一７８℃にてＴＨＦ　（２７５ｎｌ）中にテトラメチルピペリジン（８，８ｍｌ、５２ミリモル）を溶解した溶液へ２Ｍブチルリチウム／ヘキサン（２６ｍｌ、５２ミリモル）溶液を加えた。１５分後、ＴＨＦ　（ｌ　０ｗ１）中の１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−ピロール（８，３５ｇ、５０ミリモル）を加え、そして溶液を４時間−７８°Ｃにて攪拌した。トリエチルボレート（３０ｍｌ、１フロミリモル）を次いで加え、そして混合物を室温まで３時間かけて加温した。さらに１２時間後反応混合物をエーテル（５００ｍ１）で希釈し、ＩＭ　ＫＨ３Ｏ，水溶液（３Ｘ　１００ｍ１）次いでＩＭ　ＮａＨＣＯ＋　（ｌｘｌｏＯｍｌ）で洗浄した。Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏｒ上で乾燥し、回転蒸発すると褐色固体が得られ、これをシリカゲル上のフラッソユクロマトグラフィ− （１：　９ＥｔＯＡｃ　：ヘキサン）で精製すると白色結晶固体（ｍ、ｐ、　ｌ　Ｏ１，Ｏ〜１０１．　５℃）８．７ｇ（８２％）が得られた。

’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ８　）　６１．　６５　（ｓ、９Ｈ）、６．　２６　（ｔ、　Ｊ＝３．３Ｈｚ、ＩＨ）、７．１０　（ｄｄ、Ｊ＝１．６，３．２Ｈｚ、ＩＨ）、７゜１５　（ｓ、２Ｈ）、７．４４　（ｄｄ、Ｊ＝１．６，３．２Ｈｚ、ＩＨ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩり２７．９，８５．５，１１２．０，１２７．０，１２８゜７．１５２．Ｏ，ＣＩＭＳ　ｍ／ｚ　（％　ｒｅｌ　１ｎｔ）２１２　（ＭＨ＋、１１）、１５６　（ｔｏｏ）、１３８　（６８）；分析　計算値（ＣＩ　ＨＩ４ＢＮＯ，）：Ｃ，５１，２３，Ｈ，６，６９，Ｎ、６．　６４　実測値：Ｃ，５１，２２，。

Ｈ，６，５１；Ｎ、６．　６７実施例２ｌ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−ピロリジン−２−ポロン酸ＥｔＯＡｃ　（１００ｍ１）中に実施例１のように製造された１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−ピロール−２−ボロン酸６．１５ｇ（２４ミリモル）が溶解した液に、２４−４８時間５０ｐｓｉｉ：て５％Ｐｔ／Ｃ（約５００ｗ＋ｇ）上この物質を、９・ｌヘキサン：ＥｔＯＡｃ次いでアセトンの逐次溶出を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。アセトン分画を濃縮すると所望の化合物６．０５ｇ（９７％）が透明なガラスとして得られ、これは痕跡量の溶媒を除去すると結晶化した（ｍｙｐ、１００−１０１℃）。

’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　）：６１．　４２　（ｓ、９Ｈ）、１．　６−２．　１５（ｍ、５Ｈ）、３．１−３．６　（ｍ、２Ｈ）；”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１ｘ）δ２５、　１．　２５．　７．　２８．　４．　４５．　６．　４６．　２．　７８．　６．　１５４．　５゜ＣＩＭＳ　ｍ／ｚ　（％　ｒｅｌ　１ｎｔ）１１６　（１００）、７０　（４６）；分析　計算値（Ｃ，ＨＩＩＢＮＯＩ　）　：Ｃ，５０，２７；Ｈ，８，４４；Ｎ、６゜５１　実測値：（：、ｓｏ、５２；Ｈ，８，２２；Ｎ、６．　５８実施例３（ＩＳ、２Ｓ、３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオール　１−（１，１−ジメチルエトキンカルボニル）−ピロリジン−２８−ボロネートおよび（Ｉｓ、２Ｓ、３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオール　１−（１，１−ジメチルエトキンカルボニル）−ピロリジン−２Ｒ−ボロネート実施例２のように作られた１−（１，１−ジメチルエトキンカルボニル）−ピロリジン−２−ボロン酸（１，５２ｇ、７．　１ミリモル）および（ＩＳ、２Ｓ。

３Ｒ，５３）−（＋）−ピナンジオール（１，３６ｇ、８．　０ミリモル）ノ溶液を２時間エーテル（２５＋ｎｌ）中で室温にて攪拌した。濃縮しそしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（８５：１５　ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）にがけると、二つのジアステレオマーのｌ：１混合物２．１ｇ（８５％）が得られた。これらをミクロポラシルＡの３００Ｘ３．９＋ｍ＋カラム上でＨＰＬＣにがけ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ヘキサン（１：９）で溶出しそして２２０ｎｍでＵ、　Ｖ。

検出を行った。異性体（Ｉｓ、２Ｓ、３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオール　ｌ−（１゜１−ジメチルエトキシカルボニル）−ピロリジン−２８−ボロネートがこれらの条件下に最初に溶出した。

Ｓ−異性体：’　ＨＮＭＲ（Ｃ＝　Ｄｓ　）＋６０．　５５　（ｓ、３Ｈ）、１．　０９（ｓ、３Ｈ）、１．　５２　（ｓ、９Ｈ）、１．　６０　（ｓ、３Ｈ）　１．　２−２．２（ｍ、８Ｈ）　３．　１−３．　５　（ｍ、３Ｈ）、４．　１１　（ｍ、０．　３Ｈ）　４．　３３（ｍ、０．　７Ｈ）　；　”ＣＮＭＲ（Ｃａ　Ｄｓ　）　：δ２３．　９．　２６．　６．　２７゜１、　２７．　３．　２８．　４．　２８．　６．　２８．　８．　３６．　０．　３８．　２．　３９．　９゜４６、Ｉ、５１．　９．　７８．　３．　７８．　５．　８５．　７．　１５４．　９゜Ｒ−異性体：’　ＨＮＭＲ（ｃｓ　ＤＩ　）　：δ　０．　５２　（ｓ、３Ｈ）、１．　０８（ｓ、３Ｈ）、１．　５２　（ｓ、９Ｈ）、１．　６１　（ｓ、３Ｈ）　１．　２−２．　２（ｍ、８Ｈ）３．　１−３．　６（ｍ、３Ｈ）、４．　０１　（ｍ、０．　３Ｈ）４．　２５（ｍ、０．７Ｈ）；”ＣＮＭＲ（ＣｉＤ＋）２３．９，２６．６，２７．１゜２７、　３．　２８．　４．　２８．　７．　２８．　９．　３５．　８．　３８．　２．　３９．　６．　４６、　２．　５１．　８．　７８．　１．　７８．　５．　８５．　７．　１５４．　５゜（ＩＲ，２Ｒ，３Ｓ、５Ｒ）−ピナンジオール−１−（１，１−ジメチルエトキンカルボニル）−ピロリジン−２Ｓ−ボロネートおよび（ＩＲ，２Ｒ，３Ｓ。

５Ｒ）−ピナンジオール−１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−ピロリジン−２Ｒ−ボロネートが、（ＩＲ，２Ｒ，３Ｓ、５Ｒ）−（−）−ピナンジオールから出発して同様な方法で製造されることが認められるであろう。

実施例　４（Ｉｓ、２Ｓ、３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオール　ピロリジン−２Ｓ−ボロネート塩酸塩実施例３のように製造された（Ｉｓ、２Ｓ、３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオール−１ −（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−ピロリジン−２８−ボロネート（２８，５ｍｇ、０．０８ミリモル）の溶液を、ＥｔＯＡｃに乾燥ＨＣＩが溶解した液（はぼ３Ｍ）中で攪拌した。２時間後、溶液をＥｔＯＡｃから２回濃縮し、所望の塩酸塩２１．　２ｍｇ　（９１％）を白色固体として得た（ａｐ、２０４ ℃（分解））。

