JPH07304739A - ピリジン誘導体 - Google Patents

ピリジン誘導体

Info

Publication number
JPH07304739A
JPH07304739A JP7111945A JP11194595A JPH07304739A JP H07304739 A JPH07304739 A JP H07304739A JP 7111945 A JP7111945 A JP 7111945A JP 11194595 A JP11194595 A JP 11194595A JP H07304739 A JPH07304739 A JP H07304739A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
group
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP7111945A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3905565B2 (ja
Inventor
Robert H Bradbury
ロバート・ヒュー・ブラッドバリー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Syngenta Ltd
Original Assignee
Zeneca Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zeneca Ltd filed Critical Zeneca Ltd
Publication of JPH07304739A publication Critical patent/JPH07304739A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3905565B2 publication Critical patent/JP3905565B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】 エンドテリンレセプター拮抗活性を有する新
規なＮー（２−ピリジル）スルホンアミドおよびそれら
の薬学的に許容される塩を提供する。 【構成】 エンドテリンレセプター拮抗活性を有し、そ
して高レベルまたは異常レベルのエンドテリンが重要な
原因として働く疾患または医学的症状の治療に有用な、
Ｑ、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4がここに
記載の意味のいずれかを有する薬学的に有用な式Ｉの化
合物およびそれらの薬学的に許容される塩；それらを含
有する医薬組成物；それらの新規化合物の製造方法；並
びにそれらの医学的治療への使用方法を特徴とする。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なピリジン誘導
体、さらに詳しくはエンドテリンレセプター拮抗活性を
有する新規なＮー（２−ピリジル）スルホンアミド、お
よびそれらの薬学的に許容される塩に関する。これらの
化合物は、そのような拮抗活性が望まれるときはいつで
も有用なものであり、例えば薬理学、診断および関連研
究における研究手段に、または高レベルもしくは異常な
レベルのエンドテリンが重要な原因として働く温血動物
（人間を含めた）における高血圧症、肺高血圧症、心臓
もしくは大脳循環疾患、および腎臓疾患を含めた疾患も
しくは医学的症状（これらに限定されないが）の治療に
有用なものである。本発明はまた、上記疾患もしくは医
学的症状の治療に用いる新規化合物（およびそれらの
塩）の医薬組成物、並びに新規化合物の製造方法に関す
る。本発明はさらに、新規化合物を１種以上の上記疾患
または医学的症状の治療に用いることに関する。上記化
合物を用いる１種以上の上記疾患または医学的症状の治
療方法も提供する。
【０００２】
【従来の技術】エンドテリンは、３つの異性体であるエ
ンドテリン−１、エンドテリン−２およびエンドテリン
−３よりなる内因性２１アミノ酸ペプチド系統のもので
ある。エンドテリンは、エンドテリン変換酵素と見なさ
れるものがそれらの相当するプロエンドテリンのＴｒｐ
21−Ｖａｌ22を開裂することによって形成される。エン
ドテリンは中でも最も効力のある血管収縮薬であること
が知られており、作用の持続期間が長いという特徴を有
する。それらは細胞増殖および有糸分裂誘発、管外遊出
および化学走性を含めた広い範囲の他の活性を示し、そ
してまた多くの他の血管作動性剤と互いに影響しあう。
これらはまた心臓に直接作用を及ぼす。従って、エンド
テリンの生物学的特徴は、心臓血管系での病態生理学的
役割と一致する。エンドテリンはまた気道、胃腸管、生
殖系、腎臓、肝臓、中枢神経系、神経内分泌系および血
液を含めた他の生理学的系に作用を及ぼす。
【０００３】エンドテリンは血管内皮、血管平滑筋、腎
臓、肝臓、子宮、気道、腸および白血球を含めた組織お
よび細胞源の範囲から放たれる。放出は低酸素、ずれ応
力、身体的損傷、並びに広範囲なホルモンおよび細胞分
裂によって刺激されうる。高いエンドテリンレベルは高
血圧、肺高血圧、子かん前症、うっ血性心不全、心筋梗
塞、狭心症、急性および慢性腎不全、虚血性発作、クモ
膜下出血、アテローム硬化症、高コレステロール血症、
心臓性および内毒素性ショック、糖尿病、レイノー病、
強皮症、全身性硬化症、バーガー病、慢性関節リウマ
チ、ぜん息、気管支炎、急性呼吸不全、肝硬変、クロー
ン病、潰瘍性大腸炎、特定の癌、並びに手術後を含めた
人間の多くの病状に見いだされている。
【０００４】日本特許出願６１／２５７９６０号には、
防カビ活性を有する特定の関連スルホンアミドが記載さ
れており、化合物Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−
２−ナフタレンスルホンアミド、Ｎ−（５−クロロ−２
−ピリジル）−１−ナフタレンスルホンアミド、Ｎ−
（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−２−ナフ
タレンスルホンアミドおよびＮ−（５−トリフルオロメ
チル）−１−ナフタレンスルホンアミドが特に好ましい
と記載されている。国際特許出願第９０／０９７８７に
は、放射線過敏物質および／または化学的過敏物質とし
て特定の関連スルホンアミドが記載されている。ヨーロ
ッパ特許出願、公開番号第５５８２５８号および第５６
９１９３号には、エンドテリンレセプター拮抗薬と呼ば
れるＮ−（イソキサゾリル）スルホンアミドが記載され
ている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】多くのエンドテリンレ
セプター拮抗薬が知られているが、絶えず別の拮抗薬が
求められている。本発明は一部この要求に基づくもので
あり、および、我々の発見である特定のＮ−複素環式ス
ルホンアミドによるエンドテリンレセプターの意外な拮
抗性に基づくものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明の１つの態様は、
式Ｉの化合物
【化１０】 またはその薬学的に許容される塩を提供するものであ
り、式中、Ｑはナフチルまたはビフェニル基であり；Ａ
1、Ａ2およびＡ3はＱのフェニルまたはベンゼン環に付
いていて、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アミノ（１−
６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ
−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−６Ｃ）アルキ
ル、Ｎ，Ｎ−［ジ（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−
６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６
Ｃ）アルキニル、ハロゲノ（１−６Ｃ）アルキル、（１
−６Ｃ）アルコキシ、ジハロゲノ（１−６Ｃ）アルコキ
シ、トリハロゲノ（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６
Ｃ）アルケニルオキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−
６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルチオ（１−６
Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルスルフィニル（１
−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル
（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキレンジオキ
シ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロ
アルキル（１−６Ｃ）アルキル、フェニル、フェニル
（１−６Ｃ）アルキル、フェノキシ、フェニル（１−６
Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、メルカプト、
シアノ、ニトロ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ
カルボニル、（２−６Ｃ）アルケニルオキシカルボニ
ル、フェニルオキシカルボニル、フェニル（１−６Ｃ）
アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルカノイル、ベ
ンゾイル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）ア
ルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニ
ル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルス
ルホニル、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、トリフル
オロアセチル、トリフルオロアセトアミド、Ｎ−［（１
−４Ｃ）アルキル］トリフルオロアセトアミド、ベンズ
アミド、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキル］ベンズアミド、
カルバモイル、（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ
−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、フェニルカルバ
モイル、スルファモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルス
ルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（１−４Ｃ）アルキルスルフ
ァモイル、Ｎ−フェニルスルファモイル、（１−６Ｃ）
アルカンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、ウ
レイド、３−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、３−フェ
ニルウレイド、チオウレイド、３−（１−６Ｃ）アルキ
ルチオウレイド、３−フェニルチオウレイドおよび基−
ＮＲaＲb［式中、ＲaおよびＲbは水素、（１−６Ｃ）ア
ルキル、フェニル（１−４Ｃ）アルキル、およびカルボ
キシもしくは（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル基を有
する（１−６Ｃ）アルキルから独立して選ばれるか、ま
たは基−ＮＲaＲbは一緒になって１−ピロリジニル、２
−オキソ−１−ピロリジニル、１−ピペリジニルまたは
２−オキソ−１−ピペリジニル環を完成する］から独立
して選ばれ；Ｒ2Ｒ3およびＲ4は上記Ａ1、Ａ2またはＡ3
に対して上で定義したもののいずれかであり；Ｒ1は
（１−６Ｃ）アルキル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、
ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−［（１−４Ｃ）
アルキル］アミノ（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−［ジ
（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−６Ｃ）アルキル、
（２−６Ｃ）アルケニル、２−［（１−６Ｃ）アルコキ
シカルボニル］エテニル、２−フェニルエテニル、（２
−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニ
ルエチニル、フェニルエチニル、ハロゲノ（１−６Ｃ）
アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ、ジハロゲノ（１−
３Ｃ）アルコキシ、トリハロゲノ（１−３Ｃ）アルコキ
シ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（１−４Ｃ）アル
コキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルチ
オ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルスルフ
ィニル（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルス
ルホニル（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロア
ルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル（１−６Ｃ）アル
キル、フェニル（１−６Ｃ）アルキル、フェニル（１−
６Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、メルカプ
ト、ニトロ、（１−６Ｃ）アルカノイル、ベンゾイル、
（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスル
フィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、フェニル
チオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、
（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、トリフルオロアセチ
ル、トリフルオロアセトアミド、Ｎ−［（１−４Ｃ）ア
ルキル］トリフルオロアセトアミド、ベンズアミド、Ｎ
−［（１−４Ｃ）アルキル］ベンズアミド、カルバモイ
ル、（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−（１−４
Ｃ）アルキルカルバモイル、フェニルカルバモイル、ス
ルファモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルスルファモイ
ル、Ｎ，Ｎ−ジ（１−４Ｃ）アルキルスルファモイル、
Ｎ−フェニルスルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンス
ルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、ウレイド、３
−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、３−フェニルウレイ
ド、チオウレイド、３−（１−６Ｃ）アルキルチオウレ
イド、３−フェニルチオウレイドおよび基−ＮＲaＲ
b［式中、ＲaおよびＲbは水素、（１−６Ｃ）アルキ
ル、フェニル（１−４Ｃ）アルキル、およびカルボキシ
もしくは（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル基を有する
（１−６Ｃ）アルキルから独立して選ばれるか、または
基−ＮＲaＲbは一緒になって１−ピロリジニル、２−オ
キソ−１−ピロリジニル、１−ピペリジニルまたは２−
オキソ−１−ピペリジニル環を完成する］から選ばれる
か；あるいはＲ1は隣接するＲ2またはＲ3と一緒になっ
て、Ｒ1およびＲ2またはＲ3が付いている炭素原子と一
緒になって５−７員環を完成する（３−５Ｃ）アルキレ
ンまたは（３−５Ｃ）アルケニレンとなり；Ａ1、Ａ2、
Ａ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4の上記フェニル、ナフチ
ルまたはベンゼン部分は非置換であっても、または（１
−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲ
ノ、シアノおよびトリフルオロメチルから独立して選ば
れる１つもしくは２つの置換基を有していてもよい、し
かし、Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−ナフタ
レンスルホンアミド、Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジ
ル）−１−ナフタレンスルホンアミド、Ｎ−（５−トリ
フルオロメチル−２−ピリジル）−２−ナフタレンスル
ホンアミド、Ｎ−（５−トリフルオロメチル）−１−ナ
フタレンスルホンアミドは除く。
【０００７】置換基の性質によって、特定の式Ｉの化合
物は１つ以上のキラル中心を有し、そして１種以上のラ
セミまたは光学的に活性な形に単離しうることは明らか
である。本発明が上記の有用な薬理学的性質を有する式
Ｉの化合物のどのような形にも関係することは無論のこ
とであり、例えば適当なキラル中間体からの合成により
または分割により光学的に活性な形にすること、および
下記の試験を用いることによるようなそれらの薬理学的
性質の測定法は周知である。
【０００８】式Ｉの化合物が多形性を示すこと、式Ｉの
化合物が溶媒化合物を形成すること、および式Ｉの化合
物が１つ以上の互変異性形を示すことも明らかになるで
あろう。本発明はまた、エンドテリンレセプター拮抗活
性を有する、どのような多形、互変異性形もしくは溶媒
化合物、またはこれらの混合物にも関することは無論の
ことである。
【０００９】さらに、「アルキル」のような一般的な語
には、炭素数が許すとき、直鎖および分枝鎖のいずれも
含まれることは無論のことである。
【００１０】しかしながら、「プロピル」のような特定
の基が示されるとき、それは直鎖のものを特定し、「イ
ソプロピル」のような分枝鎖のものを指すときは、「イ
ソプロピル」と特定的に示す。同じことは他の基にも適
用される。
【００１１】Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4
の適した具体的なものは、例えば下記のものである： （１−６Ｃ）アルキルの場合：（１−４Ｃ）アルキル、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよび
ｓｅｃ−ブチル； アミノ（１−６Ｃ）アルキルの場合：アミノ（１−４
Ｃ）アルキル、例えばアミノメチルおよび２−アミノエ
チル； ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルの場合：ヒドロキシ
（１−４Ｃ）アルキル、例えばヒドロキシメチル、１−
ヒドロキシエチルおよび２−ヒドロキシエチル；Ｎ −［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−６Ｃ）アル
キルの場合：Ｎ−［（１−２Ｃ）アルキル］アミノ（１
−４Ｃ）アルキル、例えばメチルアミノメチルおよびメ
チルアミノエチル；Ｎ ，Ｎ−［ジ（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−６
Ｃ）アルキルの場合：Ｎ，Ｎ−［ジ（１−２Ｃ）アルキ
ル］アミノ（１−４Ｃ）アルキル、例えばジメチルアミ
ノメチルおよび２−（ジメチルアミノ）エチル； （２−６Ｃ）アルケニルの場合：（２−４Ｃ）アルケニ
ル、例えばビニル、アリル、１−プロペニルおよび２−
ブテニル； ２−［（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル］エテニルの
場合：２−［（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル］エテ
ニル、例えば２−メトキシカルボニルエテニルおよび２
−エトキシカルボニルエテニル； （２−６Ｃ）アルキニルの場合：（２−４Ｃ）アルキニ
ル、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル
および１−ブチニル； （１−６Ｃ）アルコキシカルボニルエチニルの場合：
（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルエチニル、例えばメ
トキシカルボニルエチニルおよびエトキシカルボニルエ
チニル； ハロゲノ（１−６Ｃ）アルキルの場合：ハロゲノ（１−
４Ｃ）アルキル、例えばクロロメチル、ブロモメチル、
フルオロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、
トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル
およびペンタフルオロエチル； （１−６Ｃ）アルコキシの場合：（１−４Ｃ）アルコキ
シ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシおよびブトキシ； （１−３Ｃ）アルコキシの場合：メトキシおよびエトキ
シ； ジ−またはトリ−ハロゲノ（１−６Ｃ）アルコキシの場
合：ジ−またはトリ−ハロゲノ（１−４Ｃ）アルコキ
シ、例えばジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキ
シ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、３，３，３−
トリフルオロプロポキシおよびペンタフルオロエトキ
シ； ジ−またはトリ−ハロゲノ（１−３Ｃ）アルコキシの場
合：ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、２，
２，２−トリフルオロエトキシおよびペンタフルオロメ
トキシ； （２−６Ｃ）アルケニルオキシの場合：（２−４Ｃ）ア
ルケニルオキシ、例えばビニルオキシ、アリルオキシ、
１−プロペニルオキシおよび２−ブテニルオキシ； （１−４Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキルの場合：
（１−２Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、例えば
メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチ
ル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチルおよび３
−メトキシプロピル； （１−４Ｃ）アルキルチオ（１−４Ｃ）アルキルの場
合：メチルチオメチル、１−メチルチオエチル、２−メ
チルチオエチル、２−メチルチオプロプ−２−イル、エ
チルチオメチル、１−エチルチオエチル、２−エチルチ
オエチルおよび２−エチルチオプロプ−２−イル； （１−４Ｃ）アルキルスルフィニル（１−４Ｃ）アルキ
ルの場合：メチルスルフィニルメチル、１−メチルスル
フィニルエチル、２−メチルスルフィニルエチル、２−
メチルスルフィニルプロプ−２−イル、エチルスルフィ
ニルメチル、１−エチルスルフィニルエチル、２−エチ
ルスルフィニルエチルおよび２−エチルスルフィニルプ
ロプ−２−イル； （１−４Ｃ）アルキルスルホニル（１−４Ｃ）アルキル
の場合：メチルスルホニルメチル、１−メチルスルホニ
ルエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−メチルス
ルホニルプロプ−２−イル、エチルスルホニルメチル、
１−エチルスルホニルエチル、２−エチルスルホニルエ
チルおよび２−エチルスルホニルプロプ−２−イル； （１−４Ｃ）アルキレンジオキシの場合：メチレンジオ
キシ、エチレンジオキシおよびイソプロピリデンジオキ
シ； （３−６Ｃ）シクロアルキル：シクロプロピル、シクロ
ブチルおよびシクロペンチル； （３−８Ｃ）シクロアルキル（１−６Ｃ）アルキルの場
合：（３−５Ｃ）シクロアルキル（１−２Ｃ）アルキ
ル、例えばシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチ
ル、シクロブチルメチルおよびシクロペンチルメチル； フェニル（１−６Ｃ）アルキルの場合：フェニル（１−
４Ｃ）アルキル、例えばベンジル、１−フェニルエチル
および２−フェニルエチル； フェニル（１−６Ｃ）アルコキシの場合：フェニル（１
−４Ｃ）アルコキシ、例えばベンジルオキシ、１−フェ
ニルエトキシ、２−フェニルエトキシ、２−フェニルプ
ロポキシおよび３−フェニルプロポキシ； フェニル（１−３Ｃ）アルコキシの場合：ベンジルオキ
シ、１−フェニルエトキシおよび２−フェニルエトキ
シ； ハロゲノの場合：フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨー
ド； （１−６Ｃ）アルコキシカルボニルの場合：（１−４
Ｃ）アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニルおよびプロポキシカルボニル； （３−６Ｃ）アルケニルオキシカルボニルの場合：アリ
ルオキシカルボニル、２−メチル−２−プロペニルオキ
シカルボニルおよび３−メチル−３−ブテニルオキシカ
ルボニル； フェニル（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルの場合：ベ
ンジルオキシカルボニル、１−フェニルエトキシカルボ
ニルおよび２−フェニルエトキシカルボニル； （１−６Ｃ）アルカノイルの場合：（１−４Ｃ）アルカ
ノイル、例えばホルミル、アセチルおよびプロピオニ
ル； （１−６Ｃ）アルキルチオの場合：（１−４Ｃ）アルキ
ルチオ、例えばメチルチオおよびエチルチオ； （１−６Ｃ）アルキルスルフィニルの場合：（１−４
Ｃ）アルキルスルフィニル、例えばメチルスルフィニル
およびエチルスルフィニル； （１−６Ｃ）アルキルスルホニルの場合：（１−４Ｃ）
アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニルおよびエ
チルスルホニル； （１−６Ｃ）アルカノイルアミノの場合：（１−４Ｃ）
アルカノイルアミノ、例えばホルムアミド、アセトアミ
ドおよびプロピオンアミド；Ｎ −［（１−４Ｃ）アルキル］トリフルオロアセトアミ
ドの場合：Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミドおよび
Ｎ−エチルトリフルオロアセトアミド；Ｎ −［（１−４Ｃ）アルキル］ベンズアミドの場合：Ｎ
−メチルベンズアミドおよびＮ−エチルベンズアミド； （１−４Ｃ）アルキルカルバモイルの場合：Ｎ−メチル
カルバモイルおよびＮ−エチルカルバモイル； ジ（１−４Ｃ）アルキルカルバモイルの場合：Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモ
イル； Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルチオ（１−４Ｃ）アルキルの
場合：アルキルスルファモイル：Ｎ−メチルスルファモ
イルおよびＮ−エチルスルファモイル；Ｎ ，Ｎ−ジ（１−４Ｃ）アルキルスルファモイルの場
合：Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルおよびＮ，Ｎ−ジ
エチルスルファモイル； （１−６Ｃ）アルカンスルホンアミドの場合：（１−４
Ｃ）アルカンスルホンアミド、例えばメタンスルホンア
ミドおよびエタンスルホンアミド； ３−（１−６Ｃ）アルキルウレイドの場合：３−（１−
４Ｃ）アルキルウレイド、例えば３−メチルウレイド、
３−エチルウレイドおよび３−プロピルウレイド； ３−（１−６Ｃ）アルキルチオウレイドの場合：３−
（１−４Ｃ）アルキルチオウレイド、例えば３−メチル
チオウレイド、３−エチルチオウレイドおよび３−プロ
ピルチオウレイド。
【００１２】Ｒ1がＲ2またはＲ3と一緒になった具体的
なものは、これが（３−５Ｃ）アルキレンまたは（３−
５Ｃ）アルケニレンであるとき、例えばトリメチレン、
テトラメチレン、１−プロペニレンおよび２−プロペニ
レンである。
【００１３】ＲaまたはＲbの具体的なものは、例えば、 （１−６Ｃ）アルキルの場合：（１−４Ｃ）アルキル、
例えばメチル、エチルおよびプロピル； カルボキシまたは（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル基
を有する（１−６Ｃ）アルキルの場合：カルボキシまた
は（１−２Ｃ）アルコキシカルボニル基を有する（１−
４Ｃ）アルキル、例えばカルボキシメチル、カルボキシ
エチル、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニ
ルエチル、エトキシカルボニルエチル、エトキシカルボ
ニルエチル、メトキシカルボニルプロピルおよびエトキ
シカルボニルプロピル； フェニル（１−４Ｃ）アルキルの場合：ベンジル、１−
フェニルエチルおよび２−フェニルエチルである。
【００１４】Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4
のフェニル、ナフチルまたはベンゼン部分上の置換基の
具体的なものは、例えば （１−４Ｃ）アルキルの場合：メチルおよびエチル； （１−４Ｃ）アルコキシの場合：メトキシおよびエトキ
シ；そして ハロゲノの場合：フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨー
ドである。
【００１５】Ｑの具体的なものは、例えばナフチル（特
に、ナフト−１−イルおよびナフト−２−イル）または
オルト−ビフェニルである。
【００１６】重要なＲ1のグループは、例えば（１−４
Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキ
シ（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルア
ミノ（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（１−４Ｃ）ア
ルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ハロゲノ、ハロゲ
ノ（１−４Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、
