CN101084892A - 一种抗呼吸道病毒的药物及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种通式(I)的化合物，其中HO－表示羟基，Br－表示溴，CH3－表示甲基，CH2N(CH3)2－表示二甲氨甲基，COOC2H5－羟酸乙酯。以该化合物为活性成分的药物组合物对柯萨奇B3病毒、腺病毒Ad7、副流感病毒、鼻病毒的明显抗病毒作用，以及该药在制备抗柯萨奇病毒、腺病毒Ad7、副流感病毒、鼻病毒药物中的应用，该药具有良好的抗病毒活性。
Description
原案申请日：2005年04月26日
原案申请号：200510018613.9
原案发明名称：一种抗呼吸道病毒的药物及用途
技术领域
本发明涉及一种抗病毒新药盐酸阿比朵尔，以及该药的抗多种呼吸道病毒的作用。具体地说，本发明属于一种具有良好抗病毒活性的新化合物，该化合物在制备能发挥抗柯萨奇病毒B3、腺病毒Ad7、副流感病毒、鼻病毒药物中的应用。
背景技术
流感和急性呼吸道病毒感染为临床上发病率高、发病范围广的疾病，因流感病毒具有抗原变异性，加之其具有多重耐药性，亟需一种安全有效的治疗和预防的药物。化学药物在治疗流感和ARVI上占有极为重要的地位。迄今为止，金刚烷胺和金刚烷胺衍生物金刚乙胺作为抗病毒药物已在临床广泛应用，但其活性范围较窄(仅对A型流感病毒有效)，且具有副作用，而且随着临床应用其耐药性亦同时增加。盐酸阿比朵尔是非核苷类抗病毒药物，是前苏联药物化学研究中心首先研制的，1993年在俄罗斯首次上市，是一新的抗病毒药物和免疫刺激剂，用于防治流行性感冒和其它急性呼吸道病毒感，它对甲、乙型流感病毒的抗病毒活性最为显著，该药能抑制甲、乙型流感病毒复制的早期阶段，能抑制病毒与细胞浆膜的融合以及病毒与内吞囊泡之间的膜融合(PH＝5.0)。同时盐酸阿比朵尔在体内还可诱导产生干扰素，对巨噬细胞的吞噬功能有显著的活化作用，具有免疫调节作用。而该药在抗抗柯萨奇病毒B3、腺病毒Ad7、副流感病毒、鼻病毒的作用还未见报道和发现。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有药用价值的化合物-盐酸阿比朵尔，该化合物对流感病毒甲型和乙型疗效和预防明显，服用方便，耐受良好。
本发明的另一个目的在于提供一种盐酸阿比朵尔在制备抗柯萨奇病毒、腺病毒Ad7、副流感病毒、鼻病毒药物中的应用。
一种抗病毒新药——盐酸阿比朵尔(Arbidol Hydrochloride)，化学名为6-溴-4-(二甲氨甲基)-5-羟基-1-甲基-2-(苯硫甲基)-1H-吲哚-3-羟酸乙酯盐酸盐-水合物，为白色晶状粉末，分子量531.89，不含影响生物活性的额外化合物和其他杂质。其化学结构式如下：
其中HO-表示羟基，Br-表示溴，CH3-表示甲基，CH2N(CH3)2-表示二甲氨甲基，COOC2H5-羟酸基，HCL表示盐酸，-CH2S-表示硫甲基，H2O表示水。
盐酸阿比朵尔具有抗柯萨奇病毒B3、腺病毒Ad7、副流感病毒、鼻病毒的药效学作用，且在抗病毒生物合成中有明显的抗病毒作用。
以2和3为起始原料，经加成、环合、溴化、酰化、取代和Mannich反应制得目标化合物1。反应总收率26.6％。合成技术路线如下：
盐酸阿比朵尔为水溶性药物，但溶解度一般，DMSO(二甲基亚砜)可促进其溶解。是否含有促溶剂DMSO、药物灭菌方式以及药物作用细胞时间等因素影响盐酸阿比朵尔对HEp-2细胞(人咽喉癌细胞)和HEL细胞(人胚肺细胞)的毒性。药物对细胞毒性作用表现为折光性增加，壁厚，变圆，破碎，脱落，并且吸光值下降。药物对细胞的毒性作用在一定范围内随着药物浓度的增加，细胞存活率降低。
盐酸阿比多尔体外具有抗柯萨奇病毒作用，盐酸阿比朵尔抗柯萨奇病毒生物合成组能明显减轻CVB3感染细胞CPE程度，随着药物剂量的增加，细胞皱缩、变圆、脱落、碎裂等CPE特征逐渐减弱。盐酸阿比朵尔能降低上清中病毒滴度，病毒抑制率与药物浓度呈正相关，病毒滴度则与药物浓度呈负相关。盐酸阿比朵尔抗CVB3指数(TI)药物抗病毒生物合成组＞药物抗病毒吸附8h组＞药物直接灭活组。
