JPH07145044A - 吸収困難な薬剤の生物学的利用能を改善する製剤およびそれを生成する方法 - Google Patents

吸収困難な薬剤の生物学的利用能を改善する製剤およびそれを生成する方法

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JPH07145044A
JPH07145044A JP6167906A JP16790694A JPH07145044A JP H07145044 A JPH07145044 A JP H07145044A JP 6167906 A JP6167906 A JP 6167906A JP 16790694 A JP16790694 A JP 16790694A JP H07145044 A JPH07145044 A JP H07145044A
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デ ロス サントス ガルシス ガルシス ジョセ
Angel Bonilla Munoz
ボニーラ ムニョズ アンゲル
Jose Maria Garcia Anton
マリア ガルシア アントン ジョセ
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 正電荷の多糖体で被覆したゲル化ヒドロコロ
イドをミリ球体にカプセル化して経口投与することによ
って摂取した薬剤の吸収を改善する製剤および方法を提
供する。 【構成】 本発明に係る製剤は、陽イオン多糖体膜を付
着させたゲル化ヒドロコロイド核から構成され、薬理学
的に有用な薬剤を内部に取込むミリ球体、マイクロ球
体、ナノ球体または配列型粒子から成る。本発明に係る
方法は、ゲル化ヒドロコロイド溶液中で薬剤を溶解、懸
濁または乳化し、生成混合物にゲル化溶液を添加し、生
成ミリ球体、マイクロ球体、ナノ球体およびその配列型
粒子を陽イオン多糖体溶液中で懸濁する各ステップから
成る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、正電荷の多糖体で被覆
したゲル化ヒドロコロイドをミリ球体にカプセル化して
経口投与することによって摂取した薬剤の吸収を改善す
る新規の方法および製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】経口投与は、投与に攻撃的かつ投与困難
であるかあるいはその一方である他の経路（静脈、非経
口、皮下）に比較して有利であるため、患者のタイプを
問わず薬剤投与をする際に好ましい。しかし、胃腸経由
での吸収が容易な薬剤ばかりではない。胃腸経由での薬
剤吸収は、他の因子間で、薬剤に対する胃腸粘膜透過性
および薬剤が胃腸内にある間に受ける酸分解過程または
酵素分解過程に影響される。従って、因子を問わず薬剤
吸収速度を改善するか、上述の分解過程から薬剤を保護
した場合、その薬剤の臨床効率を改善することができ
る。
【０００３】近年、吸収し難い産物に対する粘膜透過性
を上昇させることができる薬剤を同定することに相当な
努力がなされてきた。ｔｅｎｓｉｏａｃｔｉｖｅｓ（Ｇ
ｅｏｒｇｅ， Ｓｕｔｔｅｒ， Ｆｉｎｃｇｏｌｄ，
Ｊ． Ｉｎｆｅｃ． Ｄｉｓ． １３６， ８２２（１
９７７））、ｃｈｅｌｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ（Ｃ
ａｓｓｉｄｙ， Ｔｉｄｂａｌｌ， Ｊ． Ｃｅｌｌ．
Ｂｉｏｌ． ３２， ６７２（１９６７））、ｓａｌ
ｉｃｙｌａｔｅｓ（Ｈｉｇｕｃｈｉ らの米国特許第
４，４６２，９９１号）， ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍ
ａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔｓ（Ｙａｇｉｎｕｍａ ｅｔ
ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ．−−Ｂｕｌｌ．２
９ １９７４（１９６１））、ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉ
ｎｅｓ（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ａｎｄ Ｆｉｘの米国撤
去第４，４２５，３５７号（１９８４））、ａｃｙｌ
ｃａｒｎｉｔｉｎｅｓ （Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ａｎｄ
Ｆｉｘ， ＵＳＳＮ ６０６，０５４）、ｆａｔｔｙ
ａｃｉｄｓ（Ｙａｍａｚａｋｉ， ｅｔ ａｌ．，
Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｐｈｒａｍａｃｏｌ．， ４２，
４４１，（１９９０））は、非常に多くの化合物に対
する胃腸透過性を上昇させることができるものとして記
載されている。また、胃腸内分解過程から薬剤を保護す
るシステムの考案にも、相当な努力が費やされてきた。
Ｃｏｖｅｒｉｎｇｓ ｏｆ ｆａｒｉｎｏｓｅ （ＷＯ
