JPH07188052A - インターフェロン用作用効果増強剤及び該増強剤とインターフェロンとを含有する抗ウイルス活性増強組成物 - Google Patents
インターフェロン用作用効果増強剤及び該増強剤とインターフェロンとを含有する抗ウイルス活性増強組成物Info
- Publication number
- JPH07188052A JPH07188052A JP5332630A JP33263093A JPH07188052A JP H07188052 A JPH07188052 A JP H07188052A JP 5332630 A JP5332630 A JP 5332630A JP 33263093 A JP33263093 A JP 33263093A JP H07188052 A JPH07188052 A JP H07188052A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- interferon
- activity
- fad
- enhancing
- adelabin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7084—Compounds having two nucleosides or nucleotides, e.g. nicotinamide-adenine dinucleotide, flavine-adenine dinucleotide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/37—Digestive system
- A61K35/407—Liver; Hepatocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Abstract
(57)【要約】
【目的】 インターフェロン用の作用効果増強剤及び該
増強剤とインターフェロンとを含有する抗ウイルス活性
増強組成物を提供する。 【構成】 フラビンアデニンジヌクレオチド (FAD)、FA
D と豚肝臓エキスとの混合物、フラビンアデニンモノヌ
クレオチド (FMN) 及びリボフラビン (ビタミンB2) の
何れかをインターフェロンの作用効果増強剤として用い
る。 【効果】 この作用効果増強剤はインターフェロンの抗
ウイルス作用を著しく向上させる。従って、この作用増
強剤の併用により高価なインターフェロンの使用量を減
じることができる。尚、B 型及び C 型慢性肝炎に対し
て、インターフェロンは薬効が充分ではないとされてき
たが、本発明は、この課題を解決する糸口をもたらす。
増強剤とインターフェロンとを含有する抗ウイルス活性
増強組成物を提供する。 【構成】 フラビンアデニンジヌクレオチド (FAD)、FA
D と豚肝臓エキスとの混合物、フラビンアデニンモノヌ
クレオチド (FMN) 及びリボフラビン (ビタミンB2) の
何れかをインターフェロンの作用効果増強剤として用い
る。 【効果】 この作用効果増強剤はインターフェロンの抗
ウイルス作用を著しく向上させる。従って、この作用増
強剤の併用により高価なインターフェロンの使用量を減
じることができる。尚、B 型及び C 型慢性肝炎に対し
て、インターフェロンは薬効が充分ではないとされてき
たが、本発明は、この課題を解決する糸口をもたらす。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はインターフェロン用作用
効果増強剤及び該増強剤とインターフェロンとを含有す
る抗ウイルス活性増強組成物に係る。
効果増強剤及び該増強剤とインターフェロンとを含有す
る抗ウイルス活性増強組成物に係る。
【０００２】
【従来の技術及びその課題】インターフェロン (以下、
「IFN」と略記する場合がある) とはウイルス感染等に
際して動物細胞が産生・分泌する糖蛋白の総称であり、
ウイルスや核酸により白血球に誘導されるα型と、腺維
芽細胞を同様に刺激することにより誘導され且つ構造的
にα型と近似しているβ型と、リンパ球を特異抗原やマ
イトゲンで刺激することにより誘導され免疫インターフ
ェロンとも呼称されるγ型とに分類されており、天然材
料から抽出されたものと、遺伝子組換え技術を利用して
動物細胞又は大腸菌にて産生させたものとがあり、「フ
ェロン」、「スミフェロン」、「キャンフェロン」、
「ロフェロン」、「イントロン」等の商標の下に市販さ
れるに至っている。
「IFN」と略記する場合がある) とはウイルス感染等に
際して動物細胞が産生・分泌する糖蛋白の総称であり、
ウイルスや核酸により白血球に誘導されるα型と、腺維
芽細胞を同様に刺激することにより誘導され且つ構造的
にα型と近似しているβ型と、リンパ球を特異抗原やマ
イトゲンで刺激することにより誘導され免疫インターフ
ェロンとも呼称されるγ型とに分類されており、天然材
料から抽出されたものと、遺伝子組換え技術を利用して
動物細胞又は大腸菌にて産生させたものとがあり、「フ
ェロン」、「スミフェロン」、「キャンフェロン」、
「ロフェロン」、「イントロン」等の商標の下に市販さ
れるに至っている。
【０００３】ヒトインターフェロンは腫瘍の治療にも使
用されているが、B 型及び C 型ウイルス性慢性肝炎の
治療剤にも利用されている。しかしながら、B 型慢性肝
炎には効果が低く、又 C 型慢性肝炎に関しては有効率
が 30% 程度に留まっている。更に、ヒトインターフェ
ロンは薬価が極めて高いために、医療費抑制の観点から
慢性肝炎の治療に際しては使用を制限することが検討さ
れている。
用されているが、B 型及び C 型ウイルス性慢性肝炎の
治療剤にも利用されている。しかしながら、B 型慢性肝
炎には効果が低く、又 C 型慢性肝炎に関しては有効率
が 30% 程度に留まっている。更に、ヒトインターフェ
ロンは薬価が極めて高いために、医療費抑制の観点から
慢性肝炎の治療に際しては使用を制限することが検討さ
れている。
【０００４】一方、本出願人会社は、1ml 中に豚肝臓エ
キス 15μl とフラビンアデニンジヌクレオチド (FAD)
10mg とを含有している組成物を「アデラビン 9 号」な
る商標の下に「肝炎治療薬」として上市している。この
アデラビン 9 号は肝庇護の目的で使用されているもの
であり、インターフェロンの抗ウイルス作用増強作用に
ついては知られていなかった。尚、アデラビン 9 号の
1 成分である、FAD についてはインターフェロンインデ
ューサーである POLYr(A-U) の抗水疱性口内炎ウイルス
(VSV) 作用を増強する作用が報告されている ["Cell B
iol. Int. Rep.", Vol. 13, pages 215 - 222(1989
年)]。又、FAD の構造中に含まれるリボフラビン (ビタ
ミン B2) 及び肝エキスについては抗ウイルス作用が報
告されているが ["Agric. Biol. Chem.",Vol. 149, No.
6 pages 1881 - 1883 (1985 年)、WO-9217173(A) 及び
FP2676648]、共にインターフェロンの抗ウイルス作用
に及ぼす影響については検討されていない。
キス 15μl とフラビンアデニンジヌクレオチド (FAD)
10mg とを含有している組成物を「アデラビン 9 号」な
る商標の下に「肝炎治療薬」として上市している。この
アデラビン 9 号は肝庇護の目的で使用されているもの
であり、インターフェロンの抗ウイルス作用増強作用に
ついては知られていなかった。尚、アデラビン 9 号の
1 成分である、FAD についてはインターフェロンインデ
ューサーである POLYr(A-U) の抗水疱性口内炎ウイルス
(VSV) 作用を増強する作用が報告されている ["Cell B
iol. Int. Rep.", Vol. 13, pages 215 - 222(1989
年)]。又、FAD の構造中に含まれるリボフラビン (ビタ
ミン B2) 及び肝エキスについては抗ウイルス作用が報
告されているが ["Agric. Biol. Chem.",Vol. 149, No.