盐酸阿比朵尔有明显抑制腺病毒Ad7生物合成的作用，表现在：随着药物浓度的增加，细胞肿胀变圆，折光度增强等典型CPE逐渐减弱，病毒抑制率明显升高。在一定药物浓度的范围内，随着药物浓度的增加，对Ad7的抑制率增加，并表现出量效关系。盐酸阿比朵尔对腺病毒侵入无阻断(预防)作用，亦无直接杀伤作用。
盐酸阿比朵尔有体外抗副流感病毒作用，能明显干扰病毒生物合成，随着药物浓度的增加，细胞肿胀、变圆、合胞体形成等典型CPE逐渐减弱，病毒抑制率明显升高。且在一定浓度范围内，随着药物浓度的增加，对RSV的抑制率增加，并表现出量效关系。盐酸阿比朵尔能阻止RSV病毒的吸附与穿入细胞，且预先作用6h疗效明显强于预先作用2h。盐酸阿比朵尔对副流感病毒无直接杀伤作用。
盐酸阿比朵尔对鼻病毒在HEL细胞中的增殖有明显的抑制作用，随着药物浓度的增加，细胞皱缩、变圆、脱落、折光性增强等CPE特征逐渐减弱，病毒抑制率升高，药物抗病毒活性增强，药物浓度与病毒抑制率之间呈正相关。
盐酸阿比朵尔在制备抗柯萨奇病毒、腺病毒Ad7、副流感病毒、鼻病毒等急性呼吸道病毒感染药物中的应用。
盐酸阿比朵尔可制成薄膜包衣片、胶囊剂、颗粒剂、分散剂，口服。制备上述制剂时，可使用常规的制剂技术。在治疗急性呼吸道病毒感染及其并发症的药物中可加入该药成分或在治疗过程中联合用药使用该药。国外研究报道，盐酸阿比朵尔作为抗病毒药物进行临床研究从1983到1990年的流感爆发期间，共包括9500为患者。对于成年人阿比朵尔包衣片作为治疗和预防由A、B型病毒引起的流感和其它急性呼吸道病毒感染的药物服用0.1g。治疗流感，阿比朵尔建议口服0.2g，饭前服用，每日4次，连续3天。对于与危重病人接触的人来说，预防流感建议饭前口服0.2g，每日1次，连续5～10天。对于处于流感时期的急性呼吸道疾病的预防，阿比朵尔建议饭前口服0.1g，每周2次，连续20天。阿比朵尔在有9000多名患者参与的临床研究中表现很好的耐药性；未见副作用报道。
本发明与现有技术相比具有以下优点和效果：1.对流感病毒甲型和乙型均有效。2.既有治疗作用，也有预防作用；3.兼有直接抑制病毒和诱导内源性干扰素的双重作用。4.可口服给药，使用方便。5.为非核苷类化合物，毒性低、耐受良好。
具体实施方式
实施例1：盐酸阿比朵尔对HEp-2细胞和HEL细胞的细胞毒性
用胰蛋白酶将生长良好的HEp-2细胞和HEL细胞分散成单个细胞悬液，按1×105/ml浓度分种于96孔板，每孔0.1ml，置37℃、5％CO2培养箱中培养24h。待细胞长成单层后，弃培养液上清，换含不同浓度的含药维持液，每个浓度设四个复孔，并设正常细胞对照。继续培养48h，弃培养上清，每孔加入含5mg/mlMTT(四甲基偶氮唑盐)的不含血清的MEM培养基50μl，置CO2培养箱中继续培养2～3h后，弃MTT上清，PBS洗3次，每孔加溶解液(DMSO：乙醇体积比为1∶1)100μl，振荡5～10分钟，在酶标仪570nm波长处读取OD值，并根据以下公式计算细胞存活率，找出药物对细胞的半数中毒浓度(TD50)和最大无毒浓度(TD0)。
细胞存活率(％)＝(实验孔OD值/对照组OD值)×100％
药物对两种细胞的毒性作用均表现为为折光性增加，壁厚，变圆，破碎，脱落，并且吸光值下降。药物对细胞的毒性作用在一定范围内随着药物浓度的增加，细胞存活率降低，结果见下表
表1 不同灭菌方式下盐酸阿比朵尔对HEp-2细胞和HEL细胞的毒性作用
| 实验组别 | 不同药物浓度(μg/mL)时的细胞存活率(％) | TC50 | ||||||||||
| 10 | 20 | 40 | 80 | 100 | 160 | 250 | 320 | 500 | 640 | 1000 | ||
| 1组2组3组4组 | 117102.499.0589 | 6992.8084.3273 | 7080.6060.8080 | 63-44.1867 | -81.07-- | 26-41.8039 | -70.4-- | 32--40 | -69.33-- | 28--43 | -51.2-- | 199.2986.5485.39464.5 |