８９／１１２６９））、Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｏｆ ｌ
ａｃｔｉｃ ａｎｄ ｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ（Ｅ
Ｐ ０２０２１５９）およびＣａｌｃｉｕｍ ａｌｇｉ
ｎａｔｅ（Ｃｈｏｎｇ−Ｋｏｏｋ Ｋ．， Ｅｕｎ−Ｊ
ｉｎ Ｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．， ７
９， １１，（１９９２））は、胃腸経由で薬剤を投与
するシステムを記載している。
【０００４】ＰＣＴ ＷＯ ８７／０３１９７は、２０
０μ未満の大きさで薬剤から得られる微小球と、次エチ
ルアミノエチル−デキストランなどのイオン交換特性を
有する材料について記載している。
【０００５】ＰＣＴ ＷＯ ８８／０９０１６３、ＷＯ
８９／０３２２０７、ＷＯ ９１／０２５４５および
ＷＯ ９１／０６２８２は２００μｍ未満の大きさで、
中心部がデンプン、デンプン誘導体、ゼラチン、アルブ
メン、コラーゲン、デキストランまたはデキストラン誘
導体から成り、アルギン酸塩またはジエチルアミノエチ
ル−デキストランなどのポリマーで選択的に被覆するこ
とができる微小球について記載している。
【０００６】ＥＰ ３９１８０３は、以前の文献（Ｇｒ
ａｎｔ， Ｇ．Ｉ．， ｅｔ ａｌ．，； ＦＥＢＳ
Ｌｅｔｔ． ３２， １９５ （１９７３））に記載し
た方法で継続処理をしてアルギン酸塩のカプセルを生成
する工業的方法について記載している。
【０００７】ＰＣＴ ＷＯ ９２／００７３２は、多価
陽イオンを有するコアセルベートを形成し薬剤を含み同
じ種類の多糖体によって再度被覆されることができる
（特定のペクチン内の）多糖体から成るペレットについ
て記載している。これらの粒子は、経口投与され、多糖
体被覆が細菌によって溶解された後、薬剤が結腸内で遊
離される。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】大半の胃腸粘膜表面に
特定の負電荷密度が存在することが知られているので、
発明者らは、陽イオン多糖体で被覆され表面に特定のレ
ベルの正電荷を有するミリ球体から成る薬剤を経口投与
し、胃腸粘膜表面に生物学的粘着効果をもたらすシステ
ムに研究を注いできた。
【０００９】この研究の結果、胃腸吸収が困難な薬剤を
陽イオン多糖体で網状にされたゲル化ヒドロコロイドの
ミリ球体に取込んで経口投与した場合、この薬剤の生物
学的利用能の増大が著しく、この結果、粘膜経由の吸収
プロモーターが薬剤と同時にカプセル化させた場合、遊
離薬剤の生物学的利用能に対して、カプセル化した薬剤
の生物学的利用能は増強されることがわかった。
【００１０】従って、本発明の目的は、表面が陽イオン
多糖体で被覆したゲル化ヒドロコロイド基質内部に薬剤
をカプセル化し経口投与によって投与した場合に吸収困
難な薬剤の生物学的利用能を改善し、カプセル化された
薬剤に対する胃腸粘膜透過性を調整することができる薬
剤生成物とともに選択的に取込むことにある。
【００１１】また、本発明の目的は、表面が陽イオン多
糖体によって被覆されるゲル化ヒドロコロイド塩から成
るミリ球体、ナノ球体または配列型粒子から構成される
薬剤を経口投与する新規の方法を提供し薬理学的能動薬
剤を取込むことにある。
【００１２】さらに、本発明の目的は、表面が陽イオン
多糖体によって被覆されるゲル化ヒドロコロイド塩から
成るミリ球体、ナノ球体または配列型粒子から構成され
る薬剤を経口投与する新規の方法を提供し薬理学的能動
薬剤を粘膜経由で吸収される１つまたは複数のプロモー
ターとともに取込むことにある。
【００１３】本発明の別の目的は、表面が陽イオン多糖
体によって被覆されるゲル化ヒドロコロイド塩から成る
ミリ球体、ナノ球体または配列型粒子から構成される薬
剤を経口投与する新規の方法を提供し薬理学的能動薬剤
を取込み、胃の化学的条件または酵素的条件に感受性が
ある薬剤の場合に、特に選択的に、これらの粒子を十二
指腸に至るまで保護する腸溶剤皮を有するゼラチンカプ
セル内部に供給することにある。
【００１４】
【課題を解決するための手段および作用】上記目的を達
成するために、本発明に係る製剤は、陽イオン多糖体膜
を付着させたゲル化ヒドロコロイド核から成る脱水ミリ
球体、脱水マイクロ球体、脱水ナノ球体または配列型脱
水粒子から構成され、薬物学的に有用な薬剤を内部に取
込んだことを特徴とする。
【００１５】本発明に係る製剤は、前記ゲル化ヒドロコ
ロイド核が粘膜経由で吸収プロモーターを選択的に取込
むことを特徴とする。
【００１６】本発明に係る製剤は、前記ゲル化ヒドロコ
ロイドが水溶性であり、特にアルカリ土類金属塩および
カルシウム塩である金属元素塩を用いて相互作用させる
ことによって、水溶液のｐＨを変更することによって、
または、科学的細網化によって、固体ゲルを生成するこ
とができる生物学的由来ポリマーまたは合成的由来ポリ
マーであることを特徴とする。
【００１７】本発明に係る製剤は、前記ゲル化ヒドロコ
