CN101151046A - 抗病毒剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种由肝细胞生长因子(HGF)或HGF受体激动剂构成的抗病毒剂和它们与其他抗病毒剂同时或分别使用的来预防和/或治疗源自C型肝炎病毒的病患的药剂。

Description

抗病毒剂
技术领域
本发明涉及一种抗病毒剂。
背景技术
C型肝炎病毒(Hepatitis virus type C，以下简称为“HCV”)正在成为日本肝炎、肝硬化、肝癌的首要原因。据推测在日本有约150万的慢性肝炎患者、约30万人的肝硬化患者，其中因为HCV引起的占70％-80％。HCV是通过血液感染的，因而通过筛选输血的血液目前几乎能排除由输血引起的感染，但是由在此之前的医疗行为引起感染的患者为中心，即使现在约有200万人的携带者，正在成为新的慢性肝炎患者的温床。
由于HCV只感染人类和黑猩猩，在生物体外没有适当的感染系、重现系，所以对C型肝炎的药剂开发很缓慢。在治疗中使用过各种医药品，但是对病毒血症有改善效果的迄今为止只有各种干扰素(以下简称为“IFN”)制剂、三氮唑核苷。但是其效果也不理想，人们认为单独使用三氮唑核苷对HCV无效，只有结合IFN使用才有效，单独使用IFN功效为30％，两者制剂结合使用为50％。特别对于在我们国家蔓延的HCV-1b型(基因型)或病毒量多的患者治愈的可能性极低。在这样的状况下，期望开发出一种对C型慢性肝炎、肝硬化、肝癌有效的药剂。
除了抗病毒剂以外，对于全体的含有C型肝炎的慢性肝炎，为了进行抑制肝细胞坏死，有时使用称为肝保护剂的药剂。上市的肝保护剂中，作为注射剂的有强力甘草甜素(neo-minofagenC)、维生素B29号、谷胱甘肽(タチオン)、作为口服试剂的复方甘草酸苷(グリチロン)、巯丙甘氨酸(チオラ)、(熊果酸(ウルソ)、肝宁(プロヘパ-ル)、小柴胡汤等。它们通过稳定肝细胞膜等对症疗法来改善肝功能检查(漏出酶等)值，而没有有效地排除起因的病毒。因而，不能完全期待改善病毒血症的药效。
近年来，确立了称作HCV-非结构基因复制子(subgenomic replicon)的生物体外C型肝炎病毒的模拟复制体系(非专利文献1)。
所谓的HCV-非结构基因复制子(subgenomic replicon)是指在细胞内含有RNA的HCV复制模型(图3)。将EMCV-IRES(内核糖体进入位点)下游的具有HCV非结构基因排列的“HCV模拟RNA”转印成人肝癌细胞株Huh7细胞，在G418存在下选择在HCV-IRES(内部核糖体进入位点)下游的新霉素抗性基因。获得的抗性克隆中，复制子RNA是利用来自HCV的聚合酶、蛋白酶等自己复制的，变成HCV的复制模型。本体系被广泛用于抗HCV剂的筛选中，本体系中阻碍复制子RNA复制的HCV蛋白酶阻碍剂BILN-2061也显示出对C型肝炎患者的病毒血症的改善作用，确认了体系的可行性(非专利文献2)。
另一方面，肝细胞生长因子(Hepatocyte growth factor，下面称为“HGF”。)作为对成熟肝细胞的强力增殖促进因子被发现的，且提到了该基因的克隆(非专利文献3)。根据之后的研究清楚地看出，HGF明显与生物体内的肾、肺、胃、十二指肠、皮肤等创伤治疗有关，并且关于HGF的受容体，c-Met原肿瘤基因将HGF受容体代码化(非专利文献4、5)。现在被认为HGF是通过该受容体，对多数组织修复、器官再生起作用的因子(非专利文献6、7)。
特别在肝病领域，由于HGF具有的肝细胞增殖促进作用、肝细胞坏死抑制作用、肝功能促进作用，从暴发性肝炎、肝衰竭、肝移植等适应急性，慢性肝炎、肝硬化等适应慢性两方面考虑，期待该医药的应用(专利文献1)。但是，关于HGF本身是否具有直接排除肝炎病毒的功能，迄今为止还没有具体的证明。
