JPH0723793A - 新規物質ｄｃ１１４−ａ１ - Google Patents

新規物質ｄｃ１１４−ａ１

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JPH0723793A
JPH0723793A JP5170455A JP17045593A JPH0723793A JP H0723793 A JPH0723793 A JP H0723793A JP 5170455 A JP5170455 A JP 5170455A JP 17045593 A JP17045593 A JP 17045593A JP H0723793 A JPH0723793 A JP H0723793A
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Japan
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new substance
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JP5170455A
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Hirofumi Nakano
洋文 中野
Noboru Fujii
昇 藤井
Tamio Mizukami
民夫 水上
Yoichi Uosaki
洋一 宇於崎
Katsunori Kita
克則 北
Eiji Kobayashi
英二 小林
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KH Neochem Co Ltd
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Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C12P17/181—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system, e.g. Salinomycin, Septamycin

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Abstract

(57)【要約】 【目的】 優れた抗菌および抗腫瘍作用を有する新規物
質DC114-A1を提供する。 【構成】 式（Ｉ）

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗菌および抗腫瘍作用を
有し、抗菌剤および抗腫瘍剤として有用である新規物質
DC114-A1に関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明に関連した骨格を有する化合物と
しては、式(II)
【０００３】
【化２】
【０００４】で表されるDC114-Cが知られている（特開
平３−１５５７９３号公報）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
た抗菌および抗腫瘍作用を有する化合物を提供すること
にある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、式
（Ｉ）
【０００７】
【化３】
【０００８】で表される抗菌および抗腫瘍作用を有する
新規物質 DC114-A1 が提供される。この化合物はストレ
プトマイセス属に属する微生物を培養することによって
得られる。以下に本発明を詳細に説明する。
【０００９】DC114-A1の理化学的性質: （１）分子量：548 （２）分子式：C29H24O11 （３）質量分析：高分解能 FAB マススペクトル（マト
リックス：m - ニトロベンジルアルコール）：m / z am
u 測定値：549.1402 (M+H)+ 計算値：549.1397（C29H25O11 として）
【００１０】（４）比旋光度： [α]D 26 = - 53.8°
（c = 0.03, アセトン) （５）紫外部吸収スペクトル（メタノール中で測定）：
λmax (ε) ；224.5 (18,000), 275.0 (32,100), 408.
0 (7,800) （６）赤外部吸収スペクトル（KBr 錠剤法で測定）：ν
max cm-1；3469, 1726, 1697, 1653, 1396, 1294, 127
1, 1117, 1093
【００１１】（７）13C-NMR スペクトル（100 MHz, DMS
O-d6 溶液）：δ ppm（多重度）；206.0 (s), 195.0
(s), 189.2 (s), 178.1 (s), 164.3 (s), 158.4 (s), 1
54.2 (s), 138.5 (s), 128.2 (s), 127.5 (s), 125.0
(s), 121.6 (s), 120.8 (d),112.9 (d), 110.8 (d), 11
0.7 (s), 75.3 (d), 74.5 (d), 64.2 (d), 64.1 (d), 6