ロイドが、寒天、ペクチン、キサンテンガム、ガールガ
ム、イナゴマメガム、ヒアルロン酸、カゼイン、特にア
ルギン酸ナトリウムである水溶性アルギン酸塩およびそ
れらの混合物であることが好ましい。
【００１８】本発明に係る製剤は、前記陽イオン多糖体
が正電荷を保持できる残基を有する天然の多糖類および
正電荷を保持できる残基を有し化学的に官能基化した天
然多糖類であり、特に、アミノ多糖類およびそれらの酸
塩、第一アミン、第二アミン、第三アミンおよび第四ア
ミンまたはそのいずれかならびにそれらの酸塩で官能基
化したデキストランであることを特徴とする。
【００１９】本発明に係る製剤は、前記陽イオンが、好
ましくはジエチルアミノエチル−デキストラン、ジメチ
ルアミノエチル−デキストラン、それらの酸塩およびそ
れらの混合物であることを特徴とする。
【００２０】本発明に係る製剤は、前記粘膜経由の吸収
プロモータがコリンエステル、キレート化剤、サリチレ
ート、フェノチアジン、アシルカルチニン、α−セトア
ルデヒド、界面活性剤、コレート（ｃｏｌｌａｔｅ）、
リゾレシチンおよびそれらの混合物であることを特徴と
する。
【００２１】本発明に係る製剤は、前記粘膜経由の吸収
プロモーターが、リゾレシチンおよび脂肪酸であり、特
にナトリウムカプロエート（ナトリウムヘキサノエー
ト）、ナトリウムカプリレート（ナトリウムオクタノエ
ート）、ナトリウムカプレート（ナトリウムデカノエー
ト）およびナトリウムラウレート（ナトリウムドデカノ
エート）であることが好ましい。
【００２２】本発明に係る製剤は、前記取込まれる薬剤
が、 −−ゲンタマイシンなどの抗菌剤、シプロフロキサシン
などのキノロン、ペニシンリン、セファロスポリン、 −−リファンピシン、アシクロビルなどの抗ウイルス
剤、 −−アムフォテレシンＢ、ミコナゾール、テルコナゾー
ル、エコナゾール、イソコナゾール、チオコナゾール、
ビフォナゾール、クロトリマゾール、ケトコナゾール、
ブタコナゾール、イトラコナゾール、オキシコナゾー
ル、フェンチコナゾール、ナイスタチン、ナフチフェ
ン、ジノコナゾール、シクロピロキソアミン、フルコナ
ゾールなどの抗真菌性化合物＊、 −−アンチモン誘導体などの駆虫化合物、 −−アドリアマイシン、ビンブラスチン、ビンクリスチ
ン、マイトマイシンＣ、ドキソルビシン、ダウノルビシ
ン、メトトレキサート、シスプラチンなどの抗腫瘍化合
物、 −−抗代謝剤、 −−胚乳などのタンパク質、 −−ジフテリアトキシンなどの毒素 −−カタラーゼなどの酵素、 −−ヒルジン、ソマトスタチン、チモペンチンなどのペ
プチド、 −−エストロゲンなどのホルモン剤、 −−ヒト成長ホルモン、ブタ成長ホルモン、ウシ成長ホ
ルモン、ヒトカルシトニン、サケカルシトニン、カルボ
カルシトニン、インシュリン、ＬＨＲＨおよびその類似
体などのペプチドホルモン、 −−ホルモン拮抗剤、 −−アセチルコリンなどの神経伝達物質、 −−神経伝達物質拮抗剤、 −−ヒアルロン酸などの糖タンパク質、α−リポタンパ
ク質などのリポタンパク質、 −−ＩｇＧなどの免疫グロブリン、 −−インターフェロンまたはインターロイキンなどの免
疫修飾物質、 −−シクロスポリン−Ａなどの免疫抑制剤、 −−血管拡張剤、 −−アルゼナーゼ ＩＩＩ（Ａｒｓｅｎａｚｅ ＩＩ
Ｉ）などの呈色剤、 −−14Ｃなどの放射性標識、 −−90Ｔｅなどの放射線不透過化合物、 −−カルボキシフルオロスセインなどの蛍光化合物、 −−エストロゲン受容体タンパク質などの細胞受容体、 −−インドメタシン、イブプロフェン、スリンダク、ジ
クロフェナク、ケトロラク、ナプロキサセンなどの非ス
テロイド系抗炎症剤、 −−デキサメタゾンなどの抗炎症剤、 −−ピロカルビン、チモロールなどの抗緑内障剤、 −−散瞳剤、 −−リドカインなどの局所麻酔剤、 −−コデインなどの麻酔剤、 −−α−トコフェノールなどのビタミン剤、 −−チミンなどの核酸、 −−ＲＮＡなどのポリヌクレオチド、 −−ジアゼパムなどの精神活性剤または抗不安剤、 −−グリコーゲンなどの単糖類、二糖類および多糖類、 −−非分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、五糖類、デル
マタン硫酸およびその誘導体、ヘパラン硫酸およびその
誘導体、コンドロイチン−４−硫酸またはコンドロイチ
ン−６−硫酸ならびにそれらの誘導体などのグリコサミ
ノグリカン、 −−α遮断剤、β遮断剤、カルシウムチャンネル遮断
剤、ＡＣＥ阻害剤、ヒスタミンＨ２レセプター阻害剤、
セロトニンＨ３Ｔレセプター阻害剤などの心血管系作用
薬、 −−プロスタグランジン、であることを特徴とする。
【００２３】本発明に係る前記製剤を生成する製剤生成
方法は、前記薬剤をゲル化ヒドロコロイド溶液に溶解、
懸濁または乳化し、生成する溶液、懸濁液または乳液を
ヒドロコロイドのゲル化を生じる媒体（ゲル溶液）に添
加し、生成されるミリ球体、マイクロ球体、ナノ球体ま
たは配列型粒子の被覆表面を分離、洗浄および乾燥させ
た後、該球体の表面に陽イオン多糖体付着が生じる陽イ
オン多糖体溶液中で分離し、懸濁することを特徴とす
る。
【００２４】本発明に係る製剤生成方法は、前記薬剤お