１行　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：δ　０．８３　（Ｓ、　３Ｈ）、　１．１４　（ｄ、　Ｊ＝１１Ｈｚ、ＩＨ）、１．２９　（ｓ、３Ｈ）、１．４５　（ｓ、３Ｈ）、１．８５−２、　１５　（ｍ、６Ｈ）、２．　１７−２．５０　（ｍ、３Ｈ）、３．　１８−３．　２５（ｍ、ＩＨ）、３．４５（ｂｓ、２Ｈ）、４．４２（ｄｄ、Ｊ＝１．８．８．６Ｈｚ、ＩＨ）、８．８０　（ｂｓ、ＩＨ）、１０．５６　（ｂｓ、ＩＨ）；’″ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ＋＞：δ　２３．　９．　２４．　５．　２６．　５．　２７．　０．　２７．　２゜２８、　４．　３４．　９．　３８．　２．　３９．　４．　４５．　８．　５１．　２．　７９．　０．　８７．６；　ＣＩＭＳ　ｍ／ｚ　（％　ｒｅｌ　１ｎｔ）２５０　（ＭＨ＋、１００）；Ｃ，、Ｈ，、ＢＮＯ□についてのＨＲＭＳ　（Ｅｌ）　計算値　２４９．１９００゜実測値　２４９．１８９９（ＩＲ，２Ｒ，３Ｓ、５Ｒ）−ピナンジオール　ピロリジン−２Ｓ−ボロネート塩酸塩が同様の方法で得られることがわかるであろう。

実施例　５（Ｉｓ、’２Ｓ、３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオール　ピロリジン−２Ｒ−ボロネート塩酸塩実施例３のように製造された（Ｉｓ、２Ｓ、３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオール−１ −（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−ピロリジン−２Ｒ−ボロネート（１８，３ｍｇ、０．０５ミリモル）を、前記のようにＥｔＯＡｃ中の乾燥ＨＣＩで２回処理した。所望の塩酸塩１４．３ｍｇ（９６％）を白色固体として得た（ｍ。

９、２４８℃（分解））。

’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ＋　）：δ　ｏ、８３　（ｓ、３Ｈ）、１．　１４　（ｄ、　Ｊ＝１１Ｈｚ、ＩＨ）、１．２９　（ｓ、３Ｈ）、１．４５　（ｓ、３Ｈ）、１．８５−−２、　１５　（ｍ、６Ｈ）、２．　１７−２．　５０　（ｍ、３Ｈ）、３．　１８−３．　２５（ｍ、ＩＨ）、３．４５（ｂｓ、２Ｈ）、４．４２（ｄｄ、Ｊ＝１．８，８．６Ｈｚ、ＩＨ）、８．８０　（ｂｓ、ＩＨ）、ｔｏ、５６　（ｂｓ、ＩＨ）；”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：　δ　２３．　９．　２４．　５．　２６．　５．　２７．　０．　２７．　２゜２８、　５．　３４．　９．　３Ｂ、Ｉ、３９．　４．　４５．　８．　５１．　２．　７９．　０．　８７、’８．ＣＩＭＳ　ｍ／ｚ（％　ｒｅｌ　１ｎｔ）２５０　（ＭＨ＋、１００）、Ｃｌ１Ｈ２４ＢＮＯ！についてのＨＲＭＳ（Ｅｌ）　計算値　２４９．１９００゜実測値　２４９．１９０３（ＩＲ，２Ｒ，３Ｓ、５Ｒ）−ピナンジオール　ピロリジン−２Ｒ−ボロネート塩酸塩が同様の方法で得られることがわかるであろう。

実施例　６（Ｉｓ、２Ｓ、３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオール　１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−ピロール−２−ボロネート実施例１のように製造された１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−ピロール−２−ボロン酸（１，３６ｇ、６．４５ミリモル）および（Ｉｓ、２３゜３Ｒ，５Ｓ）−（＋）−ピナンジオール（＋、ＩＯｇ、６．４５ミリモル）の溶液を４時間エーテル２０ｍ１中で攪拌した。回転蒸発に続いてシリカゲル上でフラソンユクロマトグラフィー（９５５ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）にかけると、所望の生成物１．８３ｇ（８２％）が透明な油状物として得られた。

’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：６０．９０　（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）。

１．４１　（ｄ、Ｊ＝ｌＩＨｚ、ＩＨ）、１．５０　（ｓ、３Ｈ）、１．５０　（ｓ。

３Ｈ）、１．　５９（ｓ、９Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）２．２１　（ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　ＩＨ）　２．　１６−２．４０　（ｍ、　２Ｈ）、　４．４５　（ｄｄ、　Ｊ＝２．８Ｈｚ。

ＩＨ）６．２０　（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、ＩＨ）；”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１＝）：６２４、　０．　２６．　４．　２７．　２．　２Ｂ、１．　２８．　６．　３５．　５．　３８．　３．　３９、　８．　５１゜８．　７９．　８．　８３．　６．　８３．　９．　Ｉｌｌ、６．　１２３．　２゜１２４．７，１５０．Ｏ；　ＣＩＭＳ　ｍ／ｚ（％　ｒｅｌ　ｉｎｔ）３４６（ＭＨ＋、４）２４６　（８１）、１５３　（１００）、１３５　（５６）。

（ＩＲ，２Ｒ，３Ｓ、５Ｒ）−ピナンジオール−１−（１，１−ジメチルエトキンカルボニル）−ピロール−２−ボロネートが同様の方法で得られることがわかるであろう。

実施例　７ｌ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−ピロリジンからの１−（１，１ −ジメチルエトキンカルボニル）−ピロリジン−２−ポロン酸窒素雰囲気下に一７８℃にてジエチルエーテル（２００ｍ１）中に１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−ピロリジン（１７，１ｇ、１００ミリモル）が溶解した液へ、シクロヘキサン（９２，３ｍｌ、１２０ミリモル）中の１．３Ｍ５ｅｃ−ブチルリチウムを加え、その間温度を一６０°Ｃ以下に保った。添加完了後、反応混合物を４時間−７８℃で攪拌した。トリメチルポレート（３１，１ｇ。

３００ミリモルを添加し、混合物を３時間かけて室温まで温めた。さらに１２時間後、水（１５０ｍｌ）を添加し、続いて２Ｍ　ＮａＯＨ（２００ｍｌ）を加えた。

水相を単離し、有機相を２Ｍ　ＮａＯＨ（１５０ｍ１）で再抽出した。集めた塩基性抽出液を２Ｍ　ＨＣＩを用いてｐＨ３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ　（５ｘ２００ｍｌ）を用いて抽出した。集めた有機抽出液を乾燥（Ｎａｇ　ＳＯ，）Ｌ濃縮すると、所望の生成物が白色結晶固体（１５，４９ｇ、７２％）として得られ、これは実施例２て製造された物質と同じてあった。

実施例　８（Ｉｓ、２Ｓ、３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオール　１−（１，１−ジメチルエトキンカルボニル）−ピロリジン−２Ｒ３−ボロネートクロロホルム（２５０ｗ＋１）中に実施例７で得られた物質（１５，４９ｇ、７２゜０ミリモル）が溶解した攪拌液へ、（Ｉｓ、２Ｓ、３Ｒ，５Ｓ）−（＋）−ピナンジオール（１２，７７ｇ、７５ミリモル）を添加した。窒素雰囲気下に１６時間室温にて攪拌後、溶媒を除去し残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９　：　１．４　：　Ｉ）にかけて精製し、所望の生成物を油状物（２３，６２ｇ、１−（１，ｌ−ジメチルエトキシカルボニル）−ピロリジンに基づいて６７．７％）としてジアステレオマーのｌ−１混合物として得た。°これは、実施例３で製造した異性体の混合物と同じであった。

