JP3905565B2 - ピリジン誘導体 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、新規なピリジン誘導体、さらに詳しくはエンドテリンレセプター拮抗活性を有する新規なＮー（２−ピリジル）スルホンアミド、およびそれらの薬学的に許容される塩に関する。これらの化合物は、そのような拮抗活性が望まれるときはいつでも有用なものであり、例えば薬理学、診断および関連研究における研究手段に、または高レベルもしくは異常なレベルのエンドテリンが重要な原因として働く温血動物（人間を含めた）における高血圧症、肺高血圧症、心臓もしくは大脳循環疾患、および腎臓疾患を含めた疾患もしくは医学的症状（これらに限定されないが）の治療に有用なものである。本発明はまた、上記疾患もしくは医学的症状の治療に用いる新規化合物（およびそれらの塩）の医薬組成物、並びに新規化合物の製造方法に関する。本発明はさらに、新規化合物を１種以上の上記疾患または医学的症状の治療に用いることに関する。上記化合物を用いる１種以上の上記疾患または医学的症状の治療方法も提供する。
【０００２】
【従来の技術】
エンドテリンは、３つの異性体であるエンドテリン−１、エンドテリン−２およびエンドテリン−３よりなる内因性２１アミノ酸ペプチド系統のものである。エンドテリンは、エンドテリン変換酵素と見なされるものがそれらの相当するプロエンドテリンのＴｒｐ21−Ｖａｌ22を開裂することによって形成される。エンドテリンは中でも最も効力のある血管収縮薬であることが知られており、作用の持続期間が長いという特徴を有する。それらは細胞増殖および有糸分裂誘発、管外遊出および化学走性を含めた広い範囲の他の活性を示し、そしてまた多くの他の血管作動性剤と互いに影響しあう。これらはまた心臓に直接作用を及ぼす。従って、エンドテリンの生物学的特徴は、心臓血管系での病態生理学的役割と一致する。エンドテリンはまた気道、胃腸管、生殖系、腎臓、肝臓、中枢神経系、神経内分泌系および血液を含めた他の生理学的系に作用を及ぼす。
【０００３】
エンドテリンは血管内皮、血管平滑筋、腎臓、肝臓、子宮、気道、腸および白血球を含めた組織および細胞源の範囲から放たれる。放出は低酸素、ずれ応力、身体的損傷、並びに広範囲なホルモンおよび細胞分裂によって刺激されうる。高いエンドテリンレベルは高血圧、肺高血圧、子かん前症、うっ血性心不全、心筋梗塞、狭心症、急性および慢性腎不全、虚血性発作、クモ膜下出血、アテローム硬化症、高コレステロール血症、心臓性および内毒素性ショック、糖尿病、レイノー病、強皮症、全身性硬化症、バーガー病、慢性関節リウマチ、ぜん息、気管支炎、急性呼吸不全、肝硬変、クローン病、潰瘍性大腸炎、特定の癌、並びに手術後を含めた人間の多くの病状に見いだされている。
【０００４】
日本特許出願６１／２５７９６０号には、防カビ活性を有する特定の関連スルホンアミドが記載されており、化合物Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−ナフタレンスルホンアミド、Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−ナフタレンスルホンアミド、Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−２−ナフタレンスルホンアミドおよびＮ−（５−トリフルオロメチル）−１−ナフタレンスルホンアミドが特に好ましいと記載されている。国際特許出願第９０／０９７８７には、放射線過敏物質および／または化学的過敏物質として特定の関連スルホンアミドが記載されている。ヨーロッパ特許出願、公開番号第５５８２５８号および第５６９１９３号には、エンドテリンレセプター拮抗薬と呼ばれるＮ−（イソキサゾリル）スルホンアミドが記載されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
多くのエンドテリンレセプター拮抗薬が知られているが、絶えず別の拮抗薬が求められている。本発明は一部この要求に基づくものであり、および、我々の発見である特定のＮ−複素環式スルホンアミドによるエンドテリンレセプターの意外な拮抗性に基づくものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明の１つの態様は、式Ｉの化合物
【０００７】
【化８】
【０００８】
またはその薬学的に許容される塩を提供するものであり、式中、
Ｑはナフチルまたはビフェニル基であり；
Ａ1、Ａ2およびＡ3はＱのフェニルまたはベンゼン環に付いていて、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−［ジ（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、ハロゲノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、ジハロゲノ（１−６Ｃ）アルコキシ、トリハロゲノ（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルチオ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルスルフィニル（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキレンジオキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル（１−６Ｃ）アルキル、フェニル、フェニル（１−６Ｃ）アルキル、フェノキシ、フェニル（１−６Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルケニルオキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、フェニル（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルカノイル、ベンゾイル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、トリフルオロアセチル、トリフルオロアセトアミド、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキル］トリフルオロアセトアミド、ベンズアミド、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキル］ベンズアミド、カルバモイル、（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、フェニルカルバモイル、スルファモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（１−４Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ−フェニルスルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、ウレイド、３−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、３−フェニルウレイド、チオウレイド、３−（１−６Ｃ）アルキルチオウレイド、３−フェニルチオウレイドおよび基−ＮＲaＲb［式中、ＲaおよびＲbは水素、（１−６Ｃ）アルキル、フェニル（１−４Ｃ）アルキル、およびカルボキシもしくは（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル基を有する（１−６Ｃ）アルキルから独立して選ばれるか、または基−ＮＲaＲbは一緒になって１−ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、１−ピペリジニルまたは２−オキソ−１−ピペリジニル環を完成する］から独立して選ばれ；
Ｒ2Ｒ3およびＲ4は上記Ａ1、Ａ2またはＡ3に対して上で定義したもののいずれかであり；
Ｒ1は（１−６Ｃ）アルキル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−［ジ（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、２−［（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル］エテニル、２−フェニルエテニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルエチニル、フェニルエチニル、ハロゲノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ、ジハロゲノ（１−３Ｃ）アルコキシ、トリハロゲノ（１−３Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルチオ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルスルフィニル（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル（１−６Ｃ）アルキル、フェニル（１−６Ｃ）アルキル、フェニル（１−６Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、（１−６Ｃ）アルカノイル、ベンゾイル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、トリフルオロアセチル、トリフルオロアセトアミド、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキル］トリフルオロアセトアミド、ベンズアミド、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキル］ベンズアミド、カルバモイル、（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、フェニルカルバモイル、スルファモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（１−４Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ−フェニルスルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、ウレイド、３−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、３−フェニルウレイド、チオウレイド、３−（１−６Ｃ）アルキルチオウレイド、３−フェニルチオウレイドおよび基−ＮＲaＲb［式中、ＲaおよびＲbは水素、（１−６Ｃ）アルキル、フェニル（１−４Ｃ）アルキル、およびカルボキシもしくは（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル基を有する（１−６Ｃ）アルキルから独立して選ばれるか、または基−ＮＲaＲbは一緒になって１−ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、１−ピペリジニルまたは２−オキソ−１−ピペリジニル環を完成する］から選ばれるか；あるいはＲ1は隣接するＲ2またはＲ3と一緒になって、Ｒ1およびＲ2またはＲ3が付いている炭素原子と一緒になって５−７員環を完成する（３−５Ｃ）アルキレンまたは（３−５Ｃ）アルケニレンとなり；
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4の上記フェニル、ナフチルまたはベンゼン部分は非置換であっても、または（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、シアノおよびトリフルオロメチルから独立して選ばれる１つもしくは２つの置換基を有していてもよい、
しかし、Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−ナフタレンスルホンアミド、Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−ナフタレンスルホンアミド、Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−２−ナフタレンスルホンアミド、Ｎ−（５−トリフルオロメチル）−１−ナフタレンスルホンアミドは除く。
【０００９】
置換基の性質によって、特定の式Ｉの化合物は１つ以上のキラル中心を有し、そして１種以上のラセミまたは光学的に活性な形に単離しうることは明らかである。本発明が上記の有用な薬理学的性質を有する式Ｉの化合物のどのような形にも関係することは無論のことであり、例えば適当なキラル中間体からの合成によりまたは分割により光学的に活性な形にすること、および下記の試験を用いることによるようなそれらの薬理学的性質の測定法は周知である。
【００１０】
式Ｉの化合物が多形性を示すこと、式Ｉの化合物が溶媒化合物を形成すること、および式Ｉの化合物が１つ以上の互変異性形を示すことも明らかになるであろう。本発明はまた、エンドテリンレセプター拮抗活性を有する、どのような多形、互変異性形もしくは溶媒化合物、またはこれらの混合物にも関することは無論のことである。
【００１１】
さらに、「アルキル」のような一般的な語には、炭素数が許すとき、直鎖および分枝鎖のいずれも含まれることは無論のことである。
しかしながら、「プロピル」のような特定の基が示されるとき、それは直鎖のものを特定し、「イソプロピル」のような分枝鎖のものを指すときは、「イソプロピル」と特定的に示す。同じことは他の基にも適用される。
【００１２】
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4の適した具体的なものは、例えば下記のものである：
（１−６Ｃ）アルキルの場合：（１−４Ｃ）アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｓｅｃ−ブチル；
アミノ（１−６Ｃ）アルキルの場合：アミノ（１−４Ｃ）アルキル、例えばアミノメチルおよび２−アミノエチル；
ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルの場合：ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチルおよび２−ヒドロキシエチル；
Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−６Ｃ）アルキルの場合：Ｎ−［（１−２Ｃ）アルキル］アミノ（１−４Ｃ）アルキル、例えばメチルアミノメチルおよびメチルアミノエチル；
Ｎ，Ｎ−［ジ（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−６Ｃ）アルキルの場合：Ｎ，Ｎ−［ジ（１−２Ｃ）アルキル］アミノ（１−４Ｃ）アルキル、例えばジメチルアミノメチルおよび２−（ジメチルアミノ）エチル；
（２−６Ｃ）アルケニルの場合：（２−４Ｃ）アルケニル、例えばビニル、アリル、１−プロペニルおよび２−ブテニル；
２−［（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル］エテニルの場合：２−［（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル］エテニル、例えば２−メトキシカルボニルエテニルおよび２−エトキシカルボニルエテニル；
（２−６Ｃ）アルキニルの場合：（２−４Ｃ）アルキニル、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニルおよび１−ブチニル；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルエチニルの場合：（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルエチニル、例えばメトキシカルボニルエチニルおよびエトキシカルボニルエチニル；
ハロゲノ（１−６Ｃ）アルキルの場合：ハロゲノ（１−４Ｃ）アルキル、例えばクロロメチル、ブロモメチル、フルオロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルおよびペンタフルオロエチル；
（１−６Ｃ）アルコキシの場合：（１−４Ｃ）アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシ；
（１−３Ｃ）アルコキシの場合：メトキシおよびエトキシ；
ジ−またはトリ−ハロゲノ（１−６Ｃ）アルコキシの場合：ジ−またはトリ−ハロゲノ（１−４Ｃ）アルコキシ、例えばジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシおよびペンタフルオロエトキシ；
ジ−またはトリ−ハロゲノ（１−３Ｃ）アルコキシの場合：ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシおよびペンタフルオロメトキシ；
（２−６Ｃ）アルケニルオキシの場合：（２−４Ｃ）アルケニルオキシ、例えばビニルオキシ、アリルオキシ、１−プロペニルオキシおよび２−ブテニルオキシ；
（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキルの場合：（１−２Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチルおよび３−メトキシプロピル；
（１−４Ｃ）アルキルチオ（１−４Ｃ）アルキルの場合：メチルチオメチル、１−メチルチオエチル、２−メチルチオエチル、２−メチルチオプロプ−２−イル、エチルチオメチル、１−エチルチオエチル、２−エチルチオエチルおよび２−エチルチオプロプ−２−イル；
（１−４Ｃ）アルキルスルフィニル（１−４Ｃ）アルキルの場合：メチルスルフィニルメチル、１−メチルスルフィニルエチル、２−メチルスルフィニルエチル、２−メチルスルフィニルプロプ−２−イル、エチルスルフィニルメチル、１−エチルスルフィニルエチル、２−エチルスルフィニルエチルおよび２−エチルスルフィニルプロプ−２−イル；
（１−４Ｃ）アルキルスルホニル（１−４Ｃ）アルキルの場合：メチルスルホニルメチル、１−メチルスルホニルエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−メチルスルホニルプロプ−２−イル、エチルスルホニルメチル、１−エチルスルホニルエチル、２−エチルスルホニルエチルおよび２−エチルスルホニルプロプ−２−イル；
（１−４Ｃ）アルキレンジオキシの場合：メチレンジオキシ、エチレンジオキシおよびイソプロピリデンジオキシ；
（３−６Ｃ）シクロアルキル：シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチル；