よび前記吸収プロモーターをゲル化ヒドロコロイド溶液
に溶解、懸濁または乳化し、生成する溶液、懸濁液また
は乳液をヒドロコロイドのゲル化を生じる媒体（ゲル溶
液）に添加し、生成されるミリ球体、マイクロ球体、ナ
ノ球体または配列型粒子の被覆表面を分離、洗浄および
乾燥させた後、該球体表面に陽イオン多糖体付着が生じ
る陽イオン多糖体溶液中で分離し懸濁することを特徴と
する製剤生成方法。
【００２５】本発明に係る製剤製剤生成方法は、前記吸
収プロモーターをゲル化ヒドロコロイド溶液に溶解、懸
濁または乳化し、生成する溶液、懸濁液または乳液をヒ
ドロコロイドのゲル化を生じる媒体（ゲル溶液）に添加
し、生成されるミリ球体、マイクロ球体、ナノ球体また
は配列型粒子を薬剤が該球体内部に拡散する前記薬剤の
濃厚溶液で分離および懸濁し、前記ミリ球体、マイクロ
球体、ナノ球体または配列型粒子の被覆表面を分離、洗
浄および乾燥させた後、該球体表面に陽イオン多糖体付
着が生じる陽イオン多糖体溶液中で分離し懸濁すること
を特徴とする。
【００２６】本発明に係る製剤生成方法は、前記ゲル化
ヒドロコロイド溶液をヒドロコロイドのゲル化を生じる
媒体（ゲル溶液）に添加し、生成されるミリ球体、マイ
クロ球体、ナノ球体または配列型粒子を薬剤が該球体内
部に拡散する前記薬剤の濃厚溶液で分離および懸濁し、
前記ミリ球体、マイクロ球体、ナノ球体または配列型粒
子の被覆表面を分離、洗浄および乾燥させた後、該球体
表面に陽イオン多糖体付着が生じる陽イオン多糖体溶液
中で分離し、懸濁することを特徴とする。
【００２７】本発明に係る製剤は、胃の化学的条件また
は酵素的条件に感受性がある薬剤の場合、特に選択的
に、前記粒子を十二指腸に至るまで保護する腸溶剤皮を
有するゼラチンカプセル内部に提供することを特徴とす
る。
【００２８】
【実施例】本発明は、陽イオン多糖体膜を付着させたゲ
ル化ヒドロコロイド核またはゲル化ヒドロコロイド基質
から成るミリ球体、マイクロ球体、ナノ球体または配列
型粒子の製剤およびその使用法を含み、ゲル化コロイド
の基質は１つまたは複数の薬理学的能動剤を取込むこと
ができ、１つ以上の薬剤とともに１つまたは複数の吸収
プロモータを粘膜経由で選択的に取込むことができる。
【００２９】ゲル化ヒドロコロイド基質内部に対する薬
剤の取込みは、主に以下の２つの方法で実施することが
できる。
【００３０】１）−−薬剤をゲル化する前にゲル化コロ
イド溶液に溶解する。
【００３１】２）−−基質をゲル化し薬剤を薬剤を含む
濃厚溶液からヒドロコロイド基質に拡散することによっ
て取込み、陽イオン多糖体で被覆する。
【００３２】ゲル化ヒドロコロイドは、水溶性であり、
水溶液を冷却することによって、特にアルカリ土類金属
塩およびカルシウム塩である金属元素塩を用いて相互作
用させることによって、水溶液のｐＨを変更することに
よって、または、科学的細網化によって、固体ゲルを生
成することができる生物学的由来ポリマーまたは合成的
由来ポリマーすべてを示す。特に、ゲル化ヒドロコロイ
ドは、寒天、ペクチン、キサンテンガム、ガールガム、
イナゴマメガム、ヒアルロン酸、カゼインおよびそれら
の混合物であるバイオポリマーであり、さらに言及すれ
ば、特にアルギン酸ナトリウムである水溶性アルギン酸
塩、カラゲネートおよびそれらの混合物であるバイオポ
リマーである。
【００３３】陽イオン多糖体は、正電荷を保持でき化学
的に官能基化した天然多糖類である。特に、陽イオン多
糖体は、アミノ多糖類およびそれらの酸塩、特に、第一
アミン、第二アミン、第三アミンおよび第四アミンまた
はそのいずれかならびにそれらの酸塩で官能基化したデ
キストランであり、さらに詳しくは、ジエチルアミノエ
チル−デキストラン、ジメチルアミノエチル−デキスト
ランおよびそれらの酸塩である。
【００３４】粘膜経由の吸収プロモータは、鼻腔粘膜、
胃腸粘膜もしくは腟粘膜に投与することによってまたは
経皮投与によって薬剤とともに投与された場合の薬剤に
対する生物学的利用能を増大させることができるすべて
の化合物のことである。特に、吸収プロモーターは以下
のことを言う。 −−コリンエステル −−キレート化剤 −−サリチレート −−フェリノチアジン −−アシルカルチニン −−α−セトアルデヒド −−界面活性剤 −−コレート（ｃｏｌｌａｔｅ） −−リゾレシチン
【００３５】特に、吸収プロモーターは、リゾレシチン
および脂肪酸であり、より詳しくは、ナトリウムカプロ
エート（ナトリウムヘキサノエート）、ナトリウムカプ
リレート（ナトリウムオクタノエート）、ナトリウムカ
プレート（ナトリウムデカノエート）およびナトリウム
ラウレート（ナトリウムドデカノエート）であることで
ある。
【００３６】本発明に係る薬剤を投与する新規の方法に
採用される薬剤には、以下のものが挙げられるが、この
限りではない。
【００３７】−−ゲンタマイシンなどの抗菌剤、シプロ
フロキサシンなどのキノロン、ペニシンリン、セファロ
スポリン、 −−リファンピシン、アシクロビルなどの抗ウイルス
剤、 −−アムフォテレシンＢ、ミコナゾール、テルコナゾー
ル、エコナゾール、イソコナゾール、チオコナゾール、
