JPH072795A - 新規な２−ピペラジニルベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents
新規な２−ピペラジニルベンズイミダゾール誘導体Info
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- JPH072795A JPH072795A JP4144877A JP14487792A JPH072795A JP H072795 A JPH072795 A JP H072795A JP 4144877 A JP4144877 A JP 4144877A JP 14487792 A JP14487792 A JP 14487792A JP H072795 A JPH072795 A JP H072795A
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- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】下記式（Ｉ）
（式中、Ｒは、水素原子、短鎖アルキル基および、４位
がハロゲンによって置換されているかまたは置換されて
いないフェニル基であることができ；そしてＲ1 は、水
素原子、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基
およびジフェニルメチル基であることができる）の新規
な２−ピペラジニルベンズイミダゾール誘導体、および
これらの薬学的に受容できる酸との付加塩。 【効果】上記の化合物は、セロトニン５ＨＴ3 受容体の
拮抗剤として薬理学的に活性である。
がハロゲンによって置換されているかまたは置換されて
いないフェニル基であることができ；そしてＲ1 は、水
素原子、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基
およびジフェニルメチル基であることができる）の新規
な２−ピペラジニルベンズイミダゾール誘導体、および
これらの薬学的に受容できる酸との付加塩。 【効果】上記の化合物は、セロトニン５ＨＴ3 受容体の
拮抗剤として薬理学的に活性である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、多数の新規な式（Ｉ）
の２−ピペラジニルベンズイミダゾール誘導体、および
これらの薬学的に受容できる酸との付加塩に関し、この
ものを製造する方法を開示する。
の２−ピペラジニルベンズイミダゾール誘導体、および
これらの薬学的に受容できる酸との付加塩に関し、この
ものを製造する方法を開示する。
【０００２】
【化１】式（Ｉ）において、Ｒは、水素原子、短鎖アル
キル基、または、４位においてハロゲンで置換されてい
るかまたは置換されていないフェニル基であり；そして
Ｒ1 は、水素原子、短鎖アルコキシカルボニル基、ヒド
ロキシメチル基またはジフェニルメチル基である。短鎖
アルキル基は、直鎖および分枝鎖のいずれかの、１ない
し３個の炭素単位を有する炭化水素基であり；短鎖アル
コキシル基は、ＯＲ2 残基であり、ここでＲ2 は、前記
短鎖アルキル基と同じ意味を有し；ハロゲンは弗素、塩
素、臭素または沃素である。同様に、塩酸、臭化水素
酸、リン酸および硫酸のような無機酸、および酢酸、フ
マール酸、酒石酸、蓚酸および安息香酸のような有機酸
とのこれらの化合物の付加塩も本発明に包含される。
キル基、または、４位においてハロゲンで置換されてい
るかまたは置換されていないフェニル基であり；そして
Ｒ1 は、水素原子、短鎖アルコキシカルボニル基、ヒド
ロキシメチル基またはジフェニルメチル基である。短鎖
アルキル基は、直鎖および分枝鎖のいずれかの、１ない
し３個の炭素単位を有する炭化水素基であり；短鎖アル
コキシル基は、ＯＲ2 残基であり、ここでＲ2 は、前記
短鎖アルキル基と同じ意味を有し；ハロゲンは弗素、塩
素、臭素または沃素である。同様に、塩酸、臭化水素
酸、リン酸および硫酸のような無機酸、および酢酸、フ
マール酸、酒石酸、蓚酸および安息香酸のような有機酸
とのこれらの化合物の付加塩も本発明に包含される。
【０００３】
【課題を解決するための手段】上記化合物を製造する方
法は、基本的には、一般式II：
法は、基本的には、一般式II：
【０００４】
【化２】 （式中、Ｒは水素原子、短鎖アルキル基、および、４位
がハロゲンによって置換されているかまたは置換されて
いないフェニル基であることができ、そしてＸはハロゲ
ン、好ましくは塩素、である）のハロゲン化誘導体を、
一般式III ：
がハロゲンによって置換されているかまたは置換されて
いないフェニル基であることができ、そしてＸはハロゲ
ン、好ましくは塩素、である）のハロゲン化誘導体を、