（３−８Ｃ）シクロアルキル（１−６Ｃ）アルキルの場合：（３−５Ｃ）シクロアルキル（１−２Ｃ）アルキル、例えばシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチルおよびシクロペンチルメチル；
フェニル（１−６Ｃ）アルキルの場合：フェニル（１−４Ｃ）アルキル、例えばベンジル、１−フェニルエチルおよび２−フェニルエチル；
フェニル（１−６Ｃ）アルコキシの場合：フェニル（１−４Ｃ）アルコキシ、例えばベンジルオキシ、１−フェニルエトキシ、２−フェニルエトキシ、２−フェニルプロポキシおよび３−フェニルプロポキシ；
フェニル（１−３Ｃ）アルコキシの場合：ベンジルオキシ、１−フェニルエトキシおよび２−フェニルエトキシ；
ハロゲノの場合：フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルの場合：（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびプロポキシカルボニル；
（３−６Ｃ）アルケニルオキシカルボニルの場合：アリルオキシカルボニル、２−メチル−２−プロペニルオキシカルボニルおよび３−メチル−３−ブテニルオキシカルボニル；
フェニル（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルの場合：ベンジルオキシカルボニル、１−フェニルエトキシカルボニルおよび２−フェニルエトキシカルボニル；
（１−６Ｃ）アルカノイルの場合：（１−４Ｃ）アルカノイル、例えばホルミル、アセチルおよびプロピオニル；
（１−６Ｃ）アルキルチオの場合：（１−４Ｃ）アルキルチオ、例えばメチルチオおよびエチルチオ；
（１−６Ｃ）アルキルスルフィニルの場合：（１−４Ｃ）アルキルスルフィニル、例えばメチルスルフィニルおよびエチルスルフィニル；
（１−６Ｃ）アルキルスルホニルの場合：（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニルおよびエチルスルホニル；
（１−６Ｃ）アルカノイルアミノの場合：（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、例えばホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオンアミド；
Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキル］トリフルオロアセトアミドの場合：Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミドおよびＮ−エチルトリフルオロアセトアミド；
Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキル］ベンズアミドの場合：Ｎ−メチルベンズアミドおよびＮ−エチルベンズアミド；
（１−４Ｃ）アルキルカルバモイルの場合：Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ−エチルカルバモイル；
ジ（１−４Ｃ）アルキルカルバモイルの場合：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；
Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルチオ（１−４Ｃ）アルキルの場合：アルキルスルファモイル：Ｎ−メチルスルファモイルおよびＮ−エチルスルファモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ（１−４Ｃ）アルキルスルファモイルの場合：Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルおよびＮ，Ｎ−ジエチルスルファモイル；
（１−６Ｃ）アルカンスルホンアミドの場合：（１−４Ｃ）アルカンスルホンアミド、例えばメタンスルホンアミドおよびエタンスルホンアミド；
３−（１−６Ｃ）アルキルウレイドの場合：３−（１−４Ｃ）アルキルウレイド、例えば３−メチルウレイド、３−エチルウレイドおよび３−プロピルウレイド；
３−（１−６Ｃ）アルキルチオウレイドの場合：３−（１−４Ｃ）アルキルチオウレイド、例えば３−メチルチオウレイド、３−エチルチオウレイドおよび３−プロピルチオウレイド。
【００１３】
Ｒ1がＲ2またはＲ3と一緒になった具体的なものは、これが（３−５Ｃ）アルキレンまたは（３−５Ｃ）アルケニレンであるとき、例えばトリメチレン、テトラメチレン、１−プロペニレンおよび２−プロペニレンである。
【００１４】
ＲaまたはＲbの具体的なものは、例えば、
（１−６Ｃ）アルキルの場合：（１−４Ｃ）アルキル、例えばメチル、エチルおよびプロピル；
カルボキシまたは（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル基を有する（１−６Ｃ）アルキルの場合：カルボキシまたは（１−２Ｃ）アルコキシカルボニル基を有する（１−４Ｃ）アルキル、例えばカルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチル、メトキシカルボニルプロピルおよびエトキシカルボニルプロピル；
フェニル（１−４Ｃ）アルキルの場合：ベンジル、１−フェニルエチルおよび２−フェニルエチルである。
【００１５】
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4のフェニル、ナフチルまたはベンゼン部分上の置換基の具体的なものは、例えば
（１−４Ｃ）アルキルの場合：メチルおよびエチル；
（１−４Ｃ）アルコキシの場合：メトキシおよびエトキシ；そして
ハロゲノの場合：フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードである。
【００１６】
Ｑの具体的なものは、例えばナフチル（特に、ナフト−１−イルおよびナフト−２−イル）またはオルト−ビフェニルである。
重要なＲ1のグループは、例えば（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ハロゲノ、ハロゲノ（１−４Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、ニトロ、フェニル（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノおよび基−ＮＲaＲb（式中、ＲaおよびＲbは水素、（１−４Ｃ）アルキルおよびフェニル（１−４Ｃ）アルキルから独立して選ばれる）である。
【００１７】
特に重要な基Ｒ1の下位グループは、例えばハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、ニトロ、ハロゲノ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびＮ，Ｎ−ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルである。
【００１８】
好ましいＲ1は、例えばハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、トリフルオロメチルおよびニトロ、特にハロゲノである。
重要なＲ2、Ｒ3またはＲ4のグループは、例えば水素、（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、ハロゲノ（１−４Ｃ）アルキル、ニトロ、フェニル（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノおよび基−ＮＲaＲb（式中、ＲaおよびＲbは水素、（１−６Ｃ）アルキルおよびフェニル（１−４Ｃ）アルキルから独立して選ばれる）である。
【００１９】
特に重要なＲ2、Ｒ3またはＲ4の下位グループは、例えば水素、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルキル、特に水素、メチル、クロロおよびブロモである。
【００２０】
重要なＡ1、Ａ2またはＡ3のグループは、例えば水素、（１−４Ｃ）アルキル、ハロゲノ、ハロゲノ（１−４Ｃ）アルキル、ニトロ、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、フェニル（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノまたはＮ，Ｎ−ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ基を有する（１−４Ｃ）アルキル、および基−ＮＲaＲb（式中、ＲaおよびＲbは水素、（１−６Ｃ）アルキルおよびフェニル（１−４Ｃ）アルキルから独立して選ばれる）である。
【００２１】
特に重要なＡ1、Ａ2およびＡ3の組み合わせは、例えば、Ａ1、Ａ2およびＡ3の１つまたは２つが水素であるとき、Ａ1、Ａ2およびＡ3の残りは上で定義した基のいずれかである。
【００２２】
（Ａ1）（Ａ2）（Ａ3）Ｑの具体的なものは、例えば、Ａ1、Ａ2およびＡ3のうちの少なくとも１つが水素以外のものであり、Ｑが上で定義したいずれかである（Ａ1）（Ａ2）（Ａ3）Ｑである。
【００２３】
好ましい（Ａ1）（Ａ2）（Ａ3）Ｑは、例えば、５−Ｎ，Ｎ−ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノナフト−１−イル、例えば５−ジメチルアミノナフト−１−イルである。
【００２４】
式Ｉの化合物の具体的なグループは、例えば、Ｑがスルホンアミド結合にナフチル環の１位置または２位置で付いたナフチルであり、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が前に定義したいずれかである化合物である。
【００２５】
本発明の化合物の別の具体的なグループは、例えば、式Ｉａの化合物
【００２６】
【化９】
【００２７】
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ａ4およびＡ5は、Ａ1、Ａ2またはＡ3に対して前に定義した意味のいずれかから独立して選ばれ、ｎおよびｍはゼロ、１、２または３から独立して選ばれ、但し、ｎ＋ｍの合計はゼロ、１、２または３であり、ＲｙはＲ1に対して前に定義した意味のいずれかであり、そしてＲ5、Ｒ6およびＲ7は、それぞれＲ2、Ｒ3およびＲ4に対して前に定義した意味のいずれかである。式Ｉａの化合物の下位グループは、例えば、ｍ＝ゼロおよびｎ＝１または２の化合物である。式Ｉａの化合物の別の下位グループは、例えば、ｍ＝ゼロ、ｎ＝１およびＡ4がナフチル環の５位置に付いている化合物である。式Ｉａの化合物の別の下位グループは、例えば、ナフチル基がスルホンアミド部分にナフチル環の１位置で付いている化合物である。これらのグループの中で、Ａ4が例えば、基−ＮＲaＲb（式中、ＲaおよびＲbは前に定義した意味のいずれかである）（例えば、ジメチルアミノのようなジアルキルアミノ）である化合物が好ましい。１つを越えるＡ4が存在するとき、各Ａ4の基は同じでも、異なっていてもよいことは明らかである。１つを越えるＡ5が存在するとき、同じことはＡ5にも当てはまる。
【００２８】
特に重要な本発明の化合物のグループは、例えば、式Ｉａの化合物であって、ｍ＝０；ｎ＝１；Ａ4がナフチル環の５位置に付いており、この環が１位置でスルホンアミド部分に付いており、Ａ4が
（ｉ） （１−４Ｃ）アルカノイルアミン（例えば、アセチルアミノ）；
（ｉｉ） ＲaおよびＲbが同じであり、メチル、エチルおよびプロピルから選ばれる（特にメチルである）、基−ＮＲaＲb；
（ｉｉｉ） ＲaおよびＲbのうちの１つはメチルであり、他はエチルまたはプロピルである、基−ＮＲaＲb；および
（ｉｖ） ＲaおよびＲbのうちの１つは水素であり、他はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルまたはｓｅｃ−ブチル（特にエチルおよびイソプロピル）である、基−ＮＲaＲb
から選ばれ、そして
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が、それぞれＲ2、Ｒ3およびＲ4に対して前に定義した意味のいずれかを有する、上記化合物である。
【００２９】
本発明の化合物は式Ｉａ−１の化合物であって；
【００３０】
【化１０】
【００３１】
Ｒyはハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、トリフルオロメチルおよびニトロから選ばれ；
ｎは１であり；
Ａ4が
（ｉ）（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ；
（ｉｉ）ＲaおよびＲbが同じであり、そしてメチル、エチルおよびプロピルから選ばれる基−ＮＲaＲb；
（ｉｉｉ）ＲaおよびＲbのうちの１つはメチルであり、他はエチルまたはプロピルである基−ＮＲaＲb；および
（ｉｖ）ＲaおよびＲbのうちの１つは水素であり、他はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルまたはｓｅｃ−ブチルである基−ＮＲaＲbから選ばれ；
基Ａ4はナフチル環の５位置に付いており、この環はスルホンアミド部分にナフチル環の１位置で付いており；
そして、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、水素、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルキルから独立して選ばれる。
【００３２】
本発明の化合物の別の具体的なグループは、例えば、式Ｉｂの化合物
【００３３】
【化１１】
【００３４】
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、Ａ6およびＡ7はＡ1、Ａ2またはＡ3に対して前に定義した基のいずれかから独立して選ばれ、；ｐおよびｑはゼロ、１、２または３から独立して選ばれ、但し、ｐ＋ｑの合計はゼロ、１、２または３であり；ＲｚはＲ1に対して前に定義した意味のいずれかを有し；そしてＲ8、Ｒ9およびＲ10はそれぞれＲ2、Ｒ3およびＲ4に対して前に定義した意味のいずれかを有する。式Ｉｂの化合物の具体的な下位グループは、例えば、ｐ＝ゼロおよびｑ＝１または２のこれらの化合物であり、特にｐ＝０；ｑ＝１そしてＡ7がフェニル環のパラ位置に付いていて、水素、（１−４Ｃ）アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルまたはｓｅｃ−ブチル（特にイソブチル）から選ばれるこれらの化合物である。１つを越えるＡ6が存在するとき、Ａ6の基は同じでも、異なっていてもよいことは明らかである。１つを越えるＡ7が存在するとき、同じことはＡ7にも当てはまる。
【００３５】
本発明の化合物の別のグループは、Ｑ、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4に対する上記の具体的なまたは一般的な基を組み合わせることによって得られる。
【００３６】
特に重要な本発明の化合物は、例えば、後で実施例に示す具体例である。これらの中で、実施例１、３、６および７に記載の式Ｉの化合物が特に重要であり、これらの化合物およびその薬学的に許容される塩を本発明のさらに別の特徴として提供する。
【００３７】
適当な薬学的に許容される塩は、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）、アルカリ土類金属（カルシウムまたはマグネシウム）との塩、アンモニウム塩、および生理学的に許容される陽イオンを供給する有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン及びモルホリンとの塩である。さらに、これらの化合物が十分に塩基性である場合、適当な薬学的に許容される塩は、薬学的に許容されるハロゲン化水素、硫酸、リン酸とのおよび有機酸、例えばクエン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸との薬学的に許容される酸付加塩である。あるいは、式Ｉの化合物は両性イオンの形で存在してもよい。
【００３８】
式Ｉの化合物は、構造的に類似の化合物の製造分野でよく知られている有機化学の標準的な方法によって得られる。そのような方法は本発明の別の特徴として提供する。これらの方法には、例えば、断りがなければ一般的な基が上記の基のいずれかである次の方法が包含される。
（ａ） 式ＩＩのアミン（またはそのアルカリ金属塩）
【００３９】
【化１２】
【００４０】
を、ハロがハロゲン基（例えば、クロロ、ブロモまたはヨード）である式ＩＩＩのハロゲン化スルホニル
【００４１】
【化１３】
【００４２】
と適当な溶剤中で反応させる。
適当な溶剤は、例えばピリジンである。４−ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンのような触媒を加えてカップリング反応を促進してもよい。反応は一般に、例えば０℃−１２０℃、さらに一般的には２０℃−１２０℃で行う。あるいは、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたはジオキサンのような溶剤を、適当な無機塩基、例えば炭酸ナトリウムもしくはカリウム（これは水溶液として存在させうる）、または有機塩基、例えばピリジンもしくはトリエチルアミンのような第３アミンの存在下で使用しうる。式ＩＩのアミンのアルカリ金属塩を使用するとき、これは例えば、ハロゲン化スルホニルを加える前に、リチウムジイソプロピルアミドのような適当な塩基を例えば約−６０℃の温度で、または水素化ナトリウムを例えば周囲温度で用いて形成しうる。しかしながら、スルホンアミドを形成するためのハロゲン化スルホニルとアミンとの反応（およびここで使用される溶剤および条件）が当業界で周知であることは明らかである。
【００４３】
あるいは、式ＩＩのアミン（またはそのアルカリ金属塩）は、Ｒｅが電子不足フェニル基、例えばニトロまたはシアノのような求電子性基を１つ以上有するフェニル基である、式ＩＩＩａのスルホネート
【００４４】
【化１４】
【００４５】
と適当な溶剤中で反応させてもよい。
Ｒｅの好ましい基は、例えば４−ニトロフェニルである。反応は上記の反応と類似の条件下で行う。
（ｂ） Ｌが適当な脱離基（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ）である式ＩＶの化合物
【００４６】
【化１５】
【００４７】
を式Ｖのスルホンアミド
【００４８】
【化１６】
【００４９】