’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：６０．　８５　（ｓ、３Ｈ）、１．　１２−１．　２１（ｍ、ＩＨ）、１．２９（ｓ、３Ｈ）、１．４１　（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ。

９Ｈ）、１．８１−２．２０　（ｍ、８Ｈ）、２．２８−２．３９　（ｍ、ＩＨ）。

３．０４−３．１８　（ｍ、ＩＨ）、３．３４−３．４５　（ｍ、２Ｈ）、４．２８４．３８　（ｍ、ＩＨ）：”ＣＮＭＲ（ＣＤＣｈ　）：δ　２３゜７，２６゜２、　２７．　１．　２Ｂ、５．　３５．　５．　３８．　２．　３９．　６．　４Ｂ、１．　７Ｂ、０．７８，８，８５，７，８５．８，１５４．７；　ＣＩＭＳ　ｍ／ｚ（％　ｒｅｌ　１ｎｔ）３５０　（ＭＨ＋、１００）、２９４　（７２）、２５０　（３０）。

実施例　９（ｉｓ、２Ｓ、３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオール　ピロリジン−２−ボロネート塩酸塩のジアステレオマーについての分析法０．２Ｍフェニルイソチオンアネートのジクロロメタン−トリエチルアミン（９：　１）試薬溶液を調製した。分析するサンプル（１−５ｍｇ）を、検体１μモルにつき試薬溶液ｌＯμｌて処理し、透明な溶液を室温で１５分間放置した。溶液のサンプルｌμＩをＨＰＬＣグレードアセトニトリル１．００ｍ１中で希釈し、この溶液１０μｍをＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣＡＱ−３０３Ｓ−５１２０Ａ、４．６ｘ２５０ｍｍ；可動相：６５％ＭｅＣＮ−３５％２５ｍＭ　アンモニウムホスフェｈ、　ｐＨ７，５；流速１ｍｌ／分；２５４ｎｍてのＵＶによる検出）により分析した。プロリンボロン酸のＲ異性体のフェニルチオウレア誘導体は約６．４分で溶出し、そのエピマーは約７．８分で溶出し、そして内部標準として作用する未反応フェニルインチオシアネートは１２．２分で溶出した。

実施例　１０（Ｉｓ、２Ｓ、３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールピロリジン−２ＲＳ−ボロネート塩酸塩（Ｉｓ、２Ｓ、３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオール　１−（１，１−ジメチルエトキレカルボニル）−ピロリジン−２Ｒ３−ボロネート（２２４ｇ、０．６４モル）がジエチルエーテル（９ＱＯｍｌ）中に溶解した攪拌液を氷のなかで冷却し、乾燥ＨＣＩガスを１０−１８℃にて３５分間溶液へ通した。溶液を室温にて一晩攪拌し、再び水中で冷却し、沈殿物を濾去した。固体を冷エーテル（４００ｎ＋１）続いて石油エーテル／ジエチルエーテル９　：　１　（２ＱＯｎｌ）で洗浄し、減圧乾燥すると、所望の塩酸塩が白色固体（１１３ｇ、６２％）（乳ｐ、２２８−２３４℃）として得られた。実施例９て記載されているようにＨＰＬＣによるこの物質の分析によれば、これがボロン酸のＲ；Ｓ異性体の６０　：　４０混合物であることが示された。

’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　６０．　８３　（ｓ、３８）、１．　１４　（ｄ、　Ｊ＝１１Ｈｚ、ＩＨ）、１．２９　（ｓ、３Ｈ）、１．４５　（ｓ、３Ｈ）、１．８５−２、　１５　（ｍ、６Ｈ）、２．　１７−２．　５０　（ｍ、３Ｈ）、３．　１８−３．　２５（ｍ、ＬＨ）、　３．４５　（ｂｓ、　２Ｈ）、　４．４２　（ｄｃｉ、　Ｊ＝１．８．８．６Ｈｚ、Ｉ’Ｈ）、　８．８０　（ｂｓ、ＩＨ）、１０．５６　（ｂｓ、ＬＨ）　；”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、　）δ 　２３．　９．　２４．　５．　２６．　５．　２７．　０．　２７．　２゜２Ｂ、４．　３４．　９．　３８．　２．　３９．　４．　４５．　８．５１．　２．　７９．０．　８７．６；ＣｒＭＳ　ｍ／ｚ　（％　ｒｅｌ　１ｎｔ）２５０　（ＭＨ＋、１００）、分析　計算値（Ｃ１Ｈ２，ＢＮＯ２、ＨＣＩ）’Ｃ＋　５８．８７　；Ｈ，８，８２；Ｎ、４．　９０．　ＣＩ、１２．　４１　実測値：Ｃ，５８，４０，Ｈ，８，８６，Ｎ、４．８１．Ｃ１，１２，３９゜エーテル性ＨＣｉ（はぼ４．　５Ｍ、２００ｍ１）およびＥ　ｔＯＡｃ　（１５０ｍ１）を溶媒として使用し、２９ｇ、ＩＯ１ミリモルの規模で同様の反応を行うと、塩酸塩（１１、Ｉｇ、４７％）がＲ：Ｓ異性体の８１　：１９混合物として得られた。

実施例　１１分別結晶化による（Ｉｓ、２Ｓ、３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオール　ピロリジン− ２Ｒ−ボロネート塩酸塩実施例１０で得られた６０：４０混合物（１，１８ｇ、４．１３ミリモル）をやや温めなからＣＨ２Ｃ１ｇ　（６５ｍｌ）に溶かし、そして溶液を濾過した。濾液をＥ　ｔＯＡｃ　（６５＋ｎｌ）で希釈し、結晶化が１分間のうちに開始した。懸濁液を室温にて１−２時間攪拌し、固体の最初の群を採取し、ジアステレオマー比を実施例９に記載されているように測定した（５４０ｍｇ、４６％、Ｒ：Ｓ比９７．１：２．９）。はとんどのＣＨｒ　ＣＩ　ｔが除去されるまで溶媒を濾液から蒸留させ、次いて残留ＥｔＯＡｃ溶液を室温にて一晩攪拌するとオフホワイトの固体（３４６ｍｇ、２９％、Ｒ：Ｓ比３９．２：６０．８）の二番目の群が得られた。

最初の群をイソプロピルアルコール（１０ｍｌ）から再結晶すると〉９９％２− Ｒ異性体４３０＋ｎｇ（８０％回収率）が得られた。（ｍ、ｐ、　２６９−２７２°Ｃ（分解））［（Ｚ）　ｔｉＤ　＋０．　７０°　（ｃ＝１．１５．ＭｅＯＨ）。

’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：６０．８３　（ｓ、３Ｈ）、１．　１４　（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、ＩＨ）、１．２９　（ｓ、３Ｈ）、１．４５　（ｓ、３Ｈ）、１．８５−２、　１５　（ｍ、６Ｈ）、２．　１７−２．　５０　（ｍ、３Ｈ）、３．　１８−３．　２５（ｍ、ＩＨ）、３．　４５’（ｂｓ、２Ｈ）、４．　４２　（ｄｄ、　Ｊ＝１．　８．　８．　６Ｈｚ、ＩＨ）、８．８０　（ｂｓ、ＩＨ）、１０．５６　（ｂｓ、ＩＨ）；”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＨｔ）δ　２３．９．２４．５．２Ｂ、　５．２７．０．２７．２゜２８、５．３４．９．３８．１．３９．４．４５．８．５１．２．７９．０．８７．８；ＣＩＭＳ　ｍ／ｚ　（％　ｒｅｌ　１ｎｔ）２５０　（ＭＨ＋、１００．）　。

