JPH07238022A - インターフェロン作用効果増強剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 【化１】 （ｎは１以上の数）にて示される３ーオキシゲルミルプ
ロピオン酸系化合物好ましくはその８員性構造体を主成
分とするインターフェロン作用効果増強剤を提供する。 【効果】本発明物質の使用により量依存的にインターフ
ェロンの抗ウイルス作用効果が著しく増強する。従って
高価なインターフェロンの使用量を減じても高い有効性
を維持する事ができる。また、Ｂ型Ｃ型慢性肝炎に関し
て、インターフェロンは薬効が充分ではないとされてい
たが、本発明はこの課題を解決する糸口をもたらす。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、以下式

【化３】 にて示される３ーオキシゲルミルプロピオン酸化合物で
好ましくは以下立体構造式

【０００２】

【化４】 （式中ＲはーＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ｍはプロパゲルマ
ニウムプロピルエステルの重量平均分子量から換算した
重量平均重合度であり１３７±８４［平均値１３７±標
準誤差（３б）］を示す） 最小構成単位（Ｏ_１／２）_３ＧｅＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ 実験式 Ｃ_６Ｈ_１０Ｇｅ_２Ｏ_７ を有
し、

【０００３】更に好ましくは前記化合物に作用活性化安
定化担体としての糖類あるいはセルロース系高分子性物
質ことにヒドロキシプロピルセルロースからなる投与用
形態を有し、３ーオキシゲルミルプロピオン酸0.005 〜
５重量％に対して作用活性化安定化担体を0.005 〜50重
量％を含む事を特徴とするインターフェロン作用効果増
強剤にかかる。

【０００４】

【従来技術】３ーオキシゲルミルプロピオン酸は複雑な
重合性を有し、多用な用途を有するため薬理活性の面か
ら近年極めて注目されている化合物であり、抗ウイルス
作用等が報告されている。（特許公告昭和57年53800
号）また、カルボキシエチルゲルマニウムセスオキサイ
ドはＧｅ１３２として古くから知られ、その１２員環構
造が報告されている。｛J.Am.Chem.Soc.98(25)8287(197
6 年）｝ところが、これらの化合物は合成ロットごとに
活性が異なっていたり、調剤等の操作により活性が低下
する等の問題点があった。

【０００５】本発明者等は３ーオキシゲルミルプロピオ
ン酸の本来の薬理活性の維持と安定的な薬理活性を維持
すべく製剤検討を進め、生体摂取後の作用活性状況につ
いても検討を行った結果、３ーオキシゲルミルプロピオ
ン酸の安定化剤として各種の物質を発見し（特許公開昭
和61年65819 号）糖類による活性増強効果も見出してい
る（特許公開昭和60年190714号）。また、本発明者等は
３ーオキシゲルミルプロピオン酸のインターフェロン産
生増強作用を発見したが（特許公開平成２年134318
号）、インターフェロンとの併用によるインターフェロ
ンの効果増強作用については明らかにされていなかっ
た。

【０００６】インターフェロン（以下『ＩＦＮ』と略記
する場合がある）とはウイルス感染等に際して動物細胞
が産生・分泌する糖蛋白の総称であり、現在α、β．γ
型に分類されており、天然材料からの抽出、遺伝子組替
技術により生産されており、『フェロン』、『スミフェ
ロン』、『キャンフェロン』、『ロフェロン』『イント
ロン』等の商標の下に市販されるに至っている。

【０００７】

【発明が解決しようとする問題点】カルボキシエチルゲ
ルマニウムセスオキサイドについてはJ.Am.Chem.Soc.98
(25)8287(1976 年) で構造が特定され、特許公告昭和57
年53800 号には３ーオキシゲルミルプロピオン酸系化合
物について各種物質存在の可能性が記載されているが、
これらの物質についてはいずれも上述の様な問題点があ
った。

【０００８】本発明者はこの様な３ーオキシゲルミルプ
ロピオン酸の合成操作、物理化学的操作の相違による活
性上の諸問題を解決すべく、特許公告昭和57年第53800
号に記載される化合物をはじめ各種公知の化合物群につ
いて追及した結果、複数の構造体の存在を発見し、高活
性体物質を特定する事により、これまでロットごとに活
性が異なったり、調剤、加工条件により活性が低下する
等の不可解な問題点を解決するに至った。