と反応させる。反応は一般に塩基、例えばアルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシド）またはアルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウムもしくはカリウム）、あるいは有機塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下で行う。反応はまた、式Ｖの化合物の予備形成アルカリ金属塩を用いて行ってもよい。適した不活性有機溶剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドンを通常用いる。反応は一般に、例えば２０℃−１２０℃の温度で行う。
【００５０】
式ＩＩＩのハロゲン化スルホニルは当業界で周知であり、あるいは例えばヨーロッパ特許出願、公開第５５８２５８号および第５６９１９３号に記載の方法によって、またはこれと類似の方法によって得てもよい。これらはまた、化合物（Ａ1）（Ａ2）（Ａ3）Ｑ・ＮＨ2と亜硝酸ナトリウムおよび塩酸とを反応させてジアゾニウム塩を形成し、その後、ジアゾニウム塩と二酸化硫黄をジオキサン中で反応させ、そしてハロ酸で処理することによって得てもよい。式ＩＩＩａの化合物は、ピリジン中で加熱することによるような一般的な方法を用いて、適当なフェノール（Ｒｅ・ＯＨ）と反応させることにより、相当する塩化スルホニルから得られる。式ＩＩおよびＩＶの化合物は市販されているか、あるいはまた当業界で周知であり、エルダーフィールドまたはビースバーガーにより編集されたような複素環化学の標準研究に記載されており、有機化学の標準的な方法を用いてこれと類似の方法によって得ることができる。式Ｖのスルホンアミドは標準的な方法を用いて式ＩＩＩの相当する化合物から得られる。
（ｃ） Ｑがビフェニルである式Ｉの化合物の場合は、Ｔがブロモ、ヨードまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基であり、Ｔを有するフェニル環が任意に置換されている式ＶＩの化合物
【００５１】
【化１７】
【００５２】
を、任意に置換されたフェニルボロン酸（またはその無水物もしくはエステル）と、適当な塩基の存在下およびパラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）、ニッケル（０）またはニッケル（ＩＩ）触媒の存在下で反応させる。Ｔを有する環上の任意の置換基およびフェニルボロン酸上のそれらは、前に定義したＡ1、Ａ2およびＡ3に対する基のいずれかから選ばれること、しかし２つの環上の置換基数の合計は３を越えてはいけないことは明らかである。
【００５３】
Ｔの好ましいものはブロモまたはヨードである。
適した触媒は、例えば
テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、
塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、
塩化ニッケル（ＩＩ）、
塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、および
塩化パラジウム（ＩＩ）、
特に後の２つの触媒、とりわけ塩化パラジウム（ＩＩ）である。
【００５４】
反応に用いる適当な塩基は、例えば、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシド、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムもしくはカリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくはカリウム、または有機塩基、例えば、トリ（１−６Ｃ）アルキルアミン、例えばトリエチルアミンである。好ましい塩基はアルカリ金属炭酸塩、トリエチルアミンまたはこれらの混合物である。
【００５５】
反応はまた、適当なラジカル開始剤、例えばアゾ（ビスイソブチロニトリル）の存在下で行ってもよい。
プロセスは一般に適当な溶剤または希釈剤、例えば、炭化水素、例えばトルエンもしくはキシレン、エーテル、例えばジオキサンもしくはテトラヒドロフラン、（１−４Ｃ）アルコール、例えばメタノール、エタノールもしくはブタノール、水またはこれらの混合物の存在下で行う。
【００５６】
反応は一般に、例えば５０−１５０℃で行い、使用する溶剤または溶剤混合物の還流温度またはその付近で行うのが都合がよい。
式Ｉａ−１の化合物は、構造的に類似の化合物の製造分野でよく知られている有機化学の標準的な方法によって得られる。そのような方法は本発明の別の特徴として提供する。これらの方法には、例えば、断りがなければ一般的な基が上記の基のいずれかである次の方法が包含される。
（ａ） 式ＩＩ−１のアミン（またはそのアルカリ金属塩）
【００５７】
【化１８】
【００５８】
を、ハロがハロゲン基（例えば、クロロ、ブロモまたはヨード）である式ＩＩＩ−１のハロゲン化スルホニル
【００５９】
【化１９】
【００６０】
と適当な溶剤中で反応させる。
適当な溶剤は、例えばピリジンである。４−ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンのような触媒を加えてカップリング反応を促進してもよい。反応は一般に、例えば０℃−１２０℃、さらに一般的には２０℃−１２０℃で行う。あるいは、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたはジオキサンのような溶剤を、適当な無機塩基、例えば炭酸ナトリウムもしくはカリウム（これは水溶液として存在させうる）、または有機塩基、例えばピリジンもしくはトリエチルアミンのような第３アミンの存在下で使用しうる。式ＩＩ−１のアミンのアルカリ金属塩を使用するとき、これは例えば、ハロゲン化スルホニルを加える前に、リチウムジイソプロピルアミドのような適当な塩基を例えば約−６０℃の温度で、または水素化ナトリウムを例えば周囲温度で用いて形成しうる。しかしながら、スルホンアミドを形成するためのハロゲン化スルホニルとアミンとの反応（およびここで使用される溶剤および条件）が当業界で周知であることは明らかである。
【００６１】
あるいは、式ＩＩ−１のアミン（またはそのアルカリ金属塩）は、Ｒｅが電子不足フェニル基、例えばニトロまたはシアノのような求電子性基を１つ以上有するフェニル基である、式ＩＩＩａ−１のスルホネート
【００６２】
【化２０】
【００６３】
と適当な溶剤中で反応させてもよい。
Ｒｅの好ましい基は、例えば４−ニトロフェニルである。反応は上記の反応と類似の条件下で行う。
（ｂ） Ｌが適当な脱離基（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ）である式ＩＶ−１の化合物
【００６４】
【化２１】
【００６５】
を式Ｖ−１のスルホンアミド
【００６６】
【化２２】
【００６７】
と反応させる。反応は一般に塩基、例えばアルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシド）またはアルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウムもしくはカリウム）、あるいは有機塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下で行う。反応はまた、式Ｖの化合物の予備形成アルカリ金属塩を用いて行ってもよい。適した不活性有機溶剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドンを通常用いる。反応は一般に、例えば２０℃−１２０℃の温度で行う。
【００６８】
式ＩＩＩ−１のハロゲン化スルホニルは当業界で周知であり、あるいは例えばヨーロッパ特許出願、公開第５５８２５８号および第５６９１９３号に記載の方法によって、またはこれと類似の方法によって得てもよい。これらはまた、化合物（Ａ1）（Ａ2）（Ａ3）Ｑ・ＮＨ2と亜硝酸ナトリウムおよび塩酸とを反応させてジアゾニウム塩を形成し、その後、ジアゾニウム塩と二酸化硫黄をジオキサン中で反応させ、そしてハロ酸で処理することによって得てもよい。式ＩＩＩａ−１の化合物は、ピリジン中で加熱することによるような一般的な方法を用いて、適当なフェノール（Ｒｅ・ＯＨ）と反応させることにより、相当する塩化スルホニルから得られる。式ＩＩ−１およびＩＶ−１の化合物は市販されているか、あるいはまた当業界で周知であり、エルダーフィールドまたはビースバーガーにより編集されたような複素環化学の標準研究に記載されており、有機化学の標準的な方法を用いてこれと類似の方法によって得ることができる。式Ｖ−１のスルホンアミドは標準的な方法を用いて式ＩＩＩ−１の相当する化合物から得られる。
【００６９】
その後、式Ｉの化合物を一般的な官能基相互変換によって式Ｉの別の化合物に変換しうる。上記工程（ａ）、（ｂ）または（ｃ）を行う前に、または官能基相互変換を行う前に、１つ以上の官能基を適当な保護基で保護し、その後、保護基を除去することが必要なことは明らかである。適当な保護基およびそれらの使用方法と保護基の除去方法は、例えばセオドラ グリーンの”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ”（ジョン・ウイリー・アンド・サンズ社、１９８１）に記載されているように周知である。
【００７０】
その後、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩が必要なとき、これは例えば生理学的に許容される陽イオンを供給する適当な塩基とのもしくは生理学的に許容されるアミンを供給する適当な酸との反応によって、または他の一般的な塩形成方法によって得ることができる。
【００７１】
さらに、式Ｉの化合物の光学的に活性な形が必要なときは、上記方法の１つを、光学的に活性な出発物質を用いて行う。あるいは、式Ｉの化合物のラセミ形を分割してもよく、例えば適当な有機塩基、例えばエフェドリン、水酸化Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル（１−フェニルエチル）アンモニウムまたは１−フェニルエチルアミンの光学的に活性な形と反応させ、次に、このようにして得た塩の光学対掌体混合物を、例えば（１−４Ｃ）アルカノールのような適当な溶剤から分別結晶することによって一般的に分離し、その後、式Ｉの上記化合物の光学的に活性な形を、希塩酸のような水性鉱酸を使用するような一般的な方法を用いて酸で処理することによって遊離しうる。
【００７２】
上述のように、式Ｉの化合物は、高いまたは異常なエンドテリンレベルが重要な原因となっている疾患または医学的症状の温血動物（人間を含めた）において有益な生理学的効果を有する。（国際特許出願、公開第ＷＯ ９３／２１２１９および第ＷＯ ９４／０２４７４号に記載されている、各種疾患または医学的症状におけるエンドテリンの密接な関係を証拠だてる研究を参照）。従って、本発明の化合物は高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、異常脂肪血症、アテローム硬化症、再狭窄、急性および慢性腎不全、虚血性発作、クモ膜下出血、間欠性跛行、危険な肢虚血、ぜん息、および一般的な手術または移植後の器官不全のような疾患または医学的症状の治療に有用である。これらはまた、子かん前症、早産、心筋梗塞、狭心症、律動異常、心臓性および内毒素性ショック、糖尿病、レイノー病、強皮症、バーガー病、全身性硬化症、気管支炎、急性呼吸困難症候群、肝硬変、骨粗しょう症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、尿失禁、片頭痛、緑内障および関節炎の治療に適している。
【００７３】
本発明の別の特徴は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、１つ以上の上記疾患または医学的症状の治療に使用する薬剤の製造に用いることである。
【００７４】
本発明はまた、
Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−ナフタレンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−ナフタレンスルホンアミド、
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−２−ナフタレンスルホンアミド、または
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−１−ナフタレンスルホンアミド
を、１つ以上の上記疾患または医学的症状の治療に使用する薬剤の製造に用いることである。
【００７５】
本発明の化合物のエンドテリンレセプター拮抗活性は、１つ以上の次の方法を用いて評価しうる：
試験Ａ： 式Ｉの化合物のエンドテリンレセプター拮抗活性は、［125Ｉ］−エンドテリン−１のそのレセプターへの結合を妨げる能力によって試験管内で調べうる。ヒトＥＴAまたはＥＴBレセプター（エンドテリンレセプターの下位の種類）をマウスの赤白血病細胞（ＭＥＬ細胞）に、標準的な分子技術（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ Ｊ．、Ｆｒｉｔｓｃｈ Ｅ．Ｆ．およびＭａｎｉａｔｉｓ Ｔ．によるＭｏｌｅｃｕａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、第２版、コールド・スプリング・ハーバー・プレス、米国（１９８９）に記載のような）を用いることによって発現させた。ヒトＥＴAまたはＥＴBレセプターをコード化するｃＤＮＡ配列（ホソダ Ｋ．等（１９９１）、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．、２８７、２３−２６およびサカモト Ａ．等（１９９１）、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．、１７８、６５６−６６３）を、ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔベクターにサブクローニングし、次に、Ｎｅｅｄｈａｍ等によるＮｕｃ. Ａｃｉｄ Ｒｅｓ．、２０、９９７−１００３（１９９２）に記載のようにＭＥＬ細胞発現ベクターｐＥＶに植えた。得られた発現ベクターを、Ｓｈｅｌｔｏｎ等によるＲｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃｈａｎｎｅｌｓ、１、２５−３７（１９９３）に記載の方法を用いてエレクトロポレイションによりＭＥＬ細胞にトランスフェクトした。組み換えヒトＥＴAまたはＥＴBレセプターを発現するＭＥＬ細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、１％グルタミン、１％ペニシリン／ストレプトマイシンおよび２ｍｇ／ｍｌ Ｇｉｂｃｏ Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（Ｇ−４１８）スルフェートを含むダルベッコの変性イーグル培地中で成長させた。１％のＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシドで誘導して３−６日後に、ＭＥＬ細胞を膜試料用に採取した。新しく製造したＭＥＬ細胞ペレット（３×１０9細胞）を、５０ｍＭの２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール塩酸塩（トリスＨＣｌ）、０．１９Ｍのショ糖、５μｇ／ｍｌの大豆トリプシン阻害剤、１００μｇ／ｍｌのバシトラシン、１ｍＭのベンズアミドおよび１ｍＭのフェナントロリンを含有するバッファー３０ｍｌ中で、ｐＨ７．４および５℃にて均質化した。ホモゲネートを１５分間、５℃で１５００×ｇにて遠心分離することによって、破壊されていない細胞および核を沈降させた。膜ペレットをバッファーに再懸濁し、使用まで液体窒素中で貯蔵した。
【００７６】
ＭＥＬ細胞膜に結合している［125Ｉ］−エンドテリン−１は、１８０分培養した後、５０ｍＭのトリスＨＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ2、０．０５％のポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、０．１％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．０２％のナトリウムアジドを含有する培養バッファー中で、ｐＨ７．４および３０℃にて測定した。膜懸濁液（１．５μｇおよび０．５μｇタンパク質／それぞれの管ＥＴAおよびＥＴBレセプターに相当する）を、全体積２２５μｌ中に試験化合物および３０ｐＭ［125Ｉ］−エンドテリン−１を含有する培養物へ加えた。非特異的結合は、１００ｎＭ非標識エンドテリン−１の存在下で測定した。培養は、ブランデル細胞採取器上のＧＦ／Ｂフィルターを通り抜けた培養物をｐＨ７．４の５０ｍＭのトリスと共に採取することによって終えた。フィルターディスクを打ち抜き、そしてガンマカウンターでカウントした。化合物は濃度範囲で３回試験し、ＩＣ50（またはｐＩＣ50）を計算した。
【００７７】
一般に、上で定義した通りの式Ｉの化合物は、試験Ａにおいて約１０ミクロモル以下の濃度で阻害を示す。
試験Ｂ：
式Ｉの化合物のエンドテリンレセプター拮抗活性は、モルモットから取り出したタニア コリ（ｔａｅｎｉａ ｃｏｌｉ）におけるエンドテリン−１に対する弛緩反応阻害能力により、試験管内の分離組織で調べた。体重＞２５０ｇのいずれかの性別のモルモットを首の脱臼によって殺し、盲腸を取り出し、冷い酸素添加クレブス溶液に入れた。タニア コリのストリップを細かく切り、長さ約４ｃｍのものを等張性記録のために、３２℃の酸素添加クレブス溶液を含有する２０ｍｌの器官浴に入れた。組織の色調を自然に増加させるための９０−１２０分の平衡時間の後、累積濃度−反応曲線（弛緩）をエンドテリン−１（０．３−１０ｎＭ）に対して作成する。次に、組織を少なくとも９０分間洗浄し、その後、試験化合物の存在下でのエンドテリン−１に対する第２の濃度−反応曲線を作成する。エンドテリン−１に対する第２の濃度−反応曲線を作成する少なくとも３０分前に、試験化合物を器官浴（２０μＭの初期濃度で）に加える。各実験に対するエンドテリン−１の濃度比は、対照および薬剤処理濃度−反応曲線の最も平行な部分を比較することにより測定する。これから、ｐＡ2を計算する：ｐＡ2＝−ｌｏｇ［モル薬剤濃度］＋ｌｏｇ［濃度比−１］。
試験Ｃ： この生体内試験は、脊髄を穿刺したラット試料にプロエンドテリン−１を静脈内投与することによって引き起こされる昇圧反応に対する試験化合物の拮抗作用の測定に関する。
【００７８】