3.9 (s), 57.8 (d), 57.1 (s), 48.5 (d), 43.7 (t), 4
2.3 (t), 22.9 (q),14.3 (q), 12.5 (q)
【００１２】（８）1H-NMR スペクトル（400 MHz, DMSO
-d6 溶液）：δ ppm（積分、多重度、結合定数（H
z））；12.34 (1H,br.s), 8.18 (1H,s), 7.83 (1H,s),
6.46 (1H,s), 5.47 (1H,m), 4.85 (1H,dd,11.4,3.1),
4.51 (1H,dq,6.7,6.7), 4.43 (1H,br.d,6.7), 4.31 (1
H,s), 3.26 (1H,ddd,6.6,4.1,2.5), 3.19 (1H,d,6.6),
2.95 (1H,t,4.7), 2.88 (1H,dd,5.0,2.5), 2.85 (1H,d
d,14.0,11.4), 2.80 (3H,d,0.8), 2.57 (1H,dd,14.0,3.
1), 1.88 (3H,s), 1.15 (3H,d,6.7)
【００１３】（９）溶解性：ジメチルスルホキシド（DM
SO) 、メタノールおよびアセトンに可溶、水、酢酸エチ
ル、クロロホルムおよび n - ヘキサンには難溶。 （１０） 呈色反応：ヨード試薬に陽性。 （１１）物質の色、性質：黄色粉末。 （１２）薄層クロマトグラフィー：シリカゲル薄層（HP
TLC plate Art. 15647,Merck社製） トルエン：アセトン（2:1 v/v ）の展開溶媒で Rf 値は
0.4。
【００１４】クロロホルム：メタノール（20:1 v/v）の
展開溶媒で Rf 値は 0.6。
【００１５】展開後 DC114-A1 のスポットは、バチルス
ズブチリス(Bacillus subtilis)を用いるバイオアッ
セイ、熱硫酸および紫外部吸収により検出できる。次に
DC114-A1 の生物活性について説明する。なお、対照化
合物として DC114-Cを用いた。
【００１６】（Ａ）各種細菌に対する抗菌作用 各種細菌に対する最小生育阻止濃度（MIC）を第１表に
示す。抗菌活性はバクトトリプトン（Difco 社製）3 g
/l、肉エキス 3 g / l、酵母エキス 1 g / l、グルコ
ース 1 g / l、寒天 16g / l の組成からなる培地（pH
7）を用いて寒天希釈法により測定した。
【００１７】
【表１】
【００１８】（Ｂ）HeLaS3細胞に対する生育阻害 96穴マイクロタイタープレートに10％牛胎児血清および
2 mMグルタミンを含むMEM 培地（日水製薬社製；以下、
培地Ａと称す）で3X104 個/ml に調製したHeLaS3細胞
（ATCC HTB22）を0.1ml ずつ該プレートの各穴に分注し
た。該プレートを炭酸ガスインキュベータ内で37℃、20
時間培養後、これに培地A により適宜希釈した試験化合
物を0.1ml ずつ加え、炭酸ガスインキュベーター内で37
℃、1 時間培養した。培養上清を除去後、残渣に培地A
および0.02％ニュートラルレッドからなる培地を0.1ml
ずつ加え、37℃で1 時間炭酸ガスインキュベータ内で培
養し、細胞を染色した。培養上清を除去後、残渣を生理
食塩水で1 回洗浄した。ついで0.001N塩酸/30 ％エタノ
ールで色素を抽出後、マイクロプレートリーダーにより
550nm の吸光度を測定した。無処理細胞と既知濃度の試
験化合物で処理した細胞の吸光度を比較することにより
細胞の増殖を50％阻害する試験化合物濃度（IC 50）を算
出した。その結果を第２表に示す。
【００１９】
【表２】
【００２０】次にDC114-A1の製造法について説明する。
DC114-A1はストレプトマイセス属に属し、DC114-A1を生
産する能力を有する微生物を培地に培養し、培養物中に
DC114-A1を生成蓄積させ、該培養物からDC114-A1を採取
することによって得ることができる。
【００２１】DC114-A1生産菌株としてはストレプトマイ
セス属に属し、DC114-A1生産能を有する菌株であればい
ずれの菌株でも用いることができる。またこれらの菌株
の人工的変異方法、たとえば紫外線照射、X 線照射、変
異誘起剤処理などによって変異させた変異株あるいは自
然的に変異した変異株でも DC114-A1 を生産するもので
あれば本発明に用いることができる。代表的菌株として
DO-114 株があげられる。
【００２２】該菌株はブダペスト条約に基づき、工業技
術院微生物工業技術研究所に微工研条寄第 2641 号（FE
RM BP-2641）として寄託されている（原寄託日：平成元
年11月8 日)(特開平３−１５５７９３号公報）。次に D
C114-A1 生産菌の培養法について述べる。本発明のDC11
4-A1の生産菌の培養においては通常の放線菌の培養法が
一般に用いられる。
【００２３】培地としては資化可能な炭素源、窒素源、
無機物および必要な生育、生産促進物質を程よく含有す
る培地であれば合成培地、天然培地いずれでも使用でき
る。炭素源としてはグルコース、澱粉、デキストリン、