【０００９】また、インターフェロンは腫瘍、ウイルス
性肝炎の治療にも使用されているが、有効率が数割と低
く、毒性も高く、さらには薬価が高いために、医療費抑
制の観点から慢性肝炎の治療に対しては使用を制限する
ことが検討されており、有効率の向上方法、毒性の低
下、安価な生産法の開発が望まれていた。

【００１０】

【問題点を解決するための手段及び作用】本発明は、３
ーオキシゲルミルプロピオン酸の高活性構造体の発見と
共に、該化合物をインターフェロン治療に併用する事に
より、その効果を増強し、毒性を低減できうる事の発見
によるものであり、医薬として有用なインターフェロン
作用効果増強剤を提供するものである。

【００１１】本発明者等はインターフェロン治療の問題
点に着目し、起源、製法、投与方法の相違性、α、β．
γ型の活性の相違点に着目しその併用投与の可能性につ
いて検討した所、毒性を考慮しない場合、特定の疾患に
あっては、併用により治療効果が増強され、さらにま
た、生体をコントロールする事により治療効果がより向
上する現象を見出し本発明を完成するに至った。

【００１２】本発明の主目的はインターフェロンの作用
をより少量で引き出す、作用効果増強剤を提供すること
である。本発明の付随的な目的は、インターフェロンの
多量投与に伴う副作用の発現を抑制し同時に薬剤費用の
節減を果すものである。

【００１３】本発明に使用される３ーオキシゲルミルプ
ロピオン酸化合物は表１〜２記載の物理化学的性質を有
する。（表中本発明物質はＳＫ８１８として記載し、表
１は光散乱法による分子量測定結果を、表２は粉末Ｘ線
回析により求めた格子定数を示す。

【００１４】

【表１】

【００１５】

【表２】

【００１６】本発明による３ーオキシゲルミルプロピオ
ン酸を実際ヒトに投与する場合は、本発明物質を0.005
〜５重量％に対して作用活性化安定化担体を0.005 〜50
重量％を含むように調製された作用活性化組成物として
使用されることが好ましく、インターフェロン作用効果
増強剤として提供される。

【００１７】作用活性化安定化担体としては、糖類こと
に乳糖、ショ糖、デキストラン類がセルロース系高分子
性物質としてはヒドロキシプロピルセルロースが、天然
性高分子性物質としてはアルブミン等が使用される。さ
らには、これらに一般に使用されている直接的治療効果
の高い薬剤類（ウイルス性肝炎であれば抗ウイルス剤
が、アレルギー性疾患であれば抗アレルギー剤が、癌で
あれば抗癌剤類）を混合製剤化することもでき、この場
合は直接的治療効果の高い薬剤類の毒性が軽減され有効
な治療効果が期待できる。

【００１８】本発明によるインターフェロン作用効果増
強剤は、インターフェロンの投与前に単独で投与するこ
とも、インターフェロンと作用効果増強剤とを一緒にし
て組成物の形で同時に投与することも可能である。また
本発明によるインターフェロン作用効果増強剤は通常は
経口製剤として用いられるが、坐剤、鼻腔製剤、注射製
剤等としても利用する事もできる。

【００１９】（剤型及び投与量）本発明による３ーオキ
シゲルミルプロピオン酸は通常の製剤形態でも使用でき
うるものであるが、配合する薬剤との特性に合わせて腸
溶性とすることもできる。なお、本発明薬剤はヒトに投
与する場合の投与量としては、剤型、患者の年齢等に依
存するが、１〜１５００ｍｇの範囲内であり、成人（体
重50kg）に対する経口投与では１５０ｍｇ／日が好まし
い。

【００２０】

【実施例】以下には本発明物質の製造例、薬効薬理試験
例、製剤例をあげ本発明を更に詳細に説明する。

【００２１】製造例 ２５２ｇ（１モル）の３ートリクロロゲルミルプロピオ
ン酸をエチルアルコール２リットル中に溶解させ、この
溶液温を２０度Ｃに保ちつつ水１．５リットルを数時間
をかけて添加する。一昼夜放置した後、吸引濾過により
結晶を濾取し、アセトンにて洗浄し減圧乾燥する事によ
り、収率９０％で３ーオキシゲルミルプロピオン酸重合
体を得た。得られた本発明化合物を光散乱法により分子
量を測定、粉末Ｘ線回析により格子定数を求めた。結果
は表１〜２に示す通りであった。