6 pages 1881 - 1883 (1985 年)、WO-9217173(A) 及び
FP2676648]、共にインターフェロンの抗ウイルス作用
に及ぼす影響については検討されていない。
【０００５】
【発明の目的】既述のように、インターフェロンは薬価
が高く且つ難治性疾患である B 型慢性肝炎及び C 型肝
炎の治療のためには費用対効果の面において課題があっ
た。従って、本発明の基本的な目的はインターフェロン
の作用をより少量で引き出す、作用効果増強剤を提供す
ることにある。本発明の附随的な、但し重要な他の目的
はインターフェロンと、その作用増強剤とを含有する抗
ウイルス活性増強組成物を提供することにある。
が高く且つ難治性疾患である B 型慢性肝炎及び C 型肝
炎の治療のためには費用対効果の面において課題があっ
た。従って、本発明の基本的な目的はインターフェロン
の作用をより少量で引き出す、作用効果増強剤を提供す
ることにある。本発明の附随的な、但し重要な他の目的
はインターフェロンと、その作用増強剤とを含有する抗
ウイルス活性増強組成物を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決し目的を達成する手段】既述のアデラビン
9 号は肝庇護を目的として投与されているが、C 型ウ
イルス性慢性肝炎患者に投与する場合に肝組織像の改善
効果の得られることが認められていた。本発明者等は、
この点に着目してアデラビン 9 号とウイルス感染との
関連性について鋭意検討した処、意外にもアデラビン 9
号がインターフェロンの抗ウイルス活性を著しく増強
する作用を有することを見い出して本発明を完成するに
至った。尚、アデラビン 9 号について詳細な検討を行
った処、そのインターフェロン活性増強作用は、肝エキ
ス中のポリペプチド類に起因するものではなく、主とし
て FAD 成分によるものであり、アデラビン 9 号又は F
AD をインターフェロンと混合投与しなくともインター
フェロンの抗ウイルス作用における増強がみとめられ
る。このことは、FAD の構造の 1 部を構成するフラビ
ンアデニンモノヌクレオチド (FMN) やリボフラビンも
インターフェロンの作用効果増強に関与している可能性
を強く示唆している。
9 号は肝庇護を目的として投与されているが、C 型ウ
イルス性慢性肝炎患者に投与する場合に肝組織像の改善
効果の得られることが認められていた。本発明者等は、
この点に着目してアデラビン 9 号とウイルス感染との
関連性について鋭意検討した処、意外にもアデラビン 9
号がインターフェロンの抗ウイルス活性を著しく増強
する作用を有することを見い出して本発明を完成するに
至った。尚、アデラビン 9 号について詳細な検討を行
った処、そのインターフェロン活性増強作用は、肝エキ
ス中のポリペプチド類に起因するものではなく、主とし
て FAD 成分によるものであり、アデラビン 9 号又は F
AD をインターフェロンと混合投与しなくともインター
フェロンの抗ウイルス作用における増強がみとめられ
る。このことは、FAD の構造の 1 部を構成するフラビ
ンアデニンモノヌクレオチド (FMN) やリボフラビンも
インターフェロンの作用効果増強に関与している可能性
を強く示唆している。
【０００７】従って、本発明によれば、上記の基本的な
目的は、豚肝臓エキスとフラビンアデニンジヌクレオチ
ド (FAD) との混合物、FAD、フラビンモノヌクレオチド
(FMN) 及びリボフラビン (ビタミン B2) の少なくとも
1 つであることを特徴とする、インターフェロン用作用
効果増強剤により達成される。
目的は、豚肝臓エキスとフラビンアデニンジヌクレオチ
ド (FAD) との混合物、FAD、フラビンモノヌクレオチド
(FMN) 及びリボフラビン (ビタミン B2) の少なくとも
1 つであることを特徴とする、インターフェロン用作用
効果増強剤により達成される。
【０００８】上記の附随的な目的は、上記のような作用
効果増強剤とインターフェロンとを含有する組成物によ
り達成される。
効果増強剤とインターフェロンとを含有する組成物によ
り達成される。
【０００９】本発明によるインターフェロン用作用効果
増強剤は、インターフェロンの投与前に単独で投与する
ことも、インターフェロンと上記の作用効果増強剤とを
一緒にして組成物の形で同時に投与することもできる。
例えば、作用効果増強剤とインターフェロンとを別途に
投与する場合には、先ず作用効果増強剤を 3 - 5 回連
日投与し、その翌日にインターフェロンの投与が行われ
る。インターフェロンとしては既述の市販されているイ
ンターフェロンを例示することができ、インターフェロ
ンと作用効果増強剤とが一体となった組成物の場合に、
例えばインターフェロンとして「キャンフェロン」が選
択された場合には、作用効果増強剤としてのアデラビン
9 号 2ml にキャンフェロンが 3000000, 6000000 又は
9000000IU が添加配合される。インターフェロンとし
てはα、β及びγ型の何れであっても差し支えない。
増強剤は、インターフェロンの投与前に単独で投与する
ことも、インターフェロンと上記の作用効果増強剤とを
一緒にして組成物の形で同時に投与することもできる。
例えば、作用効果増強剤とインターフェロンとを別途に
投与する場合には、先ず作用効果増強剤を 3 - 5 回連
日投与し、その翌日にインターフェロンの投与が行われ
る。インターフェロンとしては既述の市販されているイ
ンターフェロンを例示することができ、インターフェロ
ンと作用効果増強剤とが一体となった組成物の場合に、
例えばインターフェロンとして「キャンフェロン」が選
択された場合には、作用効果増強剤としてのアデラビン
9 号 2ml にキャンフェロンが 3000000, 6000000 又は
9000000IU が添加配合される。インターフェロンとし
てはα、β及びγ型の何れであっても差し支えない。
【００１０】現在まで、本発明者等は注射剤としての使
用を検討してきたが、この場合にアルブミン等を配合す
ることができる。尚、剤形は注射剤以外であることもで
き、この場合に肝臓エキス、FAD、FMN、リボフラビンを
単独で又は混合物の形で含有する固形剤、例えば錠剤や
カプセル剤等の経口剤であることもできる。
用を検討してきたが、この場合にアルブミン等を配合す
ることができる。尚、剤形は注射剤以外であることもで
き、この場合に肝臓エキス、FAD、FMN、リボフラビンを
単独で又は混合物の形で含有する固形剤、例えば錠剤や
カプセル剤等の経口剤であることもできる。
【００１１】
【実施例等】次に、実施例及び試験例に関連して、本発
明を更に詳細に且つ具体的に説明する。実施例 1 (インターフェロン用作用効果増強剤 - 注射
剤) 1ml 中に豚肝臓エキス 15μl と、FAD 10mg とを含有す
る溶液 (pH 6.0 ±0.5、浸透圧比 : 約 1) を 2ml 宛ア
ンプルに無菌的に分注し、溶封して注射剤を調製した
(これは 2ml 入りのアデラビン 9 号のアンプルと同じ
である)。この注射剤は、用時には 5% ブドウ糖液又は
補液に溶 解し、点滴静注に供される。
明を更に詳細に且つ具体的に説明する。実施例 1 (インターフェロン用作用効果増強剤 - 注射
剤) 1ml 中に豚肝臓エキス 15μl と、FAD 10mg とを含有す
る溶液 (pH 6.0 ±0.5、浸透圧比 : 約 1) を 2ml 宛ア
ンプルに無菌的に分注し、溶封して注射剤を調製した
(これは 2ml 入りのアデラビン 9 号のアンプルと同じ
である)。この注射剤は、用時には 5% ブドウ糖液又は