ビフォナゾール、クロトリマゾール、ケトコナゾール、
ブタコナゾール、イトラコナゾール、オキシコナゾー
ル、フェンチコナゾール、ナイスタチン、ナフチフェ
ン、ジノコナゾール、シクロピロキソアミン、フルコナ
ゾールなどの抗真菌性化合物＊、 −−アンチモン誘導体などの駆虫化合物、 −−アドリアマイシン、ビンブラスチン、ビンクリスチ
ン、マイトマイシンＣ、ドキソルビシン、ダウノルビシ
ン、メトトレキサート、シスプラチンなどの抗腫瘍化合
物、 −−抗代謝剤、 −−胚乳などのタンパク質、 −−ジフテリアトキシンなどの毒素 −−カタラーゼなどの酵素、 −−ヒルジン、ソマトスタチン、チモペンチンなどのペ
プチド、 −−エストロゲンなどのホルモン剤、 −−ヒト成長ホルモン、ブタ成長ホルモン、ウシ成長ホ
ルモン、ヒトカルシトニン、サケカルシトニン、カルボ
カルシトニン、インシュリン、ＬＨＲＨおよびその類似
体などのペプチドホルモン、 −−ホルモン拮抗剤、 −−アセチルコリンなどの神経伝達物質、 −−神経伝達物質拮抗剤、 −−ヒアルロン酸などの糖タンパク質、α−リポタンパ
ク質などのリポタンパク質、 −−ＩｇＧなどの免疫グロブリン、 −−インターフェロンまたはインターロイキンなどの免
疫修飾物質、 −−シクロスポリン−Ａなどの免疫抑制剤、 −−血管拡張剤、 −−アルゼナーゼ ＩＩＩ（Ａｒｓｅｎａｚｅ ＩＩ
Ｉ）などの呈色剤、 −−14Ｃなどの放射性標識、 −−90Ｔｅなどの放射線不透過化合物、 −−カルボキシフルオロスセインなどの蛍光化合物、 −−エストロゲン受容体タンパク質などの細胞受容体、 −−インドメタシン、イブプロフェン、スリンダク、ジ
クロフェナク、ケトロラク、ナプロキサセンなどの非ス
テロイド系抗炎症剤、 −−デキサメタゾンなどの抗炎症剤、 −−ピロカルビン、チモロールなどの抗緑内障剤、 −−散瞳剤、 −−リドカインなどの局所麻酔剤、 −−コデインなどの麻酔剤、 −−α−トコフェノールなどのビタミン剤、 −−チミンなどの核酸、 −−ＲＮＡなどのポリヌクレオチド、 −−ジアゼパムなどの精神活性剤または抗不安剤、 −−グリコーゲンなどの単糖類、二糖類および多糖類、 −−非分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、五糖類、デル
マタン硫酸およびその誘導体、ヘパラン硫酸およびその
誘導体、コンドロイチン−４−硫酸またはコンドロイチ
ン−６−硫酸ならびにそれらの誘導体などのグリコサミ
ノグリカン、 −−α遮断剤、β遮断剤、カルシウムチャンネル遮断
剤、ＡＣＥ阻害剤、ヒスタミンＨ２レセプター阻害剤、
セロトニンＨ３Ｔレセプター阻害剤などの心血管系作用
薬、 −−プロスタグランジン、
【００３８】胃の化学的条件または酵素的条件に感受性
がある薬剤の場合、特に選択的に、前記粒子を十二指腸
に至るまで保護する腸溶剤皮を有するゼラチンカプセル
内部に提供する。
【００３９】以下、本発明について、発明の範囲内の例
を用いて説明するが、この限りではない。
【００４０】
【例１】低分子量ヘパリンナトリウム（ＳＬＭＷＨ）を
取込むＤＥＡＥデキストランで被覆したアルギン酸カル
シウムカプセルの生成。
【００４１】５００ｍｇのＳＬＭＷＨ（４ｋダルトン）
を１０ｍｌの１％アルギン酸ナトリウム溶液中で穏やか
に振盪させて溶解する。生成溶液を０．８ｍｍ孔を通じ
て滴下させ穏やかに振盪させた０．２５モルの塩化カル
シウム水溶液に添加する。ミリ球体を添加を完了後、振
盪塩化カルシウム水溶液の容積に１０分間維持し、その
後ミリ球体をろ過し２５ｍｌの脱イオン水で洗浄する。
【００４２】このようにして生成したアルギン酸カルシ
ウム球体を２０ｍｌの８％ジエチル網のエチル−デキス
トランヒドロコロイド（Ｍｒ＝５０００００）水溶液で
再懸濁し、系を３０分間穏やかに振盪させる。
【００４３】アルギン酸カルシウム球体をろ過し、２０
ｍｌの脱イオン水で２回洗浄して分離した後、乾燥させ
る。
【００４４】
【例２】低分子量ヘパリンナトリウム（ＳＬＭＷＨ）お
よびカプリン酸ナトリウムを取込むＤＥＡＥデキストラ
ンで被覆したアルギン酸カルシウムカプセルの生成。
【００４５】５００ｍｇのＳＬＭＷＨ（４ｋダルトン）
および２００ｍｇのカプリン酸ナトリウムを１０ｍｌの
アルギン酸ナトリウム溶液を穏やかに振盪して溶解す
る。生成溶液を０．８ｍｍ孔を通じて滴下し、穏やかに
振盪した０．２５モルの塩化カルシウム水溶液４０ｍｌ
に添加する。ミリ球体の添加完了後、１０分間振盪塩化
カルシウム水溶液の容積に維持し、その後ミリ球体をろ
過し２５ｍｌの脱イオン化水で洗浄し分離する。
【００４６】このようにして生成したアルギン酸カルシ
ウム球体を２０ｍｌの８％ジエチルアミノ−デキストラ
ンヒドロコロイド（Ｍｒ＝５０００００）水溶液で再懸
濁し、系を３０分間穏やかに振盪させる。
【００４７】アルギン酸カルシウム球体をろ過し、２０
ｍｌの脱イオン水で２回洗浄して分離した後、乾燥させ
る。
【００４８】
【例３】低分子量ヘパリンナトリウム（ＳＬＭＷＨ）を
取込むＤＥＡＥデキストランで被覆したアルギン酸カル
シウムカプセルの生成。拡散によるカプセル化方法。