（２−６Ｃ）アルキニル、ニトロ、フェニル（１−４
Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−８
Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（１−６
Ｃ）アルカノイルアミノおよび基−ＮＲaＲb（式中、Ｒ
aおよびＲbは水素、（１−４Ｃ）アルキルおよびフェニ
ル（１−４Ｃ）アルキルから独立して選ばれる）であ
る。
【００１７】特に重要な基Ｒ1の下位グループは、例え
ばハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、ニトロ、ハロゲノ
（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、
ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）ア
ルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびＮ，Ｎ−ジ
（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルであ
る。
【００１８】好ましいＲ1は、例えばハロゲノ、（１−
４Ｃ）アルキル、トリフルオロメチルおよびニトロ、特
にハロゲノである。
【００１９】重要なＲ2、Ｒ3またはＲ4のグループは、
例えば水素、（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４
Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−
（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、
Ｎ，Ｎ−ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）ア
ルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、ハロゲノ
（１−４Ｃ）アルキル、ニトロ、フェニル（１−４Ｃ）
アルキル、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノおよび基−
ＮＲaＲb（式中、ＲaおよびＲbは水素、（１−６Ｃ）ア
ルキルおよびフェニル（１−４Ｃ）アルキルから独立し
て選ばれる）である。
【００２０】特に重要なＲ2、Ｒ3またはＲ4の下位グル
ープは、例えば水素、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルコキ
シおよび（１−４Ｃ）アルキル、特に水素、メチル、ク
ロロおよびブロモである。
【００２１】重要なＡ1、Ａ2またはＡ3のグループは、
例えば水素、（１−４Ｃ）アルキル、ハロゲノ、ハロゲ
ノ（１−４Ｃ）アルキル、ニトロ、（１−４Ｃ）アルカ
ノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、フェニル（１
−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、（１−
４Ｃ）アルコキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、Ｎ
−（１−４Ｃ）アルキルアミノまたはＮ，Ｎ−ジ（１−
４Ｃ）アルキルアミノ基を有する（１−４Ｃ）アルキ
ル、および基−ＮＲaＲb（式中、ＲaおよびＲbは水素、
（１−６Ｃ）アルキルおよびフェニル（１−４Ｃ）アル
キルから独立して選ばれる）である。
【００２２】特に重要なＡ1、Ａ2およびＡ3の組み合わ
せは、例えば、Ａ1、Ａ2およびＡ3の１つまたは２つが
水素であるとき、Ａ1、Ａ2およびＡ3の残りは上で定義
した基のいずれかである。
【００２３】（Ａ1）（Ａ2）（Ａ3）Ｑの具体的なもの
は、例えば、Ａ1、Ａ2およびＡ3のうちの少なくとも１
つが水素以外のものであり、Ｑが上で定義したいずれか
である（Ａ1）（Ａ2）（Ａ3）Ｑである。
【００２４】好ましい（Ａ1）（Ａ2）（Ａ3）Ｑは、例
えば、５−Ｎ，Ｎ−ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノナフ
ト−１−イル、例えば５−ジメチルアミノナフト−１−
イルである。
【００２５】式Ｉの化合物の具体的なグループは、例え
ば、Ｑがスルホンアミド結合にナフチル環の１位置また
は２位置で付いたナフチルであり、Ａ1、Ａ2、Ａ3、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が前に定義したいずれかである
化合物である。
【００２６】本発明の化合物の別の具体的なグループ
は、例えば、式Ｉａの化合物
【化１１】 またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ａ4お
よびＡ5は、Ａ1、Ａ2またはＡ3に対して前に定義した意
味のいずれかから独立して選ばれ、ｎおよびｍはゼロ、
１、２または３から独立して選ばれ、但し、ｎ＋ｍの合
計はゼロ、１、２または３であり、ＲｙはＲ1に対して
前に定義した意味のいずれかであり、そしてＲ5、Ｒ6お
よびＲ7は、それぞれＲ2、Ｒ3およびＲ4に対して前に定
義した意味のいずれかである。式Ｉａの化合物の下位グ
ループは、例えば、ｍ＝ゼロおよびｎ＝１または２の化
合物である。式Ｉａの化合物の別の下位グループは、例
えば、ｍ＝ゼロ、ｎ＝１およびＡ4がナフチル環の５位
置に付いている化合物である。式Ｉａの化合物の別の下
位グループは、例えば、ナフチル基がスルホンアミド部
分にナフチル環の１位置で付いている化合物である。こ
れらのグループの中で、Ａ4が例えば、基−ＮＲaＲ
b（式中、ＲaおよびＲbは前に定義した意味のいずれか
である）（例えば、ジメチルアミノのようなジアルキル
アミノ）である化合物が好ましい。１つを越えるＡ4が
存在するとき、各Ａ4の基は同じでも、異なっていても
よいことは明らかである。１つを越えるＡ5が存在する
とき、同じことはＡ5にも当てはまる。
【００２７】特に重要な本発明の化合物のグループは、
例えば、式Ｉａの化合物であって、ｍ＝０；ｎ＝１；Ａ
4がナフチル環の５位置に付いており、この環が１位置
でスルホンアミド部分に付いており、Ａ4が （ｉ） （１−４Ｃ）アルカノイルアミン（例え
ば、アセチルアミノ）； （ｉｉ） ＲaおよびＲbが同じであり、メチル、エチ
ルおよびプロピルから選ばれる（特にメチルである）、
基−ＮＲaＲb； （ｉｉｉ） ＲaおよびＲbのうちの１つはメチルであ
り、他はエチルまたはプロピルである、基−ＮＲaＲb；
および （ｉｖ） ＲaおよびＲbのうちの１つは水素であり、
他はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブ
チルまたはｓｅｃ−ブチル（特にエチルおよびイソプロ
ピル）である、基−ＮＲaＲbから選ばれ、そしてＲ5、
Ｒ6およびＲ7が、それぞれＲ2、Ｒ3およびＲ4に対して
前に定義した意味のいずれかを有する、上記化合物であ
る。
【００２８】本発明の化合物の別の具体的なグループ
は、例えば、式Ｉｂの化合物
【化１２】 またはその薬学的に許容される塩であって、式中、Ａ6
およびＡ7はＡ1、Ａ2またはＡ3に対して前に定義した基
のいずれかから独立して選ばれ、；ｐおよびｑはゼロ、
１、２または３から独立して選ばれ、但し、ｐ＋ｑの合
計はゼロ、１、２または３であり；ＲｚはＲ1に対して
前に定義した意味のいずれかを有し；そしてＲ8、Ｒ9お
よびＲ10はそれぞれＲ2、Ｒ3およびＲ4に対して前に定
義した意味のいずれかを有する。式Ｉｂの化合物の具体
的な下位グループは、例えば、ｐ＝ゼロおよびｑ＝１ま
たは２のこれらの化合物であり、特にｐ＝０；ｑ＝１そ
してＡ7がフェニル環のパラ位置に付いていて、水素、
（１−４Ｃ）アルキル、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、イソブチルまたはｓｅｃ−ブチル
（特にイソブチル）から選ばれるこれらの化合物であ
る。１つを越えるＡ6が存在するとき、Ａ6の基は同じで
も、異なっていてもよいことは明らかである。１つを越
えるＡ7が存在するとき、同じことはＡ7にも当てはま
る。
【００２９】本発明の化合物の別のグループは、Ｑ、Ａ
1、Ａ2、Ａ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4に対する上記の
具体的なまたは一般的な基を組み合わせることによって
得られる。
【００３０】特に重要な本発明の化合物は、例えば、後
で実施例に示す具体例である。これらの中で、実施例
１、３、６および７に記載の式Ｉの化合物が特に重要で
あり、これらの化合物およびその薬学的に許容される塩
を本発明のさらに別の特徴として提供する。
【００３１】適当な薬学的に許容される塩は、例えば、
アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリ
チウム）、アルカリ土類金属（カルシウムまたはマグネ
シウム）との塩、アンモニウム塩、および生理学的に許
容される陽イオンを供給する有機塩基との塩、例えばメ
チルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペ
リジン及びモルホリンとの塩である。さらに、これらの
化合物が十分に塩基性である場合、適当な薬学的に許容
される塩は、薬学的に許容されるハロゲン化水素、硫
酸、リン酸とのおよび有機酸、例えばクエン酸、マレイ
ン酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸
との薬学的に許容される酸付加塩である。あるいは、式
Ｉの化合物は両性イオンの形で存在してもよい。
【００３２】式Ｉの化合物は、構造的に類似の化合物の
製造分野でよく知られている有機化学の標準的な方法に
よって得られる。そのような方法は本発明の別の特徴と
して提供する。これらの方法には、例えば、断りがなけ
れば一般的な基が上記の基のいずれかである次の方法が
包含される。
【００３３】（ａ） 式ＩＩのアミン（またはそのアル
カリ金属塩）
【化１３】 を、ハロがハロゲン基（例えば、クロロ、ブロモまたは
ヨード）である式ＩＩＩのハロゲン化スルホニル
【化１４】 と適当な溶剤中で反応させる。
【００３４】適当な溶剤は、例えばピリジンである。４
−ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジ
ンのような触媒を加えてカップリング反応を促進しても
よい。反応は一般に、例えば０℃−１２０℃、さらに一
般的には２０℃−１２０℃で行う。あるいは、ジクロロ
メタン、クロロホルム、ジメトキシエタン、テトラヒド
ロフランまたはジオキサンのような溶剤を、適当な無機
塩基、例えば炭酸ナトリウムもしくはカリウム（これは
水溶液として存在させうる）、または有機塩基、例えば
ピリジンもしくはトリエチルアミンのような第３アミン
の存在下で使用しうる。式ＩＩのアミンのアルカリ金属
塩を使用するとき、これは例えば、ハロゲン化スルホニ
ルを加える前に、リチウムジイソプロピルアミドのよう
な適当な塩基を例えば約−６０℃の温度で、または水素
化ナトリウムを例えば周囲温度で用いて形成しうる。し
かしながら、スルホンアミドを形成するためのハロゲン
化スルホニルとアミンとの反応（およびここで使用され
る溶剤および条件）が当業界で周知であることは明らか
である。
【００３５】あるいは、式ＩＩのアミン（またはそのア
ルカリ金属塩）は、Ｒｅが電子不足フェニル基、例えば
ニトロまたはシアノのような求電子性基を１つ以上有す
るフェニル基である、式ＩＩＩａのスルホネート
【化１５】 と適当な溶剤中で反応させてもよい。
【００３６】Ｒｅの好ましい基は、例えば４−ニトロフ
ェニルである。反応は上記の反応と類似の条件下で行
う。
【００３７】（ｂ） Ｌが適当な脱離基（例えば、クロ
ロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシまたはｐ
−トルエンスルホニルオキシ）である式ＩＶの化合物
【化１６】 を式Ｖのスルホンアミド
【化１７】 と反応させる。反応は一般に塩基、例えばアルカリ金属
アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、カリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエ
トキシド）またはアルカリ金属水素化物（例えば、水素
化ナトリウムもしくはカリウム）、あるいは有機塩基、
例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下で行う。反
応はまた、式Ｖの化合物の予備形成アルカリ金属塩を用
いて行ってもよい。適した不活性有機溶剤、例えばＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドン
を通常用いる。反応は一般に、例えば２０℃−１２０℃
の温度で行う。
【００３８】式ＩＩＩのハロゲン化スルホニルは当業界
で周知であり、あるいは例えばヨーロッパ特許出願、公
開第５５８２５８号および第５６９１９３号に記載の方
法によって、またはこれと類似の方法によって得てもよ
い。これらはまた、化合物（Ａ1）（Ａ2）（Ａ3）Ｑ・
ＮＨ2と亜硝酸ナトリウムおよび塩酸とを反応させてジ
アゾニウム塩を形成し、その後、ジアゾニウム塩と二酸
化硫黄をジオキサン中で反応させ、そしてハロ酸で処理
することによって得てもよい。式ＩＩＩａの化合物は、
ピリジン中で加熱することによるような一般的な方法を
用いて、適当なフェノール（Ｒｅ・ＯＨ）と反応させる
ことにより、相当する塩化スルホニルから得られる。式
ＩＩおよびＩＶの化合物は市販されているか、あるいは
また当業界で周知であり、エルダーフィールドまたはビ
ースバーガーにより編集されたような複素環化学の標準
研究に記載されており、有機化学の標準的な方法を用い
てこれと類似の方法によって得ることができる。式Ｖの
スルホンアミドは標準的な方法を用いて式ＩＩＩの相当
する化合物から得られる。
【００３９】（ｃ） Ｑがビフェニルである式Ｉの化合
物の場合は、Ｔがブロモ、ヨードまたはトリフルオロメ
タンスルホニルオキシ基であり、Ｔを有するフェニル環
が任意に置換されている式ＶＩの化合物
【化１８】 を、任意に置換されたフェニルボロン酸（またはその無
水物もしくはエステル）と、適当な塩基の存在下および
パラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）、ニッケル
（０）またはニッケル（ＩＩ）触媒の存在下で反応させ
る。Ｔを有する環上の任意の置換基およびフェニルボロ
ン酸上のそれらは、前に定義したＡ1、Ａ2およびＡ3に
対する基のいずれかから選ばれること、しかし２つの環
上の置換基数の合計は３を越えてはいけないことは明ら
かである。
【００４０】Ｔの好ましいものはブロモまたはヨードで
ある。
【００４１】適した触媒は、例えばテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）ニッケル（０）、塩化ビス（トリフ
ェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、塩化ニッケル
（ＩＩ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（ＩＩ）テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（０）、および塩化パラジウム（ＩＩ）、特に