補液に溶 解し、点滴静注に供される。
【００１２】実施例 2 (作用効果強化インターフェロン
製剤 - 注射剤) 下記の処方でアンプルに無菌的に分注して注射剤を調製
した。この注射剤は、用時には 5% ブドウ糖液又は補液
に溶解し、点滴静注に供される。 成分 アデラビン (商標) 9 号 2 (ml) キャンフェロン (商標) 3 x 106 (IU) ヒト血清アルブミン 5 (mg)
製剤 - 注射剤) 下記の処方でアンプルに無菌的に分注して注射剤を調製
した。この注射剤は、用時には 5% ブドウ糖液又は補液
に溶解し、点滴静注に供される。 成分 アデラビン (商標) 9 号 2 (ml) キャンフェロン (商標) 3 x 106 (IU) ヒト血清アルブミン 5 (mg)
【００１３】試験例 1 [抗単純ヘルペス 1 型ウイルス
(HSV) に対する作用]in vitro 培養系でインタ−フェロンの抗 HSV-1 作用に
及ぼすアデラビン 9号の影響を調べた。 (1) 実験方法 96 穴プレートで単層培養した HeLa 細胞にアデラビン
9 号及びヒトインターフェロン-α-2a (商標「キャンフ
ェロン」) を添加し、37℃ 及び 5% CO2 の条件で 20
時間培養した後に、HSV-1 MIYAMA 株を 100 LD50 の量
で感染させ、更にアデラビン 9 号及びキャンフェロン
を添加して 2 日間培養した。固定染色した後に、HSV-1
による細胞障害 (CPE) を顕微鏡下で観察し、インター
フェロン-α-2a の抗 HSV-1 活性 (IC50) を測定した。
(HSV) に対する作用]in vitro 培養系でインタ−フェロンの抗 HSV-1 作用に
及ぼすアデラビン 9号の影響を調べた。 (1) 実験方法 96 穴プレートで単層培養した HeLa 細胞にアデラビン
9 号及びヒトインターフェロン-α-2a (商標「キャンフ
ェロン」) を添加し、37℃ 及び 5% CO2 の条件で 20
時間培養した後に、HSV-1 MIYAMA 株を 100 LD50 の量
で感染させ、更にアデラビン 9 号及びキャンフェロン
を添加して 2 日間培養した。固定染色した後に、HSV-1
による細胞障害 (CPE) を顕微鏡下で観察し、インター
フェロン-α-2a の抗 HSV-1 活性 (IC50) を測定した。
【００１４】(2) 実験結果及び考察 結果は下記の表 1 に示される通りであり、アデラビン
9 号はインターフェロン-α-2a の抗 HSV-1 活性を濃度
依存的に増強させること、即ち 1.25、2.5 及び 5.0μl
/ml で各々 2、8 及び 64 倍に増強させることが判明し
た。
9 号はインターフェロン-α-2a の抗 HSV-1 活性を濃度
依存的に増強させること、即ち 1.25、2.5 及び 5.0μl
/ml で各々 2、8 及び 64 倍に増強させることが判明し
た。
【００１５】
【表１】
【００１６】試験例 2 尚、アデラビン 9 号は、既述のように FAD を 10mg/ml
の濃度で含有しているので、FAD の 10mg/ml 溶液を別
途に調製し、試験例 1 と同様の試験を実施した処、下
記の表 2 に示される結果が得られ、FAD 単独でインタ
ーフェロン-α-2a の抗 HCV-1 活性を濃度依存的に増強
させることが判明した。
の濃度で含有しているので、FAD の 10mg/ml 溶液を別
途に調製し、試験例 1 と同様の試験を実施した処、下
記の表 2 に示される結果が得られ、FAD 単独でインタ
ーフェロン-α-2a の抗 HCV-1 活性を濃度依存的に増強
させることが判明した。
【００１７】
【表２】
【００１８】試験例 3 (HSV-1 の増殖抑制作用)in vitro 培養系でインタ−フェロンの HSV-1増殖抑制
作用に及ぼすアデラビン 9 号及び FAD の影響を調べ
た。 (1) 実験方法 24 穴プレートで単層培養した HeLa 細胞にアデラビン
9 号又は FAD(10mg/ml) とヒトインターフェロン-α-2a
「キャンフェロン」とを添加し、37℃及び 5% CO2 の条
件で 20 時間培養した。薬物除去後に HSV-1 MIYAMA 株
を感染させ、2 日間培養後に培地上清中のウイルス量を
プラーク法で測定した。
作用に及ぼすアデラビン 9 号及び FAD の影響を調べ
た。 (1) 実験方法 24 穴プレートで単層培養した HeLa 細胞にアデラビン
9 号又は FAD(10mg/ml) とヒトインターフェロン-α-2a
「キャンフェロン」とを添加し、37℃及び 5% CO2 の条
件で 20 時間培養した。薬物除去後に HSV-1 MIYAMA 株
を感染させ、2 日間培養後に培地上清中のウイルス量を
プラーク法で測定した。
【００１９】(2) 実験結果及び考察 インターフェロン-α-2a (6.25 IU/ml) の HSV-1 増殖
抑制率 (44%) をアデラビン 9 号は濃度依存的に増強
し、1.25μl/ml で 83%、5.0μl/ml で 96% 増強させ、
又 FAD 溶液も 1.25μl/ml で 70%、5.0μl/ml で 86%
増強させることが判明した。
抑制率 (44%) をアデラビン 9 号は濃度依存的に増強
し、1.25μl/ml で 83%、5.0μl/ml で 96% 増強させ、
又 FAD 溶液も 1.25μl/ml で 70%、5.0μl/ml で 86%
増強させることが判明した。
【００２０】試験例 4 (抗インフルエンザウイルス作
用) インフルエンザウイルス (INFV) A/PR/8 株を用い、イ
ンターフェロン-α-2a の INFV 増殖抑制作用に及ぼす
アデラビン 9 号及び FAD の影響を調べた。 (1) 実験方法 24 穴プレートで単層培養した MRC-5 細胞にアデラビン
9 号又は FAD 溶液(10mg/ml) とヒトインターフェロン
-α-2a「キャンフェロン」とを添加し、37℃及び 5% CO
2 の条件で 20時間培養した。薬物除去後に INFV を感
染させ、3 日間培養後に培地上清中のウイルス量を赤血
球凝集法 (HA法) により測定した。
用) インフルエンザウイルス (INFV) A/PR/8 株を用い、イ
ンターフェロン-α-2a の INFV 増殖抑制作用に及ぼす
アデラビン 9 号及び FAD の影響を調べた。 (1) 実験方法 24 穴プレートで単層培養した MRC-5 細胞にアデラビン
9 号又は FAD 溶液(10mg/ml) とヒトインターフェロン
-α-2a「キャンフェロン」とを添加し、37℃及び 5% CO
2 の条件で 20時間培養した。薬物除去後に INFV を感
染させ、3 日間培養後に培地上清中のウイルス量を赤血
球凝集法 (HA法) により測定した。
【００２１】(2) 実験結果及び考察 アデラビン 9 号は濃度依存的にインターフェロン-α-2
a の抗 INFV 増殖抑制率を増強し、インターフェロン-
α-2a (1.56 及び 6.25 IU/ml) の HAU (赤血球凝集単
位) 抑制率 (17% 及び 58%) に対し、アデラビン 9 号
0.63μl/ml の併用で各々 50% 及び 83% INFV の増殖を
抑制し、又 FAD 溶液 0.73μl/ml の併用で各々 33.4%
及び 79.1% INFV の増殖を抑制することが判明した。
a の抗 INFV 増殖抑制率を増強し、インターフェロン-
α-2a (1.56 及び 6.25 IU/ml) の HAU (赤血球凝集単
位) 抑制率 (17% 及び 58%) に対し、アデラビン 9 号
0.63μl/ml の併用で各々 50% 及び 83% INFV の増殖を