：分析　計算値（ＣＨｔＨｉ、ＢＮＯｔ　、ＨＣＩ）：（：、５８．８７　：Ｈ，８，８２、Ｎ、４．　９０．　ＣＩ、１２．　４１　実測値：Ｃ，５８，６４，Ｈ，８，７９：Ｎ＋　４．　９０．　ＣＩ、−１２，６６゜方法Ｂ：Ｅ　ｔＯＡｃ　（６０ｍ１）中に異性体のｌ＝１混合物としての（Ｉｓ、２Ｓ、３Ｒ。

５Ｓ）−ピナンジオール−ピロリジン−２Ｒ３−ボロネート塩酸塩８５０ｍｇ。

熱時濾過し、集めた固体を乾燥すると、Ｒ異性体が豊富な物質（５４１ｍｇ、６４％）が得られた、Ｒ：Ｓ比２：１０濾液を蒸発するとＳ異性体が豊富な物質（２１７＋ｎｇ）が得られた、Ｒ：Ｓ＝１：４゜濾過された固体（５００ｍｇ）をＥｔＯＡｃ（４５＋ｎｌ）で１．　５時間同じように処理し、再び熱時濾過すると固体（３６６ｍｇ、７３％）が得られた、Ｒ：ｓ比７：１０この物質を再びＥ　ｔ　ＯＡ　ｃ　（３８＋ｎｌ）で１．５時間処理した。ここで単離した固体（２８７ｍｇ、７８％）はＲ−８比９７：３であった。スペクトル特性は方法Ａで得られた物質のものと同じであった。

実施例　１２（Ｉｓ、２Ｓ、３Ｒ，５８）−ピナンジオール　１−（１，１−ジメチルエトキンカルボニル）−ピロリジン−２−ボロネートがらの１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−ピロリジン−２−ポロン酸実施例８からの（Ｉｓ、２Ｓ、３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオール−１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル） −ピロリジン−２Ｒ３−ボロネート（１，９ｇ。

５．４４ミリモル）がアセトン（８０ｍｌ）に溶解した液へ、０．１Ｍ　酢酸アンモニウム溶液（８０ｍｌ）およびメタ過ヨウ素酸ナトリウム（３，４９ｇ、１６゜３３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温にて４０時間攪拌し、次いでアセトンを蒸発し、モして残渣を２Ｍ　ＮａＯＨ溶液で処理した。この水相をＣＨＩＣＬ　（２Ｘ８０ｍｌ）で洗浄し、２Ｍ　ＨＣＩでｐＨ３まで酸性化し、そしてＣＨ２Ｃ１ｇ　（４ｘ８０ｍｌ）で抽出した。集めた有機抽出液を乾燥（Ｎａ２Ｓｏｌ　）し濃縮すると、所望の生成物が白色泡状固体（８９０ｎ＋ｇ、７６％）として得られ、これはＮＭＲにより実施例２で調製したものと同じであった。ボロン酸は分析の目的でピナコールで誘導体化された。

実施例　１３ピナコール　１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−ピロリジン−２Ｒ８−ボロネート実施例１２からのボロン酸（８９０ｍｇ、４．１４ミリモル）がクロロホルム中に溶解した攪拌液へピナコール（４８９ｍｇ、４．１４ミリモル）を添加した。

室温にて１６時間攪拌後、溶媒を除去しそして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：ｌ）にかけると所望の生成物が白色固体（１゜０４ｇ、８５％）として得られた（ｍ、ｐ、７３−７５℃）。

’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　６１．　１８　（ｓ、６Ｈ）、１．　２１　（ｓ、６Ｈ）。

１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．５７−２．００（ｍ、４Ｈ）、２．９８（広いＳ。

ＩＨ）、３．２７　（ｍ、２Ｈ）　：　”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ＋３　）　δ　２４．３゜２４、　５．　２４．　７．　２４．　９．　２５．　３．　２７．　０．　２７．６．　２８．　４．　２８．６．　４３．　６．　４５．　８．　４６．　３．　７８．　８．　８３．　２．　１５４．　４．　１５４．８；ＣＩＭＳ　ｍ／ｚ　（％　ｒｅｌ　１ｎｔ）２９８　（１Ｂ）、２４２（＋　００．ＭＨ＋−ｔＢＵ）１９８　（３０，ＭＨ＋−Ｂｏｃ）；分析　計算値（ＣＩｌＨ２１ＢＮＯ１）　：Ｃ，６０，６２、Ｈ，９，５０、Ｎ、４．　７１．　実測値Ｃ１６０，９４；Ｈ，９，６５、Ｎ、　４．８８゜実施例　１４ＣＨｚ　ＣＨｔ　（１，６Ｌ）ｌ：ｔ−ＢＯＣ−Ｌ−バ’Ｊ：／（３５１，７ｇ、１．６２モル）が溶解した液を、水浴で冷却し、ＣＨ２Ｃ１２（０，７５Ｌ）にジシクロへキシルカルボジイミド（１６１，８ｇ、０．７８４モル）が溶解した液を０　。

−２℃にて４０分以内に添加した。添加後、溶液を０−５℃にて３．５時間攪拌した。白色沈殿物を濾去し、ＣＨｔ　ｃｉｔ　（０，２Ｌ）で洗浄した。得られた透明溶液を、Ｎ−メチルモルフォリン（１６４ｇ、１．６２モル）を含むＣＨＩ　ＣＬ　（２，ＯＬ）中に実施例ＩＯのように調製した（Ｉｓ、２Ｓ、３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオール　ピロリジン−２Ｒ８−ボロネート塩酸塩（２１０ｇ、０．　７３５モル）が溶解した液へ１８−２０℃（水浴で冷却）にて添加した。

混合物を室温にて一晩攪拌した。濁った溶液を直径１６ｃｍＸ高さ２Ｃｍのシリカゲルベッ゛ド（２００−４２５メツシユ）に通して濾過し、ＣＨｔ　Ｃ］＋　（１，５Ｌ）　で洗浄した。溶媒を蒸発すると高粘度の油状物（５４２ｇ）が得られた。この油状物を酢酸エチル（０，７Ｌ）に溶がし、混合物を冷浴中で冷却した。結晶が形成され、これを低い温度で濾過し、そして冷酢酸エチル（０，１Ｌ）で洗浄した。

湿ったフィルターケーキを石油エーテル（０，６５Ｌ）へ入れ、室温で１時間攪拌した。白色固体を濾過し、冷石油エーテル（０，ＩＬ）で洗浄し、恒量になるまで乾燥すると表題化合物が白色固体（１１３，４ｇ）　（＋ｎ、ｐ、　ｌ　２８−１３０’Ｃ）として得られた。母液のすべてを集め容量がほぼ０．８Ｌになるまで濃縮した。

フリーザー中２日間放置すると、固体が形成され、これを濾去し、そして前記のように石油エーテルで処理するとベージュ色の固体（５０，４ｇ）が得られた。

これは、不純物および不所望のジアステレオマーの混合物であった。前記からの母液を濃縮し、残渣を、ノリ力ゲル力ラム（直径１４　ｃｍｘ６０ｃｍ）上でヘキサン／酢酸エチル（８５：１５）（１４Ｌ）を用いて精製した。適切な分画を集め、石油エーテルで処理し、濾過により固体を集めそして乾燥すると、さらに所望の生成物（１８，５ｇ）が得られた。他のジアステレオマーもまた得られた（７．５ｇＸ１ｐ、８２−８３°Ｃ）。第二のカラムは、集めて混合した分画および母液において行い、これによりさらに別の純粋化合物（１３，５ｇ）が得られ、全部の集めた量は所望のジアステレオマー（ｕｐ、　１２８−１３０’Ｃ）　１４５．　４ｇ（４４，３％）であった。