【００４９】１０ｍｌの１％アルギン酸ナトリウム溶液
を０．８ｍｍ孔を通じて４０ｍｌの０．２５モル塩化カ
ルシウム溶液に添加し、系を１０分間維持する。
【００５０】生成球体をろ過し、２５ｍｌの脱イオン化
水で洗浄し、その後、１００ｍｇ／ｍｌ濃度のヘパリン
溶液で再懸濁し、ヘパリン溶液に維持し６時間穏やかに
振盪させてカプセル内に薬剤を拡散させる。このカプセ
ルをろ過し、２５ｍｌの水で３回洗浄する。
【００５１】このようにして生成したＳＬＭＷＨを取込
むアルギン酸カルシウム球体を２０ｍｌの８％ジエチル
アミノ−デキストランヒドロコロイド（Ｍｒ＝５０００
００）水溶液で再懸濁し、系を３０分間穏やかに振盪さ
せる。
【００５２】アルギン酸カルシウム球体をろ過し、２０
ｍｌの脱イオン水で２回洗浄して分離した後、乾燥させ
る。
【００５３】
【例４】低分子量ヘパリンナトリウム（ＳＬＭＷＨ）お
よびカプリン酸ナトリウムを取込むＤＥＡＥデキストラ
ンで被覆したアルギン酸カルシウムカプセルの生成。拡
散によるカプセル化方法。
【００５４】２％カプリン酸ナトリウムを含む１０ｍｌ
の１％アルギン酸ナトリウム溶液を０．８ｍｍ孔を通じ
て４０ｍｌの０．２５モル塩化カルシウム溶液に添加す
る。系は、１０分間維持する。
【００５５】生成球体をろ過し、２５ｍｌの脱イオン化
水で洗浄し、その後、１５０ｍｇ／ｍｌ濃度のヘパリン
溶液で再懸濁し、ヘパリン溶液に維持し６時間穏やかに
振盪させてカプセル内に薬剤を拡散させる。このカプセ
ルをろ過し、２５ｍｌの水で３回洗浄する。
【００５６】このようにして生成したＳＬＭＷＨを取込
むアルギン酸カルシウム球体を２０ｍｌの８％ジエチル
アミノ−デキストランヒドロコロイド（Ｍｒ＝５０００
００）水溶液で再懸濁し、系を３０分間穏やかに振盪さ
せる。
【００５７】アルギン酸カルシウム球体をろ過し、２０
ｍｌの脱イオン水で２回洗浄して分離した後、乾燥させ
る。
【００５８】
【例５】例１および例２で調整したカプセルに対する生
物学的利用能テスト。
【００５９】−−試験計画 動物に４０ｍｇのヘパリンを経口投与するか、または、
１０ｍｇのヘパリン皮下投与を三日間行い、生物学的利
用能を試験する。
【００６０】−−試験動物 体重が約１５ｋｇの犬４例（各療法に２匹ずつ）。
【００６１】−−測定経過 生物学的検定方法によって、血漿中の濃度を測定した。
【００６２】血漿中の抗Ｘａ活性を市場入手可能なキッ
ト（Ｃｏａｔｅｓｔ）を使用する色素テストを用いてｅ
ｘ ｖｉｖｏで測定し、ＩＵ／ｍｌで表現した。測定値
をさまざまな量のＳＬＭＷＨを犬の血漿に添加すること
によってｉｎ ｖｉｔｒｏで得られる検量線に基づき計
算した。
【００６３】血液は大腿静脈から抽出した。２日目の実
験開始に予め試料を収集し、経口投与または皮下投与１
時間後、２時間後、３時間後、４時間後および６時間後
にも試料を収集し、クエン酸ナトリウムを各試料（血液
と３．８％クエン酸ナトリウムの容積比：９対１）に加
え、４℃、２０分間、１２００ｒｐｍで遠心分離した。
その直後に血漿を分離し、抗Ｘａ活性を試験した。
【００６４】尿試料をコンドロイチナーゼＡＣで処理
し、内因性コンドロイチンを除去した。残分をプロトン
ＮＭＲおよびＨＰＬＣによって分析し分子量を測定し
た。
【００６５】−−結果 実験２日目でも、カプセル形態で経口投与または皮下注
射したＳＬＭＷＨの投与結果としての血液中のヘパリン
濃度は、抗Ｘａ活性試験を使用して検出することができ
た。
【００６６】比較可能なピーク値（０．２−０．４ＩＵ
／ｍｌ）が皮下投与または経口投与後に認められた他、
皮下投与後に限り３時間有意に活性（＞０．１ＩＵ／ｍ
ｌ）が継続することが認められた。
【００６７】実験結果３日後、最終投与量以前の抗Ｘａ
活性の基底値は、２日目の対応値よりも高かった。
【００６８】ピーク値（０．８−１．２ＩＵ／ｍｌ）が
経口投与または皮下投与後に認められた他、いずれの療
法でも６時間後に有意な活性が認められた。
【００６９】尿分析の結果、以下の通りである。
【００７０】Ｈ1 −ＮＭＲ試験からは、部分的に二硫化
したヘパリンが検出された。
【００７１】ＨＰＬＣ試験からは、５ｋダルトンの分子
量であることがわかった。
【００７２】
【例６】複数薬剤の取込み。
【００７３】
【表１】
【発明の効果】以上説明したように、本発明によれば、
薬剤投与する他の経路に比較し経口投与固有の利点を有
する。すなわち、これらの方法によって、投与が容易に
なり、患者に対し快適で攻撃力が少なく安全になる。さ
らに、取込まれた薬剤が消化管を通過する間に分解させ
ずに循環系に到達することができ、投与薬剤の生物学的
利用能を高くすることができるという効果がある。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明に係り、薬剤を含み陽イオン多糖体被覆
膜を付着させたゲル化ヒドロコロイド基質から成るミリ
球体である。
【図２】薬剤をゲル化コロイド溶液に溶解してからゲル
化することによって、ゲル化コロイド基質内部に薬剤を
取込む方法を示すフローシートである。
【図３】薬剤をゲル化コロイド溶液に溶解してからゲル