抑制し、又 FAD 溶液 0.73μl/ml の併用で各々 33.4%
及び 79.1% INFV の増殖を抑制することが判明した。
【００２２】試験例 5 [抗 B 型肝炎ウイルス (HBV) 作
用] HBV ゲノムを組み込んだ HB611 細胞を用いて、HBV に
対するインターフェロン-α-2a 「キャンフェロン」と
アデラビン 9 号との併用効果を調べた。
用] HBV ゲノムを組み込んだ HB611 細胞を用いて、HBV に
対するインターフェロン-α-2a 「キャンフェロン」と
アデラビン 9 号との併用効果を調べた。
【００２３】(1) 実験方法 HB611 細胞の培養系にインターフェロン-α-2a 及びア
デラビン 9 号を添加して HB611 細胞中の HBV ゲノム
量を測定した。即ち、HB611 細胞を 6 穴プレートに 1.
5 x 105 個/穴 で培養し、単層を形成した培養 4 日目
から IFN-α-2a 及びアデラビン 9 号の添加を開始し
た。薬物添加培地は 3 日毎に交換して 18 日間培養し
た。その後、細胞をプロテナーゼ K 及びリボヌクレア
ーゼにて処理し、フェノールにより DNA を抽出した。
抽出 DNA を制限酵素 HindIII にて処理した。このDNA
をトランスファーし、32P-dCTP にて標識した HBV-DNA
プローブでハイブリダイゼーションを行った。バイオイ
メージングアナライザー (FUJI BSA2000) を用いて DNA
のバンドを検出し、フリー HBV に関する線量とゲノム
HBV に関する線量から HBV 産生比を求めて薬物による
HBV 産生抑制率を算出した。
デラビン 9 号を添加して HB611 細胞中の HBV ゲノム
量を測定した。即ち、HB611 細胞を 6 穴プレートに 1.
5 x 105 個/穴 で培養し、単層を形成した培養 4 日目
から IFN-α-2a 及びアデラビン 9 号の添加を開始し
た。薬物添加培地は 3 日毎に交換して 18 日間培養し
た。その後、細胞をプロテナーゼ K 及びリボヌクレア
ーゼにて処理し、フェノールにより DNA を抽出した。
抽出 DNA を制限酵素 HindIII にて処理した。このDNA
をトランスファーし、32P-dCTP にて標識した HBV-DNA
プローブでハイブリダイゼーションを行った。バイオイ
メージングアナライザー (FUJI BSA2000) を用いて DNA
のバンドを検出し、フリー HBV に関する線量とゲノム
HBV に関する線量から HBV 産生比を求めて薬物による
HBV 産生抑制率を算出した。
【００２４】(2) 実験結果及び考察 結果は下記の表 3 に示される通りであり、アデラビン
9 号は濃度依存的にインターフェロン-α-2a の HBV 転
写阻害活性を増強する効果を有することが判明した。
9 号は濃度依存的にインターフェロン-α-2a の HBV 転
写阻害活性を増強する効果を有することが判明した。
【００２５】
【表３】
【００２６】上記の試験例 1 - 5 に示された結果は、
アデラビン 9 号及び FAD が in vitro において DNA ウ
イルス、RNA ウイルスの何れに対してもインターフェロ
ンの作用を増強することを示しており、又 FAD の構造
の 1 部であるリボフラビンがインターフェロン活性の
増強作用を有することを強く示唆している。従って、次
に in vivo 試験を行った。
アデラビン 9 号及び FAD が in vitro において DNA ウ
イルス、RNA ウイルスの何れに対してもインターフェロ
ンの作用を増強することを示しており、又 FAD の構造
の 1 部であるリボフラビンがインターフェロン活性の
増強作用を有することを強く示唆している。従って、次
に in vivo 試験を行った。
【００２７】試験例 5 (HSV-1 感染マウスに対する IFN
-α とアデラビン 9 号の併用効果) (1) 実験方法 C3H/HeN 系マウスを 1 群 10 匹とし、IFN-α (INF-α
-2a「キャンフェロン」を使用) 及びアデラビン 9 号を
混合して腹腔内投与した。 20 時間後にHSV-1 MIYAMA
株を 10 LD50 の量で感染させ、20 日後まで状態を観察
し、生存率を求めた。
-α とアデラビン 9 号の併用効果) (1) 実験方法 C3H/HeN 系マウスを 1 群 10 匹とし、IFN-α (INF-α
-2a「キャンフェロン」を使用) 及びアデラビン 9 号を
混合して腹腔内投与した。 20 時間後にHSV-1 MIYAMA
株を 10 LD50 の量で感染させ、20 日後まで状態を観察
し、生存率を求めた。
【００２８】(2) 結果及び考察 結果は下記の表 4 に示される通りであり、IFN-α の
2.5 x 103 IU 単独投与では有意な作用は認められなか
ったが、アデラビン 9 号 60μl の併用で平均生存日数
が有意に延長した。
2.5 x 103 IU 単独投与では有意な作用は認められなか
ったが、アデラビン 9 号 60μl の併用で平均生存日数
が有意に延長した。
【００２９】
【表４】 表 4 において、 * : Minn-Whitey's U-test による、コントロール群に
対する有意差 (p < 0.05)
対する有意差 (p < 0.05)
【００３０】試験例 6 (臨床試験) (1) 要旨 C 型慢性肝炎患者に対するインターフェロンとアデラビ
ン 9 号の併用投与臨床試験で得られた患者の血清中の
HCV (ヒト C 型肝炎ウイルス) 量をポリメラーゼ連鎖反
応 (PCR) 技術により測定した。HCV 量は、患者血清を
10 倍毎に段階稀釈し、PCR 法で検出可能な最高稀釈倍
率で表す PCR タイターとして求め、半定量的に評価し
た。その結果、インターフェロン (IFN 「スミフェロ
ン」を使用) 単独投与群及びアデラビン 9 号とインタ
ーフェロンとの併用投与群の両者においては PCR タイ
ター平均値の低下が認められ、併用群では 10 例中 9
例で PCR タイターが 1 -2 オーダー低下し、両群間に
おいては t 検定の 5% 片側検定で有意差が認められ
た。
ン 9 号の併用投与臨床試験で得られた患者の血清中の
HCV (ヒト C 型肝炎ウイルス) 量をポリメラーゼ連鎖反
応 (PCR) 技術により測定した。HCV 量は、患者血清を
10 倍毎に段階稀釈し、PCR 法で検出可能な最高稀釈倍
率で表す PCR タイターとして求め、半定量的に評価し
た。その結果、インターフェロン (IFN 「スミフェロ
ン」を使用) 単独投与群及びアデラビン 9 号とインタ
ーフェロンとの併用投与群の両者においては PCR タイ
ター平均値の低下が認められ、併用群では 10 例中 9
例で PCR タイターが 1 -2 オーダー低下し、両群間に
おいては t 検定の 5% 片側検定で有意差が認められ
た。
【００３１】(2) 目的 C 型慢性肝炎患者に対するインターフェロンとアデラビ
ン 9 号 (ADE9) との併用投与における抗ウイルス効果
を PCR 法による血清中の HCV 量を測定することにより
評価する。
ン 9 号 (ADE9) との併用投与における抗ウイルス効果
を PCR 法による血清中の HCV 量を測定することにより
評価する。
【００３２】(3) 方法 (A) 群分類 第 I 群 : IFN (筋肉内単回投与、6MIU)、10 名 第 II 群 : ADE9 [静脈内投与、5 日間連投、1 アンプ
ル (2ml)/回/day] +IFN (筋肉内単回投与、6MIU)、10
名