後の２つの触媒、とりわけ塩化パラジウム（ＩＩ）であ
る。
【００４２】反応に用いる適当な塩基は、例えば、アル
カリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドま
たはナトリウムエトキシド、アルカリ金属水酸化物、例
えば水酸化ナトリウムもしくはカリウム、アルカリ金属
炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくはカリウム、また
は有機塩基、例えば、トリ（１−６Ｃ）アルキルアミ
ン、例えばトリエチルアミンである。好ましい塩基はア
ルカリ金属炭酸塩、トリエチルアミンまたはこれらの混
合物である。
【００４３】反応はまた、適当なラジカル開始剤、例え
ばアゾ（ビスイソブチロニトリル）の存在下で行っても
よい。
【００４４】プロセスは一般に適当な溶剤または希釈
剤、例えば、炭化水素、例えばトルエンもしくはキシレ
ン、エーテル、例えばジオキサンもしくはテトラヒドロ
フラン、（１−４Ｃ）アルコール、例えばメタノール、
エタノールもしくはブタノール、水またはこれらの混合
物の存在下で行う。
【００４５】反応は一般に、例えば５０−１５０℃で行
い、使用する溶剤または溶剤混合物の還流温度またはそ
の付近で行うのが都合がよい。
【００４６】その後、式Ｉの化合物を一般的な官能基相
互変換によって式Ｉの別の化合物に変換しうる。上記工
程（ａ）、（ｂ）または（ｃ）を行う前に、または官能
基相互変換を行う前に、１つ以上の官能基を適当な保護
基で保護し、その後、保護基を除去することが必要なこ
とは明らかである。適当な保護基およびそれらの使用方
法と保護基の除去方法は、例えばセオドラ グリーン
の”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒ
ｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ”（ジョン・ウイリー
・アンド・サンズ社、１９８１）に記載されているよう
に周知である。
【００４７】その後、式Ｉの化合物の薬学的に許容され
る塩が必要なとき、これは例えば生理学的に許容される
陽イオンを供給する適当な塩基とのもしくは生理学的に
許容されるアミンを供給する適当な酸との反応によっ
て、または他の一般的な塩形成方法によって得ることが
できる。
【００４８】さらに、式Ｉの化合物の光学的に活性な形
が必要なときは、上記方法の１つを、光学的に活性な出
発物質を用いて行う。あるいは、式Ｉの化合物のラセミ
形を分割してもよく、例えば適当な有機塩基、例えばエ
フェドリン、水酸化Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル（１−フェ
ニルエチル）アンモニウムまたは１−フェニルエチルア
ミンの光学的に活性な形と反応させ、次に、このように
して得た塩の光学対掌体混合物を、例えば（１−４Ｃ）
アルカノールのような適当な溶剤から分別結晶すること
によって一般的に分離し、その後、式Ｉの上記化合物の
光学的に活性な形を、希塩酸のような水性鉱酸を使用す
るような一般的な方法を用いて酸で処理することによっ
て遊離しうる。
【００４９】上述のように、式Ｉの化合物は、高いまた
は異常なエンドテリンレベルが重要な原因となっている
疾患または医学的症状の温血動物（人間を含めた）にお
いて有益な生理学的効果を有する。（国際特許出願、公
開第ＷＯ ９３／２１２１９および第ＷＯ ９４／０２
４７４号に記載されている、各種疾患または医学的症状
におけるエンドテリンの密接な関係を証拠だてる研究を
参照）。従って、本発明の化合物は高血圧、肺高血圧、
うっ血性心不全、異常脂肪血症、アテローム硬化症、再
狭窄、急性および慢性腎不全、虚血性発作、クモ膜下出
血、間欠性跛行、危険な肢虚血、ぜん息、および一般的
な手術または移植後の器官不全のような疾患または医学
的症状の治療に有用である。これらはまた、子かん前
症、早産、心筋梗塞、狭心症、律動異常、心臓性および
内毒素性ショック、糖尿病、レイノー病、強皮症、バー
ガー病、全身性硬化症、気管支炎、急性呼吸困難症候
群、肝硬変、骨粗しょう症、クローン病、潰瘍性大腸
炎、過敏性腸症候群、尿失禁、片頭痛、緑内障および関
節炎の治療に適している。
【００５０】本発明の別の特徴は、式Ｉの化合物または
その薬学的に許容される塩を、１つ以上の上記疾患また
は医学的症状の治療に使用する薬剤の製造に用いること
である。
【００５１】本発明はまた、Ｎ−（５−クロロ−２−ピ
リジル）−２−ナフタレンスルホンアミド、Ｎ−（５−
クロロ−２−ピリジル）−１−ナフタレンスルホンアミ
ド、Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−
２−ナフタレンスルホンアミド、またはＮ−（５−トリ
フルオロメチル−２−ピリジル）−１−ナフタレンスル
ホンアミドを、１つ以上の上記疾患または医学的症状の
治療に使用する薬剤の製造に用いることである。
【００５２】本発明の化合物のエンドテリンレセプター
拮抗活性は、１つ以上の次の方法を用いて評価しうる：試験Ａ： 式Ｉの化合物のエンドテリンレセプター拮抗
活性は、［125Ｉ］−エンドテリン−１のそのレセプタ
ーへの結合を妨げる能力によって試験管内で調べうる。
ヒトＥＴAまたはＥＴBレセプター（エンドテリンレセプ
ターの下位の種類）をマウスの赤白血病細胞（ＭＥＬ細
胞）に、標準的な分子技術（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ
Ｊ．、Ｆｒｉｔｓｃｈ Ｅ．Ｆ．およびＭａｎｉａｔ
ｉｓ Ｔ．によるＭｏｌｅｃｕａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：
Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、第２版、コ
ールド・スプリング・ハーバー・プレス、米国（１９８
９）に記載のような）を用いることによって発現させ
た。ヒトＥＴAまたはＥＴBレセプターをコード化するｃ
ＤＮＡ配列（ホソダ Ｋ．等（１９９１）、ＦＥＢＳＬ
ｅｔｔ．、２８７、２３−２６およびサカモト Ａ．等
（１９９１）、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅ
ｓ．Ｃｏｍｍ．、１７８、６５６−６６３）を、ｐＢｌ
ｕｅｓｃｒｉｐｔベクターにサブクローニングし、次
に、Ｎｅｅｄｈａｍ等によるＮｕｃ. Ａｃｉｄ Ｒｅ
ｓ．、２０、９９７−１００３（１９９２）に記載のよ
うにＭＥＬ細胞発現ベクターｐＥＶに植えた。得られた
発現ベクターを、Ｓｈｅｌｔｏｎ等によるＲｅｃｅｐｔ
ｏｒｓ ａｎｄ Ｃｈａｎｎｅｌｓ、１、２５−３７
（１９９３）に記載の方法を用いてエレクトロポレイシ
ョンによりＭＥＬ細胞にトランスフェクトした。組み換
えヒトＥＴAまたはＥＴBレセプターを発現するＭＥＬ細
胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、１％グルタミ
ン、１％ペニシリン／ストレプトマイシンおよび２ｍｇ
／ｍｌ Ｇｉｂｃｏ Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（Ｇ−４１
８）スルフェートを含むダルベッコの変性イーグル培地
中で成長させた。１％のＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシド
で誘導して３−６日後に、ＭＥＬ細胞を膜試料用に採取
した。新しく製造したＭＥＬ細胞ペレット（３×１０9
細胞）を、５０ｍＭの２−アミノ−２−（ヒドロキシメ
チル）−１，３−プロパンジオール塩酸塩（トリスＨＣ
ｌ）、０．１９Ｍのショ糖、５μｇ／ｍｌの大豆トリプ
シン阻害剤、１００μｇ／ｍｌのバシトラシン、１ｍＭ
のベンズアミドおよび１ｍＭのフェナントロリンを含有
するバッファー３０ｍｌ中で、ｐＨ７．４および５℃に
て均質化した。ホモゲネートを１５分間、５℃で１５０
０×ｇにて遠心分離することによって、破壊されていな
い細胞および核を沈降させた。膜ペレットをバッファー
に再懸濁し、使用まで液体窒素中で貯蔵した。
【００５３】ＭＥＬ細胞膜に結合している［125Ｉ］−
エンドテリン−１は、１８０分培養した後、５０ｍＭの
トリスＨＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ2、０．０５％のポリ
オキシエチレンソルビタンモノラウレート、０．１％の
ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．０２％のナトリウ
ムアジドを含有する培養バッファー中で、ｐＨ７．４お
よび３０℃にて測定した。膜懸濁液（１．５μｇおよび
０．５μｇタンパク質／それぞれの管ＥＴAおよびＥＴB
レセプターに相当する）を、全体積２２５μｌ中に試験
化合物および３０ｐＭ［125Ｉ］−エンドテリン−１を
含有する培養物へ加えた。非特異的結合は、１００ｎＭ
非標識エンドテリン−１の存在下で測定した。培養は、
ブランデル細胞採取器上のＧＦ／Ｂフィルターを通り抜
けた培養物をｐＨ７．４の５０ｍＭのトリスと共に採取
することによって終えた。フィルターディスクを打ち抜
き、そしてガンマカウンターでカウントした。化合物は
濃度範囲で３回試験し、ＩＣ50（またはｐＩＣ50）を計
算した。
【００５４】一般に、上で定義した通りの式Ｉの化合物
は、試験Ａにおいて約１０ミクロモル以下の濃度で阻害
を示す。
【００５５】試験Ｂ：式Ｉの化合物のエンドテリンレセ
プター拮抗活性は、モルモットから取り出したタニア
コリ（ｔａｅｎｉａ ｃｏｌｉ）におけるエンドテリン
−１に対する弛緩反応阻害能力により、試験管内の分離
組織で調べた。体重＞２５０ｇのいずれかの性別のモル
モットを首の脱臼によって殺し、盲腸を取り出し、冷い
酸素添加クレブス溶液に入れた。タニア コリのストリ
ップを細かく切り、長さ約４ｃｍのものを等張性記録の
ために、３２℃の酸素添加クレブス溶液を含有する２０
ｍｌの器官浴に入れた。組織の色調を自然に増加させる
ための９０−１２０分の平衡時間の後、累積濃度−反応
曲線（弛緩）をエンドテリン−１（０．３−１０ｎＭ）
に対して作成する。次に、組織を少なくとも９０分間洗
浄し、その後、試験化合物の存在下でのエンドテリン−
１に対する第２の濃度−反応曲線を作成する。エンドテ
リン−１に対する第２の濃度−反応曲線を作成する少な
くとも３０分前に、試験化合物を器官浴（２０μＭの初
期濃度で）に加える。各実験に対するエンドテリン−１
の濃度比は、対照および薬剤処理濃度−反応曲線の最も
平行な部分を比較することにより測定する。これから、
ｐＡ2を計算する：ｐＡ2＝−ｌｏｇ［モル薬剤濃度］＋
ｌｏｇ［濃度比−１］。
【００５６】試験Ｃ： この生体内試験は、脊髄を穿刺
したラット試料にプロエンドテリン−１を静脈内投与す
ることによって引き起こされる昇圧反応に対する試験化
合物の拮抗作用の測定に関する。
【００５７】オスのラット（２８０−３３０ｇ）にハロ
タンで麻酔をかけ、気管カニューレを通して人為的に呼
吸させる。直径２ｍｍの針をラットの眼窩に、次に大後
頭孔に通し、そして脊柱管の中を下方に通すことによっ
て、ラットの脊髄を穿刺する。左大腿静脈および右頸動
脈を露出し、ヘパリン化した生理食塩水を満たしたカテ
ーテルを、化合物の投与および血圧測定のために差し込
む。体温は加熱パッドによって３８℃（直腸で測定）に
維持する。初期の基準ライン平均動脈圧が５５ｍｍＨｇ
未満または７０ｍｍＨｇより上のラットは除く。血圧は
約１０分間安定にし、その後、基準ラインを読み取る。
プロエンドテリン−１（０．３および１．０ ｎｍｏｌ
／ｋｇ）の初めの２つの試験は漸増的に静脈内投与し、
昇圧反応を記録する。その後、５５分の回復時間を与
え、血圧が基準ラインの２０％以内に戻らないラットを
除く。試験化合物を投与体積１．０ ｍｌ／ｋｇ体重で
静脈内投与し、さらにプロエンドテリン−１を５分後に
投与する。プロエンドテリン−１は、昇圧反応か観察さ
れるまで、漸増的に投与する（０．３ｎｍｏｌ／ｋｇで
出発する）。エンドテリンレセプター拮抗作用は、３０
ｍｍＨｇの変化レベルでの投与割合シフトを計算するこ
とによって定量化する。
【００５８】試験Ｄ： この生体試験は、意識のあるラ
ット試料にプロエンドテリン−１を静脈内投与すること
によって引き起こされる昇圧反応に対する試験化合物の
拮抗作用の測定に関する。
【００５９】オスのラット（２６０−２９０ｇ）に尾の
静脈からサファンを投与して麻酔をかける。右の頸静脈
および頸動脈を露出し、ヘパリンを満たしたカテーテル
を差し込む。これらは、金属トロカールを使用して首の
後ろで外に出し、首の切開部はオートクリップで閉じ
る。ラットは回復期間の間、個々に収容し、食物および
水に自由に近づけるようにする。一日の終わりで食物を
取り出し、ラットは一晩中絶食させ、水へは自由に近づ
けるようにする。次の日、ラットをパースペックス拘束
チューブに入れ、動脈カテーテルをドレインし、そして
平均動脈圧測定用の圧力変換器につなぐ。１０分の安定
化期間の後、プロエンドテリン−１（通常は０．３−
１．０ ｎｍｏｌ／ｋｇ）を３０ｍｍＨｇの昇圧反応が
達成されるまで漸増的に投与する。次に、動物をかごに
戻し、２時間回復させる。試験化合物は回復期間の間、
既知時間間隔で経口投与する（チューブを通して与え
る）。次に、プロエンドテリン−１に対する投与反応曲
線を、経口投与後の一定の時間（通常は０．５−１．０
時間）で、再びさらに別の時間間隔（３または５時間）
で繰り返す。エンドテリンレセプター拮抗作用は、３０
ｍｍＨｇの変化レベルでの投与割合シフトを計算するこ
とによって定量化する。
【００６０】式Ｉの化合物のエンドテリンレセプター拮
抗活性を例証するために、実施例６の化合物の上記試験
ＡおよびＢの結果を示した： 試験Ａ： ｐＩＣ50 ６．５ 試験Ｂ： ｐＡ2 ６．６ 式Ｉの化合物は一般に、治療または予防の目的のために
そのような治療を要する温血動物（人間を含めた）に、
医薬業界で周知のように医薬組成物の形で投与される。
本発明の別の特徴は、上記のような式Ｉの化合物または
その薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される
希釈剤またはキャリヤーを含む医薬組成物を提供するこ
とである。本発明はまた、Ｎ−（５−クロロ−２−ピリ
ジル）−２−ナフタレンスルホンアミド、Ｎ−（５−ク
ロロ−２−ピリジル）−１−ナフタレンスルホンアミ
ド、Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−
２−ナフタレンスルホンアミドもしくはＮ−（５−トリ
フルオロメチル−２−ピリジル）−１−ナフタレンスル
ホンアミドまたはその薬学的に許容される塩、および薬
学的に許容される希釈剤またはキャリヤーを含む医薬組
成物を包含する。そのような組成物は経口投与（例え
ば、錠剤、カプセル、溶液、懸濁液もしくはエマルジョ
ンとして）または非経口投与（例えば、注射用の水性も
しくは油性溶液、または注射用エマルジョンとして）に
適した形であるのが都合がよい。
【００６１】式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され
る塩はまた、治療または予防の目的で、上記の疾患また
は医学的症状の１つ以上の治療に有用な、下記のような
当業界で公知の別の薬理学的薬剤と共に投与すると都合
がよい：例えば、ベータ−アドレナリン遮断薬（例え
ば、アテノロール）、カルシウムチャネル遮断薬（例え
