PT97882B - Processo de preparacao de novos derivados de 2-piperazinilbenzimidazol - Google Patents
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Description
PATENTE DE INVENÇÃO
DE
PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE 2-PIPERAZINILBENZIMIDAZOL
REQUERENTE
FABRICA ESPAROLA DE PRODUCTOS QUÍMICOS Y FARMACÊUTICOS, SA (FAES)
INVENTORES
AURÉLIO ORJALES-VENERO
ROSA RODES-SOLANES *****************************************************************************
O presente invento refere-se a uma serie de novos derivados de 2-piperazinilbenzimidazol de formula (I) e seus sais de adição com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, descrevendo-se o método de preparação dos mesmos.
Na formula (I) Re um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia curta, ou um radical fenilo, substituido ou não por um alogéneo na posição 4, e Rj é um ãtomo de hidrogénio, um radical alcoxicarbonilo de cadeia curta, um grupo hidroximeti lo ou um grupo difenilmetilo. 0 grupo alquilo de cadeia curta e um radical carbonado de uma a três unidades de carbono, tanto linear como ramificado; o grupo alcoxilo de cadeia curta ”e um resto 0R£ em que R£ tem o mesmo significado atribui do previamente a um grupo alquilo de cadeia curta; um halogeneo é fluor, cloro, bromo ou iodo. Também ficam compreendidos no presente invento os sais de adição destes compostos com ãcidos inorgânicos, tais como clorídrico, bromidríco, fosfórico e sulfurico, assim como com ãcidos orgânicos, tais como acético, fumãrico, tartarico, oxãlico e benzoico.
= 2 =
processo de preparação dos compostos mencionados consiste basicamente em fazer reagir um derivado halogenado de formula geral
CHgR em que R pode ser hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia curta e um radical fenilo, substituido ou não na posição quatro por um halogéneo, e X Ó um halogéneo, de preferência cloro, com um derivado da piperazina, de formula geral /“Λ
H-N N-R \_y em que Rj pode ser um átomo de hidrogénio, um radical alcoxicarhonilo e um grupo difenilmetilo.
A reacção realiza-se misturando quantidades equimoleculares dos reagentes (II) e (III), admitindo-se um excesso da piperazina (III), que pode chegar a ser de 5 a 1 relativamente ao derivado halogenado (II), e aquecendo a mistura de reacção entre 80 e 150QC durante um espaço de tempo compreendido entre cinco e trina minutos.
Os derivados halogenados (II) e as piperazinas (III), utilizadas na reacção são produtos, conhecidos e podem ser preparados por métodos convencionais.
As actívidades farmacológicas dos compostos referidos no presente invento foram postas a prova mediando experiências com animais utilizando processos farmacológicos bem estabelecidos. A titulo de exemplo citam-se duas das realizadas
a) Ratas Wistar de ambos os sexos, de 180-220g de peso, foram anestesiadas com uretano (1,25 g/Kg. i.p.), posteriorrnente submetidas a canulação de tra= 3 =
queia, artéria carotida e veia jugular, com respiração expontânea e a 37-382C de temperatura rectal. Uma vez estabelizados os parâmetros de pressão arterial (PA) e frequência cardíaca (FC), induziu-se o reflexo de Bezold-Jarisch por injecçâo intravenosa rápida de 80 pg/kg do complexo serotonina-creatinina sulfato. Dez minutos depois e apos recuperação de FC e PA a níveis constantes, injectaram-se i.v. os produtos aqui reivindicados e, a seguir a um período de cinco minutos, repetiu-se a injecçâo i.v. do complexo serotonina-creatinina sulfato, quantificando a inibição do reflexo de Bezold-Jarisch. Todos os compostos ensaiados mostraram actividade quando foram administrados iv na extensão compreendida entre 0,3 e 10 pg/kg, manifestando-se, portanto, como antagonistas dos receptores 5HT3 da serotonina.
b) Estudou-se a inibição do vomito induzido por cisplatino em cão consciente. Os produtos administraram-se por via endovenosa, 30 minutos antes e 2 horas depois do cisplatino (3 mg/kg i.v., 1 ml/kg). Contabilizou-se 0 numero de episódios eméticos ocorridos durante cinco horas a partir da administração do cisplatino.
Os produtos do presente invento foram mais activos que a metocloramida na prevenção do vomito induzido por cisplatino.
Os resultados destes ensaios demonstram que os compostos do invento antagonizam a acção da serotonina a nível dos receptores 5HT3 e, por conseguinte, estão indicados na prevenção do vomito induzido por agentes anticancerosos, tais como 0 cisplatino e as radiações, e são potencialmente úteis na profilaxia e tratamento da enxaqueca, ansiedade e outros transtornos neurãlgicos.
Os seguintes exemplos oferecem mais pormenores sobre 0 invento sem que este fique limitado de modo algum aos mesmos.
Exemplo 1
Preparação de l-metil-2-(l-piperazinil)-lH-benzimidazo1
Uma mistura de 5g (30 mmol) de 2-cloro -1-meti 1-lH-benzimidazol e 12,9 g (150 mmol) de piperazina anidra e aquecida a 125Q C durante 15 mi nu = 4 =
Ιη.
tos. Sobre a mistura de reacção juntam-se 50 ml. de dissolução aquosa de NaOH 10% e extrai-se com diclorometano (3 x 20 ml). Os extractos orgânicos reunidos secam-se sobre sulfato de sódio anidro. Depois de destilar o dissolvente no vacuo, obtem-se um óleo que, ao ser tratado com Óter, proporciona 4,5 g (69% rendimento) de um solido branco caracterizado como 1-meti1-2-(1-piperazini1)-lH-benzimidazol, cujo ponto de fusão Ó 80-22 C.