ル (2ml)/回/day] +IFN (筋肉内単回投与、6MIU)、10
名
【００３３】(B) 採血・投与スケジュール 両群の採血・投与スケジュールは下記の表 5 に示され
る通りであった。
る通りであった。
【表５】 表 5 において、5 日目に採血と IFN の投与とが行われ
ているが、採血後にIFN の投与が行われた。
ているが、採血後にIFN の投与が行われた。
【００３４】(C) 検体 検体としては、健常人血清を用いて患者血清の 101 - 1
05 倍までの 10 倍稀釈列を作成し、測定に用いた。
05 倍までの 10 倍稀釈列を作成し、測定に用いた。
【００３５】(D) PCR 法 本発明者等が既に開発した方法 (特開平 4 - 200400 公
報) を更に改良したものであって HCV-RNA の抽出から
PCR 反応完了まで唯 1 本の反応チューブ内で行う検出
法を実施した。この方法は検体及び 5 種類の試薬 (A,
B, C, D 及び E 液) を反応チューブ内に順次添加する
だけで、反応液は一切反応チューブから取り出さない方
法である。尚、全反応はサーマル・サイクラー ("Therm
al cycler", Perkin-Elmer Cetus社製) を用いて行われ
た。
報) を更に改良したものであって HCV-RNA の抽出から
PCR 反応完了まで唯 1 本の反応チューブ内で行う検出
法を実施した。この方法は検体及び 5 種類の試薬 (A,
B, C, D 及び E 液) を反応チューブ内に順次添加する
だけで、反応液は一切反応チューブから取り出さない方
法である。尚、全反応はサーマル・サイクラー ("Therm
al cycler", Perkin-Elmer Cetus社製) を用いて行われ
た。
【００３６】(a) 試薬の調製 下記の 5 種類の試薬を調製した。 (i) A 液 (検体用溶解溶液) :125mM トリスヒドロキシ
アミノメタン塩酸緩衝液 (pH 8.0) と、62.5mM 塩化カ
リウムと、7.5mM 塩化マグネシウムと、2.5mg/ml プロ
テイナーゼ K と、0.02% トライトン X-100 とを含有す
る溶液。 (ii) B 液 (第 1 回 PCR 用のプライマー溶液) :Okamot
o 等の報告 ["Jpn. J. Exp. Med.", Vol. 60, pages 16
7 - 177 (1990年)] による HCV 遺伝子のヌクレオチド
配列において 5' 非翻訳領域の第 7 - 26 番目の領域に
相当するセンスプライマーである 5'-ACTCCACCATAGATCA
CTCC-3'(配列番号 1) と、5' 非 翻訳領域からコア領域
の第 229 - 248 番目の領域に相当するアンチセンスプ
ライマーである 5'ーAACACTACTCGGCTAGCAGT-3' (配列番
号2) を各々 1 μM 含有する 50mM トリスヒドロキシア
ミノメタン塩酸緩衝液 (pH8.0)。 (iii) C 液 (逆転写酵素溶液) :50mM トリスヒドロキシ
アミノメタン塩酸緩衝液 (pH 8.0) と、50mM 塩化カリ
ウムと、15.75mM ジチオスレイトールと、3.94mM デオ
キシアデノシン 5' 三燐酸と、3.94mM デオキシグアノ
シン 5' 三燐酸と、3.94mM デオキシシチジン 5'三燐酸
と、3.94mM デオキシチミジン 5' 三燐酸と、26.5mM 塩
化マグネシウムと、10 単位の AMV 由来逆転写酵素と、
20 単位の RNase 阻害剤とを含有する溶液。 (iv) D 液 (PCR 用反応液) :10mM トリスヒドロキシア
ミノメタン塩酸緩衝液 (pH 8.9) と、242.1mM 塩化カリ
ウムと、4.53mM 塩化マグネシウムと、1.143mg/ml 牛血
清アルブミンと、0.229% コール酸と、0.229% トライト
ン X-100 と、4.8 単位の Tth DNA ポリメラーゼとを含
有する溶液。 (v) E 液 (第 2 回 PCR 用のプライマー溶液) :既述の
HCV 遺伝子のヌクレオチド配列において 5' 非翻訳領域
の第 44 - 69番目の 領域に相当するセンスプライマー
である 5'-TCTTCACGCAGAAAGCGTCTAGCCA-3' (配列番号
3) 150nM と、5' 非翻訳領域からコア領域の第 135 - 1
59 番目の領域に相当するアンチセンスプライマーであ
る 5'ーCAATTCCGGTGTACTCACCGGTTCC-3' (配列番号 4) 15
0nM と、10mM トリスヒドロキシアミノメタン塩酸緩衝
液(pH 8.9)と、40mM 塩化カリウムと、2.8mM 塩化マグ
ネシウムと、300nM デオキシアデノシン 5' 三燐酸と、
300nM デオキシグアノシン 5' 三燐酸と、300nM デオキ
シシチジン 5' 三燐酸と、300nM デオキシチミジン 5'
三燐酸と、0.5mg/ml牛血清 アルブミンと、0.1% コール
酸と、0.1% トライトン X-100 と、4.8 単位の Tth DNA
ポリメラーゼとを含有する溶液。
アミノメタン塩酸緩衝液 (pH 8.0) と、62.5mM 塩化カ
リウムと、7.5mM 塩化マグネシウムと、2.5mg/ml プロ
テイナーゼ K と、0.02% トライトン X-100 とを含有す
る溶液。 (ii) B 液 (第 1 回 PCR 用のプライマー溶液) :Okamot
o 等の報告 ["Jpn. J. Exp. Med.", Vol. 60, pages 16
7 - 177 (1990年)] による HCV 遺伝子のヌクレオチド
配列において 5' 非翻訳領域の第 7 - 26 番目の領域に
相当するセンスプライマーである 5'-ACTCCACCATAGATCA
CTCC-3'(配列番号 1) と、5' 非 翻訳領域からコア領域
の第 229 - 248 番目の領域に相当するアンチセンスプ
ライマーである 5'ーAACACTACTCGGCTAGCAGT-3' (配列番
号2) を各々 1 μM 含有する 50mM トリスヒドロキシア
ミノメタン塩酸緩衝液 (pH8.0)。 (iii) C 液 (逆転写酵素溶液) :50mM トリスヒドロキシ
アミノメタン塩酸緩衝液 (pH 8.0) と、50mM 塩化カリ
ウムと、15.75mM ジチオスレイトールと、3.94mM デオ
キシアデノシン 5' 三燐酸と、3.94mM デオキシグアノ
シン 5' 三燐酸と、3.94mM デオキシシチジン 5'三燐酸
と、3.94mM デオキシチミジン 5' 三燐酸と、26.5mM 塩
化マグネシウムと、10 単位の AMV 由来逆転写酵素と、
20 単位の RNase 阻害剤とを含有する溶液。 (iv) D 液 (PCR 用反応液) :10mM トリスヒドロキシア
ミノメタン塩酸緩衝液 (pH 8.9) と、242.1mM 塩化カリ
ウムと、4.53mM 塩化マグネシウムと、1.143mg/ml 牛血
清アルブミンと、0.229% コール酸と、0.229% トライト
ン X-100 と、4.8 単位の Tth DNA ポリメラーゼとを含
有する溶液。 (v) E 液 (第 2 回 PCR 用のプライマー溶液) :既述の
HCV 遺伝子のヌクレオチド配列において 5' 非翻訳領域
の第 44 - 69番目の 領域に相当するセンスプライマー
である 5'-TCTTCACGCAGAAAGCGTCTAGCCA-3' (配列番号
3) 150nM と、5' 非翻訳領域からコア領域の第 135 - 1
59 番目の領域に相当するアンチセンスプライマーであ
る 5'ーCAATTCCGGTGTACTCACCGGTTCC-3' (配列番号 4) 15