ば、ニフェジピン）、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣ
Ｅ）阻害剤（例えば、リシノプリル）、利尿薬（例え
ば、フロセミドまたはヒドロクロロチアジド）、エンド
テリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤（例えば、ホスホラミ
ドン）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、Ｈ
ＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、酸化窒素供与体、抗酸
化薬、血管拡張薬、ドパミンアゴニスト、神経保護薬、
ステロイド、ベータ−アゴニスト、抗凝固薬または血栓
崩壊薬。このように組み合わせて治療することが本発明
の別の態様であることは無論のことである。
【００６２】一般に、式Ｉの化合物（または、適当なら
ば、その薬学的に許容される塩）は、例えば、毎日の経
口投与量の場合、５０ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは１０
ｍｇ／ｋｇまで）、または毎日の非経口投与量の場合、
５ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは１ｍｇ／ｋｇまで）が取
り込まれるように人に投与し、必要ならば分けて投与す
る。化合物（または塩）の正確な投与量、並びに投与ル
ートおよび形態は、医薬業界で周知の原則に従って、治
療される人のサイズ、年令および性別、並びに治療する
特定の疾患または医学的症状によって変わる。
【００６３】式Ｉの化合物は、上記のように人間の治療
薬に用いられる他に、イヌ、ネコ、ウマおよびウシのよ
うな商業的に有用な温血動物がかかる同様な症状の治療
にも有用である。一般に、そのような治療の場合、式Ｉ
の化合物は、人間に投与する場合について上記したのと
同様な量および方法で投与する。式Ｉの化合物はまた、
新しい改良された治療薬剤について続けられている研究
の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよ
びマウスのような実験動物におけるエンドテリンの効果
を評価するための試験システムの開発および標準化にお
ける薬理学的手段としても有用である。
【００６４】本発明を以下の実施例で説明するが、これ
らの実施例は本発明を限定するものではない。実施例
中、断りがなければ次の通りである： （ｉ） 濃縮および蒸発は、真空中で回転蒸発する
ことによって行った； （ｉｉ） 操作は１８−２６℃の室温で行った； （ｉｉｉ） フラッシュカラムクロマトグラフィーはド
イツ、ダルムスタットのＥ．メルク社のメルク キーセ
ルゲル ６０（Ａｒｔ．ｎｏ．９３８５）上で行った； （ｉｖ） シリカゲル メガ ボンド エルート カ
ラムを指す場合、これは粒度が４０ミクロンのシリカ１
０ｇを含むカラムを意味し、シリカは６０ｍｌの使い捨
て注射器に入っており、米国、カリフォルニア、ハーバ
ーシティのバリアン社から”メガ ボンド エルート
ＳＩ”という名称で販売されている多孔質ディスクによ
って支持されている；そして （ｖ） 収率が示されている場合、収率は読者のために
示したにすぎず、必ずしも念入りなプロセスの開発によ
って得られた最高値ではない。
【００６５】
【実施例】実施例１ ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の塩化５−ジメチルアミ
ノ−１−ナフタレンスルホニル（１．３５ｇ）、２−ア
ミノ−５−クロロピリジン（０．６４ｇ），ピリジン
（０．４０ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（２
０ｍｇ）の溶液を３日間放置した。溶液を同量の２つの
部分に分け、各部分をシリカゲル メガボンド エルー
ト カラムに加えた。カラムをジクロロメタンで溶離
し、適当なフラクションを蒸発によって濃縮した。残留
物をエーテル中で粉砕すると、５−（ジメチルアミノ）
−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−ナフタレン
スルホンアミド（０．７７ｇ）が得られた；融点１６０
−１６２℃；質量スペクトル［正の高速原子衝撃（＋ｖ
ｅ ＦＡＢ）、メタノール／ｍ−ニトロベンジルアルコ
ール（ＮＢＡ）］：３２６（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【００６６】実施例２−３ 式ＩＩの適当なアミノピリジンから出発する以外は、実
施例１と同様な手順を用いて、次の式Ｉの化合物を得
た：（実施例２）： ５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−メ
チル−２−ピリジル）−１−ナフタレンスルホンアミ
ド；融点２０９−２１１；質量スペクトル［正の化学イ
オン化（＋ｖｅ ＣＩ）］：３４２（Ｍ＋Ｈ）+；２−
アミノ−５−メチルピリジンから出発；および（実施例３）： ５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−ブ
ロモ−２−ピリジル）−１−ナフタレンスルホンアミ
ド；融点１７６−１７７；質量スペクトル［＋ｖｅ Ｆ
ＡＢ、メタノール／ＮＢＡ）：４０６（Ｍ＋Ｈ）+：２
−アミノ−５−ブロモピリジンから出発。
【００６７】実施例４ 油を含まない水素化ナトリウム（４８ｍｇ）を、１，２
−ジメトキシエタン（２０ｍｌ）中の２−アミノ−３，
５−ジクロロピリジン（３２６ｍｇ）の溶液に加えた。
水素の発生が止んだ後、塩化５−ジメチルアミノ−１−
ナフタレンスルホニル（５４０ｍｇ）を加え、混合物を
７５℃で３日間加熱した。揮発性物質を蒸発によって除
去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって
精製した。ジクロロメタン／ヘキサン（３：３ ｖ／
ｖ）で溶離し、得られたフォームをエーテル／ヘキサン
（１：１０ ｖ／ｖ）中で粉砕して、５−（ジメチルア
ミノ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−２−ピリジル）−１
−ナフタレンスルホンアミド（５２ｍｇ）を得た；融点
１６１−１６３℃；質量スペクトル［＋ｖｅ ＦＡＢ、
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）／グリセロール（Ｇ
ＬＹ）］：３９６（Ｍ＋Ｈ）+。
【００６８】実施例５ 水素化ナトリウム（油中分散６０％；１６０ｍｇ）を、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の５−ジ
メチルアミノ−１−ナフタレンスルホンアミド（５００
ｍｇ）の溶液に加えた。水素の発生が止んだとき、２−
クロロ−５−ニトロピリジン（３１７ｍｇ）を加え、溶
液を９５℃で１８時間加熱した。揮発性物質を蒸発によ
って除去し、水（５０ｍｌ）を残留物に加えた。混合物
を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出し、水性層を０．０５
Ｍ水性酢酸（４０ｍｌ）で中和し、酢酸エチル（３×２
５ｍｌ）で抽出した。抽出物を水（２０ｍｌ）および飽
和塩化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した
（ＭｇＳＯ4）。揮発性物質を蒸発によって除去し、残
留物を、シリカゲル メガ ボンド エルート カラム
に通してジクロロメタンで溶離することにより精製し
た。得られたフォームをエーテル／ヘキサン（１：１
ｖ／ｖ）中で粉砕して、５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−
（５−ニトロ−２−ピリジル）−１−ナフタレンスルホ
ンアミド（６０ｍｇ）を得た；融点１９６℃；質量スペ
クトル（＋ｖｅ ＦＡＢ、メタノール／ＮＢＡ）：３７
３（Ｍ＋Ｈ）+。
【００６９】実施例６ ピリジン（５ｍｌ）中の塩化５−ジメチルアミノ−１−
ナフタレンスルホニル（２６９．５ｍｇ）、２−アミノ
−５−ブロモ−３−メチルピリジン（１８７ｍｇ）およ
び４−ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ）の溶液を
８５℃で１８時間加熱した。揮発性物質を蒸発によって
除去し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）を加えた。不溶性
物質を濾過によって除去し、濾液を蒸発によって濃縮し
た。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１ ｖ／
ｖ）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって
精製して、５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−ブロモ
−３−メチル−２−ピリジル）−１−ナフタレンスルホ
ンアミドをフォーム（１３５ｍｇ）として得た；ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）：２．２（ｓ，３Ｈ），２．９（ｓ，６
Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．４−７．８（ｍ，４
Ｈ），８．４（ｄ，１Ｈ），８．５（ｄ，２Ｈ）；質量
スペクトル（＋ｖｅ ＣＩ）；４２０（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【００７０】実施例７ ２−アミノ−５−ブロモ−３−メチルピリジンの代わり
に比例量の２−アミノ−５−トリフルオロメチルピリジ
ンを使用する以外は、実施例６と同様の手順を用いて、
５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−トリフルオロメチ
ル−２−ピリジル）−１−ナフタレンスルホンアミドを
得た；融点１８５−１８６℃；質量スペクトル（＋ｖｅ
ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／メタノール／ＮＢＡ）；３９６
（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【００７１】実施例８ ２−アミノ−５−ブロモ−３−メチルピリジンの代わり
に比例量の２−アミノ−５−ヨードピリジンを使用する
以外は、実施例６と同様の手順を用いて、５−（ジメチ
ルアミノ）−Ｎ−（５−ヨード−２−ピリジル）−１−
ナフタレンスルホンアミドを得た；融点２１１−２１２
℃；質量スペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ＧＬ
Ｙ）；４５４（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【００７２】実施例９ ２−アミノ−５−クロロピリジンの代わりに比例量の６
−アミノ−３−ブロモ−２−メチルピリジンを使用する
以外は、実施例１と同様の手順を用いて、５−（ジメチ
ルアミノ）−Ｎ−（５−ブロモ−６−メチル−２−ピリ
ジル）−１−ナフタレンスルホンアミドを得た；融点１
５５−１５６℃；質量スペクトル（＋ｖｅ ＣＩ）；４
２０（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【００７３】実施例１０（注：全て重量部である） 本発明の化合物は治療または予防のために人間のような
温血動物に下記のような一般的な医薬組成物の形で投与
しうる： ａ） カプセル（経口投与用） 活性成分＊ ２０ ラクトース粉末 ５７８．５ ステアリン酸マグネシウム １．５ ｂ） 錠剤（経口投与用） 活性成分＊ ５０ マイクロクリスタリンセルロース ４００ デンプン（予備ゲル化） ４７．５ ステアリン酸マグネシウム ２．５ ｃ） 注射溶液（静脈内投与用） 活性成分＊ ０．０５−１．０ プロピレングリコール ５．０ ポリエチレングリコール（３００） ３．０−５．０ 精製水 １００％にする ｄ） 注射溶液（筋肉内投与用） 活性成分＊ ０．０５−１．０ メチルセルロース ０．５ トゥイーン８０ ０．０５ ベンジルアルコール ０．９ 塩化ベンザルコニウム ０．１ 精製水 １００％にする注 ： 活性成分は一般には上記実施例に記載のものまた
はその薬学的に許容される塩である。錠剤およびカプセ
ル配合物は、変性したりまたは活性成分の溶解を持続さ
せるために一般的な方法で被覆しうる。従って、例え
ば、これらは一般に腸で消化される被覆で被覆してもよ
い。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉの化合物： 【化１】 ［式中、Ｑはナフチルまたはビフェニル基であり；
    Ａ1、Ａ2およびＡ3はＱのフェニルまたはベンゼン環に
    付いていて、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アミノ（１
    −６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、
    Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−６Ｃ）アル
    キル、Ｎ，Ｎ−［ジ（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１
    −６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６
    Ｃ）アルキニル、ハロゲノ（１−６Ｃ）アルキル、（１
    −６Ｃ）アルコキシ、ジハロゲノ（１−６Ｃ）アルコキ
    シ、トリハロゲノ（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６
    Ｃ）アルケニルオキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−
    ６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルチオ（１−６
    Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルスルフィニル（１
    −６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル
    （１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキレンジオキ
    シ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロ
    アルキル（１−６Ｃ）アルキル、フェニル、フェニル
    （１−６Ｃ）アルキル、フェノキシ、フェニル（１−６
    Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、メルカプト、
    シアノ、ニトロ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ
    カルボニル、（２−６Ｃ）アルケニルオキシカルボニ
    ル、フェニルオキシカルボニル、フェニル（１−６Ｃ）
    アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルカノイル、ベ
    ンゾイル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）ア
    ルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニ
    ル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルス
    ルホニル、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、トリフル
    オロアセチル、トリフルオロアセトアミド、Ｎ−［（１
    −４Ｃ）アルキル］トリフルオロアセトアミド、ベンズ
    アミド、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキル］ベンズアミド、
    カルバモイル、（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ
    −（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、フェニルカルバ
    モイル、スルファモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルス
    ルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（１−４Ｃ）アルキルスルフ
    ァモイル、Ｎ−フェニルスルファモイル、（１−６Ｃ）
    アルカンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、ウ
    レイド、３−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、３−フェ
    ニルウレイド、チオウレイド、３−（１−６Ｃ）アルキ
    ルチオウレイド、３−フェニルチオウレイドおよび基−
    ＮＲaＲb（式中、ＲaおよびＲbは水素、（１−６Ｃ）ア
    ルキル、フェニル（１−４Ｃ）アルキル、およびカルボ
    キシもしくは（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル基を有
    する（１−６Ｃ）アルキルから独立して選ばれるか、ま
    たは基−ＮＲaＲbは一緒になって１−ピロリジニル、２
    −オキソ−１−ピロリジニル、１−ピペリジニルまたは
    ２−オキソ−１−ピペリジニル環を完成する）から独立
    して選ばれ；Ｒ2Ｒ3およびＲ4は上記Ａ1、Ａ2またはＡ3
    に対して上で定義したもののいずれかであり；Ｒ1は
    （１−６Ｃ）アルキル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、
    ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−［（１−４Ｃ）
    アルキル］アミノ（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−［ジ
    （１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−６Ｃ）アルキル、
    （２−６Ｃ）アルケニル、２−［（１−６Ｃ）アルコキ
    シカルボニル］エテニル、２−フェニルエテニル、（２
    −６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニ
    ルエチニル、フェニルエチニル、ハロゲノ（１−６Ｃ）
    アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ、ジハロゲノ（１−
    ３Ｃ）アルコキシ、トリハロゲノ（１−３Ｃ）アルコキ
    シ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（１−４Ｃ）アル
    コキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルチ
    オ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルスルフ
    ィニル（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルス
    ルホニル（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロア
    ルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル（１−６Ｃ）アル
    キル、フェニル（１−６Ｃ）アルキル、フェニル（１−
    ３Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、メルカプ
    ト、ニトロ、（１−６Ｃ）アルカノイル、ベンゾイル、
    （１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスル
    フィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、フェニル
    チオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、
    （１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、トリフルオロアセチ
    ル、トリフルオロアセトアミド、Ｎ−［（１−４Ｃ）ア
    ルキル］トリフルオロアセトアミド、ベンズアミド、Ｎ
    −［（１−４Ｃ）アルキル］ベンズアミド、カルバモイ
    ル、（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−（１−４
    Ｃ）アルキルカルバモイル、フェニルカルバモイル、ス
    ルファモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルスルファモイ
    ル、Ｎ，Ｎ−ジ（１−４Ｃ）アルキルスルファモイル、
    Ｎ−フェニルスルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンス
    ルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、ウレイド、３
    −（１−６Ｃ）アルキルウレイド、３−フェニルウレイ
    ド、チオウレイド、３−（１−６Ｃ）アルキルチオウレ
    イド、３−フェニルチオウレイドおよび基−ＮＲaＲ
    b（式中、ＲaおよびＲbは水素、（１−６Ｃ）アルキ
    ル、フェニル（１−４Ｃ）アルキル、およびカルボキシ
    もしくは（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル基を有する
    （１−６Ｃ）アルキルから独立して選ばれるか、または
    基−ＮＲaＲbは一緒になって１−ピロリジニル、２−オ
    キソ−１−ピロリジニル、１−ピペリジニルまたは２−
    オキソ−１−ピペリジニル環を完成する）から選ばれる
    か；あるいはＲ1は隣接するＲ2またはＲ3と一緒になっ
    て、Ｒ1およびＲ2またはＲ3が付いている炭素原子と一
    緒になって５−７員環を完成する（３−５Ｃ）アルキレ
    ンまたは（３−５Ｃ）アルケニレンとなり；Ａ1、Ａ2、
    Ａ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4の上記フェニル、ナフチ
    ルまたはベンゼン部分は非置換であっても、または（１
    −４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲ
    ノ、シアノおよびトリフルオロメチルから独立して選ば
    れる１つもしくは２つの置換基を有していてもよい］；
    またはその薬学的に許容される塩；しかし、Ｎ−（５−
    クロロ−２−ピリジル）−２−ナフタレンスルホンアミ
    ド、Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−ナフタレ
    ンスルホンアミド、Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２
    −ピリジル）−２−ナフタレンスルホンアミド、Ｎ−
    （５−トリフルオロメチル）−１−ナフタレンスルホン
    アミドは除く。
  2. 【請求項２】 Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4が水
    素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ
    −ブチル、アミノメチル、２−アミノエチル、ヒドロキ
    シメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチ
    ル、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、ジメチ
    ルアミノメチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、ビニ
    ル、アリル、１−プロペニル、２−ブテニル、エチニ
    ル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、
    クロロメチル、ブロモメチル、フルオロメチル、ジクロ
    ロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、
    ２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチ
    ル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
    シ、ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエト
    キシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、３，３，３
    −トリフルオロプロポキシ、ビニルオキシ、アリルオキ
    シ、１−プロペニルオキシ、２−ブテニルオキシ、メト
    キシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２
    −メトキシエチル、２−エトキシエチル、３−メトキシ
    プロピル、メチルチオメチル、１−メチルチオエチル、
    ２−メチルチオエチル、２−メチルチオプロプ−２−イ
    ル、エチルチオメチル、１−エチルチオエチル、２−エ
    チルチオエチル、２−エチルチオプロプ−２−イル、メ
    チルスルフィニルメチル、１−メチルスルフィニルエチ
    ル、２−メチルスルフィニルエチル、２−メチルスルフ
    ィニルプロプ−２−イル、エチルスルフィニルメチル、
    １−エチルスルフィニルエチル、２−エチルスルフィニ
    ルエチル、２−エチルスルフィニルプロプ−２−イル、
    メチルスルホニルメチル、１−メチルスルホニルエチ
    ル、２−メチルスルホニルエチル、２−メチルスルホニ
    ルプロプ−２−イル、エチルスルホニルメチル、１−エ
    チルスルホニルエチル、２−エチルスルホニルエチル、
    ２−エチルスルホニルプロプ−２−イル、メチレンジオ
    キシ、エチレンジオキシ、イソプロピリデンジオキシ、
    シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
    ロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチ
    ルメチル、シクロペンチルメチル、フェニル、ベンジ
    ル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、フェノ
    キシ、ベンジルオキシ、１−フェニルエトキシ、２−フ
    ェニルエトキシ、２−フェニルプロポキシ、３−フェニ
    ルプロポキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒ
    ドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、カルボキシ、
    メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
    カルボニル、アリルオキシカルボニル、２−メチル−２
    −プロペニルオキシカルボニル、３−メチル−３−ブテ
    ニルオキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、ベ
    ンジルオキシカルボニル、１−フェニルエトキシカルボ
    ニル、２−フェニルエトキシカルボニル、ホルミル、ア
    セチル、プロピオニル、ベンゾイル、メチルチオ、エチ
    ルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メ
    チルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルチオ、フ
    ェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、ホルムアミ
    ド、アセトアミド、プロピオンアミド、トリフルオロア
    セチル、トリフルオロアセトアミド、Ｎ−メチルトリフ
    ルオロアセトアミド、Ｎ−エチルトリフルオロアセトア
    ミド、ベンズアミド、Ｎ−メチルベンズアミド、Ｎ−エ
    チルベンズアミド、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモ
    イル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
    バモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、フェニルカ
    ルバモイル、スルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイ
    ル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルフル
    ファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルフルファモイル、Ｎ−フ
    ェニルスルファモイル、メタンスルホンアミド、エタン
    スルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、ウレイド、
    ３−メチルウレイド、３−エチルウレイド、３−プロピ
    ルウレイド、３−フェニルウレイド、チオウレイド、３
    −メチルチオウレイド、３−エチルチオウレイド、３−
    プロピルチオウレイドおよび基−ＮＲaＲb（式中、Ｒa
    およびＲbは水素、メチル、エチル、プロピル、ベンジ
    ル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、カルボ
    キシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニルメ
    チル、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニル
    エチル、メトキシカルボニルプロピルおよびエトキシカ
    ルボニルプロピルから独立して選ばれるか、または基−
    ＮＲaＲbは一緒になって１−ピロリジニル、２−オキソ
    −１−ピロリジニル、１−ピペリジニルまたは２−オキ
    ソ−１−ピペリジニル環を完成する）から独立して選ば
    れ；Ｒ1がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
    ｓｅｃ−ブチル、アミノメチル、２−アミノエチル、ヒ
    ドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキ
    シエチル、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、
    ジメチルアミノメチル、２−（ジメチルアミノ）エチ
    ル、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−ブテニル、
    ２−メトキシカルボニルエテニル、２−エトキシカルボ
    ニルエテニル、２−フェニルエテニル、エチニル、１−
    プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、メトキシ
    カルボニルエチニル、エトキシカルボニルエチニル、フ
    ェニルエチニル、クロロメチル、ブロモメチル、フルオ
    ロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフ
    ルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペン
    タフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメ
    トキシ、トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリフル
    オロエトキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、
    ビニルオキシ、アリルオキシ、１−プロペニルオキシ、
    ２−ブテニルオキシ、メトキシメチル、エトキシメチ
    ル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エ
    トキシエチル、３−メトキシプロピル、メチルチオメチ
    ル、１−メチルチオエチル、２−メチルチオエチル、２
    −メチルチオプロプ−２−イル、エチルチオメチル、１
    −エチルチオエチル、２−エチルチオエチル、２−エチ
    ルチオプロプ−２−イル、メチルスルフィニルメチル、
    １−メチルスルフィニルエチル、２−メチルスルフィニ
    ルエチル、２−メチルスルフィニルプロプ−２−イル、
    エチルスルフィニルメチル、１−エチルスルフィニルエ
    チル、２−エチルスルフィニルエチル、２−エチルスル
    フィニルプロプ−２−イル、メチルスルホニルメチル、
    １−メチルスルホニルエチル、２−メチルスルホニルエ
    チル、２−メチルスルホニルプロプ−２−イル、エチル
    スルホニルメチル、１−エチルスルホニルエチル、２−
    エチルスルホニルエチル、２−エチルスルホニルプロプ
    −２−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
    ンチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチ
    ル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、ベン
    ジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、フェ
    ノキシ、ベンジルオキシ、１−フェニルエトキシ、２−
    フェニルエトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨー
    ド、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ホルミル、アセ
    チル、プロピオニル、ベンゾイル、メチルチオ、エチル
    チオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチ
    ルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルチオ、フェ
    ニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フォルムアミ
    ド、アセトアミド、プロピオアミド、トリフルオロアセ
    チル、トリフルオロアセトアミド、Ｎ−メチルトリフル
    オロアセトアミド、Ｎ−エチルトリフルオロアセトアミ
    ド、ベンズアミド、Ｎ−メチルベンズアミド、Ｎ−エチ
    ルベンズアミド、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイ
    ル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
    モイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、フェニルカル
    バモイル、スルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイ
    ル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスル
    ファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−フ
    ェニルスルファモイル、メタンスルホンアミド、エタン
    スルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、ウレイド、
    ３−メチルウレイド、３−エチルウレイド、３−プロピ
    ルウレイド、３−フェニルウレイド、チオウレイド、３
    −メチルチオウレイド、３−エチルチオウレイド、３−
    プロピルチオウレイド、３−フェニルチオウレイドおよ
    び基−ＮＲaＲb（式中、ＲaおよびＲbは水素、メチル、
    エチル、プロピル、ベンジル、１−フェニルエチル、２
    −フェニルエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチ
    ル、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエ
    チル、エトキシカルボニルエチル、メトキシカルボニル
    プロピルおよびエトキシカルボニルプロピルから独立し
    て選ばれるか、または基−ＮＲaＲbは一緒になって１−
    ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、１−ピ
    ペリジニルまたは２−オキソ−１−ピペリジニル環を完
    成する）から選ばれるか；あるいはＲ1は隣接するＲ2ま
    たはＲ3と一緒になってトリメチレン、テトラメチレ
    ン、１−プロペニレンもしくは２−プロペニレンとな
    り；Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4のフェニ
    ル、ナフチルもしくはベンゼン部分が非置換であるか、
    またはメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオ
    ロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノおよびトリフルオ
    ロメチルから独立して選ばれる１つまたは２つの置換基
    である、請求項１の化合物；またはその薬学的に許容さ
    れる塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ1がハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキ
    ル、トリフルオロメチルおよびニトロから選ばれる、請
    求項１の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が水素、ハロゲノ、
    （１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルキルか
    ら独立して選ばれる、請求項１または３の化合物。
  5. 【請求項５】 式Ｉａの化合物： 【化２】 ［式中、Ｒyは請求項１、２または３で定義したＲ1の意
    味のいずれかを有し；ｍはゼロであり；ｎは１であり；
    Ａ4は （ｉ）（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ； （ｉｉ）ＲaおよびＲbが同じであり、そしてメチル、エ
    チルおよびプロピルから選ばれる基−ＮＲaＲb； （ｉｉｉ）ＲaおよびＲbのうちの１つはメチルであり、
    他はエチルまたはプロピルである基−ＮＲaＲb；および （ｉｖ）ＲaおよびＲbのうちの１つは水素であり、他は
    メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル
    またはｓｅｃ−ブチルである基−ＮＲaＲbから選ばれ；
    基Ａ4はナフチル環の５位置に付いており、この環はス
    ルホンアミド部分にナフチル環の１位置で付いており；
    そしてＲ5、Ｒ6およびＲ7はＲ2、Ｒ3またはＲ4に対して
    請求項１、２または４でそれぞれ定義した意味のいずれ
    かを有する］；またはその薬学的に許容される塩。
  6. 【請求項６】 式Ｉｂの化合物： 【化３】 ［式中、ＲZは請求項１、２または３で定義したＲ1の意
    味のいずれかを有し；ｐ＝ゼロ；ｑ＝１または２；
    Ｒ8，Ｒ9およびＲ10はＲ2、Ｒ3およびＲ4に対して請求
    項１、２または４でそれぞれ定義した意味のいずれかを
    有し；そしてＡ7は請求項１または２で定義したＡ1、Ａ
    2またはＡ3の意味のいずれかを有する］；またはその薬
    学的に許容される塩。
  7. 【請求項７】 下記の化合物から選ばれる式Ｉの化合
    物：５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−クロロ−２−
    ピリジル）−１−ナフタレンスルホンアミド；５−（ジ
    メチルアミノ）−Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジル）−
    １−ナフタレンスルホンアミド；５−（ジメチルアミ
    ノ）−Ｎ−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）
    −１−ナフタレンスルホンアミド；および５−（ジメチ
    ルアミノ）−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−ピリ
    ジル）−１−ナフタレンスルホンアミド；またはその薬
    学的に許容される塩。
  8. 【請求項８】 生理学的に許容される陽イオンを形成す
    る塩基との塩および、これらの化合物が十分に塩基性で
    ある場合は、生理学的に許容される陰イオンを形成する
    酸との塩から選ばれる請求項１−７のいずれかの塩。
  9. 【請求項９】 請求項１−８のいずれかの式Ｉ、Ｉａも
    しくはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される
    塩、あるいは化合物Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）
    −２−ナフタレンスルホンアミド、Ｎ−（５−クロロ−
    ２−ピリジル）−１−ナフタレンスルホンアミド、Ｎ−
    （５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−２−ナフ
    タレンスルホンアミドもしくはＮ−（５−トリフルオロ
    メチル）−１−ナフタレンスルホンアミド、またはその
    薬学的に許容される塩、並びに薬学的に許容される希釈
    剤またはキャリヤーよりなる医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 式Ｉの化合物またはその薬学的に許容
    される塩の製造方法であって、 （ａ） 式ＩＩ： 【化４】 のアミンまたはそのアルカリ金属塩を、式ＩＩＩ： 【化５】 （式中、Ｈａｌ．はハロゲノ基である）のハロゲン化ス
    ルホニルと、または式ＩＩＩａ： 【化６】 （式中、Ｒｅは電子不足フェニル基である）のスルホネ
    ートと反応させるか； （ｂ） 式ＩＶ 【化７】 （式中、Ｌは脱離基である）の化合物を式Ｖ 【化８】 のスルホンアミドもしくはそのアルカリ金属塩と反応さ
    せるか；または （ｃ） Ｑがビフェニルである式Ｉの化合物の場合は、
    式ＶＩ 【化９】 （式中、Ｔはブロモ、ヨードまたはトリフルオロメタン
    スルホニルオキシ基であり、Ｔを有するフェニル環は任
    意に置換されている）の化合物を、任意に置換されたフ
    ェニルボロン酸またはその無水物もしくはエステルと、
    適当な塩基の存在下およびパラジウム（０）、パラジウ
    ム（ＩＩ）、ニッケル（０）またはニッケル（ＩＩ）触
    媒の存在下で反応させ；その後、式Ｉの化合物を一般的
    な官能基相互変換によって式Ｉの別の化合物に変換し；
    その後、存在するならば、保護基を除き；その後、式Ｉ
    の化合物の薬学的に許容される塩が必要なとき、生理学
    的に許容されるイオンを供給する適当な酸もしくは塩基
    との反応によって、または他の一般的な塩形成法によっ
    てこれを得；その後、式Ｉの化合物の光学的に活性な形
    が必要なとき、上記工程（ａ）−（ｃ）の１つを光学的
    に活性な出発物質を用いて行うか、または式Ｉの化合物
    のラセミ形を分割する；（上記式中、Ａ1、Ａ2、Ａ3、
    Ｑ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は断りがなければ請求項１
    −６のいずれかで定義した意味を有する）ことを特徴と
    する上記の方法。
JP11194595A 1994-05-13 1995-05-10 ピリジン誘導体 Expired - Fee Related JP3905565B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9409618:7 1994-05-13
GB9409618A GB9409618D0 (en) 1994-05-13 1994-05-13 Pyridine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH07304739A true JPH07304739A (ja) 1995-11-21
JP3905565B2 JP3905565B2 (ja) 2007-04-18