专利文献1：特开平3-72883号公报
非专利文献1：SCIENCE 285，No.5424，110-113(1999)
非专利文献2：Nature 426，No.6963，186-189(2003)
非专利文献3：Biochem.Biophys.Res.Commun.，163，967(1989)
非专利文献4：Science，251，802-804(1991)
非专利文献5：Oncogene，6，501-504(1991)
非专利文献6：实验医学10，144-153(1992)
非专利文献7：动脉硬化23，683-688(1996)
发明内容
本发明的课题在于提供一种新的抗病毒剂。
本发明人为了解决上述课题进行了精心的研究，结果发现HGF单独给药能抑制HCV的复制，和通过以HGF和IFN为代表的与抗病毒剂结合使用，可以增强抑制该抗病毒剂对HCV复制，从而完成了本发明。
即，本发明的要点在于：
(1)一种抗病毒剂，其由肝细胞生长因子(HGF)或HGF受体的激动剂(agonist)构成的
(2)如(1)中所述的抗病毒剂，其中病毒是C型肝炎病毒。
(3)一种医药制剂，其特征在于同时或分别使用HGF或HGF受体的激动剂与一种或二种以上的抗病毒剂。
(4)如(3)所述的医药制剂，其中，抗病毒剂是HCV-非结构基因复制子(subgenomicreplicon)中具有阻碍活性的物质。
(5)如(3)或(4)所述的医药制剂，其中，抗病毒剂是选自HCV蛋白酶阻碍剂、HCV聚合酶阻碍剂和HCV螺旋酶阻碍剂中的一种或2种以上。
(6)如(3)所述的医药制剂，其特征在于，抗病毒剂是次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(下面称为“IMPDH”)阻碍剂。
(7)如(3)～(6)的任何一项中所述的医药制剂，其中抗病毒剂是选自干扰素(IFN)和三氮唑核苷中的一种或2种。
(8)如(3)～(7)的任何一项中所述的医药制剂，其特征在于用于预防和/或治疗由C型肝炎病毒引起的病患。
(9)如(8)所述的医药制剂，其特征在于由C型肝炎病毒引起的病患选自于急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化和肝癌。
(10)如(3)～(9)的任何一项中所述的医药制剂，其特征在于用于改善病毒血症。
(11)一种用于预防和/或治疗由C型肝炎病毒引起的病患的治疗方法，其特征在于同时或分别使用HGF或HGF受体的激动剂与一种或2种以上的抗病毒剂。
(12)如(11)中所述的预防和/或治疗方法，其中抗病毒剂为HCV-非结构基因复制子(subgenomic replicon)中具有阻碍活性的物质。
(13)如(11)或(12)中所述的预防和/或治疗方法，其特征在于抗病毒剂是选自HCV蛋白酶阻碍剂、HCV聚合酶阻碍剂和HCV螺旋酶阻碍剂中的一种或2种以上。
(14)如(11)中所述的预防和/或治疗方法，其特征在于抗病毒剂是IMPDH阻碍剂。
(15)一种如(11)～(14)中任何一项所述的预防和/或治疗方法，其中抗病毒剂是选自IFN和三氮唑核苷中的一种或2种。
(16)一种如(11)～(15)中任何一项所述的预防和/或治疗方法，其中由C型肝炎病毒引起的病患是选自急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化和肝癌。
(17)一种病毒血症的改善方法，其特征在于同时或分别使用HGF或HGF受体的激动剂与一种或2种以上的抗病毒剂。