0nM と、10mM トリスヒドロキシアミノメタン塩酸緩衝
液(pH 8.9)と、40mM 塩化カリウムと、2.8mM 塩化マグ
ネシウムと、300nM デオキシアデノシン 5' 三燐酸と、
300nM デオキシグアノシン 5' 三燐酸と、300nM デオキ
シシチジン 5' 三燐酸と、300nM デオキシチミジン 5'
三燐酸と、0.5mg/ml牛血清 アルブミンと、0.1% コール
酸と、0.1% トライトン X-100 と、4.8 単位の Tth DNA
ポリメラーゼとを含有する溶液。
【００３７】(b) 処理操作 滅菌された 0.6ml 容量の反応チューブに、各検体 30μ
l を分注し、20μl のA 液と、ミネラルオイル 100μl
とを添加し、ボルテックスミキサーにて激しく5 秒間攪
拌した。軽く遠心した (4,000 回転/分で１秒間、以後
の遠心操作はすべてこの要領で行われた) 後に 55℃ で
60 分間反応させ、ウイルスゲノム抽出液を得た。この
ウイルスゲノム抽出液を収容している反応チューブ内
に、20μl の B 液を添加し、攪拌後に遠心し、99℃ で
15 分間維持することによりプロテイナーゼ K を失活
させ、その後 20℃ まで冷却させることにより、プライ
マーとウイルスゲノムとをアニーリングさせた。更に、
20μl の C 液を添加し、軽く攪拌後遠心し、次いで 45
℃ にて 60 分間反応させることにより、ウイルスゲノ
ムに相補的な DNA (cDNA) を合成した。この cDNA とプ
ライマーとを含有している溶液に、70μl の D 液を添
加して5 回転倒混和を行い、次いで遠心後、1 回目の P
CR を 40 サイクル行った (D液中の塩化カリウム濃度
は、既述のように 242.1mM であるが、上記の過程で希
釈されるので、その終濃度は 120mM である)。この PCR
条件は、最初の 1 サイクルは 94℃ で 3 分間、55℃
で 1.5 分間、72℃で 1 分間行い、その後の 39 サイク
ルでは 94℃ で 1 分間、55℃ で1.5 分間、72℃ で 1
分間であった。PCR 終了後においては 20℃ に維持し
た。
l を分注し、20μl のA 液と、ミネラルオイル 100μl
とを添加し、ボルテックスミキサーにて激しく5 秒間攪
拌した。軽く遠心した (4,000 回転/分で１秒間、以後
の遠心操作はすべてこの要領で行われた) 後に 55℃ で
60 分間反応させ、ウイルスゲノム抽出液を得た。この
ウイルスゲノム抽出液を収容している反応チューブ内
に、20μl の B 液を添加し、攪拌後に遠心し、99℃ で
15 分間維持することによりプロテイナーゼ K を失活
させ、その後 20℃ まで冷却させることにより、プライ
マーとウイルスゲノムとをアニーリングさせた。更に、
20μl の C 液を添加し、軽く攪拌後遠心し、次いで 45
℃ にて 60 分間反応させることにより、ウイルスゲノ
ムに相補的な DNA (cDNA) を合成した。この cDNA とプ
ライマーとを含有している溶液に、70μl の D 液を添
加して5 回転倒混和を行い、次いで遠心後、1 回目の P
CR を 40 サイクル行った (D液中の塩化カリウム濃度
は、既述のように 242.1mM であるが、上記の過程で希
釈されるので、その終濃度は 120mM である)。この PCR
条件は、最初の 1 サイクルは 94℃ で 3 分間、55℃
で 1.5 分間、72℃で 1 分間行い、その後の 39 サイク
ルでは 94℃ で 1 分間、55℃ で1.5 分間、72℃ で 1
分間であった。PCR 終了後においては 20℃ に維持し
た。
【００３８】次に、この増幅された DNA を含有する反
応液に、160μl の E 液を添加し、5回転倒混和を行
い、次いで遠心後、2 回目の PCR を 94℃ で 1 分間、
55℃ で1.5 分間、72℃で 1 分間の条件で 40 サイクル
行った。PCR の終了後には 20℃に維持した。
応液に、160μl の E 液を添加し、5回転倒混和を行
い、次いで遠心後、2 回目の PCR を 94℃ で 1 分間、
55℃ で1.5 分間、72℃で 1 分間の条件で 40 サイクル
行った。PCR の終了後には 20℃に維持した。
【００３９】PCR 増幅産物の検出は、0.1% ドデシル硫
酸ナトリウム - 8% ポリアクリルアミドゲル電気泳動で
行った。反応液 10μl と 0.25% ブロモフェノールブル
ーとを含有する 30% グリセロール溶液 2μl とを混合
してゲルにアプライし、200W-定電圧で 25 分間泳動し
た。その後にドデシル硫酸ナトリウムをゲル中から除去
するために、水道水中に 10 分間浸漬した。次に、0.5
μg/ml のエチジウムブロマイド溶液中に 10 分間浸漬
して DNA を染色し、312nm の紫外線を照射して蛍光発
光により検出した。116bp の位置にバンドが認められた
場合を陽性とした。
酸ナトリウム - 8% ポリアクリルアミドゲル電気泳動で
行った。反応液 10μl と 0.25% ブロモフェノールブル
ーとを含有する 30% グリセロール溶液 2μl とを混合
してゲルにアプライし、200W-定電圧で 25 分間泳動し
た。その後にドデシル硫酸ナトリウムをゲル中から除去
するために、水道水中に 10 分間浸漬した。次に、0.5
μg/ml のエチジウムブロマイド溶液中に 10 分間浸漬
して DNA を染色し、312nm の紫外線を照射して蛍光発
光により検出した。116bp の位置にバンドが認められた
場合を陽性とした。
【００４０】(c) HCV 量 HCV 量は、PCR で検出可能な最高稀釈倍率で表す PCR
タイターとして求める。
タイターとして求める。
【００４１】(4) 結果 結果は下記の表 6 に示される通りであり、インターフ
ェロン単独投与群と比較する場合にアデラビン第 9 号
併用投与群は t 検定の片側検定で 5% の有意差を有す
ることが判明した。
ェロン単独投与群と比較する場合にアデラビン第 9 号
併用投与群は t 検定の片側検定で 5% の有意差を有す
ることが判明した。
【００４２】
【表６】 表 6 中において、 * : I 群に対する有意差 (p < 0.05, t 検定の片側検
定)
定)
【００４３】
【発明の効果】FAD、FAD と豚肝臓エキスとの混合物、F
MN 及びリボフラビンが、その量依存的にインターフェ
ロンの抗ウイルス作用効果が著しく増強する。従って高
価なインターフェロンの使用量を減じても高い有効性を
維持することができる。尚、B型及び C 型慢性肝炎に関
して、インターフェロンは薬効が充分ではないとされて
いたが、本発明は、この課題を解決する糸口をもたら
す。
MN 及びリボフラビンが、その量依存的にインターフェ
ロンの抗ウイルス作用効果が著しく増強する。従って高
価なインターフェロンの使用量を減じても高い有効性を
維持することができる。尚、B型及び C 型慢性肝炎に関
して、インターフェロンは薬効が充分ではないとされて
いたが、本発明は、この課題を解決する糸口をもたら
す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 35/407 ＡＧＡ 7431−4Ｃ (72)発明者 三 谷 隆 彦 愛知県名古屋市東区東外堀町35番地 株式 会社三和化学研究所内 (72)発明者 澤 井 喜 一 愛知県名古屋市東区東外堀町35番地 株式 会社三和化学研究所内
Claims (2)
- 【請求項１】 豚肝臓エキスとフラビンアデニンジヌク
レオチド (FAD) との混合物、FAD、フラビンアデニンモ