一般式III ：
【０００５】
【化３】 （式中、Ｒ1 は、水素原子、アルコキシカルボニル基お
よびジフェルメチル基であることができる）のピペラジ
ン誘導体と反応させることより成る。
よびジフェルメチル基であることができる）のピペラジ
ン誘導体と反応させることより成る。
【０００６】反応は、等分子量の試薬（II）および（II
I)を混合し、ピペラジン（ＩＩＩ）をハロゲン化誘導体
（II）に対して５：１までの過剰としてもよく、そして
この試薬混合物を５分ないし３０分間８０ないし１５０
℃に加熱すると起こる。
I)を混合し、ピペラジン（ＩＩＩ）をハロゲン化誘導体
（II）に対して５：１までの過剰としてもよく、そして
この試薬混合物を５分ないし３０分間８０ないし１５０
℃に加熱すると起こる。
【０００７】反応に使用するハロゲン化誘導体（II）お
よびピペラジン類（III)は、公知の生成物であり、通常
の方法で製造することができる。
よびピペラジン類（III)は、公知の生成物であり、通常
の方法で製造することができる。
【０００８】
【作用】本明細書中で述べた化合物の薬理学的活性は、
十分に確立された薬理学的方法を用いて動物について試
験することにより明らかになる。行なわれた２つの試験
について、具体的に説明する： （ａ）体重１８０−２２０ｇの両性のウィスター（Ｗｉ
ｓｔａｒ）ラットをウレタン（１．２５ｇ／ｋｇ．腹腔
内）で麻酔し、続いて自発呼吸させ直腸温度３７−３８
℃で、気管、頸動脈および頸静脈のカニューレ挿入を行
なった。動脈圧パラメータ（ＡＰ）および心拍数（Ｃ
Ｆ）を確定させてから、セロトニン−クレアチニン硫酸
塩複合物８０μｇ／ｋｇを迅速に静脈内に注射すること
によって、ベツォルト−ヤ−リッシュ（Ｂｅｚｏｌｄ−
Ｊａｒｉｓｃｈ）反射が誘発された。１０分後に、ＣＦ
およびＡＰを対照水準までもどしてから、本明細書中で
特許請求した生成物を静脈内に注射し、５分後にセロト
ニン−クレアチニン硫酸塩化合物の静脈内注射をくり返
して、ベツォルト−ヤ−リッシュ（Ｂｅｚｏｌｄ−Ｊａ
ｒｉｓｃｈ）反射の抑制を定量した。
十分に確立された薬理学的方法を用いて動物について試
験することにより明らかになる。行なわれた２つの試験
について、具体的に説明する： （ａ）体重１８０−２２０ｇの両性のウィスター（Ｗｉ
ｓｔａｒ）ラットをウレタン（１．２５ｇ／ｋｇ．腹腔
内）で麻酔し、続いて自発呼吸させ直腸温度３７−３８
℃で、気管、頸動脈および頸静脈のカニューレ挿入を行
なった。動脈圧パラメータ（ＡＰ）および心拍数（Ｃ
Ｆ）を確定させてから、セロトニン−クレアチニン硫酸
塩複合物８０μｇ／ｋｇを迅速に静脈内に注射すること
によって、ベツォルト−ヤ−リッシュ（Ｂｅｚｏｌｄ−
Ｊａｒｉｓｃｈ）反射が誘発された。１０分後に、ＣＦ
およびＡＰを対照水準までもどしてから、本明細書中で
特許請求した生成物を静脈内に注射し、５分後にセロト
ニン−クレアチニン硫酸塩化合物の静脈内注射をくり返
して、ベツォルト−ヤ−リッシュ（Ｂｅｚｏｌｄ−Ｊａ
ｒｉｓｃｈ）反射の抑制を定量した。
【０００９】試験したすべての本化合物が、０．３ない
し１０μｇ／ｋｇの範囲内で静脈内に投与されたとき活
性であることが証明され、このためセロトニン５ＨＴ3
受容体の拮抗物質であることが証明された。
し１０μｇ／ｋｇの範囲内で静脈内に投与されたとき活
性であることが証明され、このためセロトニン５ＨＴ3
受容体の拮抗物質であることが証明された。
【００１０】（ｂ）意識のある犬におけるシスプラチナ
ム（ｃｉｓｐｌａｔｉｎｕｍ）に誘発された嘔吐の抑制
を研究した。本生成物を、シスプラチナムの投与（３ｍ
ｇ／ｋｇ、静脈内、１ｍｌ／ｋｇ）の３０分前および２
時間後に静脈内に投与した。シスプラチナムを投与した
後５時間、催吐エピソードの数を数えた。本発明の生成
物は、シスプラチナムに誘発された嘔吐を予防すること
において、メトクロラミド（ｍｅｔｈｏｃｈｌｏｒａｍ
ｉｄｅ）よりも活性であった。
ム（ｃｉｓｐｌａｔｉｎｕｍ）に誘発された嘔吐の抑制
を研究した。本生成物を、シスプラチナムの投与（３ｍ
ｇ／ｋｇ、静脈内、１ｍｌ／ｋｇ）の３０分前および２
時間後に静脈内に投与した。シスプラチナムを投与した
後５時間、催吐エピソードの数を数えた。本発明の生成
物は、シスプラチナムに誘発された嘔吐を予防すること
において、メトクロラミド（ｍｅｔｈｏｃｈｌｏｒａｍ
ｉｄｅ）よりも活性であった。
【００１１】
【発明の効果】これらの試験の結果は、本発明の化合物
が、５ＨＴ3 受容体水準でセロトニンの作用に拮抗し、
このためシスプラチナムおよび放射線のような抗ガン剤
により誘発される嘔吐を予防するために適切であり、偏
頭痛、不安およびその他の神経症疾患の予防ならびに治
療に潜在的に有用である。
が、５ＨＴ3 受容体水準でセロトニンの作用に拮抗し、