(18)如(17)中所述的改善方法，其中，抗病毒剂是HCV-非结构基因复制子(subgenomicreplicon)中具有阻碍活性的物质。
(19)如(17)或(18)中所述的改善方法，其中抗病毒剂是选自HCV蛋白酶阻碍剂、HCV聚合酶阻碍剂和HCV螺旋酶阻碍剂中的一种或2种以上。
(20)如(17)中所述的改善方法，其特征在于抗病毒剂是IMPDH阻碍剂。
(21)一种如(17)～(20)的任何一项中所述的改善方法，其中抗病毒剂是选自IFN和三氮唑核苷中的一种或2种。
发明效果
通过本发明，可以提供新型的抗病毒剂。
附图说明
图1.是表示在各种浓度下的HCV-复制子细胞的IFN和/或HGF的抑制HCV-复制子复制的效果图。横轴是表示IFN浓度(IU/ml)，纵轴是表示复制子复制量(定量PCR的任意单位)。各IFN浓度下HGF添加量的差异用3个不同颜色的柱状图来表示。并且各样品的标准偏差用线来表示。
图2.是表示在和图1相同的实验条件下，对细胞增殖作用的图。横轴表示IFN浓度(IU/ml)，纵轴是表示细胞增殖量(OD490nm的吸光度)。各IFN浓度下HGF添加量的差异用3种颜色的柱状图表示。并且，用线来表示各样品的标准偏差。
图3.是表示HCV-非结构基因复制子的结构简图。
具体实施方式
以下关于本发明进一步详细说明。
本发明中的HGF是公知物质，是上述专利文献1中记载的物质。
HGF本身与其受体结合，发挥作用是公知的(非专利文献4)，本发明中使用HGF所获得的效果即使通过与HGF受体作用的激动剂也可获得相同的效果。因此即使在本发明中代替HGF，使用与HGF具有同样作用的HGF衍生物、部分肽、HGF式的低分子化合物或抗HGF受体激动剂抗体等，也期待有同样的效果。作为HGF衍生物的例子可以列举有Nature.342，440-443(1989)中记载的衍生物等。另外，作为抗HGF受体抗体可以列举有J Cell Sci.111，237-247(1998)中所述的抗体等。进而，作为部分肽，可以列举有FEBS Lett.Vol.22，1-6，(1997)中记载的来自HGF的、具有激动剂活性的部分肽等。不过，只要是对HGF受体具有作为激动剂效果的物质，并没有限定于上述物质。进而，不与HGF受体直接作用、与公知的HGF受体下游信号传达或HGF活性相关的起HGF活化剂、HGF活化抑制剂等作用的物质也包含在本发明的HGF受体激动剂中。
本发明的特征在于发现上述HGF或HGF受体激动剂可以用作抗病毒剂，作为进一步的特征在于发现通过将HGF或HGF受体激动剂与其他抗病毒剂结合使用，能增强该抗病毒剂的HCV复制抑制效果。
作为本发明中使用的抗病毒剂的一个例子，只要是HCV-非结构基因复制子(subgenomicreplicon)(非专利文献1)中具有阻碍活性的物质，就没有特别限制。这里，所谓的阻碍HCV-非结构基因复制子的物质是指在HCV-非结构基因复制子中添加药剂时每一个细胞包含的复制子RNA量减少到50％以下，更优选可以减少到10％以下的药剂。作为例子列举有BILN2061(非专利文献2)等，只要是具有上述作用的药剂，就没有特别限制。具体的可以列举出选自HCV蛋白酶阻碍剂、HCV聚合酶阻碍剂和HCV螺旋酶阻碍剂中的一种或2种以上。
进而，已知的以三氮唑核苷为代表的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)阻碍剂也可以通过与人干扰素(IFN)结合使用而具有抗HCV活性，不过本发明的抗病毒剂中也含有IMPDH阻碍剂。
具体的可以列举出选自IFN和三氮唑核苷中的一种或2种。