Family

ID=10755090

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP11194595A Expired - Fee Related JP3905565B2 (ja) 1994-05-13 1995-05-10 ピリジン誘導体

Country Status (6)

Country Link
US (1) US5641793A (ja)
EP (1) EP0682016B1 (ja)
JP (1) JP3905565B2 (ja)
DE (1) DE69521645T2 (ja)
ES (1) ES2160648T3 (ja)
GB (1) GB9409618D0 (ja)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962490A (en) * 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6613804B2 (en) 1993-05-20 2003-09-02 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6376523B1 (en) 1994-05-20 2002-04-23 Texas Biotechnology Corporation Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6342610B2 (en) 1993-05-20 2002-01-29 Texas Biotechnology Corp. N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6541498B2 (en) 1993-05-20 2003-04-01 Texas Biotechnology Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6030991A (en) * 1993-05-20 2000-02-29 Texas Biotechnology Corp. Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
GB9504854D0 (en) * 1994-03-31 1995-04-26 Zeneca Ltd Nitrogen derivatives
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5780473A (en) * 1995-02-06 1998-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5645839A (en) * 1995-06-07 1997-07-08 Trustees Of Boston University Combined use of angiotensin inhibitors and nitric oxide stimulators to treat fibrosis
UA58494C2 (uk) * 1995-06-07 2003-08-15 Зенека Лімітед Похідні n-гетероарилпіридинсульфонаміду, фармацевтична композиція, спосіб одержання та спосіб протидії впливам ендотеліну
GB9512697D0 (en) * 1995-06-22 1995-08-23 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
JPH09124620A (ja) * 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
US5856507A (en) * 1997-01-21 1999-01-05 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
HUP0002351A3 (en) 1996-02-20 2001-10-29 Bristol Myers Squibb Co Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides, intermediates and process for preparing them
US5939446A (en) * 1996-04-09 1999-08-17 Bristol-Myers Squibb Co. Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
WO1998033781A1 (en) * 1997-01-30 1998-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist
TW536540B (en) * 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
BR9812258A (pt) 1997-04-28 2000-07-25 Texas Biotechnology Corp Sulfonamidas para tratamento de distúrbios mediados por endotelina
US5783705A (en) 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
US6632823B1 (en) 1997-12-22 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
WO2000056685A1 (en) 1999-03-19 2000-09-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US7094771B2 (en) * 2002-07-15 2006-08-22 National Tsing Hua University Pharmaceutical composition for boron neutron capture therapy containing triphenylboroxin
GB0219660D0 (en) 2002-08-23 2002-10-02 Astrazeneca Ab Therapeutic use
JP2007514731A (ja) * 2003-12-19 2007-06-07 ファイザー インコーポレイテッド 糖尿病及び肥満症の治療のための１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１−β−ｈｓｄ−１）の阻害剤としてのベンゼンスルホニルアミノ−ピリジン−２−イル誘導体及び関連化合物
GB0403744D0 (en) 2004-02-20 2004-03-24 Astrazeneca Ab Chemical process
MX2007016319A (es) 2005-06-16 2008-03-10 Pfizer Derivados de n-(piridin-2-il)-sulfonamida.
US20100022568A1 (en) * 2006-04-13 2010-01-28 Actelion Pharmaceeuticals Ltd. Endothelin receptor antagonists for early stage idiopathic pulmonary fibrosis
TW201512171A (zh) 2013-04-19 2015-04-01 Pfizer Ltd 化學化合物
WO2024017858A1 (en) * 2022-07-20 2024-01-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel naphthyl and isoquinoline sulfonamide derivatives

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0655708B2 (ja) * 1985-05-13 1994-07-27 三井東圧化学株式会社 スルホンアミド系化合物及び農業用殺菌剤
US5591761A (en) * 1993-05-20 1997-01-07 Texas Biotechnology Corporation Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
AU5175490A (en) * 1989-02-27 1990-09-26 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Novel sulfonamides as radiosensitizers
TW270116B (ja) * 1991-04-25 1996-02-11 Hoffmann La Roche
RU2086544C1 (ru) * 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
JPH06135934A (ja) * 1991-12-27 1994-05-17 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd ピリジン誘導体又はその塩を含有するホスホリパーゼ▲ａ２▼阻害剤、抗炎症剤又は抗膵炎剤
TW224462B (ja) * 1992-02-24 1994-06-01 Squibb & Sons Inc
NZ247440A (en) * 1992-05-06 1995-04-27 Squibb & Sons Inc Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
TW287160B (ja) * 1992-12-10 1996-10-01 Hoffmann La Roche
US5965732A (en) * 1993-08-30 1999-10-12 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
US5645863A (en) * 1995-06-02 1997-07-08 American Standard Inc. Equipment for unmolding sanitary ware

Also Published As

Publication number Publication date
DE69521645T2 (de) 2002-05-08
EP0682016A1 (en) 1995-11-15
ES2160648T3 (es) 2001-11-16
US5641793A (en) 1997-06-24
JP3905565B2 (ja) 2007-04-18
GB9409618D0 (en) 1994-07-06
DE69521645D1 (de) 2001-08-16
EP0682016B1 (en) 2001-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH07304739A (ja) ピリジン誘導体
JP3824638B2 (ja) Ｎ−ヘテロサイクリルスルホンアミド誘導体およびエンドテリンアンタゴニストとしてのそれらの使用
JP4113266B2 (ja) 窒素化合物
RU2172738C2 (ru) Производные n-гетероарил-пиридинсульфонамида, способы их получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ противодействия одному или более воздействиям эндотелина
US20100179137A1 (en) Pyridone compound
JPH08176145A (ja) アロイル−ピペリジン誘導体
KR20110091865A (ko) ２ｈ-크로멘 화합물 및 그의 유도체
JP2008530074A (ja) Ｈｍ７４ａ受容体アゴニストとしてのアントラニル酸誘導体
JP4662979B2 (ja) 新規なβ−アゴニスト、その製造方法及びその薬物としての使用
JP2000500481A (ja) 新規ニューロキニンアンタゴニストとしての３―（４―置換―ピペリジニル―１）―１―（３，４―ジクロロフェニル）プロピルカーバメートおよび尿素および誘導体
JP2020509005A (ja) Ｎ−置換イミダゾールカルボン酸エステル系化合物とその調製方法及び用途
JPH11513376A (ja) 選択的β▲下３▼−アドレナリン作動剤
SK32097A3 (en) Aminoalkyl-a acylaminoalkyl ethers, preparation method thereof and their use as antagonizing agents of bradykinin receptors
JP2010517969A (ja) クロメンｓ１ｐ１受容体アンタゴニスト
WO2004089881A1 (en) New sulfonyl derivatives of aminonaphtols
GB2295616A (en) N-Diazine-benzenesulphonamide derivatives as endothelin receptor antagonists
WO2003082263A1 (en) Sulfamic acids as inhibitors of human cytoplasmic protein tyrosine phosphatases
NO871907L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkenamid-derivater.
JP2001514254A (ja) 新規カルボン酸誘導体、その製造及び混合ｅｔａ／ｅｔｂエンドセリン受容体拮抗薬としてのその使用
EP0223518A1 (en) Amide derivatives
JPS63130531A (ja) トロンボキサンａ↓２又は関連プロスタノイド収縮物質により誘起される疾病の治療及び予防用の医薬組成物
JP4624616B2 (ja) ベンズイミダゾール化合物
JP2002533330A (ja) 新規のβ−アミドおよびβ−スルホンアミドカルボン酸誘導体、これらの製造およびエンドセリン受容体アンタゴニストとしてのこれらの使用
JPH05262751A (ja) アリールアミド誘導体
KR20020019550A (ko) 5,6-치환된 피리미딘 고리를 포함하는 신규 카르복실산유도체, 그의 제조 방법 및 엔도텔린 수용체 길항제로서의그의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20050329

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20050629

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20060602

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20060831

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20060905

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20061204

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20061226

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20070112

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees