JPH07184662A - 組換えアライグマポックスウイルスおよびネコ伝染性腹膜炎ウイルス疾患に対する効果的なワクチンとしてのそれらの使用 - Google Patents
組換えアライグマポックスウイルスおよびネコ伝染性腹膜炎ウイルス疾患に対する効果的なワクチンとしてのそれらの使用Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ネコ伝染性腹膜炎ウイルス（ＦＩＰＶ）のヌ
クレオカプシド（Ｎ）およびトランスメンブレン（Ｍ／
Ｅ１）タンパクを発現する組換えアライグマポックスウ
イルス（ＲＲＰＶ）、それを用いたワクチンおよび予防
方法の提供。 【構成】 ＦＩＰＶ ＮまたはＭ／Ｅ１タンパクに対す
る遺伝子を有するＲＲＰＶ。このＲＲＰＶと、医薬上許
容される担体およびアジュバントからなるワクチン。こ
のワクチンをネコに投与することからなるＦＩＰＶに起
因する疾患の予防方法。 【効果】 ＲＲＰＶは、単独または担体やアジュバント
と組み合わせて、ワクチンとして有用であり、ＦＩＰＶ
に起因する疾患を効果的に予防することができる。
クレオカプシド（Ｎ）およびトランスメンブレン（Ｍ／
Ｅ１）タンパクを発現する組換えアライグマポックスウ
イルス（ＲＲＰＶ）、それを用いたワクチンおよび予防
方法の提供。 【構成】 ＦＩＰＶ ＮまたはＭ／Ｅ１タンパクに対す
る遺伝子を有するＲＲＰＶ。このＲＲＰＶと、医薬上許
容される担体およびアジュバントからなるワクチン。こ
のワクチンをネコに投与することからなるＦＩＰＶに起
因する疾患の予防方法。 【効果】 ＲＲＰＶは、単独または担体やアジュバント
と組み合わせて、ワクチンとして有用であり、ＦＩＰＶ
に起因する疾患を効果的に予防することができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ネコ伝染性腹膜炎ウイ
ルス（ＦＩＰＶ）のヌクレオカプシド（Ｎ）およびトラ
ンスメンブレン（Ｍ／Ｅ１）タンパクを発現する組換え
アライグマポックスウイルス（ＲＲＰＶ）をワクチンと
して用いた、ＦＩＰＶに起因する疾患の予防に関する。
ルス（ＦＩＰＶ）のヌクレオカプシド（Ｎ）およびトラ
ンスメンブレン（Ｍ／Ｅ１）タンパクを発現する組換え
アライグマポックスウイルス（ＲＲＰＶ）をワクチンと
して用いた、ＦＩＰＶに起因する疾患の予防に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】ネコ
伝染性腹膜炎ウイルス（ＦＩＰＶ）は、ネコにおける全
身性感染を誘発するが、この感染は致命的であることが
多い。この疾患の滲出型は、線維素性の腹水の蓄積によ
って特徴付けられる。この疾患の非滲出型は、肝臓、脾
臓、腎臓、肺および腸を含む（しかし、これらに限定さ
れない）多数の臓器における肉芽腫性病変によって特徴
付けられる。その総説としては、シー・イー・グリーン
（C.E.Greene）編集のインフェクシャス・ディシージズ
・オブ・ザ・ドッグ・アンド・キャッツ（Infectious D
iseases of the Dog and Cats）（ダブリュー・ビー・
ソーンダーズ・カンパニー（W.B.Saunders Co.）、フィ
ラデルフィア、ＰＡ、1990年）におけるバーロウ，ジェ
イ・イー（Barlough，J.E.）およびシ−・エイ・ストッ
ダルト（C.A.Stoddart）のフィーライン・コロナヴァイ
ラル・インフェクションズ（Feline Coronaviral Infec
tions），300-312頁を参照されたい。
伝染性腹膜炎ウイルス（ＦＩＰＶ）は、ネコにおける全
身性感染を誘発するが、この感染は致命的であることが
多い。この疾患の滲出型は、線維素性の腹水の蓄積によ
って特徴付けられる。この疾患の非滲出型は、肝臓、脾
臓、腎臓、肺および腸を含む（しかし、これらに限定さ
れない）多数の臓器における肉芽腫性病変によって特徴
付けられる。その総説としては、シー・イー・グリーン
（C.E.Greene）編集のインフェクシャス・ディシージズ
・オブ・ザ・ドッグ・アンド・キャッツ（Infectious D
iseases of the Dog and Cats）（ダブリュー・ビー・
ソーンダーズ・カンパニー（W.B.Saunders Co.）、フィ
ラデルフィア、ＰＡ、1990年）におけるバーロウ，ジェ
イ・イー（Barlough，J.E.）およびシ−・エイ・ストッ
ダルト（C.A.Stoddart）のフィーライン・コロナヴァイ
ラル・インフェクションズ（Feline Coronaviral Infec
tions），300-312頁を参照されたい。
【０００３】ネコ伝染性腹膜炎ウイルスは、３つの主要
な構造タンパク、すなわち、Ｓ（スパイク）タンパク、
Ｅ１またはＭ（トランスメンブレン）タンパク、および
Ｎ（ヌクレオカプシド）タンパクから構成されるコロナ
ウイルスである。ベネマ（Venema）ら、ヴァイロロジー
（Virology）181巻：327-335頁，1991年およびデイル
（Dale）ら、EPO第0,376,744号を参照。
な構造タンパク、すなわち、Ｓ（スパイク）タンパク、
Ｅ１またはＭ（トランスメンブレン）タンパク、および
Ｎ（ヌクレオカプシド）タンパクから構成されるコロナ
ウイルスである。ベネマ（Venema）ら、ヴァイロロジー
（Virology）181巻：327-335頁，1991年およびデイル
（Dale）ら、EPO第0,376,744号を参照。
【０００４】ＦＩＰＶ感染を予防することを意図した従
来のワクチンは、このウイルスに起因する疾患を悪化さ
せることが実際に示されている。ペダーセン，エヌ・シ
ー（Pedersen，N.C.）およびジェイ・ダブリュー・ブラ
ック（J.W.Black）、アメリカン・ジャーナル・オブ・
ヴェテリナリー・リサーチ（Am.J.Vet.Res.）44巻：229
-234頁，1983年；ヴェネーマ・エイチ（Vennema H.）
ら、ジャーナル・オブ・ヴァイロロジー（J.Virol.）64
巻：1407-1409頁，1990年；バーロウ，ジェイ・イー（B
arlough，J.E.）、カナディアン・ジャーナル・オブ・
コンパラティブ・メディスン（Can.J.Comp.Med.）49
巻：303-307頁，1985年；バーロウ，ジェイ・イー（Bar
lough，J.E.）ら、ラボラトリー・アニマル・サイエン
ス（Lab.Anim.Sci.）34巻：592-597頁，1984年；ストッ
ダルト，シー・エイ（Stoddart，C.A.）ら、リサーチ・
イン・ヴェテリナリー・サイエンス（Res.Vet.Sci.）45
巻：383-388頁，1988年；およびペダーソン，エヌ・シ
ー（Pedersen，N.C.）、アドヴ・ヴェット・サイ・コン
プ・メッド（Adv.Vet.Sci.Comp.Med.）33巻：413-428
頁，1989年を参照。この現象は、明らかに、上記ウイル
スに応答して産生された免疫グロブリンによって、特に
Ｓタンパクに対する抗体によって、媒介される感染の免
疫増強を反映している。オルセン・シー・ダブリュー
（Olsen C.W.）ら、ジャーナル・オブ・ヴァイロロジー
（J.Virol.）4巻：175-189頁，1981年を参照。それゆ
え、この疾患の予防用ワクチンとして最良の候補は、増
強抗体の非存在下で強力な細胞媒介免疫を誘発する製剤
であると考えられる。これは、外部エンベロープタンパ
クを欠損しているが、ＦＩＰＶの他の構造タンパク（Ｎ
およびＥ１）を含むワクチンによって達成されると考え
られる。しかしながら、ＦＩＰＶのＮまたはＥ１タンパ
クを発現する組換えワクシニアウイルスを用いてネコに
ワクチン接種を行う従来の試みは、強力な防御免疫を誘
発することに失敗した。ヴェネマ（Venema）ら、ヴァイ
ロロジー（Virology）181巻：327-335頁，1991年および
デイル（Dale）ら、欧州特許出願第0,376,744号を参
照。また、ヴェネマ（Venema）、欧州特許出願第0,411,
684号を参照。
来のワクチンは、このウイルスに起因する疾患を悪化さ
せることが実際に示されている。ペダーセン，エヌ・シ
ー（Pedersen，N.C.）およびジェイ・ダブリュー・ブラ
ック（J.W.Black）、アメリカン・ジャーナル・オブ・
ヴェテリナリー・リサーチ（Am.J.Vet.Res.）44巻：229
-234頁，1983年；ヴェネーマ・エイチ（Vennema H.）
ら、ジャーナル・オブ・ヴァイロロジー（J.Virol.）64
巻：1407-1409頁，1990年；バーロウ，ジェイ・イー（B
arlough，J.E.）、カナディアン・ジャーナル・オブ・
コンパラティブ・メディスン（Can.J.Comp.Med.）49
巻：303-307頁，1985年；バーロウ，ジェイ・イー（Bar
lough，J.E.）ら、ラボラトリー・アニマル・サイエン
ス（Lab.Anim.Sci.）34巻：592-597頁，1984年；ストッ
ダルト，シー・エイ（Stoddart，C.A.）ら、リサーチ・
イン・ヴェテリナリー・サイエンス（Res.Vet.Sci.）45
巻：383-388頁，1988年；およびペダーソン，エヌ・シ
ー（Pedersen，N.C.）、アドヴ・ヴェット・サイ・コン
プ・メッド（Adv.Vet.Sci.Comp.Med.）33巻：413-428
頁，1989年を参照。この現象は、明らかに、上記ウイル
スに応答して産生された免疫グロブリンによって、特に
Ｓタンパクに対する抗体によって、媒介される感染の免
疫増強を反映している。オルセン・シー・ダブリュー
（Olsen C.W.）ら、ジャーナル・オブ・ヴァイロロジー
（J.Virol.）4巻：175-189頁，1981年を参照。それゆ
え、この疾患の予防用ワクチンとして最良の候補は、増
強抗体の非存在下で強力な細胞媒介免疫を誘発する製剤
であると考えられる。これは、外部エンベロープタンパ
クを欠損しているが、ＦＩＰＶの他の構造タンパク（Ｎ
およびＥ１）を含むワクチンによって達成されると考え
られる。しかしながら、ＦＩＰＶのＮまたはＥ１タンパ
クを発現する組換えワクシニアウイルスを用いてネコに
ワクチン接種を行う従来の試みは、強力な防御免疫を誘
発することに失敗した。ヴェネマ（Venema）ら、ヴァイ
ロロジー（Virology）181巻：327-335頁，1991年および
デイル（Dale）ら、欧州特許出願第0,376,744号を参
照。また、ヴェネマ（Venema）、欧州特許出願第0,411,
684号を参照。
【０００５】それゆえ、当該技術分野で必要とされてい
るのは、ＮおよびＥ１タンパク、またはそれらのセグメ
ントを免疫原として利用した、ＦＩＰＶに対する効果的
なワクチンである。
るのは、ＮおよびＥ１タンパク、またはそれらのセグメ
ントを免疫原として利用した、ＦＩＰＶに対する効果的
なワクチンである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、ＦＩＰＶに対
するネコの防御免疫の誘発に関する。本発明のある目的
は、ＦＩＰＶのＮまたはＭ／Ｅ１タンパクに対する遺伝
子を含む組換えアライグマポックスウイルス（各々、Ｒ
ＲＰＶ-ＮおよびＲＲＰＶ-Ｅ１）を提供することであ
る。すなわち、本発明のＲＲＰＶは、ＦＩＰＶのＮおよ
びＭ／Ｅ１タンパクからなる群から選択される要素をコ
ードするＤＮＡ配列からなる少なくとも１つの内部遺伝
子を有する。
するネコの防御免疫の誘発に関する。本発明のある目的
は、ＦＩＰＶのＮまたはＭ／Ｅ１タンパクに対する遺伝
子を含む組換えアライグマポックスウイルス（各々、Ｒ
ＲＰＶ-ＮおよびＲＲＰＶ-Ｅ１）を提供することであ
る。すなわち、本発明のＲＲＰＶは、ＦＩＰＶのＮおよ
びＭ／Ｅ１タンパクからなる群から選択される要素をコ
ードするＤＮＡ配列からなる少なくとも１つの内部遺伝
子を有する。
【０００７】本発明の別の目的は、ＲＲＰＶ-Ｎまたは
ＲＲＰＶ-Ｅ１を、単独または組み合わせて、あるい
は、不活性化または弱毒化された他のウイルス、細菌、
または菌類と組み合わせて、含有するネコのワクチンを
提供することである。すなわち、本発明のワクチンは、
ＦＩＰＶのＮおよびＭ／Ｅ１タンパクからなる群から選
択される要素をコードするＤＮＡ配列からなる少なくと
も１つの内部遺伝子を有するＲＲＰＶと、医薬上許容さ
れる担体または希釈剤と、医薬上許容されるアジュバン
トとからなる。本発明の別のワクチンは、ＦＩＰＶのＮ
およびＭ／Ｅ１タンパクからなる群から選択される要素
をコードするＤＮＡ配列からなる少なくとも１つの内部
遺伝子を有する第１のＲＲＰＶおよび第２のＲＲＰＶ
と、医薬上許容される担体または希釈剤と、医薬上許容
されるアジュバントとからなる。
ＲＲＰＶ-Ｅ１を、単独または組み合わせて、あるい
は、不活性化または弱毒化された他のウイルス、細菌、
または菌類と組み合わせて、含有するネコのワクチンを
提供することである。すなわち、本発明のワクチンは、
ＦＩＰＶのＮおよびＭ／Ｅ１タンパクからなる群から選
択される要素をコードするＤＮＡ配列からなる少なくと
も１つの内部遺伝子を有するＲＲＰＶと、医薬上許容さ
れる担体または希釈剤と、医薬上許容されるアジュバン
トとからなる。本発明の別のワクチンは、ＦＩＰＶのＮ
およびＭ／Ｅ１タンパクからなる群から選択される要素
をコードするＤＮＡ配列からなる少なくとも１つの内部
遺伝子を有する第１のＲＲＰＶおよび第２のＲＲＰＶ
と、医薬上許容される担体または希釈剤と、医薬上許容
されるアジュバントとからなる。
【０００８】本発明のさらに別の目的は、ＦＩＰＶに起
因する疾患を予防する方法を提供することであり、かか
る方法は、このような処置を必要とするネコに、ＲＲＰ
Ｖ-Ｅ、ＲＲＰＶ-Ｅ１、またはこれらの組合せを含有す
るワクチンを投与することからなる。
因する疾患を予防する方法を提供することであり、かか
る方法は、このような処置を必要とするネコに、ＲＲＰ
Ｖ-Ｅ、ＲＲＰＶ-Ｅ１、またはこれらの組合せを含有す
るワクチンを投与することからなる。
【０００９】これらおよび他の目的および利点は、本明
細書から明らかであるが、以下に説明する本発明によっ
て達成される。
細書から明らかであるが、以下に説明する本発明によっ
て達成される。
【００１０】本発明のワクチンは、ＦＩＰＶのＮまたは
Ｅ１タンパクあるいはその免疫原性フラグメントをコー
ドする遺伝子を含む組換えアライグマポックスウイルス
（ＲＲＰＶ）を創製することによって調製すればよい。
これらの遺伝子は、まずトランスファープラスミドに挿
入し、次いで、これを予めアライグマポックスウイルス
に感染させた適当な宿主細胞に導入する。その結果、ト
ランスファープラスミド由来のＤＮＡが、同種組換えに
よって、ポックスウイルスＤＮＡ中に組み込まれ、ＲＲ
ＰＶを産生する。ＲＲＰＶは細胞から放出される。
Ｅ１タンパクあるいはその免疫原性フラグメントをコー
ドする遺伝子を含む組換えアライグマポックスウイルス
（ＲＲＰＶ）を創製することによって調製すればよい。
これらの遺伝子は、まずトランスファープラスミドに挿
入し、次いで、これを予めアライグマポックスウイルス
に感染させた適当な宿主細胞に導入する。その結果、ト
ランスファープラスミド由来のＤＮＡが、同種組換えに
よって、ポックスウイルスＤＮＡ中に組み込まれ、ＲＲ
ＰＶを産生する。ＲＲＰＶは細胞から放出される。
【００１１】ＦＩＰＶのＮまたはＥ１タンパクをコード
するＤＮＡは、トランスファープラスミド中のポックス
ウイルスプロモーターのすぐ下流に挿入する。好ましい
具体例では、ワクシニアウイルスの初期／後期７.５Ｋ
ｄタンパクプロモーターを用いる；しかしながら、ポッ
クスウイルスにおいて機能的な別のプロモーター要素を
用いることもできる。
するＤＮＡは、トランスファープラスミド中のポックス
ウイルスプロモーターのすぐ下流に挿入する。好ましい
具体例では、ワクシニアウイルスの初期／後期７.５Ｋ
ｄタンパクプロモーターを用いる；しかしながら、ポッ
クスウイルスにおいて機能的な別のプロモーター要素を
用いることもできる。
【００１２】好ましいトランスファープラスミドはま
た、β-カラクトシダーゼ・マーカー遺伝子を含んでい
るが、このマーカー遺伝子は組換えウイルスにおけるプ
ラスミドＤＮＡ配列の選択および検出を可能にする。別
の選択可能なマーカー遺伝子、例えば、ネオマイシン耐
性遺伝子またはイー・コリ（E.coli）ｇｐｔ遺伝子など
を用いて本発明を実施できることは、当業者に自明であ
る。関心のある外来遺伝子および選択可能なマーカー遺
伝子に隣接して、チミジンキナーゼＤＮＡ配列が存在す
るが、これら配列はプラスミドＤＮＡ配列の組み換えに
よるアライグマポックスウイルスＤＮＡ中への組み込み
を容易にする。
た、β-カラクトシダーゼ・マーカー遺伝子を含んでい
るが、このマーカー遺伝子は組換えウイルスにおけるプ
ラスミドＤＮＡ配列の選択および検出を可能にする。別
の選択可能なマーカー遺伝子、例えば、ネオマイシン耐
性遺伝子またはイー・コリ（E.coli）ｇｐｔ遺伝子など
を用いて本発明を実施できることは、当業者に自明であ
る。関心のある外来遺伝子および選択可能なマーカー遺
伝子に隣接して、チミジンキナーゼＤＮＡ配列が存在す
るが、これら配列はプラスミドＤＮＡ配列の組み換えに
よるアライグマポックスウイルスＤＮＡ中への組み込み
を容易にする。
【００１３】ＦＩＰＶ ＮまたはＥ１遺伝子を発現する
組換えウイルスは、まず、Ｖｅｒｏ（ＡＴＣＣ ＣＣＬ
８１）、ＢＳＣ-１（ＡＴＣＣ ＣＣＬ２６）、ＲＡＴ-
２（ＡＴＣＣ ＣＲＬ１７６４）、またはＣＲＦＫ（Ａ
ＴＣＣ ＣＣＬ９４１）などの感受性細胞系を野生型ア
ライグマポックスウイルス（ＡＴＣＣ ＶＲ-８３８また
は類似の単離物、例えば、ＲＣＮＶ７１-Ｉ-８５Ａな
ど）に感染させることによって調製する。次いで、カチ
オン性リポソーム媒介トランスフェクション、あるい
は、エレクトロポレーションまたはリン酸カルシウム沈
殿などの他の適当な手法を用いて、Ｅ１またはＮ遺伝子
を含むトランスファープラスミドＤＮＡを感染細胞にト
ランスフェクトさせる。すべての細胞において細胞変性
効果が見られるまで、ウイルス複製を進行させる。
組換えウイルスは、まず、Ｖｅｒｏ（ＡＴＣＣ ＣＣＬ
８１）、ＢＳＣ-１（ＡＴＣＣ ＣＣＬ２６）、ＲＡＴ-
２（ＡＴＣＣ ＣＲＬ１７６４）、またはＣＲＦＫ（Ａ
ＴＣＣ ＣＣＬ９４１）などの感受性細胞系を野生型ア
ライグマポックスウイルス（ＡＴＣＣ ＶＲ-８３８また
は類似の単離物、例えば、ＲＣＮＶ７１-Ｉ-８５Ａな
ど）に感染させることによって調製する。次いで、カチ
オン性リポソーム媒介トランスフェクション、あるい
は、エレクトロポレーションまたはリン酸カルシウム沈
殿などの他の適当な手法を用いて、Ｅ１またはＮ遺伝子
を含むトランスファープラスミドＤＮＡを感染細胞にト
ランスフェクトさせる。すべての細胞において細胞変性
効果が見られるまで、ウイルス複製を進行させる。
【００１４】ポックスウイルスＤＮＡへのＦＩＰＶ Ｅ
１またはＮ遺伝子の組み込みは、ウイルスチミジンキナ
ーゼ遺伝子の分断を伴う。それゆえ、この感染後に採取
したウイルスを、チミジンキナーゼ遺伝子の不在につい
て選択することによって単離すればよい；これは、５-
ブロモデオキシウリジンの存在下、ｔｋ-ＲＡＴ-２細胞
（ＡＴＣＣ ＣＲＬ１７６４）における増殖によって達
成される。トランスファープラスミド由来の遺伝子挿入
物を含有するウイルスは、さらに、Ｘ-ｇａｌなどのβ-
ガラクトシダーゼに対する色素産性基質の存在下で増殖
した場合の青いプラーク色の出現によって同定される。
１またはＮ遺伝子の組み込みは、ウイルスチミジンキナ
ーゼ遺伝子の分断を伴う。それゆえ、この感染後に採取
したウイルスを、チミジンキナーゼ遺伝子の不在につい
て選択することによって単離すればよい；これは、５-
ブロモデオキシウリジンの存在下、ｔｋ-ＲＡＴ-２細胞
（ＡＴＣＣ ＣＲＬ１７６４）における増殖によって達
成される。トランスファープラスミド由来の遺伝子挿入
物を含有するウイルスは、さらに、Ｘ-ｇａｌなどのβ-
ガラクトシダーゼに対する色素産性基質の存在下で増殖
した場合の青いプラーク色の出現によって同定される。
【００１５】これらの選択およびスクリーニングの手順
を経て残存するウイルスプラークは、次いで、数サイク
ルのプラーク精製に供する。引き続いて、Ｅ１またはＮ
遺伝子の存在は、ポリメラーゼ連鎖反応の手法によって
確認し、Ｅ１またはＮタンパクの存在は、特異的抗体を
用いたイムノブロット分析によって確認する。これらウ
イルスは、各々、ＲＲＰＶ-ＦＩＰＶ Ｅ１およびＲＲＰ
Ｖ-ＦＩＰＶ Ｎと名づけられ、ブダペスト条約に基づ
き、１９９４年９月９日付で、アメリカン・タイプ・カ
ルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されたが、
本願の出願時点で、受託番号は付与されていない。
を経て残存するウイルスプラークは、次いで、数サイク
ルのプラーク精製に供する。引き続いて、Ｅ１またはＮ
遺伝子の存在は、ポリメラーゼ連鎖反応の手法によって
確認し、Ｅ１またはＮタンパクの存在は、特異的抗体を
用いたイムノブロット分析によって確認する。これらウ
イルスは、各々、ＲＲＰＶ-ＦＩＰＶ Ｅ１およびＲＲＰ
Ｖ-ＦＩＰＶ Ｎと名づけられ、ブダペスト条約に基づ
き、１９９４年９月９日付で、アメリカン・タイプ・カ
ルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されたが、
本願の出願時点で、受託番号は付与されていない。
【００１６】本発明の別の具体例では、ＮおよびＥ１タ
ンパクをコードする遺伝子は、単一のトランスファープ
ラスミドに挿入された。このプラスミドを、予め野生型
アライグマポックスウイルスに感染させた細胞に導入す
ると、両方のタンパクを同時に発現する組換えウイルス
（ＲＲＰＶ-ＦＩＰＶ Ｅ１／Ｎ）が産生される。
ンパクをコードする遺伝子は、単一のトランスファープ
ラスミドに挿入された。このプラスミドを、予め野生型
アライグマポックスウイルスに感染させた細胞に導入す
ると、両方のタンパクを同時に発現する組換えウイルス
（ＲＲＰＶ-ＦＩＰＶ Ｅ１／Ｎ）が産生される。
【００１７】さらに別の具体例では、ＦＩＰＶ Ｅおよ
びＮタンパクの全長未満のセグメントを発現するＲＲＰ
Ｖを製造することができる。Ｅ１およびＮタンパクの部
分的な配列をコードするトランスファープラスミドを加
工するのに用いられる手法は、本明細書中で詳述するＲ
ＲＰＶの製造およびスクリーニング方法と同様に、当該
技術分野で公知であり、広く用いられている。例えば、
Ｅ１またはＮ ＤＮＡに沿って様々な位置に停止コドン
を含有するオリゴヌクレオチドを導入すると、その遺伝
子のカルボキシ末端で切断したもののが各種産生される
が、これらは、次いで、ＲＲＰＶに組み込むことができ
る。このような組換えＲＲＰＶの系統的なスクリーニン
グが、完全なタンパクまたはそのサブフラグメントが本
発明を実施するのに最も好ましいかどうかを確立するこ
とができることは当業者に明らかである。さらに、上記
のように、Ｅ１およびＮタンパクの様々なフラグメント
をコードするＤＮＡは、同一または異なるＲＲＰＶに組
み込んだ後、組合せワクチンに用いることができる。
びＮタンパクの全長未満のセグメントを発現するＲＲＰ
Ｖを製造することができる。Ｅ１およびＮタンパクの部
分的な配列をコードするトランスファープラスミドを加
工するのに用いられる手法は、本明細書中で詳述するＲ
ＲＰＶの製造およびスクリーニング方法と同様に、当該
技術分野で公知であり、広く用いられている。例えば、
Ｅ１またはＮ ＤＮＡに沿って様々な位置に停止コドン
を含有するオリゴヌクレオチドを導入すると、その遺伝
子のカルボキシ末端で切断したもののが各種産生される
が、これらは、次いで、ＲＲＰＶに組み込むことができ
る。このような組換えＲＲＰＶの系統的なスクリーニン
グが、完全なタンパクまたはそのサブフラグメントが本
発明を実施するのに最も好ましいかどうかを確立するこ
とができることは当業者に明らかである。さらに、上記
のように、Ｅ１およびＮタンパクの様々なフラグメント
をコードするＤＮＡは、同一または異なるＲＲＰＶに組
み込んだ後、組合せワクチンに用いることができる。
【００１８】ワクチンを調製する場合、０.１感染単位
／細胞またはそれ以下の感染多重度（ＭＯＩ）で、上記
のような感受性細胞をＲＲＰＶに感染させる。本明細書
では、感染単位は、所定の条件下で５０％感染を与える
ウイルス量、すなわち、組織培養感染量（ＴＣＩＤ50）
として定義される。ＴＣＩＤ50を測定する方法は、以下
の実施例１で詳述する。細胞病理学が９０％を越える細
胞に見られる場合、感染細胞および細胞外液（両方とも
ウイルスを含有する）を単一のウイルス-細胞溶解物と
して採集する。
／細胞またはそれ以下の感染多重度（ＭＯＩ）で、上記
のような感受性細胞をＲＲＰＶに感染させる。本明細書
では、感染単位は、所定の条件下で５０％感染を与える
ウイルス量、すなわち、組織培養感染量（ＴＣＩＤ50）
として定義される。ＴＣＩＤ50を測定する方法は、以下
の実施例１で詳述する。細胞病理学が９０％を越える細
胞に見られる場合、感染細胞および細胞外液（両方とも
ウイルスを含有する）を単一のウイルス-細胞溶解物と
して採集する。
【００１９】ワクチンとして用いるべき高度に濃縮した
ウイルス株は、使用時まで、（−５０℃またはそれより
低温で）凍結保存するか、あるいは凍結乾燥すればよ
い。凍結または凍結乾燥の間にウイルスを安定化するよ
うに設計されたＮＺ-アミン、デキストロース、ゼラチ
ンなどの化合物を添加してもよい。ウイルス-細胞溶解
物中に最初から存在するウイルスは、市販の装置を用い
て、さらに濃縮してもよい。
ウイルス株は、使用時まで、（−５０℃またはそれより
低温で）凍結保存するか、あるいは凍結乾燥すればよ
い。凍結または凍結乾燥の間にウイルスを安定化するよ
うに設計されたＮＺ-アミン、デキストロース、ゼラチ
ンなどの化合物を添加してもよい。ウイルス-細胞溶解
物中に最初から存在するウイルスは、市販の装置を用い
て、さらに濃縮してもよい。
【００２０】典型的には、ワクチン製剤中におけるウイ
ルスの濃度は、投与量あたり最低１０6.5ＴＣＩＤ50で
あるが、典型的には、投与量あたり１０7.0〜１０9.0Ｔ
ＣＩＤ50の範囲内である。ワクチン接種の時点で、ウイ
ルスは、（凍結されていれば）解凍するか、凍結乾燥さ
れていれば、生理学的に許容される脱イオン水、食塩
水、リン酸緩衝食塩水などの担体で復元する。
ルスの濃度は、投与量あたり最低１０6.5ＴＣＩＤ50で
あるが、典型的には、投与量あたり１０7.0〜１０9.0Ｔ
ＣＩＤ50の範囲内である。ワクチン接種の時点で、ウイ
ルスは、（凍結されていれば）解凍するか、凍結乾燥さ
れていれば、生理学的に許容される脱イオン水、食塩
水、リン酸緩衝食塩水などの担体で復元する。
【００２１】本発明は、天然（すなわち、複製-コンピ
テント）のＲＲＰＶに限定されない。ウイルス-細胞溶
解物は、ウイスルを不活性化するのに当該技術分野で通
常に用いられる処理に供することができる。不活性化ウ
イルスおよび発現されたタンパクを含有する組成物は、
充分な量のＦＩＰＶタンパクを含有していれば、ＦＩＰ
Ｖに対する防御免疫を誘発するのに効果的である。この
種のワクチンは、受容体であるネコが、ワクチン接種の
結果、伝染性ＦＩＰＶに曝露されないという保証を与え
る。さらに、生理学的に許容されるＥＭＡ３１（モンサ
ント・カンパニー（Monsanto Co.,）、セントルイス、
ＭＯ）、ＮＥＯＣＲＹＬ（ポリビニル・ケミカル・イン
ダストリーズ（Polyvinyl Chemical Industries）、ウ
ィルミントン、ＭＡ）、ＭＶＰ（モダーン・ヴァテナリ
ー・プロダクツ（Modern Veterinary Products）、オマ
ハ、ＮＥ）、スクアレン（Squalene）、プルロニック
（Pluronic）Ｌ１２１などのアジュバントをウイルスに
添加してもよい。
テント）のＲＲＰＶに限定されない。ウイルス-細胞溶
解物は、ウイスルを不活性化するのに当該技術分野で通
常に用いられる処理に供することができる。不活性化ウ
イルスおよび発現されたタンパクを含有する組成物は、
充分な量のＦＩＰＶタンパクを含有していれば、ＦＩＰ
Ｖに対する防御免疫を誘発するのに効果的である。この
種のワクチンは、受容体であるネコが、ワクチン接種の
結果、伝染性ＦＩＰＶに曝露されないという保証を与え
る。さらに、生理学的に許容されるＥＭＡ３１（モンサ
ント・カンパニー（Monsanto Co.,）、セントルイス、
ＭＯ）、ＮＥＯＣＲＹＬ（ポリビニル・ケミカル・イン
ダストリーズ（Polyvinyl Chemical Industries）、ウ
ィルミントン、ＭＡ）、ＭＶＰ（モダーン・ヴァテナリ
ー・プロダクツ（Modern Veterinary Products）、オマ
ハ、ＮＥ）、スクアレン（Squalene）、プルロニック
（Pluronic）Ｌ１２１などのアジュバントをウイルスに
添加してもよい。
【００２２】ＮまたはＥ１遺伝子を発現する個々のアラ
イグマポックスウイルスは、ワクチン接種用に互いに混
合してもよい。さらに、このウイルスは、ネコ白血病ウ
イルス、ネコ汎白血球減少症ウイルス、ネコ鼻気管炎ウ
イルス、ネコカリチウイルス、ネコ免疫不全ウイルス、
ネコヘルペスウイルス、ネコ腸内コロナウイルス、ネコ
オウム病クラミジア（Chlamydia psittaci）、イヌ小胞
子菌（Microsporum canis）などの付加的な不活性化ま
たは弱毒化ウイルス、細菌、または菌類と混合してもよ
い。さらに、上記生物由来の抗原を組合せワクチンに組
み込んでもよい。これら抗原は、天然源または組換え発
現系から精製するか、あるいは、それら由来の抗原また
は合成ペプチドの個々のサブユニットを含有していても
よい。
イグマポックスウイルスは、ワクチン接種用に互いに混
合してもよい。さらに、このウイルスは、ネコ白血病ウ
イルス、ネコ汎白血球減少症ウイルス、ネコ鼻気管炎ウ
イルス、ネコカリチウイルス、ネコ免疫不全ウイルス、
ネコヘルペスウイルス、ネコ腸内コロナウイルス、ネコ
オウム病クラミジア（Chlamydia psittaci）、イヌ小胞
子菌（Microsporum canis）などの付加的な不活性化ま
たは弱毒化ウイルス、細菌、または菌類と混合してもよ
い。さらに、上記生物由来の抗原を組合せワクチンに組
み込んでもよい。これら抗原は、天然源または組換え発
現系から精製するか、あるいは、それら由来の抗原また
は合成ペプチドの個々のサブユニットを含有していても
よい。
【００２３】本発明の別の具体例では、生きたまたは不
活性化したＲＲＰＶウイルス-細胞溶解物を、リポソー
ム中に組み込んだり、投与の前に、当該技術分野で公知
の手段を用いて、ペプチド-、タンパク-、または多糖類
-ベースのマイクロカプセル中に被包することができ
る。
活性化したＲＲＰＶウイルス-細胞溶解物を、リポソー
ム中に組み込んだり、投与の前に、当該技術分野で公知
の手段を用いて、ペプチド-、タンパク-、または多糖類
-ベースのマイクロカプセル中に被包することができ
る。
【００２４】最終的なワクチンは、約０.５〜約５ｍｌ
の範囲内の容量でネコに投与される。このワクチンは、
皮下、筋肉内、経口、皮内、または鼻腔内の経路で投与
することができる。注射の回数およびそれらの時間間隔
は、様々であり、適宜、変更すればよい。１〜３週間の
間隔で投与する１〜３回のワクチン接種が、通常、効果
的である。
の範囲内の容量でネコに投与される。このワクチンは、
皮下、筋肉内、経口、皮内、または鼻腔内の経路で投与
することができる。注射の回数およびそれらの時間間隔
は、様々であり、適宜、変更すればよい。１〜３週間の
間隔で投与する１〜３回のワクチン接種が、通常、効果
的である。
【００２５】
【実施例】以下の実施例によって、本発明をさらに詳し
く説明するが、本発明の範囲はこれら実施例に限定され
るものではない。細胞を感染させ、かつ、トランスフェ
クトさせ、ウイルスをプラーク精製し、イムノブロット
分析を行うのに用いた手法は、当該技術分野で広く実施
されている。
く説明するが、本発明の範囲はこれら実施例に限定され
るものではない。細胞を感染させ、かつ、トランスフェ
クトさせ、ウイルスをプラーク精製し、イムノブロット
分析を行うのに用いた手法は、当該技術分野で広く実施
されている。
【００２６】実施例１：ＦＩＰＶ ＮおよびＥ１遺伝子
を発現する組換えアライグマポックスウイルスの生成 １．ＦＩＰＶ ＮおよびＥ１遺伝子のクローニングなら
びにトランスファープラスミドの調製 本発明で用いたＥ１およびＮ遺伝子のヌクレオチド配列
およびアミノ酸配列を、各々、図１〜２と配列表の配列
番号：１および図３〜５と配列表の配列番号：２に示
す。ＦＩＰＶ ＮおよびＥ１遺伝子をクローニングし、
それらをｐＳＣ１１トランスファーベクターに挿入する
方法は、欧州特許出願第0,376,744号に詳述されてい
る。Ｅ１およびＮ遺伝子に対するｃＤＮＡをクローン化
するのに用いたプラスミドを図６に示す。ｐＵＣ１８：
Ｅ１-Ｎは、共に連結したＦＩＰＶ Ｅ１およびＮ遺伝子
を含有する１.９ｋｂｐＥｃｏＲ１-Ｓｐｈ１フラグメン
トを有する。Ｅ１およびＮ遺伝子を有するｐＳＣ１１プ
ラスミドを、各々、図７および図８に示す。これらプラ
スミドのヌクレオチド配列を図９〜１１と配列表の配列
番号３および図１２〜１４と配列表の配列番号：４に示
す。
を発現する組換えアライグマポックスウイルスの生成 １．ＦＩＰＶ ＮおよびＥ１遺伝子のクローニングなら
びにトランスファープラスミドの調製 本発明で用いたＥ１およびＮ遺伝子のヌクレオチド配列
およびアミノ酸配列を、各々、図１〜２と配列表の配列
番号：１および図３〜５と配列表の配列番号：２に示
す。ＦＩＰＶ ＮおよびＥ１遺伝子をクローニングし、
それらをｐＳＣ１１トランスファーベクターに挿入する
方法は、欧州特許出願第0,376,744号に詳述されてい
る。Ｅ１およびＮ遺伝子に対するｃＤＮＡをクローン化
するのに用いたプラスミドを図６に示す。ｐＵＣ１８：
Ｅ１-Ｎは、共に連結したＦＩＰＶ Ｅ１およびＮ遺伝子
を含有する１.９ｋｂｐＥｃｏＲ１-Ｓｐｈ１フラグメン
トを有する。Ｅ１およびＮ遺伝子を有するｐＳＣ１１プ
ラスミドを、各々、図７および図８に示す。これらプラ
スミドのヌクレオチド配列を図９〜１１と配列表の配列
番号３および図１２〜１４と配列表の配列番号：４に示
す。
【００２７】ＮおよびＥ１遺伝子を両方とも含有するｐ
ＳＣ１１トランスファープラスミドを構築するために、
ワクシニア７.５プロモーターおよびＥ１遺伝子を含有
する１.０ｋｂ ＤＮＡフラグメントを、ｐＳＣ１１-Ｆ
ＩＰＶ Ｎ中におけるＮ遺伝子の下流に挿入した。得ら
れたプラスミドは、ｐＳＣ１１-ＦＩＰＶ Ｎ／Ｅ１と名
づけた。
ＳＣ１１トランスファープラスミドを構築するために、
ワクシニア７.５プロモーターおよびＥ１遺伝子を含有
する１.０ｋｂ ＤＮＡフラグメントを、ｐＳＣ１１-Ｆ
ＩＰＶ Ｎ中におけるＮ遺伝子の下流に挿入した。得ら
れたプラスミドは、ｐＳＣ１１-ＦＩＰＶ Ｎ／Ｅ１と名
づけた。
【００２８】２．組換えアライグマポックスウイルス
（ＲＲＰＶ）の調製 ８０％集密的（約５×１０6個の細胞／１００ｍｍ組織
培養皿）なＶｅｒｏ細胞（ＡＴＣＣ ＣＣＬ８１）の単
層を、３７℃で３０〜６０分間、野性型アライグマポッ
クスウイルス（ＡＴＣＣ ＶＲ-８３８）に、０.１ＴＣ
ＩＤ50／細胞の感染多重度（ＭＯＩ）で感染させた。培
地（２ｍｌ）は、０.０５％ラクトアルブミン加水分解
産物および１５μｇ／ｍｌゲンタマイシン硫酸塩を含有
するイーグル最小必須培地（「ＭＥＭ」、ギブコ（Gibc
o）BRL＃410-1500）からなり、重炭酸ナトリウムでｐＨ
７.２に調節した。感染後、培地を取り出し、製造業者
の説明書に従って、各々、トランスフェクタム（Transf
ectam＠；プロメガ・コーポレーション（Promega Corpo
ration）、マジソン、ＷＩ）およびＤＯＴＡＰ（ベーリ
ンガー・マンハイム（Boehringer Mannheim）、インデ
ィアナポリス、ＩＮ）を用いたカチオン性リポソーム媒
介トランスフェクションによって、細胞にｐＳＣ１１-
ＦＩＰＶ Ｎ、ｐＳＣ１１-ＦＰＩＶ Ｅ１、またはｐＳ
Ｃ１１ Ｎ／Ｅ１トランスファープラスミドをトランス
フェクトさせた。これら細胞を、５％ウシ胎児血清（Ｆ
ＢＳ）を含有する３ｍｌのＭＥＭ中で、ＤＮＡ-リポソ
ーム混合物と共に、（５％ＣＯ2下）３７℃で一晩イン
キュベートした後、培地を８ｍｌの新鮮なＭＥＭ-５％
ＦＢＳと置換した。トランスフェクトした細胞を、細胞
変性効果（ＣＰＥ）を示すものが８０％を越えるまで、
（５％ＣＯ2下）３７℃でインキュベートしたが、これ
には約３〜４日かかった。ウイルス-細胞溶解物を、次
いで、プレートから取り出し、２サイクルの凍結-解凍
に供してから、−７０℃で保存した。
（ＲＲＰＶ）の調製 ８０％集密的（約５×１０6個の細胞／１００ｍｍ組織
培養皿）なＶｅｒｏ細胞（ＡＴＣＣ ＣＣＬ８１）の単
層を、３７℃で３０〜６０分間、野性型アライグマポッ
クスウイルス（ＡＴＣＣ ＶＲ-８３８）に、０.１ＴＣ
ＩＤ50／細胞の感染多重度（ＭＯＩ）で感染させた。培
地（２ｍｌ）は、０.０５％ラクトアルブミン加水分解
産物および１５μｇ／ｍｌゲンタマイシン硫酸塩を含有
するイーグル最小必須培地（「ＭＥＭ」、ギブコ（Gibc
o）BRL＃410-1500）からなり、重炭酸ナトリウムでｐＨ
７.２に調節した。感染後、培地を取り出し、製造業者
の説明書に従って、各々、トランスフェクタム（Transf
ectam＠；プロメガ・コーポレーション（Promega Corpo
ration）、マジソン、ＷＩ）およびＤＯＴＡＰ（ベーリ
ンガー・マンハイム（Boehringer Mannheim）、インデ
ィアナポリス、ＩＮ）を用いたカチオン性リポソーム媒
介トランスフェクションによって、細胞にｐＳＣ１１-
ＦＩＰＶ Ｎ、ｐＳＣ１１-ＦＰＩＶ Ｅ１、またはｐＳ
Ｃ１１ Ｎ／Ｅ１トランスファープラスミドをトランス
フェクトさせた。これら細胞を、５％ウシ胎児血清（Ｆ
ＢＳ）を含有する３ｍｌのＭＥＭ中で、ＤＮＡ-リポソ
ーム混合物と共に、（５％ＣＯ2下）３７℃で一晩イン
キュベートした後、培地を８ｍｌの新鮮なＭＥＭ-５％
ＦＢＳと置換した。トランスフェクトした細胞を、細胞
変性効果（ＣＰＥ）を示すものが８０％を越えるまで、
（５％ＣＯ2下）３７℃でインキュベートしたが、これ
には約３〜４日かかった。ウイルス-細胞溶解物を、次
いで、プレートから取り出し、２サイクルの凍結-解凍
に供してから、−７０℃で保存した。
【００２９】３．ＦＩＰＶ Ｎ遺伝子を有する組換えア
ライグマポックスウイルスの単離 ＦＩＰＶ Ｎ遺伝子を有するＲＲＰＶ（ＲＲＰＶ-ＦＩＰ
Ｖ Ｎ）を、標準的なウイルスプラーク精製方法によっ
て、ｐＳＣ１１-ＦＩＰＶ Ｎ-Ｖｅｒｏ細胞トランスフ
ェクションから単離・精製した。Ｖｅｒｏ細胞の単層
（５０〜８０％集密的）を、ウイルス-細胞溶解物の１
０倍系列（１０-1〜１０-3）希釈液の２ｍｌによって、
３７℃で１時間感染させた。インキュベートした後、培
地を取り出し、感染した細胞に、ＭＥＭ／５％ＦＢＳを
含有する１.２５％ノーブル（Noble）寒天培地８〜１０
ｍｌを重ねた。感染した細胞を、次いで、（５％ＣＯ2
下）３７℃で３〜４日間インキュベートし、０.５×Ｐ
ＢＳおよび６００μｇ／ｍｌの５-ブロモ-４-クロロ-３
-インドリル-β-Ｄ-ガラクトピラノシド（Ｘ-gal；ステ
イツ・バイオケミカル（States Biochemical）、クリー
ブランド、オハイオ州）を含有する１.２５％ノーブル
（Noble）寒天培地４ｍｌを再び重ねた。これらプレー
トを、青色（すなわち、β-ガラクトシダーゼ陽性）の
ウイルスプラークが観察されるまで、（５％ＣＯ2下）
３７℃で４〜１６時間インキュベートした。組換えウイ
ルスプラークを、１ｃｃの注射器に取り付けた先端の平
坦な滅菌針を用いて採集し、０.２５μｇ／ｍｌトリプ
シンの０.５ｍｌ中に懸濁し、ボルテックスミキサーで
激しく撹拌し、３７℃で１５〜３０分間インキュベート
した。次いで、破砕したウイルスプラークを２５ｃｍ2
のフラスコ中における５×１０5個のＶｅｒｏ細胞上に
接種し、８０％を越えるＣＰＥが観察されるまで、（５
％ＣＯ2下）３７℃でインキュベートした。ＲＲＰＶ-Ｆ
ＩＰＶ Ｎを含有するウイルス-細胞溶解物は、２サイク
ルの凍結-解凍に供し、−７０℃で保存した。６つの個
々のＲＲＰＶ-ＦＩＰＶ Ｎクローンを選択し、上記のよ
うにプラーク精製を５回行った。
ライグマポックスウイルスの単離 ＦＩＰＶ Ｎ遺伝子を有するＲＲＰＶ（ＲＲＰＶ-ＦＩＰ
Ｖ Ｎ）を、標準的なウイルスプラーク精製方法によっ
て、ｐＳＣ１１-ＦＩＰＶ Ｎ-Ｖｅｒｏ細胞トランスフ
ェクションから単離・精製した。Ｖｅｒｏ細胞の単層
（５０〜８０％集密的）を、ウイルス-細胞溶解物の１
０倍系列（１０-1〜１０-3）希釈液の２ｍｌによって、
３７℃で１時間感染させた。インキュベートした後、培
地を取り出し、感染した細胞に、ＭＥＭ／５％ＦＢＳを
含有する１.２５％ノーブル（Noble）寒天培地８〜１０
ｍｌを重ねた。感染した細胞を、次いで、（５％ＣＯ2
下）３７℃で３〜４日間インキュベートし、０.５×Ｐ
ＢＳおよび６００μｇ／ｍｌの５-ブロモ-４-クロロ-３
-インドリル-β-Ｄ-ガラクトピラノシド（Ｘ-gal；ステ
イツ・バイオケミカル（States Biochemical）、クリー
ブランド、オハイオ州）を含有する１.２５％ノーブル
（Noble）寒天培地４ｍｌを再び重ねた。これらプレー
トを、青色（すなわち、β-ガラクトシダーゼ陽性）の
ウイルスプラークが観察されるまで、（５％ＣＯ2下）
３７℃で４〜１６時間インキュベートした。組換えウイ
ルスプラークを、１ｃｃの注射器に取り付けた先端の平
坦な滅菌針を用いて採集し、０.２５μｇ／ｍｌトリプ
シンの０.５ｍｌ中に懸濁し、ボルテックスミキサーで
激しく撹拌し、３７℃で１５〜３０分間インキュベート
した。次いで、破砕したウイルスプラークを２５ｃｍ2
のフラスコ中における５×１０5個のＶｅｒｏ細胞上に
接種し、８０％を越えるＣＰＥが観察されるまで、（５
％ＣＯ2下）３７℃でインキュベートした。ＲＲＰＶ-Ｆ
ＩＰＶ Ｎを含有するウイルス-細胞溶解物は、２サイク
ルの凍結-解凍に供し、−７０℃で保存した。６つの個
々のＲＲＰＶ-ＦＩＰＶ Ｎクローンを選択し、上記のよ
うにプラーク精製を５回行った。
【００３０】４．ＦＩＰＶ Ｅ１遺伝子を含有する組換
えアライグマポックスウイルスの単離 ＲＲＰＶ-ＦＩＰＶ Ｎについて説明した方法を多少変更
して用いて、ＦＩＰＶＥ１遺伝子を有するＲＲＰＶ（Ｒ
ＲＰＶ-ＦＩＰＶ Ｅ１）を単離し、ｐＳＣ１１-ＦＩＰ
Ｖ Ｅ１トランスフェクトＶｅｒｏ細胞から精製した。
この場合、最初のウイルス-細胞溶解物由来のチミジン
キナーゼ欠損（ｔｋ-）ＲＲＰＶを、ｔｋ-ＲＡＴ-２細
胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ１７６４）上で選択した。これ
は、最初のウイルス-細胞溶解物の１ｍlを、ＭＥＭ中に
３０μｇ／ｍｌの５-ブロモデオキシウリジン（Ｂｒｄ
Ｕ）の存在下、７５ｃｍ2のフラスコ中におけるＲＡＴ-
２細胞（約５×１０6個の細胞）の単層上に接種するこ
とによって実施した。感染した単層を、７０％を越える
ＣＰＥが観察されるまで、（５％ＣＯ2下）３７℃で３
〜４日間インキュベートした。ｔｋ-ウイルス細胞溶解
物を、２サイクルの凍結-解凍に供し、−７０℃で保存
した。２つの個々のＲＲＰＶ-ＦＩＰＶ Ｅ１クローンを
選択し、ＲＲＰＶ-ＦＩＰＶ Ｎについて上で説明したよ
うに、６サイクルのプラーク精製に供した。
えアライグマポックスウイルスの単離 ＲＲＰＶ-ＦＩＰＶ Ｎについて説明した方法を多少変更
して用いて、ＦＩＰＶＥ１遺伝子を有するＲＲＰＶ（Ｒ
ＲＰＶ-ＦＩＰＶ Ｅ１）を単離し、ｐＳＣ１１-ＦＩＰ
Ｖ Ｅ１トランスフェクトＶｅｒｏ細胞から精製した。
この場合、最初のウイルス-細胞溶解物由来のチミジン
キナーゼ欠損（ｔｋ-）ＲＲＰＶを、ｔｋ-ＲＡＴ-２細
胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ１７６４）上で選択した。これ
は、最初のウイルス-細胞溶解物の１ｍlを、ＭＥＭ中に
３０μｇ／ｍｌの５-ブロモデオキシウリジン（Ｂｒｄ
Ｕ）の存在下、７５ｃｍ2のフラスコ中におけるＲＡＴ-
２細胞（約５×１０6個の細胞）の単層上に接種するこ
とによって実施した。感染した単層を、７０％を越える
ＣＰＥが観察されるまで、（５％ＣＯ2下）３７℃で３
〜４日間インキュベートした。ｔｋ-ウイルス細胞溶解
物を、２サイクルの凍結-解凍に供し、−７０℃で保存
した。２つの個々のＲＲＰＶ-ＦＩＰＶ Ｅ１クローンを
選択し、ＲＲＰＶ-ＦＩＰＶ Ｎについて上で説明したよ
うに、６サイクルのプラーク精製に供した。
【００３１】５．ポリメラーゼ連鎖反応によるＲＲＰＶ
中のＦＩＰＶ ＮおよびＥ１遺伝子の確認 ＲＲＰＶ中におけるＦＩＰＶ ＮおよびＥ１の存在は、
ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を用いて確認した。９
０μｌのウイルス-細胞溶解物を１０μｌの１０倍濃縮
ＰＣＲ溶解緩衝液（１００ｍＭトリス（Tris）-ＨＣｌ
緩衝液、ｐＨ８.５；５００ｍＭ ＫＣｌ；２５ｍＭ Ｍ
ｇＣｌ2；５％ツウィーン（Tween）２０；３ｍｇ／ｍｌ
プロテイナーゼ（Proteinase）Ｋ）と共に、５０℃で１
６時間インキュベートし、次いで１０分間沸騰させた。
この溶解物１０μｌをＰＣＲに用いた。ＰＣＲは、１０
μｌの１０ｍＭトリス（Tris）-ＨＣｌ緩衝液，ｐＨ８.
３；５０ｍＭ ＫＣｌ；２００μＭの各デオキシリボヌ
クレオチド三リン酸、１.５ｍＭ ＭｇＣｌ2；３０ピコ
モルの各オリゴヌクレオチドプライマー；および、２.
５単位のアンプリターク（AmpliTaq＠）ＤＮＡポリメラ
ーゼ（パーキン-エルマー・シータス（Perkin-Elmer Ce
tus）、ノルウォーク、ＣＴ）中で実施した。ＦＩＰＶ
ＮのＰＣＲに用いたプライマーは、各々、ＦＩＰＶ Ｎ
オープンリーディングフレームのヌクレオチド６８〜９
１および７２１〜７４４に対応する以下のプライマー１
および２である。
中のＦＩＰＶ ＮおよびＥ１遺伝子の確認 ＲＲＰＶ中におけるＦＩＰＶ ＮおよびＥ１の存在は、
ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を用いて確認した。９
０μｌのウイルス-細胞溶解物を１０μｌの１０倍濃縮
ＰＣＲ溶解緩衝液（１００ｍＭトリス（Tris）-ＨＣｌ
緩衝液、ｐＨ８.５；５００ｍＭ ＫＣｌ；２５ｍＭ Ｍ
ｇＣｌ2；５％ツウィーン（Tween）２０；３ｍｇ／ｍｌ
プロテイナーゼ（Proteinase）Ｋ）と共に、５０℃で１
６時間インキュベートし、次いで１０分間沸騰させた。
この溶解物１０μｌをＰＣＲに用いた。ＰＣＲは、１０
μｌの１０ｍＭトリス（Tris）-ＨＣｌ緩衝液，ｐＨ８.
３；５０ｍＭ ＫＣｌ；２００μＭの各デオキシリボヌ
クレオチド三リン酸、１.５ｍＭ ＭｇＣｌ2；３０ピコ
モルの各オリゴヌクレオチドプライマー；および、２.
５単位のアンプリターク（AmpliTaq＠）ＤＮＡポリメラ
ーゼ（パーキン-エルマー・シータス（Perkin-Elmer Ce
tus）、ノルウォーク、ＣＴ）中で実施した。ＦＩＰＶ
ＮのＰＣＲに用いたプライマーは、各々、ＦＩＰＶ Ｎ
オープンリーディングフレームのヌクレオチド６８〜９
１および７２１〜７４４に対応する以下のプライマー１
および２である。
【００３２】（１）５'-ＣＴＣＧＴＧＧＴＣＧＧＡＡＧ
ＡＡＴＡＡＴＧＡＴＡ-３' （２）５'-ＡＧＣＡＣＣＡＴＡＧＡＡＡＧＴＴＧＴＣＡ
ＣＡＴＣ-３'
ＡＡＴＡＡＴＧＡＴＡ-３' （２）５'-ＡＧＣＡＣＣＡＴＡＧＡＡＡＧＴＴＧＴＣＡ
ＣＡＴＣ-３'
【００３３】ＰＣＲ増幅は、ＤＮＡサーマルサイクラー
（パーキン-エルマー・シータス（Perkin-Elmer Cetu
s））中で、まず反応混合物を９４℃に加熱して変性さ
せ、次いで３５サイクルの増幅（各々は、９５℃で１分
間、５５℃で１分間、７２℃で２分間、および最後のサ
イクルでは、７２℃で８分間、最終的なインキュベーシ
ョンを行うことからなる）を行うことによって実施し
た。１０μｌのＰＣＲ産物を、ＴＡＥ緩衝液（４０ｍＭ
トリス（Tris）塩基、２０ｍＭ酢酸ナトリウム、１ｍＭ
ＥＤＴＡ、ｐＨ７.２）中、ホリゾンタル-サブマリン
４％ニューシーブ（NuSieve）アガロースゲル（エフ・
エム・シー・バイオプロダクツ（FMC Bioproducts）、
ロックランド、ＭＥ）により、５Ｖ／ｃｍを１〜２時間
印加して電気泳動することによって解析した。ゲルをエ
チジウムブロマイドで染色することによって、ＤＮＡ産
物を可視化した。
（パーキン-エルマー・シータス（Perkin-Elmer Cetu
s））中で、まず反応混合物を９４℃に加熱して変性さ
せ、次いで３５サイクルの増幅（各々は、９５℃で１分
間、５５℃で１分間、７２℃で２分間、および最後のサ
イクルでは、７２℃で８分間、最終的なインキュベーシ
ョンを行うことからなる）を行うことによって実施し
た。１０μｌのＰＣＲ産物を、ＴＡＥ緩衝液（４０ｍＭ
トリス（Tris）塩基、２０ｍＭ酢酸ナトリウム、１ｍＭ
ＥＤＴＡ、ｐＨ７.２）中、ホリゾンタル-サブマリン
４％ニューシーブ（NuSieve）アガロースゲル（エフ・
エム・シー・バイオプロダクツ（FMC Bioproducts）、
ロックランド、ＭＥ）により、５Ｖ／ｃｍを１〜２時間
印加して電気泳動することによって解析した。ゲルをエ
チジウムブロマイドで染色することによって、ＤＮＡ産
物を可視化した。
【００３４】ＦＩＰＶ ＮおよびＥ１プライマーを用い
たＰＣＲ増幅により、各々、６７６および４０８ヌクレ
オチドからなるＤＮＡフラグメント（図１５）を得た。
図１５において、レーン１は、塩基対ＤＮＡマーカー；
レーン２は、ｐＳＣ１１-ＦＩＰＶ Ｎ（ＦＩＰＶ Ｎの
正の対照）；レーン３は、ＲＲＰＶ-ＦＩＰＶ Ｎ；レー
ン４は、ＦＩＰＶ Ｎプライマーを含む野生型アライグ
マポックスウイルス-細胞溶解物（負の対照）；レーン
５は、ｐＳＣ１１-ＦＩＰＶ Ｅ１（ＦＩＰＶ Ｅ１の正
の対照）；レーン６は、ＲＲＰＶ-ＦＩＰＶ Ｅ１；レー
ン７は、ＦＩＰＶＥ１プライマーを含む野生型アライグ
マポックスウイルス-細胞溶解物（負の対照）を表す。
ｐＳＣ１１-ＦＩＰＶ ＮおよびＥ１トランスファープラ
スミドを用いたＰＣＲ増幅は、正の対照となり、予想さ
れたサイズの産物を示した。野性型アライグマポックス
ウイルス-Ｖｅｒｏ細胞溶解物を用いたＰＣＲ増幅は、
負の対照となり、それらの試料中にはＰＣＲ産物は観察
されなかった。
たＰＣＲ増幅により、各々、６７６および４０８ヌクレ
オチドからなるＤＮＡフラグメント（図１５）を得た。
図１５において、レーン１は、塩基対ＤＮＡマーカー；
レーン２は、ｐＳＣ１１-ＦＩＰＶ Ｎ（ＦＩＰＶ Ｎの
正の対照）；レーン３は、ＲＲＰＶ-ＦＩＰＶ Ｎ；レー
ン４は、ＦＩＰＶ Ｎプライマーを含む野生型アライグ
マポックスウイルス-細胞溶解物（負の対照）；レーン
５は、ｐＳＣ１１-ＦＩＰＶ Ｅ１（ＦＩＰＶ Ｅ１の正
の対照）；レーン６は、ＲＲＰＶ-ＦＩＰＶ Ｅ１；レー
ン７は、ＦＩＰＶＥ１プライマーを含む野生型アライグ
マポックスウイルス-細胞溶解物（負の対照）を表す。
ｐＳＣ１１-ＦＩＰＶ ＮおよびＥ１トランスファープラ
スミドを用いたＰＣＲ増幅は、正の対照となり、予想さ
れたサイズの産物を示した。野性型アライグマポックス
ウイルス-Ｖｅｒｏ細胞溶解物を用いたＰＣＲ増幅は、
負の対照となり、それらの試料中にはＰＣＲ産物は観察
されなかった。
【００３５】６．イムノブロット分析によるＲＲＰＶ-
ＦＩＰＶ ＮおよびＥ１タンパク発現の確認 ２５ｃｍ2のフラスコ中におけるＶｅｒｏ細胞の集密的
単層（１〜２×１０6個の細胞）を、ＲＲＰＶ-ＦＩＰＶ
ＮまたはＲＲＰＶ-ＦＩＰＶ Ｅ１のいずれかのクロー
ンに、０.１のＭＯＩで感染させた。感染した細胞を、
約８０％の細胞が細胞変性効果を示すまで、（５％ＣＯ
2下）３７℃で２〜３日間インキュベートした。ウイル
ス-細胞溶解物を調製し、２０μｌの試料を５μｌの５
×ラエムリ（Laemmli）試料緩衝液（０.３Ｍトリス（Tr
is）-ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ６.８、５％ＳＤＳ、５０％グ
リセロール、０.４％ブロモフェノールブルー、および
３％２-β-メルカプトエタノールを含有）に添加し、９
５℃で５分間加熱した。変性したタンパク試料を、前に
説明したように、４〜１５％勾配ポリアクリルアミドゲ
ルを用いたＳＤＳ／ポリアクリルアミド電気泳動によっ
て分離した。マニアチス（Maniatis）ら、モレキュラー
・クローニング（Molecular Cloning）：ア・ラボラト
リー・マニュアル（A Laboratory Manual）、1982年、
コールド・スプリング・ハーバー・プレス（Cold Sprin
g Harbor Press）。電気泳動後、製造業者の説明書に従
い、バイオ-ラッド（Bio-Rad）転写装置を用いた電気転
写によって、タンパクをニトロセルロース（バイオ-ラ
ッド・ラボラトリー（Bio-Rad Laboratories）、ハーキ
ュリーズ、ＣＡ）に転写した。転写は、０.２Ｍグリシ
ンおよび２０％メタノールを含有する２５ｍＭトリス
（Tris）-ＨＣｌ緩衝液中、定電流電圧５０Ｖで、４５
分間実施した。
ＦＩＰＶ ＮおよびＥ１タンパク発現の確認 ２５ｃｍ2のフラスコ中におけるＶｅｒｏ細胞の集密的
単層（１〜２×１０6個の細胞）を、ＲＲＰＶ-ＦＩＰＶ
ＮまたはＲＲＰＶ-ＦＩＰＶ Ｅ１のいずれかのクロー
ンに、０.１のＭＯＩで感染させた。感染した細胞を、
約８０％の細胞が細胞変性効果を示すまで、（５％ＣＯ
2下）３７℃で２〜３日間インキュベートした。ウイル
ス-細胞溶解物を調製し、２０μｌの試料を５μｌの５
×ラエムリ（Laemmli）試料緩衝液（０.３Ｍトリス（Tr
is）-ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ６.８、５％ＳＤＳ、５０％グ
リセロール、０.４％ブロモフェノールブルー、および
３％２-β-メルカプトエタノールを含有）に添加し、９
５℃で５分間加熱した。変性したタンパク試料を、前に
説明したように、４〜１５％勾配ポリアクリルアミドゲ
ルを用いたＳＤＳ／ポリアクリルアミド電気泳動によっ
て分離した。マニアチス（Maniatis）ら、モレキュラー
・クローニング（Molecular Cloning）：ア・ラボラト
リー・マニュアル（A Laboratory Manual）、1982年、
コールド・スプリング・ハーバー・プレス（Cold Sprin
g Harbor Press）。電気泳動後、製造業者の説明書に従
い、バイオ-ラッド（Bio-Rad）転写装置を用いた電気転
写によって、タンパクをニトロセルロース（バイオ-ラ
ッド・ラボラトリー（Bio-Rad Laboratories）、ハーキ
ュリーズ、ＣＡ）に転写した。転写は、０.２Ｍグリシ
ンおよび２０％メタノールを含有する２５ｍＭトリス
（Tris）-ＨＣｌ緩衝液中、定電流電圧５０Ｖで、４５
分間実施した。
【００３６】特異的抗体を用いて、ニトロセルロースフ
ィルター上にＦＩＰＶ ＮおよびＥ１タンパクを可視化
した。デイビス（Davis）ら、ベーシック・メッソズ・
イン・モレキュラー・バイオロジー（Basic Methods in
Molecular Biology）、1986年、エルシビアー・サイエ
ンス・パブリッシング・カンパニー（Elsevier Science
Publishing Company）、ニューヨーク、ＮＹ。フィル
ターは、０.１％ツウィーン（Tween）-２０を含有する
リン酸緩衝食塩水（ｐＨ７.４）（「ＰＢＳ-ＴＷ」）で
すすいだ後、１％ウシ血清アルブミンを含有するＰＢＳ
（ＰＢＳ-ＢＳＡ）中、４℃で一晩インキュベートし、
ＰＢＳ-ＴＷ中で１５分間洗浄することによって、非特
異的部位をブロックした。次いで、このフィルターを、
ＦＩＰＶ（７９-１１４６株）に感染したネコ由来の腹
水からなり、１％ＢＳＡを含有するＰＢＳ-ＴＷ（「Ｐ
ＢＳ-ＴＷ-ＢＳＡ」）中に１：１００で希釈した抗-Ｆ
ＩＰＶ抗体と共に、室温で３０分間インキュベートし
た。ＰＢＳ-ＴＷ中で５分間の洗浄を４回行った後、フ
ィルターを、ＰＢＳ-ＴＷ-ＢＳＡ中に１：２０００で希
釈したビオチン標識マウス抗ネコＩｇＧ抗体（カークエ
ガード・アンド・ペリー・ラボラトリー・インク（Kirk
egaad ＆ Perry Laboratories Inc.）、ゲイザーズバー
グ、ＭＤ）からなる２次抗体と共に、室温で３０分間イ
ンキュベートし、ＰＢＳ-ＴＷ中で５分間の洗浄を４回
行った。次いで、このフィルターを、ＰＢＳ-ＴＷ中に
１：１０００で希釈した西洋ワサビペルオキシダーゼ複
合ストレプトアビジン（カークエガード・アンド・ペリ
ー・ラボラトリー・インク（Kirkegaad＆ Perry Labora
tories Inc.））と共に、室温で３０分間インキュベー
トした。このフィルターをＰＢＳ-ＴＷ中で４回（各々
５分間）洗浄した後、抗原-抗体複合体をペルオキシダ
ーゼ色素産生基質（カークエガード・アンド・ペリー・
ラボラトリー・インク（Kirkegaad ＆ Perry Laborator
ies Inc.））で可視化した。スクロース勾配精製ＦＩＰ
Ｖおよび野生型アライグマポックスウイルス-Ｖｅｒｏ
細胞溶解物を、各々、正および負の対照として用いた。
典型的なイムノブロットを図１６に示す。図１６におい
て、レーン１は、分子量マーカー（ｋＤａ）；レーン２
は、精製ＦＩＰＶ抗原（正の対照）；レーン３は、野生
型アライグマポックスウイルス-細胞溶解物（負の対
照）；レーン４は、ＲＲＰＶ-ＦＩＰＶ Ｎ；レーン５
は、ＲＲＰＶ-ＦＩＰＶ Ｅ１を表す。
ィルター上にＦＩＰＶ ＮおよびＥ１タンパクを可視化
した。デイビス（Davis）ら、ベーシック・メッソズ・
イン・モレキュラー・バイオロジー（Basic Methods in
Molecular Biology）、1986年、エルシビアー・サイエ
ンス・パブリッシング・カンパニー（Elsevier Science
Publishing Company）、ニューヨーク、ＮＹ。フィル
ターは、０.１％ツウィーン（Tween）-２０を含有する
リン酸緩衝食塩水（ｐＨ７.４）（「ＰＢＳ-ＴＷ」）で
すすいだ後、１％ウシ血清アルブミンを含有するＰＢＳ
（ＰＢＳ-ＢＳＡ）中、４℃で一晩インキュベートし、
ＰＢＳ-ＴＷ中で１５分間洗浄することによって、非特
異的部位をブロックした。次いで、このフィルターを、
ＦＩＰＶ（７９-１１４６株）に感染したネコ由来の腹
水からなり、１％ＢＳＡを含有するＰＢＳ-ＴＷ（「Ｐ
ＢＳ-ＴＷ-ＢＳＡ」）中に１：１００で希釈した抗-Ｆ
ＩＰＶ抗体と共に、室温で３０分間インキュベートし
た。ＰＢＳ-ＴＷ中で５分間の洗浄を４回行った後、フ
ィルターを、ＰＢＳ-ＴＷ-ＢＳＡ中に１：２０００で希
釈したビオチン標識マウス抗ネコＩｇＧ抗体（カークエ
ガード・アンド・ペリー・ラボラトリー・インク（Kirk
egaad ＆ Perry Laboratories Inc.）、ゲイザーズバー
グ、ＭＤ）からなる２次抗体と共に、室温で３０分間イ
ンキュベートし、ＰＢＳ-ＴＷ中で５分間の洗浄を４回
行った。次いで、このフィルターを、ＰＢＳ-ＴＷ中に
１：１０００で希釈した西洋ワサビペルオキシダーゼ複
合ストレプトアビジン（カークエガード・アンド・ペリ
ー・ラボラトリー・インク（Kirkegaad＆ Perry Labora
tories Inc.））と共に、室温で３０分間インキュベー
トした。このフィルターをＰＢＳ-ＴＷ中で４回（各々
５分間）洗浄した後、抗原-抗体複合体をペルオキシダ
ーゼ色素産生基質（カークエガード・アンド・ペリー・
ラボラトリー・インク（Kirkegaad ＆ Perry Laborator
ies Inc.））で可視化した。スクロース勾配精製ＦＩＰ
Ｖおよび野生型アライグマポックスウイルス-Ｖｅｒｏ
細胞溶解物を、各々、正および負の対照として用いた。
典型的なイムノブロットを図１６に示す。図１６におい
て、レーン１は、分子量マーカー（ｋＤａ）；レーン２
は、精製ＦＩＰＶ抗原（正の対照）；レーン３は、野生
型アライグマポックスウイルス-細胞溶解物（負の対
照）；レーン４は、ＲＲＰＶ-ＦＩＰＶ Ｎ；レーン５
は、ＲＲＰＶ-ＦＩＰＶ Ｅ１を表す。
【００３７】７．アライグマポックスウイルス力価測定 ウイルスの１０倍系列希釈物を、ＭＥＭ中に調製し、９
６ウェルプレート中のＶｅｒｏ細胞（各ウェルあたり１
×１０4個の細胞）に、５通り接種した。ウイルス製剤
は、等量の０.５％トリプシン中に希釈し、封入体から
ウイルスを放出させるために、３７℃で３０分間インキ
ュベートすることによって調製すればよい。プレートを
（５％ＣＯ2下）３７℃で３〜５日間インキュベート
し、アライグマポックスウイルスを象徴する細胞病理学
について観察する。力価は、リード（Reed）およびミュ
ンヒ（Muench）（ジ・アメリカン・ジャーナル・オブ・
ハイジーン（The American Journal of Hygiene）27(3)
巻：493-497頁、1938年）の方法を用いた細胞病理学に
基づく５０％終点として計算する。
６ウェルプレート中のＶｅｒｏ細胞（各ウェルあたり１
×１０4個の細胞）に、５通り接種した。ウイルス製剤
は、等量の０.５％トリプシン中に希釈し、封入体から
ウイルスを放出させるために、３７℃で３０分間インキ
ュベートすることによって調製すればよい。プレートを
（５％ＣＯ2下）３７℃で３〜５日間インキュベート
し、アライグマポックスウイルスを象徴する細胞病理学
について観察する。力価は、リード（Reed）およびミュ
ンヒ（Muench）（ジ・アメリカン・ジャーナル・オブ・
ハイジーン（The American Journal of Hygiene）27(3)
巻：493-497頁、1938年）の方法を用いた細胞病理学に
基づく５０％終点として計算する。
【００３８】実施例２ ワクチンの調製およびネコにおける効力試験 １．ＲＲＰＶ-ＦＩＰＶ ＮおよびＥ１ウイルスのマスタ
ーシードの調製 各々の組換えウイルスの単一クローンを大規模な拡大
（expansion）について選択し、マスターシードウイル
スとした。選択の基準は、１）純度の検証：ポリメラー
ゼ連鎖反応を利用して、このクローンが野生型ウイルス
で汚染されていないことを確かめた；および、２）ウェ
スタンブロットまたは他の抗原検出方法による適当な組
換えタンパク発現の検証であった。
ーシードの調製 各々の組換えウイルスの単一クローンを大規模な拡大
（expansion）について選択し、マスターシードウイル
スとした。選択の基準は、１）純度の検証：ポリメラー
ゼ連鎖反応を利用して、このクローンが野生型ウイルス
で汚染されていないことを確かめた；および、２）ウェ
スタンブロットまたは他の抗原検出方法による適当な組
換えタンパク発現の検証であった。
【００３９】すべての組換えウイルスの拡大および力価
測定は、２.５％ＦＢＳを含有するＭＥＭ中のＶｅｒｏ
細胞について行った。プラーク精製した各々のウイルス
クローンを、１５０ｃｍ2のフラスコ中におけるＶｅｒ
ｏ細胞の集密的単層（１×１０7個の細胞）に１ｍｌの
ウイルス-細胞溶解物（約１０7個の伝染性ウイルス粒
子）を接種し、１００％の細胞変成効果が観察されるま
で（２〜３日間）、（５％ＣＯ2下）３７℃でインキュ
ベートすることによって拡大させた。このウイルス-細
胞溶解物を、実施例１に記載したように、Ｖｅｒｏ細胞
について力価測定し、プレマスターシードウイルス株と
し、マスターシードウイルスを得た。最も力価の高いマ
スターシードウイルスを生産するために用いるべきＭＯ
Ｉは、回転ビン中のＶｅｒｏ細胞の集密的単層（１×１
０8個の細胞）に様々なＭＯＩ（例えば、０.１、０.０
５、０.０１、０.００５、および０.００１ ＴＣＩＤ50
／細胞）の組換えウイルスを接種することによって測定
した。感染した細胞を、８０％を越えるＣＰＥが観察さ
れるまで（約３日間）、３７℃でインキュベートし、各
々の感染回転ビンの力価を測定した。マスターシードウ
イルスの既知量を、１.５ｍｌのアンプルに取り、密封
して、液体窒素冷凍庫中で保存した。
測定は、２.５％ＦＢＳを含有するＭＥＭ中のＶｅｒｏ
細胞について行った。プラーク精製した各々のウイルス
クローンを、１５０ｃｍ2のフラスコ中におけるＶｅｒ
ｏ細胞の集密的単層（１×１０7個の細胞）に１ｍｌの
ウイルス-細胞溶解物（約１０7個の伝染性ウイルス粒
子）を接種し、１００％の細胞変成効果が観察されるま
で（２〜３日間）、（５％ＣＯ2下）３７℃でインキュ
ベートすることによって拡大させた。このウイルス-細
胞溶解物を、実施例１に記載したように、Ｖｅｒｏ細胞
について力価測定し、プレマスターシードウイルス株と
し、マスターシードウイルスを得た。最も力価の高いマ
スターシードウイルスを生産するために用いるべきＭＯ
Ｉは、回転ビン中のＶｅｒｏ細胞の集密的単層（１×１
０8個の細胞）に様々なＭＯＩ（例えば、０.１、０.０
５、０.０１、０.００５、および０.００１ ＴＣＩＤ50
／細胞）の組換えウイルスを接種することによって測定
した。感染した細胞を、８０％を越えるＣＰＥが観察さ
れるまで（約３日間）、３７℃でインキュベートし、各
々の感染回転ビンの力価を測定した。マスターシードウ
イルスの既知量を、１.５ｍｌのアンプルに取り、密封
して、液体窒素冷凍庫中で保存した。
【００４０】２．ワクチンの調製 ３×１０7個のＶｅｒｏ細胞を、２００ｍｌの増殖培地
（０.５％ラクトアルブミン加水分解産物および５％Ｆ
ＢＳを含有するＭＥＭ）を入れた８５０ｃｍ2回転ビン
中に播種し、３７℃で１８時間インキュベートした。翌
日、培地を細胞から除去し、感染培地（０.５％ラクト
アルブミン加水分解産物および２.５％ＦＢＳを含有す
るＭＥＭ）中に０.０１のＭＯＩまで希釈した５０ｍｌ
のＲＲＰＶ-ＦＩＰＶ Ｎウイルスで置換した。用いたウ
イルスは、マスターシード調製物から第２継代のもので
あった。ウイルスを、細胞に３７℃で３０分間吸収させ
た後、培地の容量を１本の回転ビンあたり１５０ｍｌに
調節した。これら回転ビンを、１００％の細胞病理学が
明らかになるまで（３日間）、３７℃でインキュベート
した。ウイルス-細胞溶解物を採集し、（−７０℃で）
凍結保存した。ウイルス力価は、１０6.97ＴＣＩＤ50／
ｍｌであると測定された。
（０.５％ラクトアルブミン加水分解産物および５％Ｆ
ＢＳを含有するＭＥＭ）を入れた８５０ｃｍ2回転ビン
中に播種し、３７℃で１８時間インキュベートした。翌
日、培地を細胞から除去し、感染培地（０.５％ラクト
アルブミン加水分解産物および２.５％ＦＢＳを含有す
るＭＥＭ）中に０.０１のＭＯＩまで希釈した５０ｍｌ
のＲＲＰＶ-ＦＩＰＶ Ｎウイルスで置換した。用いたウ
イルスは、マスターシード調製物から第２継代のもので
あった。ウイルスを、細胞に３７℃で３０分間吸収させ
た後、培地の容量を１本の回転ビンあたり１５０ｍｌに
調節した。これら回転ビンを、１００％の細胞病理学が
明らかになるまで（３日間）、３７℃でインキュベート
した。ウイルス-細胞溶解物を採集し、（−７０℃で）
凍結保存した。ウイルス力価は、１０6.97ＴＣＩＤ50／
ｍｌであると測定された。
【００４１】０.１のＭＯＩを用いたこと以外は同様に
して、ＲＲＰＶ-ＦＩＰＶ Ｅ１株を調製した。採集的な
ウイルス製剤は、その力価を測定したところ、１０6.5
ＴＣＩＤ50／ｍｌを含むことがわかった。上記と同様の
方法を用いて、野生型のアライグマポックスウイルスを
増殖させたところ、１０6.44ＴＣＩＤ50／ｍｌを含んで
いた。
して、ＲＲＰＶ-ＦＩＰＶ Ｅ１株を調製した。採集的な
ウイルス製剤は、その力価を測定したところ、１０6.5
ＴＣＩＤ50／ｍｌを含むことがわかった。上記と同様の
方法を用いて、野生型のアライグマポックスウイルスを
増殖させたところ、１０6.44ＴＣＩＤ50／ｍｌを含んで
いた。
【００４２】３．ワクチン接種 ２４匹（雄７匹および雌１７匹）の月齢９カ月のネコ
（特定の病原体を有しない、ハーラン・スプラーグ・ド
ーリー（Harlan Sprague Dawley）、マディソン、Ｗ
Ｉ）を用いて、ＲＲＰＶ-ＦＩＰＶ Ｎワクチンの効力を
実証した。以下の表１に示すように、ネコを５つのグル
ープに分割し、２１日間隔でワクチン接種を２回行っ
た。
（特定の病原体を有しない、ハーラン・スプラーグ・ド
ーリー（Harlan Sprague Dawley）、マディソン、Ｗ
Ｉ）を用いて、ＲＲＰＶ-ＦＩＰＶ Ｎワクチンの効力を
実証した。以下の表１に示すように、ネコを５つのグル
ープに分割し、２１日間隔でワクチン接種を２回行っ
た。
【００４３】
【表１】
【００４４】４．抗原投与 第２のワクチン接種から２週間後、ネコに、１０3.4Ｔ
ＣＩＤ50のネコ腸内コロナウイルス（７９-１６８３
株、ＡＴＣＣ ＶＲ-９８９）を経口的に接種した。この
ウイルスは、次のＦＩＰＶ感染を増強することができる
潜在的な感染を誘発する。３週間後、ネコに、１０3.4
ＴＣＩＤ50のＦＩＰＶ（７９-１１４６株、ＡＴＣＣ Ｖ
Ｒ-９９０）を経口的に抗原投与（challenge）した。ネ
コを、発熱、黄疸、白血球減少、貧血、体重減少、食欲
減退、抑うつ症、脱水症状、および腹腔膨化を含む臨床
疾患の徴候について、抗原投与してから合計６４週間に
わたって毎週モニターした。瀕死状態のネコは、参加し
ている獣医が安楽死させ、死後の病理学的検査を実施し
た。臨床上の疾患の徴候は、以下の表２に示すように評
価された。
ＣＩＤ50のネコ腸内コロナウイルス（７９-１６８３
株、ＡＴＣＣ ＶＲ-９８９）を経口的に接種した。この
ウイルスは、次のＦＩＰＶ感染を増強することができる
潜在的な感染を誘発する。３週間後、ネコに、１０3.4
ＴＣＩＤ50のＦＩＰＶ（７９-１１４６株、ＡＴＣＣ Ｖ
Ｒ-９９０）を経口的に抗原投与（challenge）した。ネ
コを、発熱、黄疸、白血球減少、貧血、体重減少、食欲
減退、抑うつ症、脱水症状、および腹腔膨化を含む臨床
疾患の徴候について、抗原投与してから合計６４週間に
わたって毎週モニターした。瀕死状態のネコは、参加し
ている獣医が安楽死させ、死後の病理学的検査を実施し
た。臨床上の疾患の徴候は、以下の表２に示すように評
価された。
【００４５】
【表２】
【００４６】５．ＦＩＰＶに対して誘発された免疫の評
価 毒性ＦＩＰＶの接種によって、野生型アライグマポック
スウイルスをワクチン接種した対照のネコの４／５（８
０％）において致死的な感染が誘発された（表１）。対
照のネコにおいては、滲出型および非滲出型の両方の疾
患が見られた。他方、皮下へのワクチン接種による抗原
投与の後、臨床上の疾患は本質的に見られなかった。こ
れらのネコにおける散発性の発熱は、興奮性に帰するこ
とができ、１２６４番のネコにおけるある日のわずかな
貧血は有意な発見ではない。皮下へのワクチン接種は、
対照のネコと比較した場合に、臨床上の徴候（ｐ＜０.
０５、共変分析（ＡＮＯＶＡ）による）および死亡（ｐ
＜０.０１、χ二乗分析による）における統計的に有意
な減少を示した。
価 毒性ＦＩＰＶの接種によって、野生型アライグマポック
スウイルスをワクチン接種した対照のネコの４／５（８
０％）において致死的な感染が誘発された（表１）。対
照のネコにおいては、滲出型および非滲出型の両方の疾
患が見られた。他方、皮下へのワクチン接種による抗原
投与の後、臨床上の疾患は本質的に見られなかった。こ
れらのネコにおける散発性の発熱は、興奮性に帰するこ
とができ、１２６４番のネコにおけるある日のわずかな
貧血は有意な発見ではない。皮下へのワクチン接種は、
対照のネコと比較した場合に、臨床上の徴候（ｐ＜０.