另外，上述HGF或IFN只要是能用作医药程度的精制产品，可以使用由各种方法制成的制品。例如培养产生HGF或IFN的第一代培养细胞或株化细胞，从培养上清液等分离、精制，可以获得该HGF或IFN。或者通过基因工程的方法将HGF或IFN代码化的基因组装在适合的媒介物上，在适当的宿主上插入该媒介物，进行基因转换，从该基因转换体的培养上清液可以获得目标重组的HGF或IFN。上述宿主细胞是用现有的基因工程方法使用的各种宿主细胞，例如可以使用大肠菌、酵母、杆状病毒(节足动物多角体病毒)-昆虫细胞或动物细胞等，但是并不限于这些(参见Biochem.Biophys.Res.Commun.175，660(1991)，专利第2577091号公报等)。
引入重组媒介物的基因转换体是通过分别适合的培养基培养的。在培养基中含有该基因转换体的生长所必须的碳源、氮源、无机物、维生素、血清和耐性筛选中使用的药剂等。具体的，基因转换体的宿主是大肠菌时，例如是LB培养基(ナカライテスク公司制造)等、为酵母时可以使用YPD培养基(基因工程，vol.1，p.117，Plenum Press(1979))等，宿主是昆虫细胞和动物细胞时，可以列举出含有20％以下的牛胎儿血清的Ham-12培养基、MEM培养基、DMEM培养基、RPMI1640培养基(SIGAM公司制造)等。另外，培养温度、CO2浓度、培养时间可以根据宿主和重组的媒介物等适宜选择。进而，根据需要进行通气、搅拌。除此之外的培养基组成或培养条件下只要是使引入宿主生长，生成插入的HGF或IFN聚核苷酸代码化的蛋白质的任何一种都可以。
这样培养的导入体的回收方法例如宿主是细胞时，能使用通过离心培养物等分离细胞后，作为细胞体或培养上清液回收的方法等。作为从被回收的细胞体提取重组的蛋白质的方法，可以列举出其本身已知的通常使用的方法。
HGF或IFN可以通过公知的无细胞蛋白质合成系等来制备。作为用于无细胞蛋白质合成系中的细胞提取液，具体可使用大肠菌等微生物、植物种子的胚芽、兔子网状红血球等细胞提取液等已知的物质。它们也可以使用市售的产品，能根据其本身已知的方法来制备，具体的大肠菌提取液可以根据Pratt，J.M.et al.，Transcription and Translation，Hames，B.D.& Higgins，S.J.，et.al.，p179-209，IRL Press，Oxford(1984)记载的方法等来制备。
进而，IFN可以使用作为试剂或医药制品上市的制品。例如可列举出IFN-α、IFN-β、IFN-γ、复合(consensus)IFN等。进而，可以使用用聚乙二醇等修饰的IFN，但是只要是能确认抗病毒效果的产品，并不特别限于上述亚类(subtypes)和修饰体。
另外，本发明中使用的HGF或IFN在与天然型具有实质相同作用的范围内，可以将该氨基酸序列中的一个或多个氨基酸置换、也可以缺失和/或添加，另外，同样的糖链也可以置换、缺失和/或添加。
并且，根据通常方法的RNA印迹法(Northern blotting)测定专利文献1中所示的核酸与杂化的核酸和来自于它们的蛋白也可以包含在本发明的HGF中。RNA印迹法具体地可以用生物实验插图说明2基因分析基础(秀润社)的第10章北方杂交中记载的方法来实施，但是不限于该范围，可以使用通常的RNA印记法的记录来实施，并不只限于上述参考文献中记载的方法和下面列举的方法。