’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩＩ　）：δ　０．　８３　（ｓ、３Ｈ）　、０．　９１　（ｄ、　Ｊ＝６．７Ｈｚ、　３Ｈ）、　０．９７　（ｄ、　Ｊ＝６．７Ｈｚ、　３Ｈ）、１．２７　（ｓ。

３Ｈ）、１．　３５−１．　４５　（ｍ、ＬＨ）、１．３９　（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｓ、　９Ｈ）、１．７２−２．　１４　（ｍ、　９Ｈ）、　２．２６− ２．３６　（ｍ、ＩＨ）、３．　１５　（ｄｄ、　Ｊ＝６．　７．　１０．　１Ｈｚ、ＩＨ）、３．　４３−３．　５１　（ｍ、ＩＨ）、　３．７０−３．８１　（ｍ、ＩＨ）、　４．　１９−４．２８　（ｍ。

２Ｈ）、　５．２９　（ｄ、　Ｊ＝９．２Ｈｚ、ＩＨ）、　’″ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：δ　１７．　３．　１９．　２．　２４．　０．　２６．　３．　２７．　ｌ、２７．　２．　２７゜４、２８．　４．２８．　６．　３１．　４．３３．　９．３５．　５．　３８．　２．　３９．　６゜４ら、　７．５１．２．５６．６．７７、８．７９．２．８５．８．１５５．９゜１７０．２．ＣＩＭＳ　ｍ／ｚ　（％　ｒｅｌ　１ｎｔ）４４９　（ＭＨ＋、１００）、３９３　（５０）；分析　計算値（Ｃｔ４Ｈ４１ＢＮ１０ｓ　）：　Ｃ，６４，２８：Ｈ，９，２２；Ｎ、６．　２５．　実測値：Ｃ，６４，５８、Ｈ，９，３３。

実施例　１５Ｌ−バリルピロリジン−２Ｒ−ボロネート（Ｉｓ、２Ｓ、３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールエステルマレイン酸水素塩Ｎ−（１，１−ジメチルエトキンカルボニル）　−Ｌ−ｔ＜クルピロリジン−２Ｒ−ボロネート　（Ｉｓ、２Ｓ、３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールエステル（２４８ｍｇ、０．５５３ミリモル）を、乾燥塩化水素の酢酸エチル攪拌液へ添加した。

１、　５時間後、溶媒を蒸発して脱保護化塩酸が残った。残渣をＣＨＩＣ１！と炭酸ナトリウム溶液の間に分配し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機相は表題化合物の遊離塩基を含み、これは窒素−硼素結合を含む環式形として存在するがしかし付加酸において開放形へ転化する。有機溶液をマレイン酸（６４ＩＩＩｇ、０．５５３ミリモル）がメタノール（５ｍｌ）に溶解した液へ濾過して入れ、そして溶媒を蒸発すると結晶性残渣（２５８ｍｇ）が残り、これを酢酸エチルから再結晶すると表題化合物（１９３ｍｇ、７５％）が得られた（ｍ、ｐ−１４５−１４６℃）。

’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌｓ　）　：δ　０．８４　（ｓ、　３Ｈ）、　１．０８　（ｄ、　Ｊ、＝６、９Ｈｚ、　３Ｈ）、１．　１３　（ｄ、　Ｊ＝６．９Ｈｚ、　３Ｈ）、１．２６−１゜３１　（ｍ、　２Ｈ）、１．２９（ｓ、　３Ｈ）、１．３８（ｓ、　３Ｈ）、　１．７２−２、　１５（ｍ、７Ｈ）、２．　２４− ２．　３８（ｍ、２Ｈ）、３．　２８（ｄｄ、　Ｊ＝６．　９．　９．　４Ｈｚ、ＩＨ）、３．　３８−３．４７　（ｍ、ＩＨ）、３．７３−３．７８（ｍ、ＩＨ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、ＩＨ）、４．２６（ｄ。

Ｊ＝７．　１Ｈｚ、ＩＨ）、６．　２５　（ｓ、２Ｈ）、７．　５−９．　０　（ｖ。広い。

４Ｈ）　、　１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１１’）　：δ　１７．０．　１８．　４．２４．０．２６、’　３．２７．０．２７．１．２８．７．３０．０．３５．４．３８．２．３９゜５、　４７．　３．　５１．　２．　５６．　６．　７Ｂ、１．　８６．　２．　１３５．　６．　１６６゜３．１６９．５；ＣＩＭＳ　ｍ／ｚ　（％　ｒｅｌ　１ｎｔ）３４９　（ＭＨ＋。

１００）、１９７　（１８）：分析　計算値（ＣＩｌＨｌ、ＢＮｔ　Ｏ＋　）　：　Ｃ，５９゜４９　、Ｈ，８，０３；Ｎ、６．　０３．　実測値：Ｃ，５９，５０，Ｈ，８，１３；Ｎ、６．０３゜実施例　１６Ｌ−バリルピロリジン−２Ｒ−ボロン酸メタンスルホネートａ）シクロ−し−バリルピロリジン−２Ｒ−ボロン酸希酢酸（１，０％、６０ｎ＋Ｉ）中に実施例１５で得られたマレイン酸塩（５，Ｏｇ、１０．８ミリモル）が溶解した液を、Ｈ生型のダウエックス５０Ｘ２−２００イオン交換樹脂のカラム（深さ３．５ｃｍＸ直径４ｃｍ）に満たした。カラムを次いで酢酸（１，０％、１４Ｌ）、水（４２Ｌ）および水酸化アンモニウム溶液（市販の０．８８０溶液のＩｇｌｏｏ希釈）で溶出した。ピナンジオールを中性および酸性分画から回収した。生成物は早い塩基性分画で見出され、これを集めモしてＣＨ２Ｃ１？　（２Ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥しそして２０％）が得られた。水相を凍結乾燥すると表題化合物が得られ、これは白色固体（１，５２ｇ、６６％）として、窒素 −硼素結合を有する環式形で存在した（ｍ、ｐ、ｌ　２０−１３０℃）。

’　ＨＮＭＲ（ＤＩ　Ｏ）：δ　０．　９７　（ｄ、　Ｊ＝７．　０Ｈｚ、３Ｈ）、１．　０６　（ｄ、　Ｊ＝７．　０Ｈｚ、３Ｈ）、１．　５９−１．　８０　（ｍ、２Ｈ）、１．　９５−２．　０３　（ｍ、２Ｈ）、２．　４１−２．　５１　（ｍ、ＩＨ）、２．　６２−２．　６９　（ｍ、ＩＨ）、３．　２３−３．　３２（ｍ、ＩＨ）、３．　５１−３．　５８　（二重項が重なるｍ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ）：”ＣＮＭＲ（ＤＩ　Ｏ）：δ　１９゜０、　２１．　７．　２７．　３．　３０．　７．　２９．　９．　４９．　６．　６１．　０．　１７０゜３’；ＩＲ（ｃｍ−’）３４００−３３１４．３２２１−３１０８．２９６１−２８７２．１６３７．１４５２−１３６９；ＣＩＭＳ　ｍ／ｚ　（％　ｒｅｌ　１ｎｔ）３７５　（９０，ＭＨ＋−３Ｈ２０）、１９７　（１００，ＭＨ＋−Ｈｌ　Ｏ）；分析　計算値（Ｃｅ　Ｈ＋＋ＢＮｔ　Ｏｓ　）　：Ｃ，５０，５０；Ｈ，８，９５；Ｎ、１３．０９．　実測値：Ｃ，５０，４３；Ｈ，８，７６、Ｎ、１２．　９３゜ｂ）　Ｌ−バリルピロリジン−２Ｒ−ポロン酸メタンスルホネート窒素下にアセトニトリル（１９０＋ｎｌ）に上記で得られた環化ボロン酸（５，１７ｇ、２４．１６ミリモル）が懸濁した攪拌液へ、アセトニトリル（１０ｍｌ）にメタンスルホン酸（２，３２ｇ、２４．１６ミリモル）が溶解した液を５分間かけて滴下し、混合物を２時間室温で攪拌した。固体を濾過により集め、アセトニトリルおよびジエチルエーテルで十分に洗浄し、乾燥すると、表題化合物が白色固体（６，１４ｇ、８２％）（ａｐ、１７９−１８０℃）として得られた。この物質をジメチルホルムアミド／アセトニトリルから再結晶すると一つの群として物質の７０％回収率が得られた（ｍ、ｐ、　ｌ　８１−１８２℃ ）’　ＨＮＭＲ（Ｄ、Ｏ，ホスフェート　ｐＨ２）：６０．　９９　（ｄ、Ｊ＝６゜８Ｈｚ、３Ｈ）、１．０９　（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．６７−１．７５（ｍ、ＩＨ）、１．　９０−１．　９９　（ｍ、ＬＨ）、２．　１０−２．　１４　（ｍ、２Ｈ）、２．２８−２．３５（ｍ、ＩＨ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｄｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚおよび、１１．　２Ｈｚ、ＩＨ）、３．　４６−３．　５１　（ｍ。