このためシスプラチナムおよび放射線のような抗ガン剤
により誘発される嘔吐を予防するために適切であり、偏
頭痛、不安およびその他の神経症疾患の予防ならびに治
療に潜在的に有用である。
【００１２】
【実施例】以下の例により本発明の化合物の製法を説明
する。製造例１ １−メチル−２−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンズ
イミダゾールの製造 ５ｇ（３０ミリモル）の２−クロロ−１−メチル−１Ｈ
−ベンズイミダゾールおよび１２．９ｇ（１５０ミリモ
ル）の無水ピペラジンの混合物を、１５分間１２５℃に
加熱した。この試薬混合物に、１０％ＮａＯＨ水溶液を
加え、ジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。得
られる有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ
た。溶媒を真空蒸留した後、油を得たが、この油をエー
テルで処理すると、融点が８０−２℃で１−メチル−２
−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールと
して特性決定される白色固体が４．５ｇ（６９％収率）
得られた。
する。製造例１ １−メチル−２−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンズ
イミダゾールの製造 ５ｇ（３０ミリモル）の２−クロロ−１−メチル−１Ｈ
−ベンズイミダゾールおよび１２．９ｇ（１５０ミリモ
ル）の無水ピペラジンの混合物を、１５分間１２５℃に
加熱した。この試薬混合物に、１０％ＮａＯＨ水溶液を
加え、ジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。得
られる有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ
た。溶媒を真空蒸留した後、油を得たが、この油をエー
テルで処理すると、融点が８０−２℃で１−メチル−２
−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールと
して特性決定される白色固体が４．５ｇ（６９％収率）
得られた。
【００１３】以下のものが同様にして製造された：−１
−フェニルメチル−２−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−
ベンズイミダゾール 融点：１２５−７℃、−１−（４
−フルオロフェニルメチル）−２−（１−ピペラジニ
ル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール 融点：８４−６℃、
−１−エチル−２−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール 融点（フマル酸塩）：１７０−２℃、
−１−プロピル−２−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール 融点（フマル酸塩）：１７５−７
℃、製造例２ １−メチル−２−［（４−エトキシカルボニル）−１−
ピペラジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造 ３．３ｇ（２０ミリモル）の２−クロロ−１−メチル−
１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび３．２ｇ（２０ミリモ
ル）の１−エトキシカルボニルピペラジンの混合物を、
２５分間１２０℃に加熱した。この試薬混合物に１０％
ＮａＯＨ水溶液を加え、ジクロロメタン（３×２０ｍ
ｌ）で抽出した。有機抽出物を集めて、無水硫酸ナトリ
ウムを用いて乾燥させ、溶媒を減圧で除去した。溶離剤
としてジクロロメタン／メタノール（９５／５）を用い
るカラムクロマトグラフィーにより精製して、４．８ｇ
（８４％収率）の生成物を、白色固体として得た。融
点：１２２−４℃ 以下のものを同様にして製造した：−１−メチル−２−
［（４−ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］−１
Ｈ−ベンズイミダゾール 融点（フマル酸塩）：１２３
−５℃ −１−フェニルメチル−２−［（４−ジフェニルメチ
ル）−１−ピペラジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
融点（フマル酸塩）：１５５−８℃製造例３ １−メチル−２−［（４−ヒドロキシメチル）−１−ピ
ペラジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造 ０．５ｇの水素化アルミニウムリチウムを、７５ｍｌの