即，根据通常方法进行从细胞提取RNA的琼脂糖电泳，将RNA从凝胶向硝基纤维素或尼龙膜转移，膜中使用来自专利文献1中所示的核酸探针，可以使其杂化(hybridize)。具体的使用专利文献1所示的核酸，制备核酸探针，同时在将膜杂化(hybridize)用的缓冲液(5×SSPE(750mMNaCl，43.3mM NaPO4(pH7.4)，6.25mM EDTA)、50％甲酰胺，5×Denhalt’溶液(0.1％BSA，0.1％ficol 400，0.1％PVP)，0.5％SDS)中在42～65℃条件下培养，可以将探针目标的RNA进行杂化。作为杂化用的缓冲液如上述例示进行，但是只要是通常的RNA印迹法中使用的杂化用的缓冲液，没有特别限制。核酸探针可以使用根据通常方法的RI标识、或DIG、biotin、荧光素等化学物标识的产品、或碱性磷酸酯或过氧化酶等酶标识的产品。使其杂化的核酸探针的检测是在RI标识时对X射线薄膜直接曝光，在化学物标识时相对酶标识，添加抗体后通过培育发光物质在X射线薄膜上曝光的方法，只要是酶标识，就可以通过培育隔膜与发光物质在X射线薄膜上曝光膜的方法来进行，只要是能检出核酸探针和RNA的杂化的方法，对这些方法并没有特别限定。
并且，可以降低杂化用缓冲液的盐浓度，或提高甲酰胺浓度来进行杂化。具体的可以使用Na浓度为150mM～800mM之间的缓冲液来进行同样的杂化。另外，也可以在甲酰胺浓度为50～70％浓度下进行杂化，在它们的盐和甲酰胺浓度的范围内42～65℃条件下，杂化的核酸和来源于此蛋白包括在本申请的权利要求范围内。
三氮唑核苷可以使用作为医药品上市的产品。具体的可以使用从シエリング·プラウ公司出售的レベト-ル(注册商标)。用量是可以以1日量50～5000mg之间来给药，优选1天分2次口服600～800mg。但是，只要看得出抗病毒活性，并不特别限于上述用量。进而，也可以使用从メルク售出的试剂(产品编号555580)。
本发明可以提供一种预防和/或治疗源于C型肝炎病毒的病患，其特征在于同时或分别使用HGF或HGF受体激动剂和抗病毒剂。这里，所谓的源于C型肝炎病毒的病患例如可列举有急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化和肝癌。并且，本发明中还提供一种改善病毒血症的方法，将HGF或HGF受体激动剂和抗病毒剂结合使用。
本发明中，单独使用HGF或HGF受体激动剂，或者与以IFN为代表的其他抗病毒剂一起使用，进而与适当的制剂用添加物一起制备作为制剂形态的医药组合物来调制、给药。作为这样的医药组合物的给药形态，只要是一般使用的产品，没有特别限制，不过可以使用注射用针剂或注射用冻结干燥粉末剂等。各种制剂形态的制备可以由本领域技术人员利用公知的制剂添加物，例如使用稀释剂或添加剂等惯用方法来进行。
例如，注射用冻结干燥粉末剂是在稀释液中溶解有效量的精制的上述HGF和/或其他抗病毒剂，根据需要加入赋形剂、稳定剂、保存剂、无痛剂、pH调节剂等，根据常规方法来制造。并且，注射用针剂可以通过在稀释剂中溶解有效量的上述HGF或其他抗病毒剂，根据需要加入溶解辅助剂、缓冲剂、等张剂、稳定剂、保存剂、无痛剂、pH调节剂等添加剂后，通过通常的加热灭菌、无菌过滤等无菌化来制备。
另外，本发明中所谓的“同时使用HGF或HGF受体激动剂和其他抗病毒剂”是指结合使用它们，和作为合剂使用两者情况。
本发明中，除了上述非口服给药以外，也可以使用医药上允许的载体等，以片剂、颗粒、胶囊剂、粉剂等固体形状、或者溶剂、悬浊剂、糖浆、乳剂、柠檬水剂等液体形态下，作为以经口服给药、吸入给药或适合外用的剂型的制剂化医药制剂来使用。必要时，上述制剂可以配合辅助剂、稳定剂、润湿剂、其他常用添加剂来使用。