０５、共変分析（ＡＮＯＶＡ）による）および死亡（ｐ
＜０.０１、χ二乗分析による）における統計的に有意
な減少を示した。
【００４７】ワクチン接種の筋肉内経路は、ネコの２／
５（４０％）がＦＩＰＶ誘発疾患に倒れた点で、それほ
ど効果的ではなかった。しかしながら、これらのネコに
おける疾患の発症は、対照と比較した場合、遅延され
た。減少した効力は、この経路によって投与できた投与
量がわずか１ｍｌであったことから、より力価の低いウ
イルスがこれらのネコに接種されたことに関係している
と考えられる。また、ネコを経口的経路によって接種し
た場合にも、効力が減少した（死亡率６０％）が、この
ことは、この経路によってワクチン接種を行う場合、よ
り多くのウイルス量が必要であることを示していると考
えられる。
５（４０％）がＦＩＰＶ誘発疾患に倒れた点で、それほ
ど効果的ではなかった。しかしながら、これらのネコに
おける疾患の発症は、対照と比較した場合、遅延され
た。減少した効力は、この経路によって投与できた投与
量がわずか１ｍｌであったことから、より力価の低いウ
イルスがこれらのネコに接種されたことに関係している
と考えられる。また、ネコを経口的経路によって接種し
た場合にも、効力が減少した（死亡率６０％）が、この
ことは、この経路によってワクチン接種を行う場合、よ
り多くのウイルス量が必要であることを示していると考
えられる。
【００４８】皮下に投与されたワクチンによるＦＩＰＶ
起因疾患に対する予防は、投与量依存性であることが示
されたが、これにより、ＦＩＰＶウイルスによって誘発
される臨床上の疾患に対する予防を誘発する際における
高力価のＲＲＰＶ-ＦＩＰＶワクチンの利点が確証され
た。適当なワクチン量は、１０4〜１０8ＴＣＩＤ50／ｍ
ｌ、好ましくは１０7〜１０8ＴＣＩＤ50／ｍｌの範囲内
のウイルス抗原を含有する。ネコへの投与に対する典型
的な投与量は１〜３ｍｌであり、皮下経路による送達が
好ましい。
起因疾患に対する予防は、投与量依存性であることが示
されたが、これにより、ＦＩＰＶウイルスによって誘発
される臨床上の疾患に対する予防を誘発する際における
高力価のＲＲＰＶ-ＦＩＰＶワクチンの利点が確証され
た。適当なワクチン量は、１０4〜１０8ＴＣＩＤ50／ｍ
ｌ、好ましくは１０7〜１０8ＴＣＩＤ50／ｍｌの範囲内
のウイルス抗原を含有する。ネコへの投与に対する典型
的な投与量は１〜３ｍｌであり、皮下経路による送達が
好ましい。
【００４９】
【表３】
【００５０】
【発明の効果】本発明によれば、ネコ伝染性腹膜炎ウイ
ルス（ＦＩＰＶ）のヌクレオカプシド（Ｎ）およびトラ
ンスメンブレン（Ｍ／Ｅ１）タンパクを発現する組換え
アライグマポックスウイルス（ＲＲＰＶ）が得られる。
この組換えウイルスは、単独または担体やアジュバント
と組み合わせて、ワクチンとして有用であり、ＦＩＰＶ
に起因する疾患を効果的に予防することができる。
ルス（ＦＩＰＶ）のヌクレオカプシド（Ｎ）およびトラ
ンスメンブレン（Ｍ／Ｅ１）タンパクを発現する組換え
アライグマポックスウイルス（ＲＲＰＶ）が得られる。
この組換えウイルスは、単独または担体やアジュバント
と組み合わせて、ワクチンとして有用であり、ＦＩＰＶ
に起因する疾患を効果的に予防することができる。
【００５１】
【配列表】
【００５２】配列番号：１ 配列の長さ：７８９ 配列の型：核酸 鎖の数：二本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：cDNA 起源 生物名：ネコ伝染性腹膜炎ウイルス 直接の起源 クローン名：FIPV E1 配列： ATG AAG TAC ATT TTG CTA ATA CTC GCG TGC ATA ATT GCA TGC GTT TAT 48 Met Lys Tyr Ile Leu Leu Ile Leu Ala Cys Ile Ile Ala Cys Val Tyr 1 5 10 15 GGT GAA CGC TAC TGT GCC ATG CAA GAC AGT GGC TTG CAG TGT ATT AAT 96 Gly Glu Arg Tyr Cys Ala Met Gln Asp Ser Gly Leu Gln Cys Ile Asn 20 25 30 GGC ACA AAT TCA AGA TGT CAA ACC TGC TTT GAA CGT GGT GAT CTT ATT 144 Gly Thr Asn Ser Arg Cys Gln Thr Cys Phe Glu Arg Gly Asp Leu Ile 35 40 45 TGG CAT CTT GCT AAC TGG AAC TTC AGC TGG TCT GTA ATA TTG ATT GTT 192 Trp His Leu Ala Asn Trp Asn Phe Ser Trp Ser Val Ile Leu Ile Val 50 55 60 TTT ATA ACA GTG TTA CAA TAT GGC AGA CCA CAA TTT AGC TGG CTC GTT 240 Phe Ile Thr Val Leu Gln Tyr Gly Arg Pro Gln Phe Ser Trp Leu Val 65 70 75 80 TAT GGC ATT AAA ATG CTG ATC ATG TGG CTA TTA TGG CCT ATT GTT CTA 288 Tyr Gly Ile Lys Met Leu Ile Met Trp Leu Leu Trp Pro Ile Val Leu 85 90 95 GCG CTT ACG ATT TTT AAT GCA TAC TCT GAG TAC CAA GTT TCC AGA TAT 336 Ala Leu Thr Ile Phe Asn Ala Tyr Ser Glu Tyr Gln Val Ser Arg Tyr 100 105 110 GTA ATG TTC GGC TTT AGT GTT GCA GGT GCA GTT GTA ACG TTT GCA CTT 384 Val Met Phe Gly Phe Ser Val Ala Gly Ala Val Val Thr Phe Ala Leu 115 120 125 TGG ATG ATG TAT TTT GTG AGA TCT GTT CAG CTA TAT AGA AGA ACC AAA 432 Trp Met Met Tyr Phe Val Arg Ser Val Gln Leu Tyr Arg Arg Thr Lys 130 135 140 TCA TGG TGG TCT TTT AAT CCT GAG ACT AAT GCA ATT CTT TGT GTT AAT 480 Ser Trp Trp Ser Phe Asn Pro Glu Thr Asn Ala Ile Leu Cys Val Asn 145 150 155 160 GCA TTG GGT AGA AGT TAT GTG CTT CCC TTA GAT GGT ACT CCT ACA GGT 528 Ala Leu Gly Arg Ser Tyr Val Leu Pro Leu Asp Gly Thr Pro Thr Gly 165 170 175 GTT ACC CTT ACT CTA CTT TCA GGA AAT CTA TAT GCT GAA GGT TTC AAA 576 Val Thr Leu Thr Leu Leu Ser Gly Asn Leu Tyr Ala Glu Gly Phe Lys 180 185 190 ATG GCT GGT GGT TTA ACC ATC GAG CAT TTG CCT AAA TAC GTC ATG ATT 624 Met Ala Gly Gly Leu Thr Ile Glu His Leu Pro Lys Tyr Val Met Ile 195 200 205 GCT ACA CCT AGT AGA ACC ATC GTT TAT ACA TTA GTT GGA AAA CAA TTA 672 Ala Thr Pro Ser Arg Thr Ile Val Tyr Thr Leu Val Gly Lys Gln Leu 210 215 220 AAA GCA ACT ACT GCC ACA GGA TGG GCT TAC TAC GTA AAA TCT AAA GCT 720 Lys Ala Thr Thr Ala Thr Gly Trp Ala Tyr Tyr Val Lys Ser Lys Ala 225 230 235 240 GGT GAT TAC TCA ACA GAA GCA CGT ACT GAC AAT TTG AGT GAA CAT GAA 768 Gly Asp Tyr Ser Thr Glu Ala Arg Thr Asp Asn Leu Ser Glu His Glu 245 250 255 AAA TTA TTA CAT ATG GTG TAA 789 Lys Leu Leu His Met Val 260
【００５３】配列番号：２ 配列の長さ：1134 配列の型：核酸 鎖の数：二本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：cDNA 起源 生物名：ネコ伝染性腹膜炎ウイルス 直接の起源 クローン名：FIPV N 配列： ATG GCC ACA CAG GGA CAA CGC GTC AAC TGG GGA GAT GAA CCT TCC AAA 48 Met Ala Thr Gln Gly Gln Arg Val Asn Trp Gly Asp Glu Pro Ser Lys 1 5 10 15 AGA CGT GGT CGT TCT AAC TCT CGT GGT CGG AAG AAT AAT GAT ATA CCT 96 Arg Arg Gly Arg Ser Asn Ser Arg Gly Arg Lys Asn Asn Asp Ile Pro 20 25 30 TTG TCA TTC TAC AAC CCC ATT ACC CTC GAA CAA GGA TCT AAA TTT TGG 144 Leu Ser Phe Tyr Asn Pro Ile Thr Leu Glu Gln Gly Ser Lys Phe Trp 35 40 45 AAT TTA TGT CCG AGA GAC CTT GTT CCC AAA GGA ATA GGT AAT AAG GAT 192 Asn Leu Cys Pro Arg Asp Leu Val Pro Lys Gly Ile Gly Asn Lys Asp 50 55 60 CAA CAA ATT GGT TAT TGG AAT AGA CAG ATT CGT TAT CGT ATT GTA AAA 240 Gln Gln Ile Gly Tyr Trp Asn Arg Gln Ile Arg Tyr Arg Ile Val Lys 65 70 75 80 GGC CAG CGT AAG GAA CTC GCT GAG AGG TGG TTC TTT TAC TTC TTA GGT 288 Gly Gln Arg Lys Glu Leu Ala Glu Arg Trp Phe Phe Tyr Phe Leu Gly 85 90 95 ACA GGA CCT CAT GCT GAT GCT AAA TTC AAA GAC AAG ATT GAT GGA GTC 336 Thr Gly Pro His Ala Asp Ala Lys Phe Lys Asp Lys Ile Asp Gly Val 100 105 110 TTC TGG GTT GCA AGG GAT GGT GCC ATG AAC AAG CCC ACA ACG CTT GGC 384 Phe Trp Val Ala Arg Asp Gly Ala Met Asn Lys Pro Thr Thr Leu Gly 115 120 125 ACT CGT GGA ACC AAT AAC GAA TCC AAA CCA CTG AGA TTT GAT GGT AAG 432 Thr Arg Gly Thr Asn Asn Glu Ser Lys Pro Leu Arg Phe Asp Gly Lys 130 135 140 ATA CCG CCA CAG TTT CAG CTT GAA GTG AAC CGT TCT AGG AAC AAT TCA 480 Ile Pro Pro Gln Phe Gln Leu Glu Val Asn Arg Ser Arg Asn Asn Ser 145 150 155 160 AGG TCT GGT TCT CAG TCT AGA TCT GTT TCA AGA AAC AGA TCT CAA TCT 528 Arg Ser Gly Ser Gln Ser Arg Ser Val Ser Arg Asn Arg Ser Gln Ser 165 170 175 AGA GGA AGA CAC CAT TCC AAT AAC CAG AAT AAT AAT GTT GAG GAT ACA 576 Arg Gly Arg His His Ser Asn Asn Gln Asn Asn Asn Val Glu Asp Thr 180 185 190 ATT GTA GCC GTG CTT GAA AAA TTA GGT GTT ACT GAC AAA CAA AGG TCA 624 Ile Val Ala Val Leu Glu Lys Leu Gly Val Thr Asp Lys Gln Arg Ser 195 200 205 CGT TCT AAA CCT AGA GAA CGT AGT GAT TCC AAA CCT AGG GAC ACA ACA 672 Arg Ser Lys Pro Arg Glu Arg Ser Asp Ser Lys Pro Arg Asp Thr Thr 210 215 220 CCT AAG AAT GCC AAC AAA CAC ACC TGG AAG AAA ACT GCA GGC AAG GGA 720 Pro Lys Asn Ala Asn Lys His Thr Trp Lys Lys Thr Ala Gly Lys Gly 225 230 235 240 GAT GTG ACA ACT TTC TAT GGT GCT AGA AGT AGT TCA GCT AAC TTT GGT 768 Asp Val Thr Thr Phe Tyr Gly Ala Arg Ser Ser Ser Ala Asn Phe Gly 245 250 255 GAT AGT GAT CTC GTT GCC AAT GGT AAC GCT GCC AAA TGC TAC CCT CAG 816 Asp Ser Asp Leu Val Ala Asn Gly Asn Ala Ala Lys Cys Tyr Pro Gln 260 265 270 ATA GCT GAA TGT GTT CCA TCA GTG TCT AGC ATA ATC TTT GGC AGT CAA 864 Ile Ala Glu Cys Val Pro Ser Val Ser Ser Ile Ile Phe Gly Ser Gln 275 280 285 TGG TCT GCT GAA GAA GCT GGT GAT CAA GTG AAA GTC ACG CTC ACT CAC 912 Trp Ser Ala Glu Glu Ala Gly Asp Gln Val Lys Val Thr Leu Thr His 290 295 300 ACC TAC TAC CTG CCA AAG GAT GAT GCC AAA ACT AGT CAA TTC CTA GAA 960 Thr Tyr Tyr Leu Pro Lys Asp Asp Ala Lys Thr Ser Gln Phe Leu Glu 305 310 315 320 CAG ATT GAC GCT TAC AAG CGA CCT TCT GAA GTG GCT AAG GAT CAG AGG 1008 Gln Ile Asp Ala Tyr Lys Arg Pro Ser Glu Val Ala Lys Asp Gln Arg 325 330 335 CAA AGA AGA TCC CGT TCT AAG TCT GCT GAT AAG AAG CCT GAG GAG TTG 1056 Gln Arg Arg Ser Arg Ser Lys Ser Ala Asp Lys Lys Pro Glu Glu Leu 340 345 350 TCT GTA ACT CTT GTG GAG GCA TAC ACA GAT GTG TTT GAT GAC ACA CAG 1104 Ser Val Thr Leu Val Glu Ala Tyr Thr Asp Val Phe Asp Asp Thr Gln 355 360 365 GTT GAG ATG ATT GAT GAG GTT ACG AAC TAA 1134 Val Glu Met Ile Asp Glu Val Thr Asn 370 375
【００５４】配列番号：３ 配列の長さ：8710 配列の型：核酸 鎖の数：二本鎖 トポロジー：環状 配列の種類：Genomic DNA 起源 生物名：ネコ伝染性腹膜炎ウイルス 直接の起源 クローン名：pSC11-FIPV E1 配列： CGAAAGGGCC TCGTGATACG CCTATTTTTA TAGGTTAATG TCATGATAAT AATGGTTTCT 60 TAGACGTCAG GTGGCACTTT TCGGGGAAAT GTGCGCGGAA CCCCTATTTG TTTATTTTTC 120 TAAATACATT CAAATATGTA TCCGCTCATG AGACAATAAC CCTGATAAAT GCTTCAATAA 180 TATTGAAAAA GGAAGAGTAT GAGTATTCAA CATTTCCGTG TCGCCCTTAT TCCCTTTTTT 240 GCGGCATTTT GCCTTCCTGT TTTTGCTCAC CCAGAAACGC TGGTGAAAGT AAAAGATGCT 300 GAAGATCAGT TGGGTGCACG AGTGGGTTAC ATCGAACTGG ATCTCAACAG CGGTAAGATC 360 CTTGAGAGTT TTCGCCCCGA AGAACGTTTT CCAATGATGA GCACTTTTAA AGTTCTGCTA 420 TGTGGCGCGG TATTATCCCG TATTGACGCC GGGCAAGAGC AACTCGGTCG CCGCATACAC 480 TATTCTCAGA ATGACTTGGT TGAGTACTCA CCAGTCACAG AAAAGCATCT TACGGATGGC 540 ATGACAGTAA GAGAATTATG CAGTGCTGCC ATAACCATGA GTGATAACAC TGCGGCCAAC 600 TTACTTCTGA CAACGATCGG AGGACCGAAG GAGCTAACCG CTTTTTTGCA CAACATGGGG 660 GATCATGTAA CTCGCCTTGA TCGTTGGGAA CCGGAGCTGA ATGAAGCCAT ACCAAACGAC 720 GAGCGTGACA CCACGATGCC TGTAGCAATG GCAACAACGT TGCGCAAACT ATTAACTGGC 780 GAACTACTTA CTCTAGCTTC CCGGCAACAA TTAATAGACT GGATGGAGGC GGATAAAGTT 840 GCAGGACCAC TTCTGCGCTC GGCCCTTCCG GCTGGCTGGT TTATTGCTGA TAAATCTGGA 900 GCCGGTGAGC GTGGGTCTCG CGGTATCATT GCAGCACTGG GGCCAGATGG TAAGCCCTCC 960 CGTATCGTAG TTATCTACAC GACGGGGAGT CAGGCAACTA TGGATGAACG AAATAGACAG 1020 ATCGCTGAGA TAGGTGCCTC ACTGATTAAG CATTGGTAAC TGTCAGACCA AGTTTACTCA 1080 TATATACTTT AGATTGATTT AAAACTTCAT TTTTAATTTA AAAGGATCTA GGTGAAGATC 1140 CTTTTTGATA ATCTCATGAC CAAAATCCCT TAACGTGAGT TTTCGTTCCA CTGAGCGTCA 1200 GACCCCGTAG AAAAGATCAA AGGATCTTCT TGAGATCCTT TTTTTCTGCG CGTAATCTGC 1260 TGCTTGCAAA CAAAAAAACC ACCGCTACCA GCGGTGGTTT GTTTGCCGGA TCAAGAGCTA 1320 CCAACTCTTT TTCCGAAGGT AACTGGCTTC AGCAGAGCGC AGATACCAAA TACTGTCCTT 1380 CTAGTGTAGC CGTAGTTAGG CCACCACTTC AAGAACTCTG TAGCACCGCC TACATACCTC 1440 GCTCTGCTAA TCCTGTTACC AGTGGCTGCT GCCAGTGGCG ATAAGTCGTG TCTTACCGGG 1500 TTGGACTCAA GACGATAGTT ACCGGATAAG GCGCAGCGGT CGGGCTGAAC GGGGGGTTCG 1560 TGCACACAGC CCAGCTTGGA GCGAACGACC TACACCGAAC TGAGATACCT ACAGCGTGAG 