乾燥エーテル中に懸濁させた。４．３ｇ（１５ミリモ
ル）の１−メチル−２［（４−エトキシカルボニル）−
１−ピペラジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを、室
温で１０時間かくはんしながら、ゆっくり添加した。こ
れを、水２０ｍｌおよび１０％ＮａＯＨ水溶液で加水分
解した。ろ過によって沈殿したアルカリ水酸化物類を分
離し、ろ液を３×２０ｍｌのジクロロメタンで抽出し
た。この有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムを用いて乾
燥させ、溶媒を真空で除去した。３．４ｇの油が残留し
たので、これを、溶離剤としてジクロロメタン／メタノ
ール（９／１）を用いるカラムクロマトグラフィーによ
って精製して、１．８ｇ（５０％収率）の上記生成物を
得た。融点８２−５℃。
−フェニルメチル−２−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−
ベンズイミダゾール 融点：１２５−７℃、−１−（４
−フルオロフェニルメチル）−２−（１−ピペラジニ
ル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール 融点：８４−６℃、
−１−エチル−２−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール 融点（フマル酸塩）：１７０−２℃、
−１−プロピル−２−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール 融点（フマル酸塩）：１７５−７
℃、製造例２ １−メチル−２−［（４−エトキシカルボニル）−１−
ピペラジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造 ３．３ｇ（２０ミリモル）の２−クロロ−１−メチル−
１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび３．２ｇ（２０ミリモ
ル）の１−エトキシカルボニルピペラジンの混合物を、
２５分間１２０℃に加熱した。この試薬混合物に１０％
ＮａＯＨ水溶液を加え、ジクロロメタン（３×２０ｍ
ｌ）で抽出した。有機抽出物を集めて、無水硫酸ナトリ
ウムを用いて乾燥させ、溶媒を減圧で除去した。溶離剤
としてジクロロメタン／メタノール（９５／５）を用い
るカラムクロマトグラフィーにより精製して、４．８ｇ
（８４％収率）の生成物を、白色固体として得た。融
点：１２２−４℃ 以下のものを同様にして製造した：−１−メチル−２−
［（４−ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］−１
Ｈ−ベンズイミダゾール 融点（フマル酸塩）：１２３
−５℃ −１−フェニルメチル−２−［（４−ジフェニルメチ
ル）−１−ピペラジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
融点（フマル酸塩）：１５５−８℃製造例３ １−メチル−２−［（４−ヒドロキシメチル）−１−ピ
ペラジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造 ０．５ｇの水素化アルミニウムリチウムを、７５ｍｌの
乾燥エーテル中に懸濁させた。４．３ｇ（１５ミリモ
ル）の１−メチル−２［（４−エトキシカルボニル）−
１−ピペラジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを、室
温で１０時間かくはんしながら、ゆっくり添加した。こ
れを、水２０ｍｌおよび１０％ＮａＯＨ水溶液で加水分
解した。ろ過によって沈殿したアルカリ水酸化物類を分
離し、ろ液を３×２０ｍｌのジクロロメタンで抽出し
た。この有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムを用いて乾
燥させ、溶媒を真空で除去した。３．４ｇの油が残留し
たので、これを、溶離剤としてジクロロメタン／メタノ
ール（９／１）を用いるカラムクロマトグラフィーによ
って精製して、１．８ｇ（５０％収率）の上記生成物を
得た。融点８２−５℃。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成５年１１月４日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正内容】
【発明の名称】 新規な２−ピペラジニルベンズイ
ミダゾール誘導体
ミダゾール誘導体