【００２２】組成物製造例 ヒドロキシプロピルセルロース１に対して、本発明物質
２をエタノールを湿潤剤として練合し、５０度Ｃ以下の
温度で乾燥後粉末または粒状の組成物を得た。

【００２３】［カプセル］以下処方で常法によりカプセ
ル剤を調製した。 ３ーオキシゲルミルプロピオン酸重合体 １０．０ 乳 糖 １８０．０ ヒドロキシプロピルセルロース ２．７ステアリン酸マグネシウム １．８

【００２４】［錠 剤］以下処方にて圧縮錠剤を調整し
た。 ３ーオキシゲルミルプロピオン酸重合体 １０．０ 乳 糖 １５９．２ ＣＭＣーＮａ ８．０ 軽質無水ケイ酸 ２．０ ステアリン酸マグネシウム １．８ １８０．０ｍｇ

【００２５】薬理試験 試験例１ マウス肝炎ウイルス（ＭＨＶ）感染マウスに対するＩＦ
Ｎ−αとＳＫ８１８との併用効果 （１）実験方法 ＩＣＲ系マウスを１群１０匹とし、マウスＩＦＮ−αを
腹腔内投与、ＳＫ８１８を経口投与とし、１日１回３日
間連続投与した。２回目の投与の直前にＭＨＶ，Ｆｒｉ
ｅｎｄ株を２ＬＤ_５０の量で腹腔内に接種し、１４日後
まで生死を観察し、生存率を求めた。 （２）結果及び考察 下記の表３に結果を示した。ＩＦＮ−α ４×１０^４Ｉ
Ｕ／ｋｇの単独投与で有意な平均生存日数の延長効果が
認められ、ＳＫ８１８の併用ではＩＦＮ−αの効果をさ
らに用量依存的に有意に増強した。

【００２６】

【表３】

【００２７】試験例２ 単純ヘルペス１型ウイルス（ＨＳＶー１）感染マウスに
対するＩＦＮ−αとＳＫ８１８の併用効果 （１）実験方法 ＢＡＬＢ／ｃ系マウスを１群１０匹とし、ＨＳＶ−１
ＭＩＹＡＴＡ株を１０ＬＤ_５０の量で感染させた。ＩＦ
Ｎ−αはＨＳＶー１接種の１日前と接種直後の２回連続
腹腔内に投与し、ＳＫ−８１８はＨＳＶー１接種前１日
から接種後４日目まで５日間連続経口投与した。ＨＳＶ
−１感染２０日後まで状態を観察し生存率を求めた。 （２）結果及び考察 結果は下記の表４に示される通りであり、ＩＦＮ−α
４×１０^４ＩＵ／ｋｇの単独投与で有意な作用は認めら
れなかったが、ＳＫ−８１８はＩＦＮ−α４×１０^４
ＩＵ／ｋｇと併用で用量依存的に平均生存日数を有意に
延長させた。

【００２８】

【００２９】上記の試験例１〜２に示された結果はｉｎ
ｖｉｖｏにおいてＤＮＡウイルス（ＭＨＶ）、ＲＮＡ
ウイルスの何れに対してもインターフェロンの作用を増
強することを示している。

【００３０】

【発明の効果】本発明は有機ゲルマニウム化合物ことに
８員性構造体が、その量依存的にインターフェロンの抗
ウイルス作用効果が著しく増強する。従って高価なイン
ターフェロンの使用量を減じても高い有効性を維持する
事ができる。また、Ｂ型Ｃ型慢性肝炎に関して、インタ
ーフェロンは薬効が充分ではないとされていたが、本発
明はこの課題を解決する糸口をもたらす。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｆ 7/30 Ｂ (72)発明者 石 渡 義 郎 名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社三 和化学研究所内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式、 【化１】 （ｎは１以上の数）にて示される３ーオキシゲルミルプ
   ロピオン酸化合物で好ましくは以下立体構造式、 【化２】 （式中ＲはーＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ｍはプロパゲルマ
   ニウムプロピルエステルの重量平均分子量から換算した
   重量平均重合度であり１３７±８４［平均値１３７±標
   準誤差（３б）］を示す） 最小構成単位（Ｏ_１／２）_３ＧｅＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ 実験式 Ｃ_６Ｈ_１０Ｇｅ_２Ｏ_７ にて示される化合物を主成分とするインターフェロン作
   用効果増強剤。