De forma análoga preparam-se:
- 1-FeniImeti1-1-(1-pi perazi ni1)-lH-benzimi dazol.
PF: 125-7° C.
- l-(4-Fluorofenilmetil)-2-(l-piperazinil)-lH-benzimidazol.
PF: 84-6° C.
- 1-Eti1-2-(1-piperazini1)-lH-benzimidazol. PF (fumarato): 170-2° C.
- 1-Propi1-2-(1-piperazini1)-lH-benzimidazol. PF (fumarato): 175-7° C.
Exemplo 2
Preparação de l-metil-2[(4-etoxicarbonil )-l-piperazinil]-lH-benzimidazol
Aquece-se durante 25 minutos a 120° C. uma mistura de 3,3 g (20 mmol) de 2-cloro-l-metil-lH-benzimidazol e 3,2 g (20 mmol) de l-etoxicarbonilpiperazina Sobre a mistura de reacção juntam-se 40 ml de solução aquosa de NaOH a 10% e extrai-se com diclorometano (3 x 20 ml). Os extractos orgânicos reunem-se, secam-se com sulfato sÓdico anidro e elimina-se o dissolvente a pressão reduzida. Obtem-se 4,8 g (84% rendimento) do produto como um sólido branco que se purifica por cromatografia de coluna, empregando como eluente diclorometano/metanol (95/5). PF: 122-42 C.
De forma anamoga preparam-se:
- 1-metil-2-[(4-difenilmeti 1)-1-piperazinil]-lH-benzimidazol.
PF (fumarato): 123-52 C = 5 = ΐη,
- 1-Fenilmeti1-2-Ε(4-di -fenilmetii)-1-pi perazi ni1j-lH-benzimi dazol.
PF (fumarato): 155-82 C.
Exemplo 3
Preparação de l-metil-2-[(hidroximetil)-l-piperazini1]-lH-benzimidazol
Suspendem-se 0,5 g de hidreto de 1itio e aluminio em 75 ml de eter seco. Adicionam-se lentamente 4,3 g (15 mmol) de l-metil-2-[(4-etoxicarbonil)-l-piperazinil]-lH-benzimidazol, mantendo a agitação durante dez horas ã temperatura ambiente. Hidraliza-se com 20 ml de ãgua e 10 ml de dissolução aquosa de NaOH a 10%. Separam-se os hidróxidos alcalinos precipitados por filtração e o filtrado extrai-se com 3 x 20 ml de diclorometano. Os extraetos orgânicos secam-se com sulfato sódico anidro e o dissolvente elimina-se no vacuo. Ficam 3,4 g de um Óleo que se purifica por cromatografia de coluna, empregando como eluente diclorometano/metanol (9/1), obtendo-se 1,8 g (50% rendimento) do produto do titulo. PF: 82-52 C.
Claims (9)
- REIVINDICAÇÕES14. Processo de preparação de compostos de fórmula geral em que R e um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia curta e um radical fenilo, substituído ou nao na posição quatro por um halogéneo, e é um ãtomo de hidrogénio, um radical alcoxicarbonilo de cadeia curta, um grupo hidroximetilo e um grupo difenilmetilo, assim como os seus sais de adição com = 6 = ácidos farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por fazer reagir uma piperazina com um derivado halogenado de benzimidazol durante um espaço de tempo entre cinco e trinta minutos, a uma temperatura entre 80 e 150Q C.23. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o derivado halogenado de benzimidazol ter por formula ch2r em que X e halogéneo, de preferência cloro, e R é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia curta ou um radical fenilo, substituído ou não na posição quatro por um halogéneo.35. Processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por a piperazina ter por formulaH-N (III) em que Rj pode ser um ãtomo de hidrogénio, um radical alcoxicarbonilo de cadeia curta, ou um grupo difenilmètilo.4§. Processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por os compostos, nos quais Rp na formula geral I, é um grupo hidroximetilo, se obterem por redução com um agente redutor apropriado como o hidreto de lítio e alumínio, dos correspondentes compostos em que R| Õ um grupo alcoxicarbonilo.53. Processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por os novos derivados de benzimidazol-piperazina serem:= Ί =1. 1-meti1-2-(1-pi perazi ni1)-ΙΗ-benzimi dazol.
- 2. 1-feni1 meti 1-2-(1-pi perazi ni1)-lH-benzimidazol.
- 3. l-(4-fluorofenilmetil)-2-(1-pi perazi ni1)-lH-benzimidazol.
- 4. 1-eti1-2-(1-piperazini1)-lH-benzimidazol.
- 5. 1-propi1-2-(1-pi perazi ni1)-lH-benzimidazol.
- 6. l-meti 1 -2-[(4-etoxi carboni1)-1-pi perazi ni1]-lH-benzimi dazol.
- 7. l-metil-2-[(4-difenilmeti 1)-1-piperazinil]-lH-benzimidazol.
- 8. 1-feniImeti1-2-E(4-di feni1 meti 1)-1-pi perazi ni1]-lH-benzimidazol.
- 9. l-meti1-2-[(4-hidroximeti1)-1-piperazinil]-lH-benzimidazol.
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