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アウレリオ オルハレス ベネロ スペイン国 ビスカヤ ネグリ ピ− オ − デル プエルト 24 (72)発明者 ネフタリ ガルシア ドミングエス スペイン国 48990 ビスカヤ ゲチョ アベニダ． デ ロス チョポス 43 １ オ−エ− (72)発明者 ビクタ− ルビオ ロヨ スペイン国 48990 ビスカヤ ゲチョ ビスケルレ 30 １ オ−シ− (72)発明者 ロサ ロデス ソラネス スペイン国 48990 ビスカヤ ゲチョ ビスケルレ 30 １ オ−シ−
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式：（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒは、水素原子、短鎖アルキル基および、４位
がハロゲンによって置換されているかまたは置換されて
いないフェニル基であり；そしてＲ1 は、水素原子、短
鎖アルコキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基および
ジフェニルメチル基である）の化合物、およびこれらの
薬学的に受容できる酸との付加塩。 - 【請求項２】 一般式（Ｉ）中のＲ1 がヒドロキシメチ
ル基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】 新規ベンズイミダゾール−ピペラジン誘
導体が； １．１−メチル−２−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール ２．１−フェニルメチル−２−（１−ピペラジニル）−
１Ｈ−ベンズイミダゾール ３．１−（４−フルオロフェニルメチル）−２−（１−
ピペラジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール ４．１−エチル−２−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール ５．１−プロピル−２−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−
ベンズイミダゾール ６．１−メチル−２−［（４−エトキシカルボニル）−
１−ピペラジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ７．１−メチル−２−［（４−ジフェニルメチル）−１
−ピペラジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ８．１−フェニルメチル−２−［（４−ジフェニルメチ
ル）−１−ピペラジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ９．１−メチル−２−［（４−ヒドロキシメチル）−１
−ピペラジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール であることを特徴とする、前記請求の範囲のいずれか１
項に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES9101147 | 1991-05-10 | ||
| ES9101147A ES2038532B1 (es) | 1991-05-10 | 1991-05-10 | Procedimiento de preparacion de nuevos derivados de 2-piperacinilbecimidazol. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH072795A true JPH072795A (ja) | 1995-01-06 |
Family
ID=8272328
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4144877A Pending JPH072795A (ja) | 1991-05-10 | 1992-05-11 | 新規な２−ピペラジニルベンズイミダゾール誘導体 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0512939B1 (ja) |
| JP (1) | JPH072795A (ja) |
| KR (1) | KR100227458B1 (ja) |
| AT (1) | ATE183741T1 (ja) |
| AU (1) | AU666477B2 (ja) |
| CA (1) | CA2068292A1 (ja) |
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