-表示个别浓度没有做
1组盐酸阿比朵尔用二甲基亚砜(DMSO)与双蒸水(V∶V为1∶1)制成水剂，过滤除菌后对HEp-2细胞的毒性。
2组盐酸阿比朵尔用二甲基亚砜(DMSO)与双蒸水(V∶V为1∶9)溶解，过滤除菌后对HEp-2细胞的毒性。
3组盐酸阿比朵尔用二甲基亚砜(DMSO)与双蒸水(V∶V为1∶9)溶解，8磅15min高压后对HEp-2细胞的毒性。
4组盐酸阿比朵尔用ddH2O制成水剂，过滤除菌后对HEL细胞的毒性。
实施例2：盐酸阿比朵尔体外抗柯萨奇病毒作用
拟定盐酸阿比朵尔对CVB3的作用分成四个组。I组(药物抗病毒生物合成组)：先加病毒液吸附细胞2h后再加含药维持液。II组(药物直接作用组)：病毒液与不同浓度的药物作用2h，然后将混合液与细胞孵育2h后更换细胞维持液。III组和IV组(药物抗病毒吸附2h、8h组)：将不同浓度的药物加入到细胞内分别作用2h、8h后，弃去药液，再加病毒液，吸附2h后更换细胞维持液。
上述四组实验组每孔剂量设4个重复孔，同时设立未感染细胞对照、病毒对照和溶剂对照。35℃、5％CO2培养，每天于倒置显微镜下观察细胞变化。待病毒对照孔细胞病变(Cytopathic effect，CPE)程度呈+++～++++，且对照细胞正常时，MTT法进行活细胞染色，在570nm波长读取OD值，根据OD值判断不同浓度药物对病毒抑制作用的大小，公式如下：
取实验孔、病毒对照孔、细胞对照孔的培养上清液系列对数稀释，测定TCID50
Probit回归方法计算药物半数中毒浓度(TD50)和半数有效浓度(ED50)，治疗指数(TI)＝药物半数中毒浓度(TD50)/半数有效浓度(ED50)，用Reed-Muench法计算病毒的TCID50，应用LSD方法进行不同组别之间的两两比较，判断其间差别有无显著性，数据处理用SPSS 11.5软件完成。
实验表明盐酸阿比多尔抗病毒生物合成组能明显减轻CVB3感染细胞CPE程度，阿比朵尔抗病毒生物合成组中随着药物剂量的增加，细胞皱缩、变圆、脱落、碎裂等CPE特征逐渐减弱。阿比朵尔能降低上清中病毒滴度，病毒抑制率与药物浓度呈正相关，病毒滴度则与药物浓度呈负相关。DMSO对照组显示DMSO无抗病毒作用。盐酸阿比朵尔抗CVB3指数(TI)药物抗病毒生物合成组＞药物抗病毒吸附8h组＞药物直接灭活组，说明该药主要是通过抑制病毒生物合成而发挥抗病毒作用。
表2 盐酸阿比朵尔抗CVB3不同作用方式时病毒抑制率比较
| 实验组别 | 药物浓度(μg/mL) | ED50(μg/mL) | TI | |||||
| 5 | 10 | 20 | 40 | 80 | 60 | |||
| I组 ①②II组 ①②III组 ①②IV组 ①② | 010-11.3010-11.317.8910-11.320.5310-11.3 | 44.6310-6.312.3510-11.320.6410-11.324.8010-11.3 | 46.8310-5.835.8010-8.827.9810-11.340.8010-5.8 | 73.2810-2.341.9810-6.327.0610-11.347.7310-6.3 | 75.4810-2.345.6810-6.328.9010-11.348.2710-5.8 | 66.6710-4.345.6810-6.327.0610-11.344.5310-6.3 | 46.48(p＜0.01)138.59(p＜0.01)578.44(p＞0.05)134.10(p＜0.01) | 19.296.471.556.69 |
I组：药物抗病毒生物合成组；II组：药物直接作用组；III组：药物抗病毒吸附2h组；IV组：药物抗病毒吸附8h组；①：病毒抑制率；②：上清病毒滴度
实施例3：盐酸阿比朵尔体外抗腺病毒Ad7作用