1620 CATTGAGAAA GCGCCACGCT TCCCGAAGGG AGAAAGGCGG ACAGGTATCC GGTAAGCGGC 1680 AGGGTCGGAA CAGGAGAGCG CACGAGGGAG CTTCCAGGGG GAAACGCCTG GTATCTTTAT 1740 AGTCCTGTCG GGTTTCGCCA CCTCTGACTT GAGCGTCGAT TTTTGTGATG CTCGTCAGGG 1800 GGGCGGAGCC TATGGAAAAA CGCCAGCAAC GCGGCCTTTT TACGGTTCCT GGCCTTTTGC 1860 TGGCCTTTTG CTCACATGTT CTTTCCTGCG TTATCCCCTG ATTCTGTGGA TAACCGTATT 1920 ACCGCCTTTG AGTGAGCTGA TACCGCTCGC CGCAGCCGAA CGACCGAGCG CAGCGAGTCA 1980 GTGAGCGAGG AAGCGGAAGA GCGCCCAATA CGCAAACCGC CTCTCCCCGC GCGTTGGCCG 2040 ATTCATTAAT GCAGCTGGCA CGACAGGTTT CCCGACTGGA AAGCGGGCAG TGAGCGCAAC 2100 GCAATTAATG TGAGTTAGCT CACTCATTAG GCACCCCAGG CTTTACACTT TATGCTTCCG 2160 GCTCGTATGT TGTGTGGAAT TGTGAGCGGA TAACAATTTC ACACAGGAAA CAGCTATGAC 2220 CATGATTACG CCAAGCTTTT GCGATCAATA AATGGATCAC AACCAGTATC TCTTAACGAT 2280 GTTCTTCGCA GATGATGATT CATTTTTTAA GTATTTGGCT AGTCAAGATG ATGAAATCTT 2340 CATTATCTGA TATATTGCAA ATCACTCAAT ATCTAGACTT TCTGTTATTA TTATTGATCC 2400 AATCAAAAAA TAAATTAGAA GCCGTGGGTC ATTGTTATGA ATCTCTTTCA GAGGAATACA 2460 GACAATTGAC AAAATTCACA GACTTTCAAG ATTTTAAAAA ACTGTTTAAC AAGGTCCCTA 2520 TTGTTACAGA TGGAAGGGTC AAACTTAATA AAGGATATTT GTTCGACTTT GTGATTAGTT 2580 TGATGCGATT CAAAAAAGAA TCCTCTCTAG CTACCACCGC AATAGATCCT GTTAGATACA 2640 TAGATCCTCG TCGCAATATC GCATTTTCTA ACGTGATGGA TATATTAAAG TCGAATAAAG 2700 TGAACAATAA TTAATTCTTT ATTGTCATCA TGAACGGCGG ACATATTCAG TTGATAATCG 2760 GCCCCATGTT TTCAGGTAAA AGTACAGAAT TAATTAGACG AGTTAGACGT TATCAAATAG 2820 CTCAATATAA ATGCGTGACT ATAAAATATT CTAACGATAA TAGATACGGA ACGGGACTAT 2880 GGACGCATGA TAAGAATAAT TTTGAAGCAT TGGAAGCAAC TAAACTATGT GATCTCTTGG 2940 AATCAATTAC AGATTTCTCC GTGATAGGTA TCGATGAAGG ACAGTTCTTT CCAGACATTG 3000 TTGAATTCCG AGCTTGGCTG CAGGTCGGGG ATCCCCCCTG CCCGGTTATT ATTATTTTTG 3060 ACACCAGACC AACTGGTAAT GGTAGCGAAC GGCGCTCAGC TGAATTCCGC CGATACTGAC 3120 GGGCTCCAGG AGTCGTCGCC ACCAATCCCC ATATGGAAAC CGTCGATATT CAGCCATGTG 3180 CCTTCTTCCG CGTGCAGCAG ATGGCGATGG CTGGTTTCCA TCAGTTGCTG TTGACTGTAG 3240 CGGCTGATGT TGAACTGGAA GTCGCCGCGC CACTGGTGTG GGCCATAATT CAATTCGCGC 3300 GTCCCGCAGC GCAGACCGTT TTCGCTCGGG AAGACGTACG GGGTATACAT GTCTGACAAT 3360 GGCAGATCCC AGCGGTCAAA ACAGGCGGCA GTAAGGCGGT CGGGATAGTT TTCTTGCGGC 3420 CCTAATCCGA GCCAGTTTAC CCGCTCTGCT ACCTGCGCCA GCTGGCAGTT CAGGCCAATC 3480 CGCGCCGGAT GCGGTGTATC GCTCGCCACT TCAACATCAA CGGTAATCGC CATTTGACCA 3540 CTACCATCAA TCCGGTAGGT TTTCCGGCTG ATAAATAAGG TTTTCCCCTG ATGCTGCCAC 3600 GCGTGACCGG TCGTAATCAG CACCGCATCA GCAAGTGTAT CTGCCGTGCA CTGCAACAAC 3660 GCTGCTTCGG CCTGGTAATG GCCCGCCGCC TTCCAGCGTT CGACCCAGGC GTTAGGGTCA 3720 ATGCGGGTCG CTTCACTTAC GCCAATGTCG TTATCCAGCG GTGCACGGGT GAACTGATCG 3780 CGCAGCGGCG TCAGCAGTTG TTTTTTATCG CCAATCCACA TCTGTGAAAG AAAGCCTGAC 3840 TGGCGGTTAA ATTGCCAACG CTTATTACCC AGCTCGATGC AAAAATCCAT TTCGCTGGTG 3900 GTCAGATGCG GGATGGCGTG GGACGCGGCG GGGAGCGTCA CACTGAGGTT TTCCGCCAGA 3960 CGCCACTGCT GCCAGGCGCT GATGTGCCCG GCTTCTGACC ATGCGGTCGC GTTCGGTTGC 4020 ACTACGCGTA CTGTGAGCCA GAGTTGCCCG GCGCTCTCCG GCTGCGGTAG TTCAGGCAGT 4080 TCAATCAACT GTTTACCTTG TGGAGCGACA TCCAGAGGCA CTTCACCGCT TGCCAGCGGC 4140 TTACCATCCA GCGCCACCAT CCAGTGCAGG AGCTCGTTAT CGCTATGACG GAACAGGTAT 4200 TCGCTGGTCA CTTCGATGGT TTGCCCGGAT AAACGGAACT GGAAAAACTG CTGCTGGTGT 4260 TTTGCTTCCG TCAGCGCTGG ATGCGGCGTG CGGTCGGCAA AGACCAGACC GTTCATACAG 4320 AACTGGCGAT CGTTCGGCGT ATCGCCAAAA TCACCGCCGT AAGCCGACCA CGGGTTGCCG 4380 TTTTCATCAT ATTTAATCAG CGACTGATCC ACCCAGTCCC AGACGAAGCC GCCCTGTAAA 4440 CGGGGATACT GACGAAACGC CTGCCAGTAT TTAGCGAAAC CGCCAAGACT GTTACCCATC 4500 GCGTGGGCGT ATTCGCAAAG GATCAGCGGG CGCGTCTCTC CAGGTAGCGA AAGCCATTTT 4560 TTGATGGACC ATTTCGGCAC AGCCGGGAAG GGCTGGTCTT CATCCACGCG CGCGTACATC 4620 GGGCAAATAA TATCGGTGGC CGTGGTGTCG GCTCCGCCGC CTTCATACTG CACCGGGCGG 4680 GAAGGATCGA CAGATTTGAT CCAGCGATAC AGCGCGTCGT GATTAGCGCC GTGGCCTGAT 4740 TCATTCCCCA GCGACCAGAT GATCACACTC GGGTGATTAC GATCGCGCTG CACCATTCGC 4800 GTTACGCGTT CGCTCATCGC CGGTAGCCAG CGCGGATCAT CGGTCAGACG ATTGATTGGC 4860 ACCATGCCGT GGGTTTCAAT ATTGGCTTCA TCCACCACAT ACAGGCCGTA GCGGTCGCAC 4920 AGCGTGTACC ACAGCGGATG GTTCGGATAA TGCGAACAGC GCACGGCGTT 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GCCTTGCAGC 8340 ACATCCCCCT TTCGCCAGCT GGCGTAATAG CGAAGAGGCC CGCACCGATC GCCCTTCCCA 8400 ACAGTTGCGC AGCCTGAATG GCGAATGGCG CCTGATGCGG TATTTTCTCT TTACGCATCT 8460 GTGCGGTATT TCACACCGCA TATGGTGCAC TCTCAGTACC ATCTGCTCTG ATGCCGCATA 8520 GTTAAGCCAG TACACTCCGC TATCGCTACG TGACTGGGTC ATGGCTGCGC CCCGACACCC 8580 GCCAACACCC GCTGACGCGC CCTGACGGGC TTGTCTGCTC CCGGCATCCG CTTACAGACA 8640 AGCTGTGACC GTCTCCGGGA GCTGCATGTG TCAGAGGTTT TCACCGTCAT CACCGAAACG 8700 CGCGAGGCAG 8710
【００５５】配列番号：４ 配列の長さ：9019 配列の型：核酸 鎖の数：二本鎖 トポロジー：環状 配列の種類：Genomic DNA 起源 生物名：ネコ免疫不全ウイルス 直接の起源 クローン名：pSC11-FIPV N 配列： CGAAAGGGCC TCGTGATACG CCTATTTTTA TAGGTTAATG TCATGATAAT AATGGTTTCT 60 TAGACGTCAG GTGGCACTTT TCGGGGAAAT GTGCGCGGAA CCCCTATTTG TTTATTTTTC 120 TAAATACATT CAAATATGTA TCCGCTCATG AGACAATAAC CCTGATAAAT GCTTCAATAA 180 TATTGAAAAA GGAAGAGTAT GAGTATTCAA CATTTCCGTG TCGCCCTTAT TCCCTTTTTT 240 GCGGCATTTT GCCTTCCTGT TTTTGCTCAC CCAGAAACGC TGGTGAAAGT AAAAGATGCT 300 GAAGATCAGT TGGGTGCACG AGTGGGTTAC ATCGAACTGG ATCTCAACAG CGGTAAGATC 360 CTTGAGAGTT TTCGCCCCGA AGAACGTTTT CCAATGATGA GCACTTTTAA AGTTCTGCTA 420 TGTGGCGCGG TATTATCCCG TATTGACGCC GGGCAAGAGC AACTCGGTCG CCGCATACAC 480 TATTCTCAGA ATGACTTGGT TGAGTACTCA CCAGTCACAG AAAAGCATCT TACGGATGGC 540 ATGACAGTAA GAGAATTATG CAGTGCTGCC ATAACCATGA GTGATAACAC TGCGGCCAAC 600 TTACTTCTGA CAACGATCGG AGGACCGAAG GAGCTAACCG CTTTTTTGCA CAACATGGGG 660 GATCATGTAA CTCGCCTTGA TCGTTGGGAA CCGGAGCTGA ATGAAGCCAT ACCAAACGAC 720 GAGCGTGACA CCACGATGCC TGTAGCAATG GCAACAACGT TGCGCAAACT ATTAACTGGC 780 GAACTACTTA CTCTAGCTTC CCGGCAACAA TTAATAGACT GGATGGAGGC GGATAAAGTT 840 GCAGGACCAC TTCTGCGCTC GGCCCTTCCG GCTGGCTGGT TTATTGCTGA TAAATCTGGA 900 GCCGGTGAGC GTGGGTCTCG CGGTATCATT GCAGCACTGG GGCCAGATGG TAAGCCCTCC 960 CGTATCGTAG TTATCTACAC GACGGGGAGT CAGGCAACTA TGGATGAACG AAATAGACAG 1020 ATCGCTGAGA TAGGTGCCTC ACTGATTAAG CATTGGTAAC TGTCAGACCA AGTTTACTCA 1080 TATATACTTT AGATTGATTT AAAACTTCAT TTTTAATTTA AAAGGATCTA GGTGAAGATC 1140 CTTTTTGATA ATCTCATGAC CAAAATCCCT TAACGTGAGT TTTCGTTCCA CTGAGCGTCA 1200 GACCCCGTAG AAAAGATCAA AGGATCTTCT TGAGATCCTT TTTTTCTGCG CGTAATCTGC 1260 TGCTTGCAAA CAAAAAAACC ACCGCTACCA GCGGTGGTTT GTTTGCCGGA TCAAGAGCTA 1320 CCAACTCTTT TTCCGAAGGT AACTGGCTTC AGCAGAGCGC AGATACCAAA TACTGTCCTT 1380 CTAGTGTAGC CGTAGTTAGG CCACCACTTC AAGAACTCTG TAGCACCGCC TACATACCTC 1440 GCTCTGCTAA TCCTGTTACC AGTGGCTGCT GCCAGTGGCG ATAAGTCGTG TCTTACCGGG 1500 TTGGACTCAA GACGATAGTT ACCGGATAAG GCGCAGCGGT CGGGCTGAAC GGGGGGTTCG 1560 TGCACACAGC CCAGCTTGGA GCGAACGACC TACACCGAAC TGAGATACCT ACAGCGTGAG 1620 CATTGAGAAA GCGCCACGCT TCCCGAAGGG AGAAAGGCGG ACAGGTATCC GGTAAGCGGC 1680 AGGGTCGGAA CAGGAGAGCG CACGAGGGAG CTTCCAGGGG GAAACGCCTG GTATCTTTAT 1740 AGTCCTGTCG GGTTTCGCCA CCTCTGACTT GAGCGTCGAT TTTTGTGATG CTCGTCAGGG 1800 GGGCGGAGCC TATGGAAAAA CGCCAGCAAC GCGGCCTTTT TACGGTTCCT GGCCTTTTGC 1860 TGGCCTTTTG CTCACATGTT CTTTCCTGCG TTATCCCCTG ATTCTGTGGA TAACCGTATT 1920 ACCGCCTTTG AGTGAGCTGA TACCGCTCGC CGCAGCCGAA CGACCGAGCG CAGCGAGTCA 1980 GTGAGCGAGG AAGCGGAAGA GCGCCCAATA CGCAAACCGC CTCTCCCCGC GCGTTGGCCG 2040 ATTCATTAAT GCAGCTGGCA CGACAGGTTT CCCGACTGGA AAGCGGGCAG TGAGCGCAAC 2100 GCAATTAATG TGAGTTAGCT CACTCATTAG GCACCCCAGG CTTTACACTT TATGCTTCCG 2160 GCTCGTATGT TGTGTGGAAT TGTGAGCGGA TAACAATTTC ACACAGGAAA CAGCTATGAC 2220 CATGATTACG CCAAGCTTTT GCGATCAATA AATGGATCAC AACCAGTATC TCTTAACGAT 2280 GTTCTTCGCA GATGATGATT CATTTTTTAA GTATTTGGCT AGTCAAGATG ATGAAATCTT 2340 CATTATCTGA TATATTGCAA ATCACTCAAT ATCTAGACTT TCTGTTATTA TTATTGATCC 2400 AATCAAAAAA TAAATTAGAA GCCGTGGGTC ATTGTTATGA ATCTCTTTCA GAGGAATACA 2460 GACAATTGAC AAAATTCACA GACTTTCAAG ATTTTAAAAA ACTGTTTAAC AAGGTCCCTA 2520 TTGTTACAGA TGGAAGGGTC AAACTTAATA AAGGATATTT GTTCGACTTT GTGATTAGTT 2580 TGATGCGATT CAAAAAAGAA TCCTCTCTAG CTACCACCGC AATAGATCCT GTTAGATACA 2640 TAGATCCTCG TCGCAATATC GCATTTTCTA ACGTGATGGA TATATTAAAG TCGAATAAAG 2700 TGAACAATAA TTAATTCTTT ATTGTCATCA TGAACGGCGG ACATATTCAG TTGATAATCG 2760 GCCCCATGTT TTCAGGTAAA AGTACAGAAT TAATTAGACG AGTTAGACGT TATCAAATAG 2820 CTCAATATAA ATGCGTGACT ATAAAATATT CTAACGATAA TAGATACGGA ACGGGACTAT 2880 GGACGCATGA TAAGAATAAT TTTGAAGCAT TGGAAGCAAC TAAACTATGT GATCTCTTGG 2940 AATCAATTAC AGATTTCTCC GTGATAGGTA TCGATGAAGG ACAGTTCTTT CCAGACATTG 3000 TTGAATTCCG AGCTTGGCTG CAGGTCGGGG ATCCCCCCTG CCCGGTTATT ATTATTTTTG 3060 ACACCAGACC AACTGGTAAT GGTAGCGAAC GGCGCTCAGC TGAATTCCGC CGATACTGAC 3120 GGGCTCCAGG AGTCGTCGCC ACCAATCCCC ATATGGAAAC CGTCGATATT CAGCCATGTG 3180 CCTTCTTCCG CGTGCAGCAG ATGGCGATGG CTGGTTTCCA TCAGTTGCTG TTGACTGTAG 3240 CGGCTGATGT TGAACTGGAA GTCGCCGCGC CACTGGTGTG GGCCATAATT CAATTCGCGC 3300 GTCCCGCAGC GCAGACCGTT TTCGCTCGGG AAGACGTACG GGGTATACAT GTCTGACAAT 3360 GGCAGATCCC AGCGGTCAAA ACAGGCGGCA GTAAGGCGGT CGGGATAGTT TTCTTGCGGC 3420 CCTAATCCGA GCCAGTTTAC CCGCTCTGCT ACCTGCGCCA GCTGGCAGTT CAGGCCAATC 3480 CGCGCCGGAT GCGGTGTATC GCTCGCCACT TCAACATCAA CGGTAATCGC CATTTGACCA 3540 CTACCATCAA TCCGGTAGGT TTTCCGGCTG ATAAATAAGG TTTTCCCCTG ATGCTGCCAC 3600 GCGTGACCGG TCGTAATCAG CACCGCATCA GCAAGTGTAT CTGCCGTGCA CTGCAACAAC 3660 GCTGCTTCGG CCTGGTAATG GCCCGCCGCC TTCCAGCGTT CGACCCAGGC GTTAGGGTCA 3720 ATGCGGGTCG CTTCACTTAC GCCAATGTCG TTATCCAGCG GTGCACGGGT GAACTGATCG 3780 CGCAGCGGCG TCAGCAGTTG TTTTTTATCG CCAATCCACA TCTGTGAAAG AAAGCCTGAC 3840 TGGCGGTTAA ATTGCCAACG CTTATTACCC AGCTCGATGC AAAAATCCAT TTCGCTGGTG 3900 GTCAGATGCG GGATGGCGTG GGACGCGGCG GGGAGCGTCA CACTGAGGTT TTCCGCCAGA 3960 CGCCACTGCT GCCAGGCGCT GATGTGCCCG GCTTCTGACC ATGCGGTCGC GTTCGGTTGC 4020 ACTACGCGTA CTGTGAGCCA GAGTTGCCCG GCGCTCTCCG GCTGCGGTAG TTCAGGCAGT 4080 TCAATCAACT GTTTACCTTG TGGAGCGACA TCCAGAGGCA CTTCACCGCT TGCCAGCGGC 4140 TTACCATCCA GCGCCACCAT