化することによって、ゲル化コロイド基質内部に薬剤を
取込む方法を示すフローシートである。
【図４】基質をゲル化した後、薬剤を含む濃厚溶液から
基質に対して薬剤を拡散し陽イオン多糖体を用いて被覆
することによって、ゲル化ヒドロコロイド基質内部に薬
剤を取込む方法を示すフローシートである。
【図５】基質をゲル化した後、薬剤を含む濃厚溶液から
基質に対して薬剤を拡散し陽イオン多糖体を用いて被覆
することによって、ゲル化ヒドロコロイド基質内部に薬
剤を取込む方法を示すフローシートである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アンゲル ボニーラ ムニョズ スペイン国 バルセロナ サン ボイ デ ロブレガット チュダッド コペラチバ 33 (72)発明者 ジョセ マリア ガルシア アントン スペイン国 08028 バルセロナ アヴダ. マドリッド 127 ３−１

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 陽イオン多糖体膜を付着させたゲル化ヒ
    ドロコロイド核から成る脱水ミリ球体、脱水マイクロ球
    体、脱水ナノ球体または配列型脱水粒子から構成され、
    薬物学的に有用な薬剤を内部に取込んだことを特徴とす
    る製剤。
  2. 【請求項２】 前記ゲル化ヒドロコロイド核が粘膜経由
    で吸収プロモーターを選択的に取込むことを特徴とする
    請求項１記載の製剤。
  3. 【請求項３】 前記ゲル化ヒドロコロイドが水溶性であ
    り、特にアルカリ土類金属塩およびカルシウム塩である
    金属元素塩を用いて相互作用させるか、水溶液のｐＨを
    変更するか、または、科学的細網化によって、固体ゲル
    を生成することができる生物学的由来ポリマーまたは合
    成的由来ポリマーであることを特徴とする請求項１また
    は２記載の製剤。
  4. 【請求項４】 前記ゲル化ヒドロコロイドが、好ましく
    は寒天、ペクチン、キサンテンガム、ガールガム、イナ
    ゴマメガム、ヒアルロン酸、カゼイン、特にアルギン酸
    ナトリウムである水溶性アルギン酸塩およびそれらの混
    合物であることを特徴とする請求項１、２または３記載
    の製剤。
  5. 【請求項５】 前記陽イオン多糖体が正電荷を保持でき
    る残基を有する天然の多糖類および正電荷を保持できる
    残基を有し化学的に官能基化した天然多糖類であり、特
    に、アミノ多糖類およびそれらの酸塩、第一アミン、第
    二アミン、第三アミンおよび第四アミンまたはそのいず
    れかならびにそれらの酸塩で官能基化したデキストラン
    であることを特徴とする請求項１または２記載の製剤。
  6. 【請求項６】 前記陽イオンが、好ましくはジエチルア
    ミノエチル−デキストラン、ジメチルアミノエチル−デ
    キストラン、それらの酸塩およびそれらの混合物である
    ことを特徴とする請求項１、２または５記載の製剤。
  7. 【請求項７】 前記粘膜経由の吸収プロモータがコリン
    エステル、キレート化剤、サリチレート、フェノチアジ
    ン、アシルカルニチン、α−セトアルデヒド、界面活性
    剤、コレート（ｃｏｌｌａｔｅ）、リゾレシチンおよび
    それらの混合物であることを特徴とする請求項１または
    ２記載の製剤。
  8. 【請求項８】 前記粘膜経由の吸収プロモーターが、好
    ましくはリゾレシチンおよび脂肪酸であり、特にナトリ
    ウムカプロエート（ナトリウムヘキサノエート）、ナト
    リウムカプリレート（ナトリウムオクタノエート）、ナ
    トリウムカプレート（ナトリウムデカノエート）および
    ナトリウムラウレート（ナトリウムドデカノエート）で
    あることを特徴とする請求項１、２または７記載の製
    剤。
  9. 【請求項９】 前記取込まれる薬剤が、 −−ゲンタマイシンなどの抗菌剤、シプロフロキサシン
    などのキノロン、ペニシンリン、セファロスポリン、 −−リファンピシン、アシクロビルなどの抗ウイルス
    剤、 −−アムフォテレシンＢ、ミコナゾール、テルコナゾー
    ル、エコナゾール、イソコナゾール、チオコナゾール、
    ビフォナゾール、クロトリマゾール、ケトコナゾール、
    ブタコナゾール、イトラコナゾール、オキシコナゾー
    ル、フェンチコナゾール、ナイスタチン、ナフチフェ
    ン、ジノコナゾール、シクロピロキソアミン、フルコナ
    ゾールなどの抗真菌性化合物＊、 −−アンチモン誘導体などの駆虫化合物、 −−アドリアマイシン、ビンブラスチン、ビンクリスチ
    ン、マイトマイシンＣ、ドキソルビシン、ダウノルビシ
    ン、メトトレキサート、シスプラチンなどの抗腫瘍化合
    物、 −−抗代謝剤、 −−胚乳などのタンパク質、 −−ジフテリアトキシンなどの毒素 −−カタラーゼなどの酵素、 −−ヒルジン、ソマトスタチン、チモペンチンなどのペ
    プチド、 −−エストロゲンなどのホルモン剤、 −−ヒト成長ホルモン、ブタ成長ホルモン、ウシ成長ホ