ノヌクレオチド (FMN) 及びリボフラビン(ビタミン B2)
の少なくとも 1 つであることを特徴とする、インター
フェロン用作用効果増強剤。 - 【請求項２】 豚肝臓エキスとフラビンアデニンジヌク
レオチド (FAD) との混合物、FAD、フラビンアデニンモ
ノヌクレオチド (FMN) 及びリボフラビン(ビタミン B2)
の少なくとも 1 つと、インターフェロンとを含有して
おり、該インターフェロンがヒト由来のα、β及びγ型
インターフェロンから選択されたものであることを特徴
とする、抗ウイルス活性増強組成物。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5332630A JPH07188052A (ja) | 1993-12-27 | 1993-12-27 | インターフェロン用作用効果増強剤及び該増強剤とインターフェロンとを含有する抗ウイルス活性増強組成物 |
| US08/361,442 US5730971A (en) | 1993-12-27 | 1994-12-20 | Potentiator for interferon and an antiviral activity-potentiating composition containing interferon and its potentiator |
| EP94120304A EP0659436A1 (en) | 1993-12-27 | 1994-12-21 | A potentiator for interferon and an antiviral activity-potentiating composition containing interferon and its potentiator |
| KR1019940036164A KR950016784A (ko) | 1993-12-27 | 1994-12-23 | 인터페론용작용효과증강제및 이 증강제와 인터페론을 함유하는 항비루스활성 증강조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5332630A JPH07188052A (ja) | 1993-12-27 | 1993-12-27 | インターフェロン用作用効果増強剤及び該増強剤とインターフェロンとを含有する抗ウイルス活性増強組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07188052A true JPH07188052A (ja) | 1995-07-25 |
Family
ID=18257109
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5332630A Pending JPH07188052A (ja) | 1993-12-27 | 1993-12-27 | インターフェロン用作用効果増強剤及び該増強剤とインターフェロンとを含有する抗ウイルス活性増強組成物 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5730971A (ja) |
| EP (1) | EP0659436A1 (ja) |
| JP (1) | JPH07188052A (ja) |
| KR (1) | KR950016784A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002043752A1 (fr) * | 2000-11-29 | 2002-06-06 | Morinaga Milk Industry Co., Ltd. | Agents therapeutiques de potentialisation d'effet a base d'interferon |
| JP2018131410A (ja) * | 2017-02-15 | 2018-08-23 | ヒノキ新薬株式会社 | カスパーゼ−３阻害剤とその用途 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7388087B2 (en) * | 2000-11-09 | 2008-06-17 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Enhancement of immune response to vaccine by interferon alpha |
| EA013008B1 (ru) * | 2007-09-05 | 2010-02-26 | Николай Евгеньевич Шатуновский | Композиции аполактоферрина и способы их применения в лечении вирусного гепатита с |
| CN108179151A (zh) * | 2017-12-27 | 2018-06-19 | 青岛蔚蓝生物股份有限公司 | 一种重组猪α-干扰素、其制备方法及其应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07149655A (ja) * | 1993-11-29 | 1995-06-13 | Ajinomoto Co Inc | Ｎｏ合成酵素活性化剤 |
| JPH09505804A (ja) * | 1993-10-19 | 1997-06-10 | ラドパス リミテッド | 抗ウイルス剤としてのフラビン誘導体 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS53127811A (en) * | 1977-04-14 | 1978-11-08 | Nippon Netsukaritsuchi Yakuhin | Treating agent for cirhosis of liver |
| US5550111A (en) * | 1984-07-11 | 1996-08-27 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Dual action 2',5'-oligoadenylate antiviral derivatives and uses thereof |
| JPH04200400A (ja) * | 1990-11-30 | 1992-07-21 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | ヒト生体由来の試料からのウイルスゲノムの抽出法及び該ウイルスゲノムの検出法 |
| FR2674753B1 (fr) * | 1991-04-02 | 1995-03-10 | Jean Berque | Nouvelles indications therapeutiques, en particulier pour le traitement du sida, d'un medicament deja existant et fabrique a partir d'une molecule denuee de contre-indications et d'effets indesirables. |
| FR2676648B1 (fr) * | 1991-05-22 | 1993-09-10 | Dolisos Lab | Nouvelles compositions, leur procede de preparation et leurs applications comme substance active de medicament antigrippal ou antiviral. |