CCAGTGCAGG AGCTCGTTAT CGCTATGACG GAACAGGTAT 4200 TCGCTGGTCA CTTCGATGGT TTGCCCGGAT AAACGGAACT GGAAAAACTG CTGCTGGTGT 4260 TTTGCTTCCG TCAGCGCTGG ATGCGGCGTG CGGTCGGCAA AGACCAGACC GTTCATACAG 4320 AACTGGCGAT CGTTCGGCGT ATCGCCAAAA TCACCGCCGT AAGCCGACCA CGGGTTGCCG 4380 TTTTCATCAT ATTTAATCAG CGACTGATCC ACCCAGTCCC AGACGAAGCC GCCCTGTAAA 4440 CGGGGATACT GACGAAACGC CTGCCAGTAT TTAGCGAAAC CGCCAAGACT GTTACCCATC 4500 GCGTGGGCGT ATTCGCAAAG GATCAGCGGG CGCGTCTCTC CAGGTAGCGA AAGCCATTTT 4560 TTGATGGACC ATTTCGGCAC AGCCGGGAAG GGCTGGTCTT CATCCACGCG CGCGTACATC 4620 GGGCAAATAA TATCGGTGGC CGTGGTGTCG GCTCCGCCGC CTTCATACTG CACCGGGCGG 4680 GAAGGATCGA CAGATTTGAT CCAGCGATAC AGCGCGTCGT GATTAGCGCC GTGGCCTGAT 4740 TCATTCCCCA GCGACCAGAT GATCACACTC GGGTGATTAC GATCGCGCTG CACCATTCGC 4800 GTTACGCGTT CGCTCATCGC CGGTAGCCAG CGCGGATCAT CGGTCAGACG ATTGATTGGC 4860 ACCATGCCGT GGGTTTCAAT ATTGGCTTCA TCCACCACAT ACAGGCCGTA GCGGTCGCAC 4920 AGCGTGTACC ACAGCGGATG GTTCGGATAA TGCGAACAGC GCACGGCGTT AAAGTTGTTC 4980 TGCTTCATCA GCAGGATATC CTGCACCATC GTCTGCTCAT CCATGACCTG ACCATGCAGA 5040 GGATGATGCT CGTGACGGTT AACGCCTCGA ATCAGCAACG GCTTGCCGTT CAGCAGCAGC 5100 AGACCATTTT CAATCCGCAC CTCGCGGAAA CCGACATCGC AGGCTTCTGC TTCAATCAGC 5160 GTGCCGTCGG CGGTGTGCAG TTCAACCACC GCACGATAGA GATTCGGGAT TTCGGCGCTC 5220 CACAGTTTCG GGTTTTCGAC CTTGAGACGT AGTGTGACGC GATCGGCATA ACCACCACGC 5280 TCATCGATAA TTTCACCGCC GAAAGGCGCG GTGCCGCTGG CGACCTGCGT TTCACCCTGC 5340 CATAAAGAAA CTGTTACCCG TAGGTAGTCA CGCAACTCGC CGCACATCTG AACTTCAGCC 5400 TCCAGTACAG CGCGGCTGAA ATCATCATTA AAGCGAGTGG CAACATGGAA ATCGCTGATT 5460 TGTGTAGTCG GTTTATGCAG CAACGAGACG TCACGGAAAA TGCCGCTCAT CCGCCACATA 5520 TCCTGATCTT CCAGATAACT GCCGTCACTC CAACGCAGCA CCATCACCGC GAGGCGGTTT 5580 TCTCCGGCGC GTAAAAATGC GCTCAGGTCA AATTCAGACG GCAAACGACT GTCCTGGCCG 5640 TAACCGACCC AGCGCCCGTT GCACCACAGA TGAAACGCCG AGTTAACGCC ATCAAAAATA 5700 ATTCGCGTCT GGCCTTCCTG TAGCCAGCTT TCATCAACAT TAAATGTGAG CGAGTAACAA 5760 CCCGTCGGAT TCTCCGTGGG AACAAACGGC GGATTGACCG TAATGGGATA GGTTACGTTG 5820 GTGTAGATGG GCGCATCGTA ACCGTGCATC TGCCAGTTTG AGGGGACGAC GACAGTATCG 5880 GCCTCAGGAA GATCGCACTC CAGCCAGCTT TCCGGCACCG CTTCTGGTGC CGGAAACCAG 5940 GCAAAGCGCC ATTCGCCATT CAGGCTGCGC AACTGTTGGG AAGGGCGATC GGTGCGGGCC 6000 TCTTCGCTAT TACGCCAGCT GGCGAAAGGG GGATGTGCTG CAAGGCGATT AAGTTGGGTA 6060 ACGCCAGGGT TTTCCCAGTC ACGACGTTGT AAAACGACGG GATCCCTCGA GGAATTCATT 6120 TATAGCATAG AAAAAAACAA AATGAAATTC TACTATATTT TTACATACAT ATATTCTAAA 6180 TATGAAAGTG GTGATTGTGA CTAGCGTAGC ATCGCTTCTA GACATATACT ATATAGTAAT 6240 ACCAATACTC AAGACTACGA AACTGATACA ATCTCTTATC ATGTGGGTAA TGTTCTCGAT 6300 GTCGAATAGC CATATGCCGG TAGTTGCGAT ATACATAAAC TGATCACTAA TTCCAAACCC 6360 ACCCGCTTTT TATAGTAAGT TTTTCACCCA TAAATAATAA ATACAATAAT TAATTTCTCG 6420 TAAAAGTAGA AAATATATTC TAATTTATTG CACGGTAAGG AAGTAGAATC ATAAAGAACA 6480 GTGACGGATC CCGGGATGGC CACACAGGGA CAACGCGTCA ACTGGGGAGA TGAACCTTCC 6540 AAAAGACGTG GTCGTTCTAA CTCTCGTGGT CGGAAGAATA ATGATATACC TTTGTCATTC 6600 TACAACCCCA TTACCCTCGA ACAAGGATCT AAATTTTGGA ATTTATGTCC GAGAGACCTT 6660 GTTCCCAAAG GAATAGGTAA TAAGGATCAA CAAATTGGTT ATTGGAATAG ACAGATTCGT 6720 TATCGTATTG TAAAAGGCCA GCGTAAGGAA CTCGCTGAGA GGTGGTTCTT TTACTTCTTA 6780 GGTACAGGAC CTCATGCTGA TGCTAAATTC AAAGACAAGA TTGATGGAGT CTTCTGGGTT 6840 GCAAGGGATG GTGCCATGAA CAAGCCCACA ACGCTTGGCA CTCGTGGAAC CAATAACGAA 6900 TCCAAACCAC TGAGATTTGA TGGTAAGATA CCGCCACAGT TTCAGCTTGA AGTGAACCGT 6960 TCTAGGAACA ATTCAAGGTC TGGTTCTCAG TCTAGATCTG TTTCAAGAAA CAGATCTCAA 7020 TCTAGAGGAA GACACCATTC CAATAACCAG AATAATAATG TTGAGGATAC AATTGTAGCC 7080 GTGCTTGAAA AATTAGGTGT TACTGACAAA CAAAGGTCAC GTTCTAAACC TAGAGAACGT 7140 AGTGATTCCA AACCTAGGGA CACAACACCT AAGAATGCCA ACAAACACAC CTGGAAGAAA 7200 ACTGCAGGCA AGGGAGATGT GACAACTTTC TATGGTGCTA GAAGTAGTTC AGCTAACTTT 7260 GGTGATAGTG ATCTCGTTGC CAATGGTAAC GCTGCCAAAT GCTACCCTCA GATAGCTGAA 7320 TGTGTTCCAT CAGTGTCTAG CATAATCTTT GGCAGTCAAT GGTCTGCTGA AGAAGCTGGT 7380 GATCAAGTGA AAGTCACGCT CACTCACACC TACTACCTGC CAAAGGATGA TGCCAAAACT 7440 AGTCAATTCC TAGAACAGAT TGACGCTTAC AAGCGACCTT CTGAAGTGGC TAAGGATCAG 7500 AGGCAAAGAA GATCCCGTTC TAAGTCTGCT GATAAGAAGC CTGAGGAGTT GTCTGTAACT 7560 CTTGTGGAGG CATACACAGA TGTGTTTGAT GACACACAGG TTGAGATGAT TGATGAGGTT 7620 ACGAACTAAA CGCATGCCCG GGAATTCTGT GAGCGTATGG CAAACGAAGG AAAAATTAGT 7680 TATAGTAGCC GCACTCGATG GGACATTTCA ACGTAAACCG TTTAATAATA TTTTGAATCT 7740 TATTCCATTA TCTGAAATGG TGGTAAAACT AACTGCTGTG TGTATGAAAT GCTTTAAGGA 7800 GGCTTCCTTT TCTAAACGAT TGGGTGAGGA AACCGAGATA GAAATAATAG GAGGTAATGA 7860 TATGTATCAA TCGGTGTGTA GAAAGTGTTA CATCGACTCA TAATATTATA TTTTTTATCT 7920 AAAAAACTAA AAATAAACAT TGATTAAATT TTAATATAAT ACTTAAAAAT GGATGTTGTG 7980 TCGTTAGATA AACCGTTTAT GTATTTTGAG GAAATTGATA ATGAGTTAGA TTACGAACCA 8040 GAAAGTGCAA ATGAGGTCGC AAAAAAACTG CCGTATCAAG GACAGTTAAA ACTATTACTA 8100 GGAGAATTAT TTTTTCTTAG TAAGTTACAG CGACACGGTA TATTAGATGG TGCCACCGTA 8160 GTGTATATAG GATCTGCTCC CGGTACACAT ATACGTTATT TGAGAGATCA TTTCTATAAT 8220 TTAGGAGTGA TCATCAAATG GATGCTAATT GACGGCCGCC ATCATGATCC TATTTTAAAT 8280 GGATTGCGTG ATGTGACTCT AGTGACTCGG TTCGTTGATG AGGAATATCT ACGATCCATC 8340 AAAAAACAAC TGCATCCTTC TAAGATTATT TTAATTTCTG ATGTGAGATC CAAACGAGGA 8400 GGAAATGAAC CTAGTACGGC GGATTTACTA AGTAATTACG CTCTACAAAA TGTCATGATT 8460 AGTATTTTAA ACCCCGTGGC GTCTAGTCTT AAATGGAGAT GCCCGTTTCC AGATCAATGG 8520 ATCAAGGACT TTTATATCCC ACACGGTAAT AAAATGTTAC AACCTTTTGC TCCTTCATAT 8580 TCAGGGCCGT CGTTTTACAA CGTCGTGACT GGGAAAACCC TGGCGTTACC CAACTTAATC 8640 GCCTTGCAGC ACATCCCCCT TTCGCCAGCT GGCGTAATAG CGAAGAGGCC CGCACCGATC 8700 GCCCTTCCCA ACAGTTGCGC AGCCTGAATG GCGAATGGCG CCTGATGCGG TATTTTCTCT 8760 TTACGCATCT GTGCGGTATT TCACACCGCA TATGGTGCAC TCTCAGTACC ATCTGCTCTG 8820 ATGCCGCATA GTTAAGCCAG TACACTCCGC TATCGCTACG TGACTGGGTC ATGGCTGCGC 8880 CCCGACACCC GCCAACACCC GCTGACGCGC CCTGACGGGC TTGTCTGCTC CCGGCATCCG 8940 CTTACAGACA AGCTGTGACC GTCTCCGGGA GCTGCATGTG TCAGAGGTTT TCACCGTCAT 9000 CACCGAAACG CGCGAGGCAG 9020
【図１】ＦＩＰＶ Ｅ１タンパク（オープンリーディン
グフレーム）のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列の
一部を示す図である。
グフレーム）のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列の
一部を示す図である。
【図２】図１のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列の
つづきを示す図である。
つづきを示す図である。
【図３】ＦＩＰＶ Ｎタンパク（オープンリーディング
フレーム）のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列の一
部を示す図である。
フレーム）のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列の一
部を示す図である。
【図４】図３のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列の
つづきを示す図である。
つづきを示す図である。
【図５】図４のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列の
つづきを示す図である。
つづきを示す図である。
【図６】ＦＩＰＶ Ｅ１およびＮタンパクをコードする
遺伝子をクローン化するのに用いたプラスミドｐＵＣ１
８ ＦＩＰＶ Ｅ１-ＮならびにＦＩＰＶ Ｅ１およびＮｃ
ＤＮＡを示す図である。
遺伝子をクローン化するのに用いたプラスミドｐＵＣ１
８ ＦＩＰＶ Ｅ１-ＮならびにＦＩＰＶ Ｅ１およびＮｃ
ＤＮＡを示す図である。
【図７】ＦＩＰＶ Ｅ１タンパクをコードするＲＲＰＶ
を創製するのに用いたトランスファープラスミドｐＳＣ
１１-ＦＩＰＶ Ｅ１を示す図である。
を創製するのに用いたトランスファープラスミドｐＳＣ
１１-ＦＩＰＶ Ｅ１を示す図である。
【図８】ＦＩＰＶ ＮタンパクをコードするＲＲＰＶを
創製するのに用いたトランスファープラスミドｐＳＣ１
１-ＦＩＰＶ Ｎを示す図である。
創製するのに用いたトランスファープラスミドｐＳＣ１
１-ＦＩＰＶ Ｎを示す図である。
【図９】ｐＳＣ１１-ＦＩＰＶ Ｅ１のヌクレオチド配列
および様々な遺伝要素の位置を示す図である。
および様々な遺伝要素の位置を示す図である。
【図１０】図９のヌクレオチド配列のつづきを示す図で
ある。
ある。
【図１１】図１０のヌクレオチド配列のつづきを示す図
である。
である。
【図１２】ｐＳＣ１１-ＦＩＰＶ Ｎのヌクレオチド配列
および様々な遺伝要素の位置を示す図である。
および様々な遺伝要素の位置を示す図である。
【図１３】図１２のヌクレオチド配列のつづきを示す図
である。
である。
【図１４】図１３のヌクレオチド配列のつづきを示す図
である。
である。
【図１５】ポリメラーゼ連鎖反応によるＲＲＰＶ-ＦＩ
ＰＶ ＮおよびＲＲＰＶ-ＦＩＰＶＥ１の分析を示すエチ
ジウムブロマイド染色アガロースゲルの図である。
ＰＶ ＮおよびＲＲＰＶ-ＦＩＰＶＥ１の分析を示すエチ
ジウムブロマイド染色アガロースゲルの図である。
【図１６】ウイルス感染細胞の溶解物中におけるＦＩＰ
Ｖ ＮおよびＥ１タンパクの検出を示すイムノブロット
の図である。
Ｖ ＮおよびＥ１タンパクの検出を示すイムノブロット
の図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロイド・チャベズ アメリカ合衆国50501アイオワ州フォー ト・ドッジ、テンス・アベニュー・ノース 1302番 (72)発明者 シエン−ジュエ・チュー アメリカ合衆国50501アイオワ州フォー ト・ドッジ、サーティーンス・アベニュ ー・ノース1506番
Claims (15)
- 【請求項１】 ネコ伝染性腹膜炎ウイルス（ＦＩＰＶ）
のヌクレオカプシド（Ｎ）およびトランスメンブレン
（Ｍ／Ｅ１）タンパクからなる群から選択される要素を
コードするＤＮＡ配列からなる少なくとも１つの内部遺
伝子を有することを特徴とする組換えアライグマポック
スウイルス。 - 【請求項２】 前記内部遺伝子が配列表の配列番号：２
に示すアミノ酸配列を有するＦＩＰＶのＮタンパクをコ
ードする請求項１記載の組換えアライグマポックスウイ
ルス。 - 【請求項３】 前記内部遺伝子が配列表の配列番号：１
に示すアミノ酸配列を有するＦＩＰＶのＭ／Ｅ１タンパ
クをコードする請求項１記載の組換えアライグマポック
スウイルス。 - 【請求項４】 前記ウイルスがＦＩＰＶのＥ１およびＮ
タンパクをコードする遺伝子を有する請求項１記載の組
換えアライグマポックスウイルス。 - 【請求項５】 ネコ伝染性腹膜炎ウイルス（ＦＩＰＶ）
のヌクレオカプシド（Ｎ）およびトランスメンブレン
（Ｍ／Ｅ１）タンパクからなる群から選択される要素を
コードするＤＮＡ配列からなる少なくとも１つの内部遺
伝子を有する組換えアライグマポックスウイルスと、医
薬上許容される担体または希釈剤と、医薬上許容される
アジュバントとからなることを特徴とするワクチン。 - 【請求項６】 前記内部遺伝子が配列表の配列番号：２
に示すアミノ酸配列を有するＦＩＰＶのＮタンパクをコ
ードする請求項５記載のワクチン。 - 【請求項７】 前記内部遺伝子が配列表の配列番号：１
に示すアミノ酸配列を有するＦＩＰＶのＭ／Ｅ１タンパ
クをコードする請求項５記載のワクチン。 - 【請求項８】 前記ウイルスがＦＩＰＶのＥ１およびＮ
タンパクをコードする遺伝子を有する請求項５記載のワ
クチン。 - 【請求項９】 ネコ白血病ウイルス、ネコ汎白血球減少
症、ネコ鼻気管炎ウイルス、ネコカリチウイルス、ネコ
免疫不全ウイルス、ネコヘルペスウイルス、ネコ腸内コ
ロナウイルス、またはこれらの組合せからなる群から選
択される不活性化または弱毒化されたウイルスをさらに
含有する請求項５記載のワクチン。 - 【請求項１０】 不活性化または弱毒化されたネコオオ
ム病クラミジア（Chlamydia psittaci）、イヌ小胞子菌
（Microsporum canis）、またはこれらの組合せをさら
に含有する請求項５記載のワクチン。 - 【請求項１１】 ネコ伝染性腹膜炎ウイルス（ＦＩＰ
Ｖ）のヌクレオカプシド（Ｎ）およびトランスメンブレ
ン（Ｍ／Ｅ１）タンパクからなる群から選択される要素
をコードするＤＮＡ配列からなる少なくとも１つの内部
遺伝子を有する第１の組換えアライグマポックスウイル
スと、ネコ伝染性腹膜炎ウイルス（ＦＩＰＶ）のヌクレ
オカプシド（Ｎ）およびトランスメンブレン（Ｍ／Ｅ
１）タンパクからなる群から選択される要素をコードす
るＤＮＡ配列からなる少なくとも１つの内部遺伝子を有
する第２の組換えアライグマポックスウイルスと、医薬
上許容される担体または希釈剤と、医薬上許容されるア
ジュバントとからなることを特徴とするワクチン。 - 【請求項１２】 ネコ伝染性腹膜炎ウイルス（ＦＩＰ
Ｖ）に起因する疾患を予防する方法であって、このよう
な処置を必要とするネコに、ネコ伝染性腹膜炎ウイルス
（ＦＩＰＶ）のヌクレオカプシド（Ｎ）およびトランス
メンブレン（Ｍ／Ｅ１）タンパクからなる群から選択さ
れる要素をコードするＤＮＡ配列からなる少なくとも１
つの内部遺伝子を有する組換えアライグマポックスウイ
ルスを含有するワクチンを投与することを特徴とする方
法。 - 【請求項１３】 前記内部遺伝子が配列表の配列番号：
２に示すアミノ酸配列を有するＦＩＰＶのＮタンパクを
コードする請求項１２記載の方法。 - 【請求項１４】 前記内部遺伝子が配列表の配列番号：
１に示すアミノ酸配列を有するＦＩＰＶのＭ／Ｅ１タン
パクをコードする請求項１２記載の方法。 - 【請求項１５】 前記ウイルスがＦＩＰＶのＥ１および
Ｎタンパクをコードする遺伝子を有する請求項１２記載
の方法。
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| JP2005232394A Pending JP2005336206A (ja) | 1993-09-22 | 2005-08-10 | 組換えアライグマポックスウイルスおよびネコ伝染性腹膜炎ウイルス疾患に対する効果的なワクチンとしてのそれらの使用 |
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-
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