    ルモン、ヒトカルシトニン、サケカルシトニン、カルボ
    カルシトニン、インシュリン、ＬＨＲＨおよびその類似
    体などのペプチドホルモン、 −−ホルモン拮抗剤、 −−アセチルコリンなどの神経伝達物質、 −−神経伝達物質拮抗剤、 −−ヒアルロン酸などの糖タンパク質、α−リポタンパ
    ク質などのリポタンパク質、 −−ＩｇＧなどの免疫グロブリン、 −−インターフェロンまたはインターロイキンなどの免
    疫修飾物質、 −−シクロスポリン−Ａなどの免疫抑制剤、 −−血管拡張剤、 −−アルゼナーゼ ＩＩＩなどの呈色剤、 −−14Ｃなどの放射性標識、 −−90Ｔｅなどの放射線不透過化合物、 −−カルボキシフルオロスセインなどの蛍光化合物、 −−エストロゲン受容体タンパク質などの細胞受容体、 −−インドメタシン、イブプロフェン、スリンダク、ジ
    クロフェナク、ケトロラク、ナプロキサセンなどの非ス
    テロイド系抗炎症剤、 −−デキサメタゾンなどの抗炎症剤、 −−ピロカルビン、チモロールなどの抗緑内障剤、 −−散瞳剤、 −−リドカインなどの局所麻酔剤、 −−コデインなどの麻酔剤、 −−α−トコフェノールなどのビタミン剤、 −−チミンなどの核酸、 −−ＲＮＡなどのポリヌクレオチド、 −−ジアゼパムなどの精神活性剤または抗不安剤、 −−グリコーゲンなどの単糖類、二糖類および多糖類、 −−非分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、五糖類、デル
    マタン硫酸およびその誘導体、ヘパラン硫酸およびその
    誘導体、コンドロイチン−４−硫酸またはコンドロイチ
    ン−６−硫酸ならびにそれらの誘導体などのグリコサミ
    ノグリカン、 −−α遮断剤、β遮断剤、カルシウムチャンネル遮断
    剤、ＡＣＥ阻害剤、ヒスタミンＨ２レセプター阻害剤、
    セロトニンＨ３Ｔレセプター阻害剤などの心血管系作用
    薬、 −−プロスタグランジン、 であることを特徴とする請求項１および２記載の製剤。
  10. 【請求項１０】 請求項１記載の製剤を生成する製剤生
    成方法において、 前記薬剤をゲル化ヒドロコロイド溶液に溶解、懸濁また
    は乳化し、 生成する溶液、懸濁液または乳液をヒドロコロイドのゲ
    ル化を生じる媒体（ゲル溶液）に添加し、 生成されるミリ球体、マイクロ球体、ナノ球体または配
    列型粒子の被覆表面を分離、洗浄および乾燥させた後、
    該球体の表面に陽イオン多糖体付着が生じる陽イオン多
    糖体溶液中で分離し、懸濁することを特徴とする製剤生
    成方法。
  11. 【請求項１１】 請求項１または２記載の製剤を生成す
    る製剤生成方法において、 前記薬剤および前記吸収プロモーターをゲル化ヒドロコ
    ロイド溶液に溶解、懸濁または乳化し、 生成する溶液、懸濁液または乳液をヒドロコロイドのゲ
    ル化を生じる媒体（ゲル溶液）に添加し、 生成されるミリ球体、マイクロ球体、ナノ球体または配
    列型粒子の被覆表面を分離、洗浄および乾燥させた後、
    該球体表面に陽イオン多糖体付着が生じる陽イオン多糖
    体溶液中で分離し懸濁することを特徴とする製剤生成方
    法。
  12. 【請求項１２】 請求項１記載の製剤を生成する製剤生
    成方法において、 前記吸収プロモーターをゲル化ヒドロコロイド溶液に溶
    解、懸濁または乳化し、生成する溶液、懸濁液または乳
    液をヒドロコロイドのゲル化を生じる媒体（ゲル溶液）
    に添加し、 生成されるミリ球体、マイクロ球体、ナノ球体または配
    列型粒子を薬剤が該球体内部に拡散する前記薬剤の濃厚
    溶液で分離および懸濁し、 前記ミリ球体、マイクロ球体、ナノ球体または配列型粒
    子の被覆表面を分離、洗浄および乾燥させた後、該球体
    表面に陽イオン多糖体付着が生じる陽イオン多糖体溶液
    中で分離し懸濁することを特徴とする製剤生成方法。
  13. 【請求項１３】 請求項１記載の製剤を生成する製剤生
    成方法において、 前記ゲル化ヒドロコロイド溶液をヒドロコロイドのゲル
    化を生じる媒体（ゲル溶液）に添加し、 生成されるミリ球体、マイクロ球体、ナノ球体または配
    列型粒子を薬剤が該球体内部に拡散する前記薬剤の濃厚
    溶液で分離および懸濁し、 前記ミリ球体、マイクロ球体、ナノ球体または配列型粒
    子の被覆表面を分離、洗浄および乾燥させた後、該球体
    表面に陽イオン多糖体付着が生じる陽イオン多糖体溶液
    中で分離し、懸濁することを特徴とする製剤生成方法。
  14. 【請求項１４】 胃の化学的条件または酵素的条件に感
    受性がある薬剤の場合、特に選択的に、前記粒子を十二
    指腸に至るまで保護する腸溶剤皮を有するゼラチンカプ
    セル内部に提供することを特徴とする請求項１乃至９の
    いずれかに記載の製剤。
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