オスのラット（２８０−３３０ｇ）にハロタンで麻酔をかけ、気管カニューレを通して人為的に呼吸させる。直径２ｍｍの針をラットの眼窩に、次に大後頭孔に通し、そして脊柱管の中を下方に通すことによって、ラットの脊髄を穿刺する。左大腿静脈および右頸動脈を露出し、ヘパリン化した生理食塩水を満たしたカテーテルを、化合物の投与および血圧測定のために差し込む。体温は加熱パッドによって３８℃（直腸で測定）に維持する。初期の基準ライン平均動脈圧が５５ｍｍＨｇ未満または７０ｍｍＨｇより上のラットは除く。血圧は約１０分間安定にし、その後、基準ラインを読み取る。プロエンドテリン−１（０．３および１．０ ｎｍｏｌ／ｋｇ）の初めの２つの試験は漸増的に静脈内投与し、昇圧反応を記録する。その後、５５分の回復時間を与え、血圧が基準ラインの２０％以内に戻らないラットを除く。試験化合物を投与体積１．０ ｍｌ／ｋｇ体重で静脈内投与し、さらにプロエンドテリン−１を５分後に投与する。プロエンドテリン−１は、昇圧反応か観察されるまで、漸増的に投与する（０．３ｎｍｏｌ／ｋｇで出発する）。エンドテリンレセプター拮抗作用は、３０ｍｍＨｇの変化レベルでの投与割合シフトを計算することによって定量化する。
試験Ｄ： この生体試験は、意識のあるラット試料にプロエンドテリン−１を静脈内投与することによって引き起こされる昇圧反応に対する試験化合物の拮抗作用の測定に関する。
【００７９】
オスのラット（２６０−２９０ｇ）に尾の静脈からサファンを投与して麻酔をかける。右の頸静脈および頸動脈を露出し、ヘパリンを満たしたカテーテルを差し込む。これらは、金属トロカールを使用して首の後ろで外に出し、首の切開部はオートクリップで閉じる。ラットは回復期間の間、個々に収容し、食物および水に自由に近づけるようにする。一日の終わりで食物を取り出し、ラットは一晩中絶食させ、水へは自由に近づけるようにする。次の日、ラットをパースペックス拘束チューブに入れ、動脈カテーテルをドレインし、そして平均動脈圧測定用の圧力変換器につなぐ。１０分の安定化期間の後、プロエンドテリン−１（通常は０．３−１．０ ｎｍｏｌ／ｋｇ）を３０ｍｍＨｇの昇圧反応が達成されるまで漸増的に投与する。次に、動物をかごに戻し、２時間回復させる。試験化合物は回復期間の間、既知時間間隔で経口投与する（チューブを通して与える）。次に、プロエンドテリン−１に対する投与反応曲線を、経口投与後の一定の時間（通常は０．５−１．０時間）で、再びさらに別の時間間隔（３または５時間）で繰り返す。エンドテリンレセプター拮抗作用は、３０ｍｍＨｇの変化レベルでの投与割合シフトを計算することによって定量化する。
【００８０】
式Ｉの化合物のエンドテリンレセプター拮抗活性を例証するために、実施例６の化合物の上記試験ＡおよびＢの結果を示した：
試験Ａ： ｐＩＣ50 ６．５
試験Ｂ： ｐＡ2 ６．６
式Ｉの化合物は一般に、治療または予防の目的のためにそのような治療を要する温血動物（人間を含めた）に、医薬業界で周知のように医薬組成物の形で投与される。本発明の別の特徴は、上記のような式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される希釈剤またはキャリヤーを含む医薬組成物を提供することである。本発明はまた、
Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−ナフタレンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−ナフタレンスルホンアミド、
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−２−ナフタレンスルホンアミドもしくは
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−１−ナフタレンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される希釈剤またはキャリヤーを含む医薬組成物を包含する。そのような組成物は経口投与（例えば、錠剤、カプセル、溶液、懸濁液もしくはエマルジョンとして）または非経口投与（例えば、注射用の水性もしくは油性溶液、または注射用エマルジョンとして）に適した形であるのが都合がよい。
【００８１】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩はまた、治療または予防の目的で、上記の疾患または医学的症状の１つ以上の治療に有用な、下記のような当業界で公知の別の薬理学的薬剤と共に投与すると都合がよい：例えば、ベータ−アドレナリン遮断薬（例えば、アテノロール）、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ニフェジピン）、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例えば、リシノプリル）、利尿薬（例えば、フロセミドまたはヒドロクロロチアジド）、エンドテリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤（例えば、ホスホラミドン）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、酸化窒素供与体、抗酸化薬、血管拡張薬、ドパミンアゴニスト、神経保護薬、ステロイド、ベータ−アゴニスト、抗凝固薬または血栓崩壊薬。このように組み合わせて治療することが本発明の別の態様であることは無論のことである。
【００８２】
一般に、式Ｉの化合物（または、適当ならば、その薬学的に許容される塩）は、例えば、毎日の経口投与量の場合、５０ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは１０ｍｇ／ｋｇまで）、または毎日の非経口投与量の場合、５ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは１ｍｇ／ｋｇまで）が取り込まれるように人に投与し、必要ならば分けて投与する。化合物（または塩）の正確な投与量、並びに投与ルートおよび形態は、医薬業界で周知の原則に従って、治療される人のサイズ、年令および性別、並びに治療する特定の疾患または医学的症状によって変わる。
【００８３】
式Ｉの化合物は、上記のように人間の治療薬に用いられる他に、イヌ、ネコ、ウマおよびウシのような商業的に有用な温血動物がかかる同様な症状の治療にも有用である。一般に、そのような治療の場合、式Ｉの化合物は、人間に投与する場合について上記したのと同様な量および方法で投与する。式Ｉの化合物はまた、新しい改良された治療薬剤について続けられている研究の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスのような実験動物におけるエンドテリンの効果を評価するための試験システムの開発および標準化における薬理学的手段としても有用である。
【００８４】
本発明を以下の実施例で説明するが、これらの実施例は本発明を限定するものではない。実施例中、断りがなければ次の通りである：
（ｉ） 濃縮および蒸発は、真空中で回転蒸発することによって行った；
（ｉｉ） 操作は１８−２６℃の室温で行った；
（ｉｉｉ） フラッシュカラムクロマトグラフィーはドイツ、ダルムスタットのＥ．メルク社のメルク キーセルゲル ６０（Ａｒｔ．ｎｏ．９３８５）上で行った；
（ｉｖ） シリカゲル メガ ボンド エルート カラムを指す場合、これは粒度が４０ミクロンのシリカ１０ｇを含むカラムを意味し、シリカは６０ｍｌの使い捨て注射器に入っており、米国、カリフォルニア、ハーバーシティのバリアン社から”メガ ボンド エルート ＳＩ”という名称で販売されている多孔質ディスクによって支持されている；そして
（ｖ） 収率が示されている場合、収率は読者のために示したにすぎず、必ずしも念入りなプロセスの開発によって得られた最高値ではない。
【００８５】
【実施例】
実施例１
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の塩化５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニル（１．３５ｇ）、２−アミノ−５−クロロピリジン（０．６４ｇ），ピリジン（０．４０ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ）の溶液を３日間放置した。溶液を同量の２つの部分に分け、各部分をシリカゲル メガ ボンド エルート カラムに加えた。カラムをジクロロメタンで溶離し、適当なフラクションを蒸発によって濃縮した。残留物をエーテル中で粉砕すると、５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−ナフタレンスルホンアミド（０．７７ｇ）が得られた；融点１６０−１６２℃；質量スペクトル［正の高速原子衝撃（＋ｖｅ ＦＡＢ）、メタノール／ｍ−ニトロベンジルアルコール（ＮＢＡ）］：３２６（Ｍ＋Ｈ）+ 。
実施例２−３
式ＩＩの適当なアミノピリジンから出発する以外は、実施例１と同様な手順を用いて、次の式Ｉの化合物を得た：
（実施例２）：
５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジル）−１−ナフタレンスルホンアミド；融点２０９−２１１；質量スペクトル［正の化学イオン化（＋ｖｅ ＣＩ）］：３４２（Ｍ＋Ｈ）+；２−アミノ−５−メチルピリジンから出発；および
（実施例３）：
５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジル）−１−ナフタレンスルホンアミド；融点１７６−１７７；質量スペクトル［＋ｖｅ ＦＡＢ、メタノール／ＮＢＡ）：４０６（Ｍ＋Ｈ）+：２−アミノ−５−ブロモピリジンから出発。
実施例４
油を含まない水素化ナトリウム（４８ｍｇ）を、１，２−ジメトキシエタン（２０ｍｌ）中の２−アミノ−３，５−ジクロロピリジン（３２６ｍｇ）の溶液に加えた。水素の発生が止んだ後、塩化５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニル（５４０ｍｇ）を加え、混合物を７５℃で３日間加熱した。揮発性物質を蒸発によって除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ジクロロメタン／ヘキサン（３：３ ｖ／ｖ）で溶離し、得られたフォームをエーテル／ヘキサン（１：１０ ｖ／ｖ）中で粉砕して、５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−２−ピリジル）−１−ナフタレンスルホンアミド（５２ｍｇ）を得た；融点１６１−１６３℃；質量スペクトル［＋ｖｅ ＦＡＢ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）／グリセロール（ＧＬＹ）］：３９６（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例５
水素化ナトリウム（油中分散６０％；１６０ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホンアミド（５００ｍｇ）の溶液に加えた。水素の発生が止んだとき、２−クロロ−５−ニトロピリジン（３１７ｍｇ）を加え、溶液を９５℃で１８時間加熱した。揮発性物質を蒸発によって除去し、水（５０ｍｌ）を残留物に加えた。混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出し、水性層を０．０５Ｍ水性酢酸（４０ｍｌ）で中和し、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。抽出物を水（２０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。揮発性物質を蒸発によって除去し、残留物を、シリカゲル メガ ボンド エルート カラムに通してジクロロメタンで溶離することにより精製した。得られたフォームをエーテル／ヘキサン（１：１ ｖ／ｖ）中で粉砕して、５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−ニトロ−２−ピリジル）−１−ナフタレンスルホンアミド（６０ｍｇ）を得た；融点１９６℃；質量スペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ、メタノール／ＮＢＡ）：３７３（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例６
ピリジン（５ｍｌ）中の塩化５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニル（２６９．５ｍｇ）、２−アミノ−５−ブロモ−３−メチルピリジン（１８７ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ）の溶液を８５℃で１８時間加熱した。揮発性物質を蒸発によって除去し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）を加えた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を蒸発によって濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１ ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）−１−ナフタレンスルホンアミドをフォーム（１３５ｍｇ）として得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．２（ｓ，３Ｈ），２．９（ｓ，６Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．４−７．８（ｍ，４Ｈ），８．４（ｄ，１Ｈ），８．５（ｄ，２Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ ＣＩ）；４２０（Ｍ＋Ｈ）+ 。
実施例７
２−アミノ−５−ブロモ−３−メチルピリジンの代わりに比例量の２−アミノ−５−トリフルオロメチルピリジンを使用する以外は、実施例６と同様の手順を用いて、５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−１−ナフタレンスルホンアミドを得た；融点１８５−１８６℃；質量スペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／メタノール／ＮＢＡ）；３９６（Ｍ＋Ｈ）+ 。
実施例８
２−アミノ−５−ブロモ−３−メチルピリジンの代わりに比例量の２−アミノ−５−ヨードピリジンを使用する以外は、実施例６と同様の手順を用いて、５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−ヨード−２−ピリジル）−１−ナフタレンスルホンアミドを得た；融点２１１−２１２℃；質量スペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ＧＬＹ）；４５４（Ｍ＋Ｈ）+ 。
実施例９
２−アミノ−５−クロロピリジンの代わりに比例量の６−アミノ−３−ブロモ−２−メチルピリジンを使用する以外は、実施例１と同様の手順を用いて、５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−ブロモ−６−メチル−２−ピリジル）−１−ナフタレンスルホンアミドを得た；融点１５５−１５６℃；質量スペクトル（＋ｖｅ ＣＩ）；４２０（Ｍ＋Ｈ）+ 。
実施例１０（注：全て重量部である）
本発明の化合物は治療または予防のために人間のような温血動物に下記のような一般的な医薬組成物の形で投与しうる：
ａ） カプセル（経口投与用）
活性成分＊ ２０
ラクトース粉末 ５７８．５
ステアリン酸マグネシウム １．５
ｂ） 錠剤（経口投与用）
活性成分＊ ５０
マイクロクリスタリンセルロース ４００
デンプン（予備ゲル化） ４７．５
ステアリン酸マグネシウム ２．５
ｃ） 注射溶液（静脈内投与用）
活性成分＊ ０．０５−１．０
プロピレングリコール ５．０
ポリエチレングリコール（３００） ３．０−５．０
精製水 １００％にする
ｄ） 注射溶液（筋肉内投与用）
活性成分＊ ０．０５−１．０
メチルセルロース ０．５
トゥイーン８０ ０．０５
ベンジルアルコール ０．９
塩化ベンザルコニウム ０．１
精製水 １００％にする
注： 活性成分は一般には上記実施例に記載のものまたはその薬学的に許容される塩である。錠剤およびカプセル配合物は、変性したりまたは活性成分の溶解を持続させるために一般的な方法で被覆しうる。従って、例えば、これらは一般に腸で消化される被覆で被覆してもよい。
【産業上の利用分野】
本発明は、新規なピリジン誘導体、さらに詳しくはエンドテリンレセプター拮抗活性を有する新規なＮー（２−ピリジル）スルホンアミド、およびそれらの薬学的に許容される塩に関する。これらの化合物は、そのような拮抗活性が望まれるときはいつでも有用なものであり、例えば薬理学、診断および関連研究における研究手段に、または高レベルもしくは異常なレベルのエンドテリンが重要な原因として働く温血動物（人間を含めた）における高血圧症、肺高血圧症、心臓もしくは大脳循環疾患、および腎臓疾患を含めた疾患もしくは医学的症状（これらに限定されないが）の治療に有用なものである。本発明はまた、上記疾患もしくは医学的症状の治療に用いる新規化合物（およびそれらの塩）の医薬組成物、並びに新規化合物の製造方法に関する。本発明はさらに、新規化合物を１種以上の上記疾患または医学的症状の治療に用いることに関する。上記化合物を用いる１種以上の上記疾患または医学的症状の治療方法も提供する。
【０００２】
【従来の技術】
エンドテリンは、３つの異性体であるエンドテリン−１、エンドテリン−２およびエンドテリン−３よりなる内因性２１アミノ酸ペプチド系統のものである。エンドテリンは、エンドテリン変換酵素と見なされるものがそれらの相当するプロエンドテリンのＴｒｐ21−Ｖａｌ22を開裂することによって形成される。エンドテリンは中でも最も効力のある血管収縮薬であることが知られており、作用の持続期間が長いという特徴を有する。それらは細胞増殖および有糸分裂誘発、管外遊出および化学走性を含めた広い範囲の他の活性を示し、そしてまた多くの他の血管作動性剤と互いに影響しあう。これらはまた心臓に直接作用を及ぼす。従って、エンドテリンの生物学的特徴は、心臓血管系での病態生理学的役割と一致する。エンドテリンはまた気道、胃腸管、生殖系、腎臓、肝臓、中枢神経系、神経内分泌系および血液を含めた他の生理学的系に作用を及ぼす。
【０００３】