マンノース、フラクトース、シュクロース、ラクトー
ス、キシロース、アラビノース、マンニトール、糖蜜な
どが単独または組合せて用いられる。さらに、菌の資化
能によっては炭化水素、アルコール類、有機酸なども用
いられる。
【００２４】窒素源としては塩化アンモニウム、硝酸ア
ンモニウム、硫酸アンモニウム、硝酸ナトリウム、尿
素、ペプトン、肉エキス、酵母エキス、乾燥酵母、コー
ン・スチープ・リカー、大豆粉、カザミノ酸などが単独
または組合せて用いられる。そのほか、必要に応じて塩
化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、炭酸
カルシウム、リン酸二水素カリウム、硫酸第一鉄、塩化
カルシウム、硫酸マンガン、硫酸亜鉛、硫酸銅などの無
機塩類を加える。さらに、使用菌の生育や DC114-A1 の
生産を促進する微量成分を適当に添加することができ
る。
【００２５】培養法としては、液体培養法、特に深部撹
拌培養法が適している。培養は温度16〜37℃、好ましく
は25〜32℃、pH 4〜10、好ましくは 6〜8 で行われ、通
常 1〜7 日で完了し、目的物質DC114-A1が培養液中およ
び菌体中に生成蓄積される。培地のpH調整にはアンモニ
ア水や炭酸アンモニウム溶液などが用いられる。培養物
中の生成量が最大に達したときに培養を停止する。
【００２６】培養物からDC114-A1の単離精製は、微生物
代謝生産物をその培養物から単離精製するために常用さ
れる方法に従って行われる。例えば培養物を濾過により
培養濾液と菌体に分け、菌体をクロロホルム、アセトン
などで抽出する。ついで、抽出液と培養濾液とを併せ
て、ポリスチレン系吸着剤、例えばダイヤイオン HP20
（三菱化成社製）などに通塔して活性成分を吸着させ、
ついで酢酸エチル、アセトンなどで溶出する。溶出液を
濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー、
高速液体クロマトグラフィーなどにより、DC114-A1を得
る。なお、培養、精製操作中のDC114-A1の動向はバチル
ス ズブチリスNo.10707を用いるバイオアッセイ、また
は薄層クロマトグラフィーによるDC114-A1の紫外部吸収
を目安として追跡することができる。
【００２７】以下に本発明の実施例を示す。
【００２８】
【実施例】
実施例１.種菌としてストレプトマイセス・エスピー DO
-114 株（FERM BP-2641）を用いる。該菌株を2 l 容量
の三角フラスコ中のバクト・トリプトン（Difco 社製）
5g/l、酵母エキス5g/l、肉エキス3g/l、可溶性澱粉10g/
l 、グルコース10g/l 、炭酸カルシウム5g/lの組成から
なる種培地（殺菌前pH7.2 ）300 mlに植菌し、30℃で48
時間振盪（200rpm）培養した。得られた種培養液を 30
l 容量のジャーファーメンター中の下記組成の発酵培地
15l に10％（容量）の割合で移し、28℃で通気撹拌（回
転数200rpm, 通気量15l/分）方式により培養を行った。
【００２９】発酵培地組成：グリセロール25g/l 、グル
コース25g/l 、乾燥酵母15g/l 、 KH 2PO4 0.5g/l 、MgSO
4 ・7H2O 0.5g/l 、炭酸カルシウム5g/l（殺菌前pH7.0
、NaOHで調整）
【００３０】培養中、培地のpHは特に制御しないで、80
時間培養した。培養液にn-プロパノール15l を添加し撹
拌した後、培養物から菌体および沈殿物を濾別し、濾液
28lを得た。濾液を濃縮後、水で希釈しポリスチレン系
吸着ダイヤイオンHP20(10l）のカラムに通塔して活性物
質を吸着させた。脱イオン水および50％メタノールで不
純物を溶出後酢酸エチルで活性物質を溶出した。活性画
分を濃縮し、水を加えた後、酢酸エチルで活性画分を抽
出した。抽出液を硫酸ナトリウムで脱水後濃縮し、シリ
カゲルカラム（BW300,富士デヴィソン化学社製）を用
い、トルエン：アセトン（4:1v/v）溶液で展開した。溶
出された活性画分を濃縮し、 シリカゲルカラム（LiChro
prep Si60 Art. 9390, Merk社製）を用い、トルエン：
アセトン（4:1v/v）溶液で展開した。活性画分を濃縮す
ることによりDC114-A1の黄色粉末10mgが得られた。
【００３１】
【発明の効果】本発明により抗菌および抗腫瘍作用を有
する新規物質DC114-A1が提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 小林 英二 静岡県沼津市高砂町８─６─106

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 で表される新規物質DC114-A1。
JP5170455A 1993-07-09 1993-07-09 新規物質ｄｃ１１４−ａ１ Withdrawn JPH0723793A (ja)

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