拟定盐酸阿比朵尔对腺病毒Ad7的作用分成四个组。I组(药物抗病毒生物合成组)：先加病毒液吸附细胞2h后再加含药维持液。II组(药物直接作用组)：病毒液与不同浓度的药物作用2h，然后将混合液与细胞孵育2h后更换细胞维持液。III组、IV组和V组(药物抗病毒吸附2h、4h、8h组)：将不同浓度的药物加入到细胞内分别作用2h、4h、8h后，弃去药液，再加病毒液，吸附2h后更换细胞维持液。
上述五组实验组每孔剂量设4个重复孔，同时设立未感染细胞对照、病毒对照和溶剂对照。35℃、5％CO2培养，每天于倒置显微镜下观察细胞变化。待病毒对照孔细胞病变(Cytopathic effect，CPE)程度呈+++～++++，且对照细胞正常时，MTT法进行活细胞染色，在570nm波长读取OD值，根据OD值判断不同浓度药物对病毒抑制作用的大小，公式如下：
Probit回归方法计算药物半数中毒浓度(TD50)和半数有效浓度(ED50)，治疗指数(TI)＝药物半数中毒浓度(TD50)/半数有效浓度(ED50)，用LinearRegression对药物剂量与其产生的细胞效应(细胞存活率、抑制率)进行相关性分析，判断是否存在量效关系。
实验结果表明盐酸阿比朵尔有明显抑制腺病毒Ad7生物合成的作用，表现在：随着药物浓度的增加，细胞肿胀变圆，折光度增强等典型CPE逐渐减弱，病毒抑制率明显升高。在一定药物浓度的范围内，随着药物浓度的增加，对Ad7的抑制率增加，并表现出量效关系。盐酸阿比朵尔对腺病毒侵入无阻断(预防)作用，亦无直接杀伤作用。结果见下表：
表3盐酸阿比朵尔对Ad7生物合成的抑制作用
| 药物剂量(μg/mL) | 细胞病变效应 | 病毒抑制率％ | ED50(μg/mL) | TI |
| 51015202530细胞对照病毒对照 | +++++++++++--++++ | 26.1037.6150.3760.1565.5387.581000 | 15.39 | 4.26 |
++++：75％以上细胞病变；+++：75％～50％细胞病变；++：50％～25％细胞病变；+：25％以下细胞病变；-：无细胞病变
实施例4：盐酸阿比朵尔体外抗副流感病毒作用
拟定盐酸阿比朵尔对副流感病毒的作用分成四个组。I组(药物抗低滴度病毒生物合成组)：先加病毒液10-2吸附细胞2h后再加含药维持液。II组(药物抗高滴度病毒生物合成组)：先加病毒液10-3吸附细胞2h后再加含药维持液。III组和IV组(药物抗病毒吸附2h、6h组)：将不同浓度的药物加入到细胞内分别作用2h、6h后，弃去药液，再加病毒液，吸附2h后更换细胞维持液。
上述四组实验组每孔剂量设4个重复孔，同时设立未感染细胞对照、病毒对照和溶剂对照。35℃、5％CO2培养，每天于倒置显微镜下观察细胞变化。待病毒对照孔细胞病变(Cytopathic effect，CPE)程度呈+++～++++，且对照细胞正常时，MTT法进行活细胞染色，在570nm波长读取OD值，根据OD值判断不同浓度药物对病毒抑制作用的大小，公式如下：
Probit回归方法计算药物半数中毒浓度(TD50)和半数有效浓度(ED50)，治疗指数(TI)＝药物半数中毒浓度(TD50)/半数有效浓度(ED50)，用LinearRegression对药物剂量与其产生的细胞效应(细胞存活率、抑制率)进行相关性分析，判断是否存在量效关系。
实验结果表明盐酸阿比朵尔有体外抗副流感病毒作用，能明显干扰病毒生物合成，随着药物浓度的增加，细胞肿胀、变圆、合胞体形成等典型CPE逐渐减弱，病毒抑制率明显升高。且在一定浓度范围内，随着药物浓度的增加，对RSV的抑制率增加，并表现出量效关系。盐酸阿比朵尔能阻止RSV病毒的吸附与穿入细胞，且预先作用6h疗效明显强于预先作用2h。盐酸阿比朵尔对副流感病毒无直接杀伤作用。结果见下表：
表4 盐酸阿比朵尔抗副流感病毒不同作用方式时病毒抑制率比较
| 实验组别 | 药物浓度(μg/mL) | ED50(μg/mL) | TI | ||||||||
| 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12.5 | 15 | 20 | 25 | |||