上述各种医药制剂的用量根据给药途径、疾病的种类、患者症状、体重或年龄等不同而不同，或根据要适用药物的种类等而变动，一般在HGF情况下，对于每个患者以每天1mg～200mg左右或其以上的量给药。作为有效成分含有的HGF的平均一次量为5mg～100mg左右，适用于肝障碍的预防和/或治疗是优选的。IFN情况下，已经适应了“C型慢性活动性肝炎中的病毒血症的改善”而被上市，例如キヤンフエロンA(canferon)(IFNα-2a基因重组制剂，武田药品工业公司制造)是以每天300万～900万国际单位来给药的。
进而，本发明可以作为预防和/或治疗C型肝炎病毒引起的肝障碍的HGF基因和/或IFN基因的基因治疗药，另外，可以作为在适当的细胞中引入HGF基因和/或IFN基因的、该细胞向组织内转移的细胞治疗药来使用。例如，本发明的HGF基因和/或IFN基因在脂质体(lipofection)试剂中混合，通过在生物体内给药，可以预防和/或治疗C型肝炎病毒引起的肝障碍以必要的浓度维持局部的HGF和/或IFN。本发明的HGF和/或IFN的给药可以根据疾病的状态的严重度或生物体的响应性等，确认预防和/或治疗的有效性，或在实现疾病状态的减轻期间，在适当用量、给药方法、频率下给药。
实施例
下面列举实施例来进一步说明本发明，但是本发明并不限于实施例。
(实施例1)HCV-复制子细胞中相对于抑制IFN的HCV-复制子复制的HGF添加效果
(实验材料和方法)
作为体外的复制HCV的细胞系，以人肝癌细胞株Huh7作母株，使用HCV-复制子细胞的克隆、#5-15(从ReBLikon GmbH购入)。在包含2％的牛胎儿血清的Dulbecco’sEagle’s(ダルベツコイ-グル)MEM培养基中悬浊#5-15，以1.5×104/100μl/孔(well)播种到96孔板上。作为空白设置不播种细胞，只添加培养基的空(well)(Day0)。在5％CO2气体下，在37℃的湿式保温箱内培养一昼夜后，在各孔中各添加50μl的人重组IFNα(BIOMEDICAL LABORATORIES公司制造，Cat.No.11105-1，lot No.#2122)和/或人重组HGF(自己公司制造，Lot.920629)。IFNα的最终浓度是0、0.1、0.3国际单位(IU)/ml，HGF的最终浓度为0、10、100ng/ml，全部well调制到200ul。各样品各准备3孔(well)(triplicate)(Day1)。培养48小时后，通过各well全部RNA用ABI-PRIZM6100核酸提取仪(アプライド生物系统公司)提取。提取方法按照装置的操作手册进行的。提取的RNA溶液在-80℃下保管(Day3)。次日将样品解冻后，通过定量的PCR(Polymerase chain reaction)法，定量HCV-复制子的RNA量。装置是使用ABIPRISM7900)(アプライド生物系统公司)，根据竹内们的方法(Takeuchi，T.et al.Gastroenterology Vol.116，636-642(1999))来定量进行。
定量PCR中使用的标准曲线用RNA是这样来制备的，使用在T7助催化剂(promoter)下游结合HCV MKC-1A株的基因(Genbank accession No.D45172)的媒介物，在T7 RiboMAX ExpressLarge Scale RNA production System(プロメガ公司制造)中，进行体外复制制备，在上述定量PCR中，确认在102-108中获得直线性。
(结果)
根据上述方法，从以下可以看出各种IFN·HGF浓度组合中定量的HCV-复制子的RNA量。
(1)HGF高浓度(100ng/ml)中，在HGF单独存在下抑制HCV-复制子的复制。
(2)IFN在抑制HCV-复制子复制的足够的浓度(0.3IU/ml)下，没有认定HGF的效果。