-
1993
- 1993-12-27 JP JP5332630A patent/JPH07188052A/ja active Pending
-
1994
- 1994-12-20 US US08/361,442 patent/US5730971A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-21 EP EP94120304A patent/EP0659436A1/en not_active Withdrawn
- 1994-12-23 KR KR1019940036164A patent/KR950016784A/ko not_active Application Discontinuation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH09505804A (ja) * | 1993-10-19 | 1997-06-10 | ラドパス リミテッド | 抗ウイルス剤としてのフラビン誘導体 |
| JPH07149655A (ja) * | 1993-11-29 | 1995-06-13 | Ajinomoto Co Inc | Ｎｏ合成酵素活性化剤 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002043752A1 (fr) * | 2000-11-29 | 2002-06-06 | Morinaga Milk Industry Co., Ltd. | Agents therapeutiques de potentialisation d'effet a base d'interferon |
| JP2018131410A (ja) * | 2017-02-15 | 2018-08-23 | ヒノキ新薬株式会社 | カスパーゼ−３阻害剤とその用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR950016784A (ko) | 1995-07-20 |
| US5730971A (en) | 1998-03-24 |
| EP0659436A1 (en) | 1995-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Wong et al. | In vitro anti-human immunodeficiency virus activities of tumor necrosis factor-alpha and interferon-gamma. | |
| JP2002542202A (ja) | 抗酸化剤を伴ったリバビリンを含有するｈｃｖ組み合わせ治療薬 | |
| JPH10510435A (ja) | Ｂ型肝炎ウイルス複製のアンチセンス阻害 | |
| IE57987B1 (en) | Method for inhibiting viral propagation and anti-viral agent | |
| JPH0717510B2 (ja) | Ａｉｄｓの予防及び治療剤 | |
| JP2010539165A (ja) | Ｃ型肝炎患者を処置する方法 | |
| WO2022161436A1 (zh) | 没食子儿茶素没食子酸酯及其衍生物的医药用途 | |
| US8075878B2 (en) | Broad spectrum immune and antiviral gene modulation by oral interferon | |
| JP2003507339A (ja) | ＰＥＧ−ＩＦＮ−αと共同させたミコフェノラートモフェチル | |
| EP0525917A2 (en) | Double-stranded RNA correction of aberrant metabolic pathways associated with uncontrolled tumor cell and virus growth cycles | |
| AU2007314649B2 (en) | Broad spectrum immune and antiviral gene modulation by oral interferon | |
| JPH07188052A (ja) | インターフェロン用作用効果増強剤及び該増強剤とインターフェロンとを含有する抗ウイルス活性増強組成物 | |
| Mamber et al. | Low-dose oral interferon modulates expression of inflammatory and autoimmune genes in cattle | |
| Xu et al. | Type-III interferon stimulated gene TRIM31 mutation in an HBV patient blocks its ability in promoting HBx degradation | |
| Xu et al. | Antiviral potential of exogenous human omega interferon to inhibit pandemic 2009 A (H1N1) influenza virus | |
| Vilček et al. | Control of interferon synthesis: effect of diethyl-aminoethyl-dextran on induction by polyinosinic-polycytidylic acid | |
| KR102517456B1 (ko) | 섬유아세포 성장인자 11을 유효성분으로 포함하는 항바이러스 조성물 | |
| AU729514B2 (en) | Stimulation of host defense mechanisms against viral challenges | |
| EP2683369B1 (en) | Multiantivirus compound, composition and method for treatment of virus diseases | |
| CN113082208B (zh) | 阻断微生物感染、降低胆固醇、防治相关肿瘤的药物及其应用 | |
| KR100285586B1 (ko) | 5-하드록시메틸-2-푸르푸랄을 함유하는 비형 간염 치료제 | |
| AU2009215129A1 (en) | Genetic regulation of host defense mechanisms by mucosal exposure to natural interferon alpha species | |
| CN101151046A (zh) | 抗病毒剂 | |
| US11642396B2 (en) | Method of reducing antigenic drift or reassortment of viruses in a host animal using α interferon | |
| US20030031647A1 (en) | IFN-alpha and amantadine for treating hepatitis C |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20040823 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20050117 |