| I组II组III组IV组 | 40.23--27.76 | 58.620-34.63 | 66.6710.67-46.30 | 70.1118.970- | -20.55-52.14 | -28.592.6878.60 | 81.6050.195.60- | -50.5936.9877.56 | --40.39- | 2.4617.6425.188.00 | 34.714.843.3910.67 |
I组：药物抗低滴度病毒生物合成组；II组：药物抗高滴度病毒生物合成组；III组：药物抗低滴度病毒吸附4h组；IV组药物抗低滴度病毒吸附6h组
实施例5：盐酸阿比朵尔体外对鼻病毒增殖的抑制作用
先用100TCID50/0.1ml的鼻病毒每孔0.1ml感染细胞，吸附2h后，吸去病毒，加入不同浓度的药物，每孔剂量设4个重复孔，同时设立未感染细胞对照、病毒对照和溶剂对照。35℃、5％CO2培养，每天于倒置显微镜下观察细胞变化。待病毒对照孔细胞病变(Cytopathic effect，CPE)程度呈+++～++++，且对照细胞正常时，MTT法进行活细胞染色，在570nm波长读取OD值，根据OD值判断不同浓度药物对病毒抑制作用的大小，公式如下：
Probit回归方法计算药物半数中毒浓度(TD50)和半数有效浓度(ED50)，治疗指数(TI)＝药物半数中毒浓度(TD50)/半数有效浓度(ED50)，用LinearRegression对药物剂量与其产生的细胞效应(细胞存活率、抑制率)进行相关性分析，判断是否存在量效关系。
盐酸阿比朵尔对鼻病毒在HEL细胞中的增殖有明显的抑制作用，随着药物浓度的增加，细胞皱缩、变圆、脱落、折光性增强等CPE特征逐渐减弱，病毒抑制率升高，药物抗病毒活性增强，药物浓度与病毒抑制率之间呈正相关。结果见下表：
表5 盐酸阿比朵尔抗鼻病毒作用
| 药物浓度(μg/mL) | ED50(μg/mL) | |||||
| 8 | 16 | 32 | 64 | 128 | ||
| 病毒抑制率(％) | 14 | 19 | 57 | 58 | 157 | 44.4 |
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1、盐酸阿比朵尔在制备抗腺病毒Ad7药物中的应用。
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: HUBEI QIANJIANG PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: WUHAN UNIVERSITY Effective date: 20110610 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 430072 LUOJIASHAN, WUCHANG, WUHAN CITY, HUBEI PROVINCE TO: 433133 SPECIAL NO. 1, ZHANGHUA SOUTH ROAD, QIANJIANG CITY, HUBEI PROVINCE |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20110610 Address after: 433133 Qianjiang city of Hubei Province Zhang Hua Road No. 1. Patentee after: Hubei Qianjiang Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 430072 Hubei city of Wuhan province Wuchang Luojiashan Patentee before: Wuhan University |
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| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20091216 Termination date: 20140426 |