エンドテリンは血管内皮、血管平滑筋、腎臓、肝臓、子宮、気道、腸および白血球を含めた組織および細胞源の範囲から放たれる。放出は低酸素、ずれ応力、身体的損傷、並びに広範囲なホルモンおよび細胞分裂によって刺激されうる。高いエンドテリンレベルは高血圧、肺高血圧、子かん前症、うっ血性心不全、心筋梗塞、狭心症、急性および慢性腎不全、虚血性発作、クモ膜下出血、アテローム硬化症、高コレステロール血症、心臓性および内毒素性ショック、糖尿病、レイノー病、強皮症、全身性硬化症、バーガー病、慢性関節リウマチ、ぜん息、気管支炎、急性呼吸不全、肝硬変、クローン病、潰瘍性大腸炎、特定の癌、並びに手術後を含めた人間の多くの病状に見いだされている。
【０００４】
日本特許出願６１／２５７９６０号には、防カビ活性を有する特定の関連スルホンアミドが記載されており、化合物Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−ナフタレンスルホンアミド、Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−ナフタレンスルホンアミド、Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−２−ナフタレンスルホンアミドおよびＮ−（５−トリフルオロメチル）−１−ナフタレンスルホンアミドが特に好ましいと記載されている。国際特許出願第９０／０９７８７には、放射線過敏物質および／または化学的過敏物質として特定の関連スルホンアミドが記載されている。ヨーロッパ特許出願、公開番号第５５８２５８号および第５６９１９３号には、エンドテリンレセプター拮抗薬と呼ばれるＮ−（イソキサゾリル）スルホンアミドが記載されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
多くのエンドテリンレセプター拮抗薬が知られているが、絶えず別の拮抗薬が求められている。本発明は一部この要求に基づくものであり、および、我々の発見である特定のＮ−複素環式スルホンアミドによるエンドテリンレセプターの意外な拮抗性に基づくものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明の１つの態様は、式Ｉの化合物
【０００７】
【化８】
またはその薬学的に許容される塩を提供するものであり、式中、
Ｑはナフチルまたはビフェニル基であり；
Ａ1、Ａ2およびＡ3はＱのフェニルまたはベンゼン環に付いていて、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−［ジ（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、ハロゲノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、ジハロゲノ（１−６Ｃ）アルコキシ、トリハロゲノ（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルチオ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルスルフィニル（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキレンジオキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル（１−６Ｃ）アルキル、フェニル、フェニル（１−６Ｃ）アルキル、フェノキシ、フェニル（１−６Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルケニルオキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、フェニル（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルカノイル、ベンゾイル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、トリフルオロアセチル、トリフルオロアセトアミド、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキル］トリフルオロアセトアミド、ベンズアミド、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキル］ベンズアミド、カルバモイル、（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、フェニルカルバモイル、スルファモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（１−４Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ−フェニルスルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、ウレイド、３−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、３−フェニルウレイド、チオウレイド、３−（１−６Ｃ）アルキルチオウレイド、３−フェニルチオウレイドおよび基−ＮＲaＲb［式中、ＲaおよびＲbは水素、（１−６Ｃ）アルキル、フェニル（１−４Ｃ）アルキル、およびカルボキシもしくは（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル基を有する（１−６Ｃ）アルキルから独立して選ばれるか、または基−ＮＲaＲbは一緒になって１−ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、１−ピペリジニルまたは２−オキソ−１−ピペリジニル環を完成する］から独立して選ばれ；
Ｒ2Ｒ3およびＲ4は上記Ａ1、Ａ2またはＡ3に対して上で定義したもののいずれかであり；
Ｒ1は（１−６Ｃ）アルキル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−［ジ（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、２−［（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル］エテニル、２−フェニルエテニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルエチニル、フェニルエチニル、ハロゲノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ、ジハロゲノ（１−３Ｃ）アルコキシ、トリハロゲノ（１−３Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルチオ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルスルフィニル（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル（１−６Ｃ）アルキル、フェニル（１−６Ｃ）アルキル、フェニル（１−６Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、（１−６Ｃ）アルカノイル、ベンゾイル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、トリフルオロアセチル、トリフルオロアセトアミド、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキル］トリフルオロアセトアミド、ベンズアミド、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキル］ベンズアミド、カルバモイル、（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、フェニルカルバモイル、スルファモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（１−４Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ−フェニルスルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、ウレイド、３−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、３−フェニルウレイド、チオウレイド、３−（１−６Ｃ）アルキルチオウレイド、３−フェニルチオウレイドおよび基−ＮＲaＲb［式中、ＲaおよびＲbは水素、（１−６Ｃ）アルキル、フェニル（１−４Ｃ）アルキル、およびカルボキシもしくは（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル基を有する（１−６Ｃ）アルキルから独立して選ばれるか、または基−ＮＲaＲbは一緒になって１−ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、１−ピペリジニルまたは２−オキソ−１−ピペリジニル環を完成する］から選ばれるか；あるいはＲ1は隣接するＲ2またはＲ3と一緒になって、Ｒ1およびＲ2またはＲ3が付いている炭素原子と一緒になって５−７員環を完成する（３−５Ｃ）アルキレンまたは（３−５Ｃ）アルケニレンとなり；
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4の上記フェニル、ナフチルまたはベンゼン部分は非置換であっても、または（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、シアノおよびトリフルオロメチルから独立して選ばれる１つもしくは２つの置換基を有していてもよい、
しかし、Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−ナフタレンスルホンアミド、Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−ナフタレンスルホンアミド、Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−２−ナフタレンスルホンアミド、Ｎ−（５−トリフルオロメチル）−１−ナフタレンスルホンアミドは除く。
【０００９】
置換基の性質によって、特定の式Ｉの化合物は１つ以上のキラル中心を有し、そして１種以上のラセミまたは光学的に活性な形に単離しうることは明らかである。本発明が上記の有用な薬理学的性質を有する式Ｉの化合物のどのような形にも関係することは無論のことであり、例えば適当なキラル中間体からの合成によりまたは分割により光学的に活性な形にすること、および下記の試験を用いることによるようなそれらの薬理学的性質の測定法は周知である。
【００１０】
式Ｉの化合物が多形性を示すこと、式Ｉの化合物が溶媒化合物を形成すること、および式Ｉの化合物が１つ以上の互変異性形を示すことも明らかになるであろう。本発明はまた、エンドテリンレセプター拮抗活性を有する、どのような多形、互変異性形もしくは溶媒化合物、またはこれらの混合物にも関することは無論のことである。
【００１１】
さらに、「アルキル」のような一般的な語には、炭素数が許すとき、直鎖および分枝鎖のいずれも含まれることは無論のことである。
しかしながら、「プロピル」のような特定の基が示されるとき、それは直鎖のものを特定し、「イソプロピル」のような分枝鎖のものを指すときは、「イソプロピル」と特定的に示す。同じことは他の基にも適用される。
【００１２】
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4の適した具体的なものは、例えば下記のものである：
（１−６Ｃ）アルキルの場合：（１−４Ｃ）アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｓｅｃ−ブチル；
アミノ（１−６Ｃ）アルキルの場合：アミノ（１−４Ｃ）アルキル、例えばアミノメチルおよび２−アミノエチル；
ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルの場合：ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチルおよび２−ヒドロキシエチル；
Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−６Ｃ）アルキルの場合：Ｎ−［（１−２Ｃ）アルキル］アミノ（１−４Ｃ）アルキル、例えばメチルアミノメチルおよびメチルアミノエチル；
Ｎ，Ｎ−［ジ（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−６Ｃ）アルキルの場合：Ｎ，Ｎ−［ジ（１−２Ｃ）アルキル］アミノ（１−４Ｃ）アルキル、例えばジメチルアミノメチルおよび２−（ジメチルアミノ）エチル；
（２−６Ｃ）アルケニルの場合：（２−４Ｃ）アルケニル、例えばビニル、アリル、１−プロペニルおよび２−ブテニル；
２−［（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル］エテニルの場合：２−［（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル］エテニル、例えば２−メトキシカルボニルエテニルおよび２−エトキシカルボニルエテニル；
（２−６Ｃ）アルキニルの場合：（２−４Ｃ）アルキニル、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニルおよび１−ブチニル；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルエチニルの場合：（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルエチニル、例えばメトキシカルボニルエチニルおよびエトキシカルボニルエチニル；
ハロゲノ（１−６Ｃ）アルキルの場合：ハロゲノ（１−４Ｃ）アルキル、例えばクロロメチル、ブロモメチル、フルオロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルおよびペンタフルオロエチル；
（１−６Ｃ）アルコキシの場合：（１−４Ｃ）アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシ；
（１−３Ｃ）アルコキシの場合：メトキシおよびエトキシ；
ジ−またはトリ−ハロゲノ（１−６Ｃ）アルコキシの場合：ジ−またはトリ−ハロゲノ（１−４Ｃ）アルコキシ、例えばジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシおよびペンタフルオロエトキシ；
ジ−またはトリ−ハロゲノ（１−３Ｃ）アルコキシの場合：ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシおよびペンタフルオロメトキシ；
（２−６Ｃ）アルケニルオキシの場合：（２−４Ｃ）アルケニルオキシ、例えばビニルオキシ、アリルオキシ、１−プロペニルオキシおよび２−ブテニルオキシ；
（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキルの場合：（１−２Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチルおよび３−メトキシプロピル；
（１−４Ｃ）アルキルチオ（１−４Ｃ）アルキルの場合：メチルチオメチル、１−メチルチオエチル、２−メチルチオエチル、２−メチルチオプロプ−２−イル、エチルチオメチル、１−エチルチオエチル、２−エチルチオエチルおよび２−エチルチオプロプ−２−イル；
（１−４Ｃ）アルキルスルフィニル（１−４Ｃ）アルキルの場合：メチルスルフィニルメチル、１−メチルスルフィニルエチル、２−メチルスルフィニルエチル、２−メチルスルフィニルプロプ−２−イル、エチルスルフィニルメチル、１−エチルスルフィニルエチル、２−エチルスルフィニルエチルおよび２−エチルスルフィニルプロプ−２−イル；
（１−４Ｃ）アルキルスルホニル（１−４Ｃ）アルキルの場合：メチルスルホニルメチル、１−メチルスルホニルエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−メチルスルホニルプロプ−２−イル、エチルスルホニルメチル、１−エチルスルホニルエチル、２−エチルスルホニルエチルおよび２−エチルスルホニルプロプ−２−イル；
（１−４Ｃ）アルキレンジオキシの場合：メチレンジオキシ、エチレンジオキシおよびイソプロピリデンジオキシ；
（３−６Ｃ）シクロアルキル：シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチル；
（３−８Ｃ）シクロアルキル（１−６Ｃ）アルキルの場合：（３−５Ｃ）シクロアルキル（１−２Ｃ）アルキル、例えばシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチルおよびシクロペンチルメチル；
フェニル（１−６Ｃ）アルキルの場合：フェニル（１−４Ｃ）アルキル、例えばベンジル、１−フェニルエチルおよび２−フェニルエチル；
フェニル（１−６Ｃ）アルコキシの場合：フェニル（１−４Ｃ）アルコキシ、例えばベンジルオキシ、１−フェニルエトキシ、２−フェニルエトキシ、２−フェニルプロポキシおよび３−フェニルプロポキシ；
フェニル（１−３Ｃ）アルコキシの場合：ベンジルオキシ、１−フェニルエトキシおよび２−フェニルエトキシ；
ハロゲノの場合：フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルの場合：（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびプロポキシカルボニル；
（３−６Ｃ）アルケニルオキシカルボニルの場合：アリルオキシカルボニル、２−メチル−２−プロペニルオキシカルボニルおよび３−メチル−３−ブテニルオキシカルボニル；
フェニル（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルの場合：ベンジルオキシカルボニル、１−フェニルエトキシカルボニルおよび２−フェニルエトキシカルボニル；
（１−６Ｃ）アルカノイルの場合：（１−４Ｃ）アルカノイル、例えばホルミル、アセチルおよびプロピオニル；
（１−６Ｃ）アルキルチオの場合：（１−４Ｃ）アルキルチオ、例えばメチルチオおよびエチルチオ；
（１−６Ｃ）アルキルスルフィニルの場合：（１−４Ｃ）アルキルスルフィニル、例えばメチルスルフィニルおよびエチルスルフィニル；
（１−６Ｃ）アルキルスルホニルの場合：（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニルおよびエチルスルホニル；
（１−６Ｃ）アルカノイルアミノの場合：（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、例えばホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオンアミド；
Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキル］トリフルオロアセトアミドの場合：Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミドおよびＮ−エチルトリフルオロアセトアミド；
Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキル］ベンズアミドの場合：Ｎ−メチルベンズアミドおよびＮ−エチルベンズアミド；
（１−４Ｃ）アルキルカルバモイルの場合：Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ−エチルカルバモイル；
ジ（１−４Ｃ）アルキルカルバモイルの場合：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；
Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルチオ（１−４Ｃ）アルキルの場合：アルキルスルファモイル：Ｎ−メチルスルファモイルおよびＮ−エチルスルファモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ（１−４Ｃ）アルキルスルファモイルの場合：Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルおよびＮ，Ｎ−ジエチルスルファモイル；
（１−６Ｃ）アルカンスルホンアミドの場合：（１−４Ｃ）アルカンスルホンアミド、例えばメタンスルホンアミドおよびエタンスルホンアミド；
３−（１−６Ｃ）アルキルウレイドの場合：３−（１−４Ｃ）アルキルウレイド、例えば３−メチルウレイド、３−エチルウレイドおよび３−プロピルウレイド；
３−（１−６Ｃ）アルキルチオウレイドの場合：３−（１−４Ｃ）アルキルチオウレイド、例えば３−メチルチオウレイド、３−エチルチオウレイドおよび３−プロピルチオウレイド。
【００１３】
Ｒ1がＲ2またはＲ3と一緒になった具体的なものは、これが（３−５Ｃ）アルキレンまたは（３−５Ｃ）アルケニレンであるとき、例えばトリメチレン、テトラメチレン、１−プロペニレンおよび２−プロペニレンである。
【００１４】
ＲaまたはＲbの具体的なものは、例えば、
（１−６Ｃ）アルキルの場合：（１−４Ｃ）アルキル、例えばメチル、エチルおよびプロピル；
カルボキシまたは（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル基を有する（１−６Ｃ）アルキルの場合：カルボキシまたは（１−２Ｃ）アルコキシカルボニル基を有する（１−４Ｃ）アルキル、例えばカルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチル、メトキシカルボニルプロピルおよびエトキシカルボニルプロピル；
フェニル（１−４Ｃ）アルキルの場合：ベンジル、１−フェニルエチルおよび２−フェニルエチルである。
【００１５】
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4のフェニル、ナフチルまたはベンゼン部分上の置換基の具体的なものは、例えば
（１−４Ｃ）アルキルの場合：メチルおよびエチル；
（１−４Ｃ）アルコキシの場合：メトキシおよびエトキシ；そして
ハロゲノの場合：フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードである。
【００１６】
Ｑの具体的なものは、例えばナフチル（特に、ナフト−１−イルおよびナフト−２−イル）またはオルト−ビフェニルである。
重要なＲ1のグループは、例えば（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ハロゲノ、ハロゲノ（１−４Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、ニトロ、フェニル（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノおよび基−ＮＲaＲb（式中、ＲaおよびＲbは水素、（１−４Ｃ）アルキルおよびフェニル（１−４Ｃ）アルキルから独立して選ばれる）である。
【００１７】
特に重要な基Ｒ1の下位グループは、例えばハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、ニトロ、ハロゲノ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびＮ，Ｎ−ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルである。
【００１８】
好ましいＲ1は、例えばハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、トリフルオロメチルおよびニトロ、特にハロゲノである。
重要なＲ2、Ｒ3またはＲ4のグループは、例えば水素、（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、ハロゲノ（１−４Ｃ）アルキル、ニトロ、フェニル（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノおよび基−ＮＲaＲb（式中、ＲaおよびＲbは水素、（１−６Ｃ）アルキルおよびフェニル（１−４Ｃ）アルキルから独立して選ばれる）である。
【００１９】
特に重要なＲ2、Ｒ3またはＲ4の下位グループは、例えば水素、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルキル、特に水素、メチル、クロロおよびブロモである。
【００２０】
重要なＡ1、Ａ2またはＡ3のグループは、例えば水素、（１−４Ｃ）アルキル、ハロゲノ、ハロゲノ（１−４Ｃ）アルキル、ニトロ、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、フェニル（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノまたはＮ，Ｎ−ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ基を有する（１−４Ｃ）アルキル、および基−ＮＲaＲb（式中、ＲaおよびＲbは水素、（１−６Ｃ）アルキルおよびフェニル（１−４Ｃ）アルキルから独立して選ばれる）である。
【００２１】
特に重要なＡ1、Ａ2およびＡ3の組み合わせは、例えば、Ａ1、Ａ2およびＡ3の１つまたは２つが水素であるとき、Ａ1、Ａ2およびＡ3の残りは上で定義した基のいずれかである。
【００２２】
（Ａ1）（Ａ2）（Ａ3）Ｑの具体的なものは、例えば、Ａ1、Ａ2およびＡ3のうちの少なくとも１つが水素以外のものであり、Ｑが上で定義したいずれかである（Ａ1）（Ａ2）（Ａ3）Ｑである。
【００２３】
好ましい（Ａ1）（Ａ2）（Ａ3）Ｑは、例えば、５−Ｎ，Ｎ−ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノナフト−１−イル、例えば５−ジメチルアミノナフト−１−イルである。
【００２４】
式Ｉの化合物の具体的なグループは、例えば、Ｑがスルホンアミド結合にナフチル環の１位置または２位置で付いたナフチルであり、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が前に定義したいずれかである化合物である。
【００２５】
本発明の化合物の別の具体的なグループは、例えば、式Ｉａの化合物
【００２６】
【化９】
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ａ4およびＡ5は、Ａ1、Ａ2またはＡ3に対して前に定義した意味のいずれかから独立して選ばれ、ｎおよびｍはゼロ、１、２または３から独立して選ばれ、但し、ｎ＋ｍの合計はゼロ、１、２または３であり、ＲｙはＲ1に対して前に定義した意味のいずれかであり、そしてＲ5、Ｒ6およびＲ7は、それぞれＲ2、Ｒ3およびＲ4に対して前に定義した意味のいずれかである。式Ｉａの化合物の下位グループは、例えば、ｍ＝ゼロおよびｎ＝１または２の化合物である。式Ｉａの化合物の別の下位グループは、例えば、ｍ＝ゼロ、ｎ＝１およびＡ4がナフチル環の５位置に付いている化合物である。式Ｉａの化合物の別の下位グループは、例えば、ナフチル基がスルホンアミド部分にナフチル環の１位置で付いている化合物である。これらのグループの中で、Ａ4が例えば、基−ＮＲaＲb（式中、ＲaおよびＲbは前に定義した意味のいずれかである）（例えば、ジメチルアミノのようなジアルキルアミノ）である化合物が好ましい。１つを越えるＡ4が存在するとき、各Ａ4の基は同じでも、異なっていてもよいことは明らかである。１つを越えるＡ5が存在するとき、同じことはＡ5にも当てはまる。
【００２８】
特に重要な本発明の化合物のグループは、例えば、式Ｉａの化合物であって、ｍ＝０；ｎ＝１；Ａ4がナフチル環の５位置に付いており、この環が１位置でスルホンアミド部分に付いており、Ａ4が
（ｉ） （１−４Ｃ）アルカノイルアミン（例えば、アセチルアミノ）；
（ｉｉ） ＲaおよびＲbが同じであり、メチル、エチルおよびプロピルから選ばれる（特にメチルである）、基−ＮＲaＲb；
（ｉｉｉ） ＲaおよびＲbのうちの１つはメチルであり、他はエチルまたはプロピルである、基−ＮＲaＲb；および
（ｉｖ） ＲaおよびＲbのうちの１つは水素であり、他はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルまたはｓｅｃ−ブチル（特にエチルおよびイソプロピル）である、基−ＮＲaＲb
から選ばれ、そして
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が、それぞれＲ2、Ｒ3およびＲ4に対して前に定義した意味のいずれかを有する、上記化合物である。
【００２９】
本発明の化合物は式Ｉａ−１の化合物であって；
【００３０】
【化１０】
Ｒyはハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、トリフルオロメチルおよびニトロから選ばれ；
ｎは１であり；
Ａ4が
（ｉ）（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ；
（ｉｉ）ＲaおよびＲbが同じであり、そしてメチル、エチルおよびプロピルから選ばれる基−ＮＲaＲb；
（ｉｉｉ）ＲaおよびＲbのうちの１つはメチルであり、他はエチルまたはプロピルである基−ＮＲaＲb；および
（ｉｖ）ＲaおよびＲbのうちの１つは水素であり、他はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルまたはｓｅｃ−ブチルである基−ＮＲaＲbから選ばれ；
基Ａ4はナフチル環の５位置に付いており、この環はスルホンアミド部分にナフチル環の１位置で付いており；
そして、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、水素、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルキルから独立して選ばれる。
【００３２】
本発明の化合物の別の具体的なグループは、例えば、式Ｉｂの化合物
【００３３】
【化１１】
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、Ａ6およびＡ7はＡ1、Ａ2またはＡ3に対して前に定義した基のいずれかから独立して選ばれ、；ｐおよびｑはゼロ、１、２または３から独立して選ばれ、但し、ｐ＋ｑの合計はゼロ、１、２または３であり；ＲｚはＲ1に対して前に定義した意味のいずれかを有し；そしてＲ8、Ｒ9およびＲ10はそれぞれＲ2、Ｒ3およびＲ4に対して前に定義した意味のいずれかを有する。式Ｉｂの化合物の具体的な下位グループは、例えば、ｐ＝ゼロおよびｑ＝１または２のこれらの化合物であり、特にｐ＝０；ｑ＝１そしてＡ7がフェニル環のパラ位置に付いていて、水素、（１−４Ｃ）アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルまたはｓｅｃ−ブチル（特にイソブチル）から選ばれるこれらの化合物である。１つを越えるＡ6が存在するとき、Ａ6の基は同じでも、異なっていてもよいことは明らかである。１つを越えるＡ7が存在するとき、同じことはＡ7にも当てはまる。
【００３５】
本発明の化合物の別のグループは、Ｑ、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4に対する上記の具体的なまたは一般的な基を組み合わせることによって得られる。
【００３６】
特に重要な本発明の化合物は、例えば、後で実施例に示す具体例である。これらの中で、実施例１、３、６および７に記載の式Ｉの化合物が特に重要であり、これらの化合物およびその薬学的に許容される塩を本発明のさらに別の特徴として提供する。
【００３７】
適当な薬学的に許容される塩は、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）、アルカリ土類金属（カルシウムまたはマグネシウム）との塩、アンモニウム塩、および生理学的に許容される陽イオンを供給する有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン及びモルホリンとの塩である。さらに、これらの化合物が十分に塩基性である場合、適当な薬学的に許容される塩は、薬学的に許容されるハロゲン化水素、硫酸、リン酸とのおよび有機酸、例えばクエン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸との薬学的に許容される酸付加塩である。あるいは、式Ｉの化合物は両性イオンの形で存在してもよい。
【００３８】
式Ｉの化合物は、構造的に類似の化合物の製造分野でよく知られている有機化学の標準的な方法によって得られる。そのような方法は本発明の別の特徴として提供する。これらの方法には、例えば、断りがなければ一般的な基が上記の基のいずれかである次の方法が包含される。
（ａ） 式ＩＩのアミン（またはそのアルカリ金属塩）
【００３９】
【化１２】
を、ハロがハロゲン基（例えば、クロロ、ブロモまたはヨード）である式ＩＩＩのハロゲン化スルホニル
【００４１】
【化１３】
と適当な溶剤中で反応させる。
適当な溶剤は、例えばピリジンである。４−ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンのような触媒を加えてカップリング反応を促進してもよい。反応は一般に、例えば０℃−１２０℃、さらに一般的には２０℃−１２０℃で行う。あるいは、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたはジオキサンのような溶剤を、適当な無機塩基、例えば炭酸ナトリウムもしくはカリウム（これは水溶液として存在させうる）、または有機塩基、例えばピリジンもしくはトリエチルアミンのような第３アミンの存在下で使用しうる。式ＩＩのアミンのアルカリ金属塩を使用するとき、これは例えば、ハロゲン化スルホニルを加える前に、リチウムジイソプロピルアミドのような適当な塩基を例えば約−６０℃の温度で、または水素化ナトリウムを例えば周囲温度で用いて形成しうる。しかしながら、スルホンアミドを形成するためのハロゲン化スルホニルとアミンとの反応（およびここで使用される溶剤および条件）が当業界で周知であることは明らかである。
【００４３】
あるいは、式ＩＩのアミン（またはそのアルカリ金属塩）は、Ｒｅが電子不足フェニル基、例えばニトロまたはシアノのような求電子性基を１つ以上有するフェニル基である、式ＩＩＩａのスルホネート
【００４４】
【化１４】
と適当な溶剤中で反応させてもよい。
Ｒｅの好ましい基は、例えば４−ニトロフェニルである。反応は上記の反応と類似の条件下で行う。
（ｂ） Ｌが適当な脱離基（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ）である式ＩＶの化合物
【００４６】
【化１５】
を式Ｖのスルホンアミド
【００４８】
【化１６】
と反応させる。反応は一般に塩基、例えばアルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシド）またはアルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウムもしくはカリウム）、あるいは有機塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下で行う。反応はまた、式Ｖの化合物の予備形成アルカリ金属塩を用いて行ってもよい。適した不活性有機溶剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドンを通常用いる。反応は一般に、例えば２０℃−１２０℃の温度で行う。
【００５０】
式ＩＩＩのハロゲン化スルホニルは当業界で周知であり、あるいは例えばヨーロッパ特許出願、公開第５５８２５８号および第５６９１９３号に記載の方法によって、またはこれと類似の方法によって得てもよい。これらはまた、化合物（Ａ1）（Ａ2）（Ａ3）Ｑ・ＮＨ2と亜硝酸ナトリウムおよび塩酸とを反応させてジアゾニウム塩を形成し、その後、ジアゾニウム塩と二酸化硫黄をジオキサン中で反応させ、そしてハロ酸で処理することによって得てもよい。式ＩＩＩａの化合物は、ピリジン中で加熱することによるような一般的な方法を用いて、適当なフェノール（Ｒｅ・ＯＨ）と反応させることにより、相当する塩化スルホニルから得られる。式ＩＩおよびＩＶの化合物は市販されているか、あるいはまた当業界で周知であり、エルダーフィールドまたはビースバーガーにより編集されたような複素環化学の標準研究に記載されており、有機化学の標準的な方法を用いてこれと類似の方法によって得ることができる。式Ｖのスルホンアミドは標準的な方法を用いて式ＩＩＩの相当する化合物から得られる。
（ｃ） Ｑがビフェニルである式Ｉの化合物の場合は、Ｔがブロモ、ヨードまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基であり、Ｔを有するフェニル環が任意に置換されている式ＶＩの化合物
【００５１】
【化１７】
を、任意に置換されたフェニルボロン酸（またはその無水物もしくはエステル）と、適当な塩基の存在下およびパラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）、ニッケル（０）またはニッケル（ＩＩ）触媒の存在下で反応させる。Ｔを有する環上の任意の置換基およびフェニルボロン酸上のそれらは、前に定義したＡ1、Ａ2およびＡ3に対する基のいずれかから選ばれること、しかし２つの環上の置換基数の合計は３を越えてはいけないことは明らかである。