ＩＨ）、３．７５　（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、ＩＨ）、４．１４　（ｄ、Ｊ＝５．１．Ｈ、ｚ、ＩＨ）；シスアミド回転異性体（約３％）がまた３、５３−３．５５　（ｍ）および３．　８３　（ｄ、　Ｊ＝６．　２Ｈｚ）で見られる；”ＣＮＭＲ：δ　１６゜２、　１８．　４．　２６．　９．　２７．　１．　２９．　０．　３Ｂ、８．　４７．　９．　４９．　０゜５７、　２．　１６７、　２　、シスアミド回転異性体のためのピークは１６．　８．　２４．３．２９．９，５７．８，１６７．５　；　ＩＲ（Ｃｍ−’）３３８７−３０００（広い）、２９７２，２６５５，１６４６，１３７０，１１９７；ＣＩＭＳ　ｍ／ｚ　（％　ｒｅｌ　ｉｎｔ、エチレングリコール付加物’）２４１　（ＭＨ＋、１００）；分析　計算値（Ｃ，。ＨｔｓＢＮ＊　Ｏ＠　Ｓ）：Ｃ，３８，７２；Ｈ，７，４７、Ｎ、９．　０３　実測値：Ｃ，３Ｂ、６５．Ｈ，？、４５；Ｎ、８．　４４゜実施例　１７Ｎ−１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−Ｌ−バリルピロリジン−２Ｒ−ボロン酸実施例１４のように調製されたＮ−１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−Ｌ−バリルピロリジン−２Ｒ−ポロネート（Ｉｓ、２Ｓ、３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールエステル（１，０ｇ、２．　３ミリモル）がアセトン（７５＋ｏｌ）に溶解した液へ、酢酸アンモニウム溶液（６０ｍｌ、０．１Ｍ）およびメタ過ヨウ素酸ナトリウム（１，４８ｇ、（ｉ、９１ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で４８時間攪拌し、次いでアセトンを蒸発した。残渣を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で処理し、モしてＣＨｔ　ＣＬ　（２Ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。水相を２Ｍ塩酸で注意深＜ｐＨ３まで酸性化し、ＣＨｔ　ＣＬ　（４Ｘ７０ｍｌ）で抽出した。集めた酸溶液の有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮すると、所望の生成物カ咄色泡状（７００ｍｇ、９７％）として得られた。

シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２ＣＬ　／メタノール、９：１）によりさらに精製すると、再び白色固体（４４９ｍｇ、６２％）としてボロン酸が得られた（ｍ、ｐ、８２−９２℃）。

’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：６０．　９５　（ｄ、Ｊ＝５．　７Ｈｚ、６Ｈ）、１゜４２　（ｓ、９Ｈ）、１．　５５−１．　８０　（ｍ、ＩＨ）、１．　８０−２．２０　（ｍ＋４Ｈ）、　２．８９−３．０７　（ｍ、　ＩＨ）、　３．３０−３．５５　（ｍ、　ＩＨ）。

３．５５−３．６５　（ｍ、ＩＨ）、　４．　１０−４．３０　（ｍ、ＩＨ）、　５．３４（ｄ、　Ｊ＝９．２Ｈｚ、　ＬＨ）　；”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）　：　６　１８．　Ｑ。

１９、１．２６．３．　、２７．７．２Ｂ、　３．３１．２．４６．１．５２．０゜５５．７，７９．５，１５５．６，１７０．８；ＩＲ（ｃｍ一つ３３９５− ３３１９．２９７１−２８７５．１７１１．１６１９．１４００．１１７４；ＣＩＭＳ　ｍ／ｚ　（％　ｒｅｌ　ｉｎｔ、エチレングリコール付加）　３４１　（ＭＨ＋。

１００）、２８５　（ＭＨ＋−ｔＢＵ、６７）、２４１　（ＭＨ＋−ｔＢＯｃ、２１）実施例　１８ＬＬ−バリルピロリジン−２Ｒ−ボロン酸塩酸塩実施例１７で得られたＮ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−Ｌ−バリルピロリジン−２Ｒ−ボロン酸（２５０＋ｎｇ、０．７９６ミリモル）を、窒素下に室温にて１．５時間ＨＣＩ／エーテル（４，５Ｍ、２０＋ｎｌ）とともに攪拌した。

溶媒を蒸発して残渣をジエチルエーテル（３Ｘ　Ｉ　０ｍ１）とともに磨砕し、その都度毎回エーテルをデカントした。残渣を乾燥すると表題化合物が白色粉末状（１７２ｍｇ、８６％）として得られた（几ｐ、ｚｔｔ−ｚ＋３℃）。

’　ＨＮＭＲ（ＤＩ　Ｏ，ホスフェート　ｐＨ２）：δ　０．　９９　（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．０９　（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．６７− １．７６（ｍ、ＩＨ）、１．　８７−２．　０１　（ｍ、ＩＨ）、２．　０９− ２．　１５　（ｍ、２Ｈ）、２．２８−２．３５　（ｍ、ＩＨ）、３．０７　（ｄｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚおよび、１１．４Ｈｚ、ＩＨ）、３．４８　（ｄｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚおよび、１０．３Ｈｚ、ＩＨ）、３．７３　（ｄｔ、Ｊ−１，７Ｈｚおよび、１０．２Ｈｚ、１．Ｈ）。

４．１４　（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、ＩＨ）；”ＣＮＭＲ：δ　１６．０，１８゜３、　２６．　９．　２７．　ｌ、２８．　９．　４７．　９．　４８．　９．　５７．　２．　１６７゜３　；　ＩＲ（ｃｍ−’）３４００−２８００．３３６８．２９７０／２８Ｂ０，１６３５．１４７５−１３７８．１４００；ＣＩＭＳ　ｍ／ｚ　（％　ｒｅｌ　ｉｎｔ、エチレングリコール付加物）２４１　（ＭＨ＋、１００）；実施例　１９フェニルボロン酸とのトランスエステル化によるシクロ−し−バリルピロリジン −２Ｒ−ボロン酸ヘキサン（２０＋ｎｌ）およびフェニルボロン酸（５００ｍ、２．６ミリモル）を含む１Ｍ塩酸（１０ｍｌ）に実施例１５で調製されたし一バリルピロリジンー２Ｒ−ボロネート　（Ｉｓ、２Ｓ、３Ｒ，５Ｓ）−ビナンジオールエステル塩酸塩（５００ｍｇ、１．３ミリモル）が溶解した液を室温にて１時間激しく攪拌した。

ヘキサンをデカントにより除去し、次いでさらにヘキサン（２０ｗ＋Ｉ）を加え、混合物をさらに３０分攪拌した。相が分離し、集めたヘキサン相を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮すると、白色結晶性固体としてビナンジオールフェニルボロネート（：３３１＋＋ｇ、９９％）が得られた。次いで水相をダウエックス５０イオン交換樹脂のカラムに通した。カラムを水（２００＋ｎｌ）　、続いて水酸化アンモニウム溶液（市販の０．８８０溶液の１：１００希釈、５０ｍ１）で溶出した。塩基性分画を単離し続いて凍結乾燥すると、遊離ボロン酸（２３０ｍｇ、８３％）が白色粉末として得られ、これはＮＭＲにより実施例１６ａで得られた物質と同じであった。

〉フロントページの続き（８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＳＥ）、　ＡＵ、　ＣＡ、　Ｃ３，ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ、ＫＲ，Ｎｏ、ＰＬ、ＲＵ、ＵＡ（７２）発明者　アダムス　ジュリアンアメリカ合衆国　コネチカット州　０６８７７リツジフイールド　ピースエイプルストリート２７０（７２）発明者　クーラ　シモンアメリカ合衆国　コネチカット州　０６８０４ブルツクフイールド　フェアヴイユーロード　３２（７２）発明者　ベリー　クラークアメリカ合衆国　コネチカット州　０６８１１ダンバリー　ポンド　フレスト　ロード