(3)IFN在对抑制HCV-复制子复制部分起作用的浓度(0.1IU/ml)中，HGF对HCV-复制子复制的抑制起加倍的作用(图1)。
(实施例2)对于HCV-复制子细胞株的增殖，IFN、HGF或它们的结合的影响
(实验材料和方法)
为了研究在实施例1中确认的HCV-复制子复制量的减少是否因为细胞数目本身的减少，进行下面的实验。
在包含2％的牛胎儿血清的ダルベツコイ一グルMEM培养基中悬浊#5-15，以1.5×104/100μl/well播种到96孔板上。作为空白设置不播种细胞，只添加培养基的孔(Day0)。在5％CO2气体下，在37℃的湿式保温箱内培养一昼夜后，在各孔中各添加50μl的人重组IFNα(BIOMEDICAL LABORATORIES公司制造，Cat.No.11105-l，lot No.#2122)和/或人重组HGF(自己公司制造，Lot.920629)。IFNα的最终浓度是0、0.1、0.3国际单位(IU)/ml，HGF的最终浓度为0、10、100ng/ml，全部孔调制到200ul。各样品分别准备3孔(triplicate)(Day1)。培养48小时后，通过细胞生长测定仪的一种CellTiter 96Aqueous One Solution CellProliferation Assay(プロメガ公司，Lot.#171755)定量细胞数。操作是根据分析手册说明进行的。即，在各孔去除100μl培养上清液，在各孔中添加分析手册的溶液试剂(One SolutionReagent)20μl。接着，将板设定在37℃的包含5％CO2的湿式保温箱中培养1小时，然后，使用96孔板引导(leader)，测定490nm的吸光度。
(结果)
将实验中使用的任何一种的HGF、IFNα浓度任意组合，不认为对HCV-复制子细胞株有抑制生长作用(图2)。
(结论)
在HGF为较高浓度(100ng/ml)中，认为在HGF单独存在下，有对HCV-复制子复制抑制作用。此时，细胞本身的增殖没有完全抑制，病毒复制抑制作用没有通过宿主增殖来抑制。目前，由于是HGF是肝细胞生长因子，所以假定作为慢性肝病的改善剂、肝保护剂是适应的。我们此次显示的结果是提供一种作为预防和/或治疗源于HCV的病患的药剂的HGF的新用途。
另外，IFN起部分作用的浓度(0.1IU/ml)下，HGF对HCV-复制子复制的抑制起加倍的作用。此时，因为细胞本身的增殖因为没有完全被抑制，所以抑制病毒复制作用不是由于宿主增殖抑制带来的。另外，可以得到启示，由于HGF单独对抑制复制几乎无效的浓度(10ng/ml)下，IFN依存的抑制病毒复制的作用加倍地增强，因此，IFN和HGF对病毒复制的抑制的机理不同。以IFN为代表的目前的HCV抗病毒剂在临床中即使以非常高的用量给药，也得不到充分的病毒排除力。我们研究的结果表明HGF在和目前的抗病毒剂不同的机理下具有增强HCV病毒血症改善的可能性，HGF和现有的抗病毒剂的结合使用或作为混合制剂，有望对由HCV引起的疾病提供一种新的治疗方法。
进而，IFN的各种副作用也有报导。它们涉及从在给药开始之后多看到的流行性感冒症状、出疹、白血球/血小板减少、蛋白尿，到给药开始后看到的脱毛、眼底出血、精神神经症状、间质性肺炎、甲状腺病患等自身免疫性病患的发病/恶化、糖尿病的恶化多种情况。其中也含有严重的副作用，和患者的生命相关的案例或以其他方式给药中断的情况也很多。此次我们初次显示的HGF和IFN结合使用或混合制剂是将IFN用量比目前低，但可以期待与目前一样或比其高的药效，具有减轻对源自IFN的这些副作用的效果。
工业可利用性
使用特定形态详细说明本发明，但是在不偏离本发明意图的范围内可以进行各种变更和变形，对本领域技术人员来说是清楚的。根据本发明可以提供一种新型的抗病毒剂。