【００５３】
Ｔの好ましいものはブロモまたはヨードである。
適した触媒は、例えば
テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、
塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、
塩化ニッケル（ＩＩ）、
塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、および
塩化パラジウム（ＩＩ）、
特に後の２つの触媒、とりわけ塩化パラジウム（ＩＩ）である。
【００５４】
反応に用いる適当な塩基は、例えば、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシド、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムもしくはカリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくはカリウム、または有機塩基、例えば、トリ（１−６Ｃ）アルキルアミン、例えばトリエチルアミンである。好ましい塩基はアルカリ金属炭酸塩、トリエチルアミンまたはこれらの混合物である。
【００５５】
反応はまた、適当なラジカル開始剤、例えばアゾ（ビスイソブチロニトリル）の存在下で行ってもよい。
プロセスは一般に適当な溶剤または希釈剤、例えば、炭化水素、例えばトルエンもしくはキシレン、エーテル、例えばジオキサンもしくはテトラヒドロフラン、（１−４Ｃ）アルコール、例えばメタノール、エタノールもしくはブタノール、水またはこれらの混合物の存在下で行う。
【００５６】
反応は一般に、例えば５０−１５０℃で行い、使用する溶剤または溶剤混合物の還流温度またはその付近で行うのが都合がよい。
式Ｉａ−１の化合物は、構造的に類似の化合物の製造分野でよく知られている有機化学の標準的な方法によって得られる。そのような方法は本発明の別の特徴として提供する。これらの方法には、例えば、断りがなければ一般的な基が上記の基のいずれかである次の方法が包含される。
（ａ） 式ＩＩ−１のアミン（またはそのアルカリ金属塩）
【００５７】
【化１８】
を、ハロがハロゲン基（例えば、クロロ、ブロモまたはヨード）である式ＩＩＩ−１のハロゲン化スルホニル
【００５９】
【化１９】
と適当な溶剤中で反応させる。
適当な溶剤は、例えばピリジンである。４−ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンのような触媒を加えてカップリング反応を促進してもよい。反応は一般に、例えば０℃−１２０℃、さらに一般的には２０℃−１２０℃で行う。あるいは、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたはジオキサンのような溶剤を、適当な無機塩基、例えば炭酸ナトリウムもしくはカリウム（これは水溶液として存在させうる）、または有機塩基、例えばピリジンもしくはトリエチルアミンのような第３アミンの存在下で使用しうる。式ＩＩ−１のアミンのアルカリ金属塩を使用するとき、これは例えば、ハロゲン化スルホニルを加える前に、リチウムジイソプロピルアミドのような適当な塩基を例えば約−６０℃の温度で、または水素化ナトリウムを例えば周囲温度で用いて形成しうる。しかしながら、スルホンアミドを形成するためのハロゲン化スルホニルとアミンとの反応（およびここで使用される溶剤および条件）が当業界で周知であることは明らかである。
【００６１】
あるいは、式ＩＩ−１のアミン（またはそのアルカリ金属塩）は、Ｒｅが電子不足フェニル基、例えばニトロまたはシアノのような求電子性基を１つ以上有するフェニル基である、式ＩＩＩａ−１のスルホネート
【００６２】
【化２０】
と適当な溶剤中で反応させてもよい。
Ｒｅの好ましい基は、例えば４−ニトロフェニルである。反応は上記の反応と類似の条件下で行う。
（ｂ） Ｌが適当な脱離基（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ）である式ＩＶ−１の化合物
【００６４】
【化２１】
を式Ｖ−１のスルホンアミド
【００６６】
【化２２】
と反応させる。反応は一般に塩基、例えばアルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシド）またはアルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウムもしくはカリウム）、あるいは有機塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下で行う。反応はまた、式Ｖの化合物の予備形成アルカリ金属塩を用いて行ってもよい。適した不活性有機溶剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドンを通常用いる。反応は一般に、例えば２０℃−１２０℃の温度で行う。
【００６８】
式ＩＩＩ−１のハロゲン化スルホニルは当業界で周知であり、あるいは例えばヨーロッパ特許出願、公開第５５８２５８号および第５６９１９３号に記載の方法によって、またはこれと類似の方法によって得てもよい。これらはまた、化合物（Ａ1）（Ａ2）（Ａ3）Ｑ・ＮＨ2と亜硝酸ナトリウムおよび塩酸とを反応させてジアゾニウム塩を形成し、その後、ジアゾニウム塩と二酸化硫黄をジオキサン中で反応させ、そしてハロ酸で処理することによって得てもよい。式ＩＩＩａ−１の化合物は、ピリジン中で加熱することによるような一般的な方法を用いて、適当なフェノール（Ｒｅ・ＯＨ）と反応させることにより、相当する塩化スルホニルから得られる。式ＩＩ−１およびＩＶ−１の化合物は市販されているか、あるいはまた当業界で周知であり、エルダーフィールドまたはビースバーガーにより編集されたような複素環化学の標準研究に記載されており、有機化学の標準的な方法を用いてこれと類似の方法によって得ることができる。式Ｖ−１のスルホンアミドは標準的な方法を用いて式ＩＩＩ−１の相当する化合物から得られる。
【００６９】
その後、式Ｉの化合物を一般的な官能基相互変換によって式Ｉの別の化合物に変換しうる。上記工程（ａ）、（ｂ）または（ｃ）を行う前に、または官能基相互変換を行う前に、１つ以上の官能基を適当な保護基で保護し、その後、保護基を除去することが必要なことは明らかである。適当な保護基およびそれらの使用方法と保護基の除去方法は、例えばセオドラ グリーンの”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ”（ジョン・ウイリー・アンド・サンズ社、１９８１）に記載されているように周知である。
【００７０】
その後、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩が必要なとき、これは例えば生理学的に許容される陽イオンを供給する適当な塩基とのもしくは生理学的に許容されるアミンを供給する適当な酸との反応によって、または他の一般的な塩形成方法によって得ることができる。
【００７１】
さらに、式Ｉの化合物の光学的に活性な形が必要なときは、上記方法の１つを、光学的に活性な出発物質を用いて行う。あるいは、式Ｉの化合物のラセミ形を分割してもよく、例えば適当な有機塩基、例えばエフェドリン、水酸化Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル（１−フェニルエチル）アンモニウムまたは１−フェニルエチルアミンの光学的に活性な形と反応させ、次に、このようにして得た塩の光学対掌体混合物を、例えば（１−４Ｃ）アルカノールのような適当な溶剤から分別結晶することによって一般的に分離し、その後、式Ｉの上記化合物の光学的に活性な形を、希塩酸のような水性鉱酸を使用するような一般的な方法を用いて酸で処理することによって遊離しうる。
【００７２】
上述のように、式Ｉの化合物は、高いまたは異常なエンドテリンレベルが重要な原因となっている疾患または医学的症状の温血動物（人間を含めた）において有益な生理学的効果を有する。（国際特許出願、公開第ＷＯ ９３／２１２１９および第ＷＯ ９４／０２４７４号に記載されている、各種疾患または医学的症状におけるエンドテリンの密接な関係を証拠だてる研究を参照）。従って、本発明の化合物は高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、異常脂肪血症、アテローム硬化症、再狭窄、急性および慢性腎不全、虚血性発作、クモ膜下出血、間欠性跛行、危険な肢虚血、ぜん息、および一般的な手術または移植後の器官不全のような疾患または医学的症状の治療に有用である。これらはまた、子かん前症、早産、心筋梗塞、狭心症、律動異常、心臓性および内毒素性ショック、糖尿病、レイノー病、強皮症、バーガー病、全身性硬化症、気管支炎、急性呼吸困難症候群、肝硬変、骨粗しょう症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、尿失禁、片頭痛、緑内障および関節炎の治療に適している。
【００７３】
本発明の別の特徴は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、１つ以上の上記疾患または医学的症状の治療に使用する薬剤の製造に用いることである。
【００７４】
本発明はまた、
Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−ナフタレンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−ナフタレンスルホンアミド、
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−２−ナフタレンスルホンアミド、または
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−１−ナフタレンスルホンアミド
を、１つ以上の上記疾患または医学的症状の治療に使用する薬剤の製造に用いることである。
【００７５】
本発明の化合物のエンドテリンレセプター拮抗活性は、１つ以上の次の方法を用いて評価しうる：
試験Ａ： 式Ｉの化合物のエンドテリンレセプター拮抗活性は、［125Ｉ］−エンドテリン−１のそのレセプターへの結合を妨げる能力によって試験管内で調べうる。ヒトＥＴAまたはＥＴBレセプター（エンドテリンレセプターの下位の種類）をマウスの赤白血病細胞（ＭＥＬ細胞）に、標準的な分子技術（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ Ｊ．、Ｆｒｉｔｓｃｈ Ｅ．Ｆ．およびＭａｎｉａｔｉｓ Ｔ．によるＭｏｌｅｃｕａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、第２版、コールド・スプリング・ハーバー・プレス、米国（１９８９）に記載のような）を用いることによって発現させた。ヒトＥＴAまたはＥＴBレセプターをコード化するｃＤＮＡ配列（ホソダ Ｋ．等（１９９１）、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．、２８７、２３−２６およびサカモト Ａ．等（１９９１）、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．、１７８、６５６−６６３）を、ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔベクターにサブクローニングし、次に、Ｎｅｅｄｈａｍ等によるＮｕｃ. Ａｃｉｄ Ｒｅｓ．、２０、９９７−１００３（１９９２）に記載のようにＭＥＬ細胞発現ベクターｐＥＶに植えた。得られた発現ベクターを、Ｓｈｅｌｔｏｎ等によるＲｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃｈａｎｎｅｌｓ、１、２５−３７（１９９３）に記載の方法を用いてエレクトロポレイションによりＭＥＬ細胞にトランスフェクトした。組み換えヒトＥＴAまたはＥＴBレセプターを発現するＭＥＬ細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、１％グルタミン、１％ペニシリン／ストレプトマイシンおよび２ｍｇ／ｍｌ Ｇｉｂｃｏ Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（Ｇ−４１８）スルフェートを含むダルベッコの変性イーグル培地中で成長させた。１％のＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシドで誘導して３−６日後に、ＭＥＬ細胞を膜試料用に採取した。新しく製造したＭＥＬ細胞ペレット（３×１０9細胞）を、５０ｍＭの２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール塩酸塩（トリスＨＣｌ）、０．１９Ｍのショ糖、５μｇ／ｍｌの大豆トリプシン阻害剤、１００μｇ／ｍｌのバシトラシン、１ｍＭのベンズアミドおよび１ｍＭのフェナントロリンを含有するバッファー３０ｍｌ中で、ｐＨ７．４および５℃にて均質化した。ホモゲネートを１５分間、５℃で１５００×ｇにて遠心分離することによって、破壊されていない細胞および核を沈降させた。膜ペレットをバッファーに再懸濁し、使用まで液体窒素中で貯蔵した。
【００７６】
ＭＥＬ細胞膜に結合している［125Ｉ］−エンドテリン−１は、１８０分培養した後、５０ｍＭのトリスＨＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ2、０．０５％のポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、０．１％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．０２％のナトリウムアジドを含有する培養バッファー中で、ｐＨ７．４および３０℃にて測定した。膜懸濁液（１．５μｇおよび０．５μｇタンパク質／それぞれの管ＥＴAおよびＥＴBレセプターに相当する）を、全体積２２５μｌ中に試験化合物および３０ｐＭ［125Ｉ］−エンドテリン−１を含有する培養物へ加えた。非特異的結合は、１００ｎＭ非標識エンドテリン−１の存在下で測定した。培養は、ブランデル細胞採取器上のＧＦ／Ｂフィルターを通り抜けた培養物をｐＨ７．４の５０ｍＭのトリスと共に採取することによって終えた。フィルターディスクを打ち抜き、そしてガンマカウンターでカウントした。化合物は濃度範囲で３回試験し、ＩＣ50（またはｐＩＣ50）を計算した。
【００７７】
一般に、上で定義した通りの式Ｉの化合物は、試験Ａにおいて約１０ミクロモル以下の濃度で阻害を示す。
試験Ｂ：
式Ｉの化合物のエンドテリンレセプター拮抗活性は、モルモットから取り出したタニア コリ（ｔａｅｎｉａ ｃｏｌｉ）におけるエンドテリン−１に対する弛緩反応阻害能力により、試験管内の分離組織で調べた。体重＞２５０ｇのいずれかの性別のモルモットを首の脱臼によって殺し、盲腸を取り出し、冷い酸素添加クレブス溶液に入れた。タニア コリのストリップを細かく切り、長さ約４ｃｍのものを等張性記録のために、３２℃の酸素添加クレブス溶液を含有する２０ｍｌの器官浴に入れた。組織の色調を自然に増加させるための９０−１２０分の平衡時間の後、累積濃度−反応曲線（弛緩）をエンドテリン−１（０．３−１０ｎＭ）に対して作成する。次に、組織を少なくとも９０分間洗浄し、その後、試験化合物の存在下でのエンドテリン−１に対する第２の濃度−反応曲線を作成する。エンドテリン−１に対する第２の濃度−反応曲線を作成する少なくとも３０分前に、試験化合物を器官浴（２０μＭの初期濃度で）に加える。各実験に対するエンドテリン−１の濃度比は、対照および薬剤処理濃度−反応曲線の最も平行な部分を比較することにより測定する。これから、ｐＡ2を計算する：ｐＡ2＝−ｌｏｇ［モル薬剤濃度］＋ｌｏｇ［濃度比−１］。
試験Ｃ： この生体内試験は、脊髄を穿刺したラット試料にプロエンドテリン−１を静脈内投与することによって引き起こされる昇圧反応に対する試験化合物の拮抗作用の測定に関する。
【００７８】
オスのラット（２８０−３３０ｇ）にハロタンで麻酔をかけ、気管カニューレを通して人為的に呼吸させる。直径２ｍｍの針をラットの眼窩に、次に大後頭孔に通し、そして脊柱管の中を下方に通すことによって、ラットの脊髄を穿刺する。左大腿静脈および右頸動脈を露出し、ヘパリン化した生理食塩水を満たしたカテーテルを、化合物の投与および血圧測定のために差し込む。体温は加熱パッドによって３８℃（直腸で測定）に維持する。初期の基準ライン平均動脈圧が５５ｍｍＨｇ未満または７０ｍｍＨｇより上のラットは除く。血圧は約１０分間安定にし、その後、基準ラインを読み取る。プロエンドテリン−１（０．３および１．０ ｎｍｏｌ／ｋｇ）の初めの２つの試験は漸増的に静脈内投与し、昇圧反応を記録する。その後、５５分の回復時間を与え、血圧が基準ラインの２０％以内に戻らないラットを除く。試験化合物を投与体積１．０ ｍｌ／ｋｇ体重で静脈内投与し、さらにプロエンドテリン−１を５分後に投与する。プロエンドテリン−１は、昇圧反応か観察されるまで、漸増的に投与する（０．３ｎｍｏｌ／ｋｇで出発する）。エンドテリンレセプター拮抗作用は、３０ｍｍＨｇの変化レベルでの投与割合シフトを計算することによって定量化する。
試験Ｄ： この生体試験は、意識のあるラット試料にプロエンドテリン−１を静脈内投与することによって引き起こされる昇圧反応に対する試験化合物の拮抗作用の測定に関する。
【００７９】
オスのラット（２６０−２９０ｇ）に尾の静脈からサファンを投与して麻酔をかける。右の頸静脈および頸動脈を露出し、ヘパリンを満たしたカテーテルを差し込む。これらは、金属トロカールを使用して首の後ろで外に出し、首の切開部はオートクリップで閉じる。ラットは回復期間の間、個々に収容し、食物および水に自由に近づけるようにする。一日の終わりで食物を取り出し、ラットは一晩中絶食させ、水へは自由に近づけるようにする。次の日、ラットをパースペックス拘束チューブに入れ、動脈カテーテルをドレインし、そして平均動脈圧測定用の圧力変換器につなぐ。１０分の安定化期間の後、プロエンドテリン−１（通常は０．３−１．０ ｎｍｏｌ／ｋｇ）を３０ｍｍＨｇの昇圧反応が達成されるまで漸増的に投与する。次に、動物をかごに戻し、２時間回復させる。試験化合物は回復期間の間、既知時間間隔で経口投与する（チューブを通して与える）。次に、プロエンドテリン−１に対する投与反応曲線を、経口投与後の一定の時間（通常は０．５−１．０時間）で、再びさらに別の時間間隔（３または５時間）で繰り返す。エンドテリンレセプター拮抗作用は、３０ｍｍＨｇの変化レベルでの投与割合シフトを計算することによって定量化する。
【００８０】
式Ｉの化合物のエンドテリンレセプター拮抗活性を例証するために、実施例６の化合物の上記試験ＡおよびＢの結果を示した：
試験Ａ： ｐＩＣ50 ６．５
試験Ｂ： ｐＡ2 ６．６