Claims

【特許請求の範囲】

１．式ＶＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）（式中、Ｘは結合基である）で表されるプロリンボロン酸エステルの製法であって、ａ）カルボン酸の活性化誘導体でピロールを処理して、式Ｉ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、ＲはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル、フェニル、１個以上のＣ１−６アルキル基で置換されたフェニル、またはトリメチルシリルエチル基である）で表されるＮ−保護化ピロールを得、ｂ）式Ｉで表される保護された中間体をリチウム化剤で処理して、式ＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｒは前記定義のものである）で表される中間体を得、ｃ）式ＩＩで表される中間体をトリアルキルボレートと反応させ、その際各アルキル基は直鎖、枝分かれ鎖または環状でよくそして炭素原子数１〜６を含み、次いで酸触媒加水分解を行って、式ＩＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｒは前記定義のものである）で表される中間体を得、ｄ）式ＩＩＩで表される化合物を接触水素添加を用いて還元して式ＩＶ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｒは前記定義のものである）で表されるプロリン中間体を得、ｅ）式Ｗで表される化合物を式ＶＨＯ−Ｘ−ＯＨ（Ｖ）（式中、Ｘは前記と同じ結合基である）で表されるジオールと反応させて、式Ｖｌ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）（式中、Ｘは前記と同じ結合基であり、Ｒは前記定義のものである）で表されるボロネートエステルを得、ｆ）プロリン環における窒素原子から保護基を脱離する、ことを含む前記プロリンボロン酸エステルの製法。
２．工程（ｃ）において、式ＩＩで表される中間体をトリメチルまたはトリエチルボレートと反応させる請求項１の方法。
３．結合基Ｘが飽和２〜３員の炭化水素鎖；場合により不飽和または環縮合を含んでもよいＣ５−１２、炭素環式系の一部を構成する飽和２〜３員の炭化水素鎖；芳香族環系の一部を構成する２〜３員の炭化水素鎖；またはＸは式−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−で表される基であり、ここでｎおよびｍは各々２または３であるものであり；このような基は非置換または１個以上のＣ１−３アルキルもしくはフェニル基で置換されてもよい請求項１の方法。
４．工程（ｅ）におけるエステル化を、エチレングリコール、ピナコール、カテコール、ピナンジオール、ブタン−２，３−ジオール、ジエタノールアミン、および１，２−ジフェニルエタン−１，２−ジオールからなる群から選択されるジオールを用いて行う請求項１の方法。
５．ジオールが光学的活性ピナンジオールである請求項４の方法。
６．請求項１の工程（ｅ）で形成されたＮ−保護化ピナンジオールエステルをさらにそのジアステレオマーへ分離する請求項５の方法。
７．請求項１の工程（ｆ）で形成されたＮ−脱保護化ピナンジオールエステルをさらにそのジアステレオマーへ分離する請求項５の方法。
８．Ｒがｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、トリメチルシリルエチル、フェニル、メチルまたはエチル基である請求項１の方法。
９．式ＶＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）（式中、Ｘは結合基である）で表されるプロリンボロン酸エステルの製法であって、ａ）カルボン酸の活性化誘導体でピロールを処理して、式Ｉ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、ＲはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル、フェニル、１個以上のＣ１−６アルキル基で置換されたフェニル、またはトリメチルシリルエチル基である）で表されるＮ−保護化ピロールを得、ｂ）式Ｉで表される保護された中間体をリチウム化剤で処理して、式ＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｒは前記定義のものである）で表される中間体を得、ｃ）式ＩＩで表される中間体をトリアルキルボレートと反応させ、その際各アルキル基は直鎖、枝分かれ鎖または環状でよくそして炭素原子数１〜６を含み、次いで酸触媒化加水分解を行うと、式ＩＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｒは前記定義のものである）で表される中間体を得、ｄ）式ＩＩＩで表される化合物を式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｘは結合基である）で表されるジオールと反応させて、式ＩＩＩＡ▲数式、化学式、表等があります ▼（ＩＩＩＡ）（式中、Ｒは前記定義のものである）で表されるボロネートエステルを得、ｅ）得られたエステルを接触水素添加を用いて還元して、式ＶＩ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）で表されるプロリン中間体を得、ｆ）プロリン環における窒素原子から保護基を脱離する、ことからなる前記プロリンボロン酸エステルの製法。
１０．工程（ｃ）において、式ＩＩで表される中間体をトリメチルまたはトリエチルボレートと反応させる請求項９の方法。
１１．結合基Ｘが飽和２〜３員の炭化水素鎖；場合により不飽和または環縮合を含んでもよいＣ５−１２炭素環式系の一部を構成する飽和２〜３員の炭化水素鎖；芳香族環系の一部を構成する２〜３員の炭化水素鎖；またはＸは式−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−で表される基であり、ここでｎおよびｍは各々２または３であるものであり；このような基は非置換または１個以上のＣ１−２アルキルもしくはフェニル基で置換されてもよい請求項９の方法。
１２．工程（ｄ）におけるエステル化を、エチレングリコール、ピナコール、カテコール、ピナンジオール、ブタン−２，３−ジオール、ジエタノールアミン、および１，２−ジフェニルエタン−１，２−ジオールからなる群から選択されるジオールを用いて行う請求項９の方法。
１３．ジオールが光学的活性ピナンジオールである請求項１２の方法。
１４．請求項９の工程（ｅ）で形成されたＮ−保護化ピナンジオールエステルをさらにそのジアステレオマーへ分離する請求項１３の方法。
１５．請求項９の工程（ｆ）で形成されたＮ−脱保護化ピナンジオールエステルをさらにそのジアステレオマーへ分離する請求項１３の方法。
１６．Ｒがｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、トリメチルシリルエチル、フェニル、メチルまたはエチル基である請求項９の方法。
１７．式ＩＶ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶで表される中間体の製法であって、ａ）カルボン酸の活性化誘導体でピロールを処理して、式Ｉ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、ＲはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル、フェニル、１個以上のＣ１−６アルキル基で置換されたフェニル、またはトリメチルシリルエチル基である）で表されるＮ−保護化ピロールを得、ｂ）式Ｉで表される保護された中間体をリチウム化剤で処理して、式ＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｒは前記定義のものである）で表される中間体を得、ｃ）式ＩＩで表される中間体をトリアルキルボレートと反応させ、その際各アルキル基は直鎖、枝分かれ鎖または環状でよくそして炭素原子数１〜６を含み、次いで酸触媒化加水分解を行うと、式ＩＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｒは前記定義のものである）で表される中間体を得、ｄ）式ＩＩＩで表される化合物を接触水素添加を用いて還元して、式ＩＶで表されるプロリン中間体を得ることからなる前記中間体の製法。
１８．式１Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）で表される中間体の製法であって、該方法がａ）ピロリジンをアシル化剤で処理して、式ＶＩＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）（式中、ＲはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル、フェニル、１個以上のＣ１−６アルキル基で置換されたフェニル、またはトリメチルシリルエチル基である）で表される保護化ピロリジンを得、ｂ）式ＶＩＩＩで表される化合物をリチウム化剤で処理して、式ＩＸ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）（式中、Ｒは前記定義のものである）で表される化合物を得、ｃ）式ＩＸで表される化合物をトリアルキルボレートと反応させ、その際各アルキル基は直鎖、枝分かれ鎖または環状でよくそして炭素原子数１〜６を含み、ｄ）前記工程の生成物を加水分解することにより式ＩＶで表される化合物を得ることを含む前記中間体の製法。
１９．工程（ｃ）において、式ＩＸで表される中間体をトリメチルまたはトリエチルボレートと反応させる請求項１８の方法。
２０．式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、ＲはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル、フェニル、１個以上のＣ１−６アルキル基で置換されたフェニル、またはトリメチルシリルエチル基である）で表される中間体。
２１．１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−ピロール−２−ボロン酸。
２２．（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオール１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−ピロリジン−２Ｓ−ボロネート；（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオール１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−ピロリジン−２Ｒ−ボロネート；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−ピナンジオール１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−ピロリジン−２Ｓ−ボロネート；および（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−ピナンジオール１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−ピロリジン−２Ｒ−ボロネート；からなる群から選択される化合物。
２３．（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールピロリジン−２Ｓ−ボロネート塩酸塩；（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールピロリジンー２Ｒ− ボロネート塩酸塩；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−ピナンジオールピロリウン− ２Ｓ−ボロネート塩酸塩；（ｌＲ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−ピナンジオールピロリジン−２Ｒ−ボロネート塩酸塩からなる群から選択される化合物。
２４．（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ビナンジオール１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−ピロール−２−ボロネート；および（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−ピナンジオール１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−ピロール−２−ボロネートからなる群から選択される化合物。
２５．１，２−ジオールを開裂することのできる酸化剤でボロネートエステルを処理することからなるボロネートエステルから保護基エステル基としてのピナンジオールを脱離する方法。
２６．前記酸化剤がメタ過ヨウ素酸ナトリウムである請求項２５の方法。
２７．式Ｘ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）（式中、Ｒ２は保護基であり、Ｒ３は、場合により好適な保護基を有する、天然産生アミノ酸の側鎖である）で表される化合物から、または式ＸＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩ（式中、Ｒ３は前記定義のものである）で表される化合物から保護エステル基としてピナンジオールを脱離する方法であって、このようなボロネートエステルを１，２−ジオールを分解することのできる酸化剤で処理することを含む前記方法。
２８．前記酸化剤がメタ過ヨウ素酸ナトリウムである請求項２７の方法。
２９．ボロネートエステルの水溶液を陽イオン交換樹脂のカラムへ施し、水または希水性酸でカラムを溶出してピナンジオールを除去し、最後にカラムを希水性塩基で溶出して遊離ボロン酸生成物を除去することからなる遊離アミン基を有するボロネートエステルから保護エステル基としてのピナンジオールを除去する方法。
３０．前記カラム物質が強い酸性陽イオン交換樹脂である請求項２９の方法。
３１．式ＸＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩ）（式中、Ｒ３は、場合により好適な保護基を有する、天然産生アミノ酸の側鎖である）で表される化合物から、保護エステル基としてのピナンジオールを除去する方法であって、ボロネートェステルの水溶液を陽イオン交換樹脂のカラムへ施し、水または希水性酸でカラムを溶出してピナンジオールを除去し、最後にカラムを希水性塩基で溶出して遊離ボロン酸生成物を除去することからなる前記ピナンジオールの除去方法。
３２．前記カラム物質が強い酸性陽イオン交換樹脂である請求項３１の方法。
３３．式Ｘ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）（式中、保護基−Ｏ−Ｘ−Ｏ−はピナンジオールから誘導され、Ｒ２は保護基であり、Ｒ３は、場合により好適な保護基を有する、天然産生アミノ酸の側鎖である）で表される中間体。
３４．Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−Ｌ−バリルピロリジン− ２Ｒ−ボロネート（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールエステノレ。
３５．式ＸＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩ）（式中、保護基−Ｏ−Ｘ−Ｏ−はピナンジオールから誘導され、Ｒ３は、場合により好適な保護基を有する、天然産生アミノ酸の側鎖である）で表される中間体。
３６．Ｌ−バリルピロリジン−２Ｒ−ボロネート（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）− ピナンジオールエステルまたはその塩。
３７．式ＶＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）（式中、Ｘは結合基である）で表されるプロリンボロン酸エステルの製法であって、ａ）アシル化剤でピロリジンを処理して、式ＶＩＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）（式中、ＲはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル、フェニル、１個以上のＣ１−６アルキル基で置換されたフェニル、またはトリメチルシリルエチル基である）で表される保護化ピロリジンを得、ｂ）式ＶＩＩＩで表される化合物をリチウム化剤で処理して、式ＩＸ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）（式中、Ｒは前記定義のものである）で表される化合物を得、ｃ）式ＩＸで表される化合物をトリアルキルボレートと反応させ、その際各アルキル基は直鎖、枝分かれ鎖または環状でよくそして炭素原子数１〜６を含み、ｄ）前記工程の生成物を加水分解して、式ＩＶ▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＶ）で表される化合物を得、ｅ）式ＩＶで表される化合物を式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｘは前記と同じ結合基である）で表されるジオールと反応させて、式ＶＩ▲数式、化学式、表等があります▼ （ＶＩ）（式中、Ｘは前記と同じ結合基であり、Ｒは前記定義のものである）で表されるボロネートエステルを得、ｆ）プロリン環における窒素原子から保護基を脱離する、ことを含む前記プロリンボロン酸エステルの製法。
３８．工程（ｃ）において、式ＩＸで表される中間体をトリメチルまたはトリエチルボレートと反応させる請求項３７の方法。
３９．結合基Ｘが飽和２〜３員の炭化水素鎖；場合により不飽和または環縮合を含むＣ５−１２炭素環式系の一部を構成する飽和２〜３員の炭化水素鎖；芳香族環系の一部を構成する２〜３員の炭化水素鎖；またはＸは式−（ＣＨ２）ａ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−で表される基であり、その際ｎおよびｍは各々２または３であるものであり；このような基は非置換または１個以上のＣ１−３アルキルもしくはフェニル基で置換されてもよい請求項３７の方法。
４０．工程（ｅ）におけるエステル化を、エチレングリコール、ピナコール、カテコール、ピナンジオール、ブタン−２，３−ジオール、ジエタノールアミン、および１，２−ジフェニルエタン−１，２−ジオールからなる群から選択されるジオールを用いて行う請求項３７の方法。
４１．ジオールが光学的活性ピナンジオールである請求項４０の方法。
４２．請求項３７の工程（ｅ）で形成されたＮ−保護化ピナンジオールエステルをさらにそのジアステレオマーへ分離する請求項４１の方法。
４３．請求項３７の工程（ｆ）で形成されたＮ−脱保護化ピナンジオールエステルをさらにそのジアステレオマーへ分離する請求項４１の方法。
４４．Ｒがｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、トリメチルシリルエチル、フェニル、メチルまたはエチル基である請求項３７の方法。