另外，本申请是基于2005年3月2日递交的日本专利申请(特愿2005-057699)，其全部在此引用。

Claims (21)

1.一种抗病毒剂，其特征在于其由肝细胞生长因子或肝细胞生长因子受体激动剂构成。
2.如权利要求1中所述的抗病毒剂，其中，病毒是C型肝炎病毒。
3.一种医药制剂，其特征在于同时或分别使用肝细胞生长因子或肝细胞生长因子受体激动剂与一种或二种以上的抗病毒剂。
4.如权利要求3所述的医药制剂，其中，抗病毒剂是在C型肝炎病毒-非结构基因复制子(subgenomic replicon)中具有阻碍活性的物质。
5.如权利要求3或4所述的医药制剂，其中，抗病毒剂是选自C型肝炎病毒蛋白酶阻碍剂、C型肝炎病毒聚合酶阻碍剂和C型肝炎病毒螺旋酶阻碍剂中的一种或2种以上。
6.如权利要求3所述的医药制剂，其特征在于抗病毒剂是次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶阻碍剂。
7.如权利要求3～6任何一项中所述的医药制剂，其中，抗病毒剂是选自干扰素和三氮唑核苷中的一种或2种。
8.如权利要求3～7的任何一项中所述的医药制剂，其特征在于用于预防和/或治疗源于C型肝炎病毒的病患。
9.如权利要求8所述的医药制剂，其中，源于C型肝炎病毒的病患选自急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化和肝癌。
10.如权利要求3～9的任何一项中所述的医药制剂，其特征在于用于改善病毒血症。
11.一种用于预防和/或治疗源自C型肝炎病毒的病患的治疗方法，其特征在于同时或分别使用肝细胞生长因子或肝细胞生长因子受体激动剂与一种或2种以上的抗病毒剂。
12.如权利要求11中所述的预防和/或治疗方法，其中抗病毒剂为C型肝炎病毒-非结构基因复制子中具有阻碍活性的物质。
13.如权利要求11或12中所述的预防和/或治疗方法，其特征在于抗病毒剂是选自C型肝炎病毒蛋白酶阻碍剂、C型肝炎病毒多聚酶阻碍剂和C型肝炎病毒螺旋酶阻碍剂的一种或2种以上。
14.如权利要求11中所述的预防和/或治疗方法，其中，抗病毒剂是次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶阻碍剂。
15.一种如权利要求11～14的任何一项中所述的预防和/或治疗方法，其中抗病毒剂是选自干扰素和三氮唑核苷中的一种或2种。
16.一种如权利要求11～15的任何一项中所述的预防和/或治疗方法，其中源于C型肝炎病毒的病患选自急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化和肝癌。
17.一种病毒血症的改善方法，其特征在于同时或分别使用肝细胞生长因子或肝细胞生长因子受体激动剂与一种或2种以上的抗病毒剂。
18.如权利要求17中所述的改善方法，其中抗病毒剂是C型肝炎病毒-非结构基因复制子中具有阻碍活性的物质。
19.如权利要求17或18中所述的改善方法，其中抗病毒剂是选自C型肝炎病毒蛋白酶阻碍剂、C型肝炎病毒聚合酶阻碍剂和C型肝炎病毒螺旋酶阻碍剂中的一种或2种以上。
20.如权利要求17中所述的改善方法，其特征在于抗病毒剂是次黄嘌呤单核苷酸酯脱氢酶阻碍剂。
21.一种如权利要求17～20的任何一项中所述的改善方法，其中抗病毒剂是选自干扰素和三氮唑核苷中的一种或2种。
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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