式Ｉの化合物は一般に、治療または予防の目的のためにそのような治療を要する温血動物（人間を含めた）に、医薬業界で周知のように医薬組成物の形で投与される。本発明の別の特徴は、上記のような式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される希釈剤またはキャリヤーを含む医薬組成物を提供することである。本発明はまた、
Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−ナフタレンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−ナフタレンスルホンアミド、
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−２−ナフタレンスルホンアミドもしくは
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−１−ナフタレンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される希釈剤またはキャリヤーを含む医薬組成物を包含する。そのような組成物は経口投与（例えば、錠剤、カプセル、溶液、懸濁液もしくはエマルジョンとして）または非経口投与（例えば、注射用の水性もしくは油性溶液、または注射用エマルジョンとして）に適した形であるのが都合がよい。
【００８１】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩はまた、治療または予防の目的で、上記の疾患または医学的症状の１つ以上の治療に有用な、下記のような当業界で公知の別の薬理学的薬剤と共に投与すると都合がよい：例えば、ベータ−アドレナリン遮断薬（例えば、アテノロール）、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ニフェジピン）、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例えば、リシノプリル）、利尿薬（例えば、フロセミドまたはヒドロクロロチアジド）、エンドテリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤（例えば、ホスホラミドン）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、酸化窒素供与体、抗酸化薬、血管拡張薬、ドパミンアゴニスト、神経保護薬、ステロイド、ベータ−アゴニスト、抗凝固薬または血栓崩壊薬。このように組み合わせて治療することが本発明の別の態様であることは無論のことである。
【００８２】
一般に、式Ｉの化合物（または、適当ならば、その薬学的に許容される塩）は、例えば、毎日の経口投与量の場合、５０ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは１０ｍｇ／ｋｇまで）、または毎日の非経口投与量の場合、５ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは１ｍｇ／ｋｇまで）が取り込まれるように人に投与し、必要ならば分けて投与する。化合物（または塩）の正確な投与量、並びに投与ルートおよび形態は、医薬業界で周知の原則に従って、治療される人のサイズ、年令および性別、並びに治療する特定の疾患または医学的症状によって変わる。
【００８３】
式Ｉの化合物は、上記のように人間の治療薬に用いられる他に、イヌ、ネコ、ウマおよびウシのような商業的に有用な温血動物がかかる同様な症状の治療にも有用である。一般に、そのような治療の場合、式Ｉの化合物は、人間に投与する場合について上記したのと同様な量および方法で投与する。式Ｉの化合物はまた、新しい改良された治療薬剤について続けられている研究の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスのような実験動物におけるエンドテリンの効果を評価するための試験システムの開発および標準化における薬理学的手段としても有用である。
【００８４】
本発明を以下の実施例で説明するが、これらの実施例は本発明を限定するものではない。実施例中、断りがなければ次の通りである：
（ｉ） 濃縮および蒸発は、真空中で回転蒸発することによって行った；
（ｉｉ） 操作は１８−２６℃の室温で行った；
（ｉｉｉ） フラッシュカラムクロマトグラフィーはドイツ、ダルムスタットのＥ．メルク社のメルク キーセルゲル ６０（Ａｒｔ．ｎｏ．９３８５）上で行った；
（ｉｖ） シリカゲル メガ ボンド エルート カラムを指す場合、これは粒度が４０ミクロンのシリカ１０ｇを含むカラムを意味し、シリカは６０ｍｌの使い捨て注射器に入っており、米国、カリフォルニア、ハーバーシティのバリアン社から”メガ ボンド エルート ＳＩ”という名称で販売されている多孔質ディスクによって支持されている；そして
（ｖ） 収率が示されている場合、収率は読者のために示したにすぎず、必ずしも念入りなプロセスの開発によって得られた最高値ではない。
【００８５】
【実施例】
実施例１
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の塩化５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニル（１．３５ｇ）、２−アミノ−５−クロロピリジン（０．６４ｇ），ピリジン（０．４０ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ）の溶液を３日間放置した。溶液を同量の２つの部分に分け、各部分をシリカゲル メガ ボンド エルート カラムに加えた。カラムをジクロロメタンで溶離し、適当なフラクションを蒸発によって濃縮した。残留物をエーテル中で粉砕すると、５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−ナフタレンスルホンアミド（０．７７ｇ）が得られた；融点１６０−１６２℃；質量スペクトル［正の高速原子衝撃（＋ｖｅ ＦＡＢ）、メタノール／ｍ−ニトロベンジルアルコール（ＮＢＡ）］：３２６（Ｍ＋Ｈ）+ 。
実施例２−３
式ＩＩの適当なアミノピリジンから出発する以外は、実施例１と同様な手順を用いて、次の式Ｉの化合物を得た：
（実施例２）：
５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジル）−１−ナフタレンスルホンアミド；融点２０９−２１１；質量スペクトル［正の化学イオン化（＋ｖｅ ＣＩ）］：３４２（Ｍ＋Ｈ）+；２−アミノ−５−メチルピリジンから出発；および
（実施例３）：
５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジル）−１−ナフタレンスルホンアミド；融点１７６−１７７；質量スペクトル［＋ｖｅ ＦＡＢ、メタノール／ＮＢＡ）：４０６（Ｍ＋Ｈ）+：２−アミノ−５−ブロモピリジンから出発。
実施例４
油を含まない水素化ナトリウム（４８ｍｇ）を、１，２−ジメトキシエタン（２０ｍｌ）中の２−アミノ−３，５−ジクロロピリジン（３２６ｍｇ）の溶液に加えた。水素の発生が止んだ後、塩化５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニル（５４０ｍｇ）を加え、混合物を７５℃で３日間加熱した。揮発性物質を蒸発によって除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ジクロロメタン／ヘキサン（３：３ ｖ／ｖ）で溶離し、得られたフォームをエーテル／ヘキサン（１：１０ ｖ／ｖ）中で粉砕して、５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−２−ピリジル）−１−ナフタレンスルホンアミド（５２ｍｇ）を得た；融点１６１−１６３℃；質量スペクトル［＋ｖｅ ＦＡＢ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）／グリセロール（ＧＬＹ）］：３９６（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例５
水素化ナトリウム（油中分散６０％；１６０ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホンアミド（５００ｍｇ）の溶液に加えた。水素の発生が止んだとき、２−クロロ−５−ニトロピリジン（３１７ｍｇ）を加え、溶液を９５℃で１８時間加熱した。揮発性物質を蒸発によって除去し、水（５０ｍｌ）を残留物に加えた。混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出し、水性層を０．０５Ｍ水性酢酸（４０ｍｌ）で中和し、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。抽出物を水（２０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。揮発性物質を蒸発によって除去し、残留物を、シリカゲル メガ ボンド エルート カラムに通してジクロロメタンで溶離することにより精製した。得られたフォームをエーテル／ヘキサン（１：１ ｖ／ｖ）中で粉砕して、５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−ニトロ−２−ピリジル）−１−ナフタレンスルホンアミド（６０ｍｇ）を得た；融点１９６℃；質量スペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ、メタノール／ＮＢＡ）：３７３（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例６
ピリジン（５ｍｌ）中の塩化５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニル（２６９．５ｍｇ）、２−アミノ−５−ブロモ−３−メチルピリジン（１８７ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ）の溶液を８５℃で１８時間加熱した。揮発性物質を蒸発によって除去し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）を加えた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を蒸発によって濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１ ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）−１−ナフタレンスルホンアミドをフォーム（１３５ｍｇ）として得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．２（ｓ，３Ｈ），２．９（ｓ，６Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．４−７．８（ｍ，４Ｈ），８．４（ｄ，１Ｈ），８．５（ｄ，２Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ ＣＩ）；４２０（Ｍ＋Ｈ）+ 。
実施例７
２−アミノ−５−ブロモ−３−メチルピリジンの代わりに比例量の２−アミノ−５−トリフルオロメチルピリジンを使用する以外は、実施例６と同様の手順を用いて、５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−１−ナフタレンスルホンアミドを得た；融点１８５−１８６℃；質量スペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／メタノール／ＮＢＡ）；３９６（Ｍ＋Ｈ）+ 。
実施例８
２−アミノ−５−ブロモ−３−メチルピリジンの代わりに比例量の２−アミノ−５−ヨードピリジンを使用する以外は、実施例６と同様の手順を用いて、５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−ヨード−２−ピリジル）−１−ナフタレンスルホンアミドを得た；融点２１１−２１２℃；質量スペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ＧＬＹ）；４５４（Ｍ＋Ｈ）+ 。
実施例９
２−アミノ−５−クロロピリジンの代わりに比例量の６−アミノ−３−ブロモ−２−メチルピリジンを使用する以外は、実施例１と同様の手順を用いて、５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−ブロモ−６−メチル−２−ピリジル）−１−ナフタレンスルホンアミドを得た；融点１５５−１５６℃；質量スペクトル（＋ｖｅ ＣＩ）；４２０（Ｍ＋Ｈ）+ 。
実施例１０（注：全て重量部である）
本発明の化合物は治療または予防のために人間のような温血動物に下記のような一般的な医薬組成物の形で投与しうる：
ａ） カプセル（経口投与用）
活性成分＊ ２０
ラクトース粉末 ５７８．５
ステアリン酸マグネシウム １．５
ｂ） 錠剤（経口投与用）
活性成分＊ ５０
マイクロクリスタリンセルロース ４００
デンプン（予備ゲル化） ４７．５
ステアリン酸マグネシウム ２．５
ｃ） 注射溶液（静脈内投与用）
活性成分＊ ０．０５−１．０
プロピレングリコール ５．０
ポリエチレングリコール（３００） ３．０−５．０
精製水 １００％にする
ｄ） 注射溶液（筋肉内投与用）
活性成分＊ ０．０５−１．０
メチルセルロース ０．５
トゥイーン８０ ０．０５
ベンジルアルコール ０．９
塩化ベンザルコニウム ０．１
精製水 １００％にする
注： 活性成分は一般には上記実施例に記載のものまたはその薬学的に許容される塩である。錠剤およびカプセル配合物は、変性したりまたは活性成分の溶解を持続させるために一般的な方法で被覆しうる。従って、例えば、これらは一般に腸で消化される被覆で被覆してもよい。
Claims (8)
- 式Ｉａ−１の化合物：
ｎは１であり；
Ａ４は（ｉ）（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ；（ｉｉ）ＲａおよびＲｂが同じであり、そしてメチル、エチルおよびプロピルから選ばれる基−ＮＲａＲｂ；（ｉｉｉ）ＲａおよびＲｂのうちの１つはメチルであり、他はエチルまたはプロピルである基−ＮＲａＲｂ；および（ｉｖ）ＲａおよびＲｂのうちの１つは水素であり、他はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルまたはｓｅｃ−ブチルである基−ＮＲａＲｂから選ばれ；
基Ａ４はナフチル環の５位置に付いており、この環はスルホンアミド部分にナフチル環の１位置で付いており；
そして、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルキルから独立して選ばれる］；またはその薬学的に許容される塩。 - （Ａ４）ｎが５−ジメチルアミノである、請求項１の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Ｒｙがハロゲノである、請求項１または２の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素、メチル、クロロおよびブロモから独立して選ばれる、請求項１、２または３の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 下記の化合物から選ばれる請求項１の式Ｉａ−１の化合物：
５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−ナフタレンスルホンアミド；
５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジル）−１−ナフタレンスルホンアミド；
５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）−１−ナフタレンスルホンアミド；および
５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−１−ナフタレンスルホンアミド；
またはその薬学的に許容される塩。 - 生理学的に許容される陽イオンを形成する塩基との塩および、これらの化合物が十分に塩基性である場合は、生理学的に許容される陰イオンを形成する酸との塩から選ばれる請求項１〜５のいずれかの塩。
- 請求項１〜６のいずれかの式Ｉａ−１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、並びに薬学的に許容される希釈剤またはキャリヤーを含む、高いまたは異常なエンドテリンレベルが重要な原因となっている疾患もしくは医学的症状の治療のための医薬組成物。
- 式Ｉａ−１の化合物：
ｎは１であり；
Ａ４は（ｉ）（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ；（ｉｉ）ＲａおよびＲｂが同じであり、そしてメチル、エチルおよびプロピルから選ばれる基−ＮＲａＲｂ；（ｉｉｉ）ＲａおよびＲｂのうちの１つはメチルであり、他はエチルまたはプロピルである基−ＮＲａＲｂ；および（ｉｖ）ＲａおよびＲｂのうちの１つは水素であり、他はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルまたはｓｅｃ−ブチルである基−ＮＲａＲｂから選ばれ；
基Ａ４はナフチル環の５位置に付いており、この環はスルホンアミド部分にナフチル環の１位置で付いており；
そして、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルキルから独立して選ばれる］；またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
（ａ）式ＩＩ−１：
のアミンまたはそのアルカリ金属塩を、式ＩＩＩ−１：
のハロゲン化スルホニルと、または式ＩＩＩａ−１：
のスルホネートと反応させるか；または
（ｂ）式ＩＶ−１
のスルホンアミドもしくはそのアルカリ金属塩と反応させ：
その後、式Ｉａ−１の化合物を一般的な官能基相互変換によって式Ｉａ−１の別の化合物に変換し；
その後、存在するならば、保護基を除き；
その後、式Ｉａ−１の化合物の薬学的に許容される塩が必要なとき、生理学的に許容されるイオンを供給する適当な酸もしくは塩基との反応によって、または他の一般的な塩形成法によってこれを得；
その後、式Ｉａ−１の化合物の光学的に活性な形が必要なとき、上記工程（ａ）または（ｂ）の１つを光学的に活性な出発物質を用いて行うか、または式Ｉａ−１の化合物のラセミ形を分割する；
ことを特徴とする上記の方法。
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