JPH07116373B2 - 比色測定用ピラゾロ誘導体類およびそれを用いる比色測定法 - Google Patents

比色測定用ピラゾロ誘導体類およびそれを用いる比色測定法

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JPH07116373B2
JPH07116373B2 JP2413424A JP41342490A JPH07116373B2 JP H07116373 B2 JPH07116373 B2 JP H07116373B2 JP 2413424 A JP2413424 A JP 2413424A JP 41342490 A JP41342490 A JP 41342490A JP H07116373 B2 JPH07116373 B2 JP H07116373B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は３−アミノピラゾロ複素
環化合物の過酸化水素、過酸化水素形成系、ペルオキシ
ダーゼ、過酸化活性物質の比色測定法および富電子芳香
族化合物の比色測定法への使用ならびに新しい３−アミ
ノピラゾロ複素環化合物およびその製法に関する。
【０００２】さらに、本発明は、富電子芳香族化合物と
複素環化合物との酸化的カップリングによる過酸化水
素、過酸化水素形成系、ペルオキシダーゼ、過酸化活性
物質の比色測定法に関する。
【０００３】加えて、本発明は、富電子芳香族化合物お
よび複素環化合物を含有する、酸化的カップリングによ
る、過酸化水素、過酸化水素形成系、ペルオキシダー
ゼ、過酸化活性物質の比色測定用試薬にも関する。
【０００４】また、本発明は、３−アミノピラゾロ誘導
体の、酸化カップリングによる過酸化水素、過酸化水素
形成系、ペルオキシダーゼ、過酸化活性物質の比色測定
用試薬の調製への使用に関する。
【０００５】また、本発明は、酸化剤の存在下における
複素環化合物との酸化的カップリングによる富電子芳香
族化合物の比色測定法に関する。
【０００６】加えて、本発明は、複素環化合物および酸
化剤を含有する、酸化的カップリングによる富電子芳香
族化合物の比色測定用試薬に関する。
【０００７】最後に、本発明は、３−アミノピラゾロ誘
導体の、酸化的カップリングによる富電子芳香族化合物
の比色測定用試薬の製造への使用に関する。
【０００８】
【従来の技術】分析化学のみならず医療診断において、
ペルオキシダーゼまたは過酸化活性物質、例えばヘモグ
ロビンを触媒とした、色原体物質による過酸化水素の検
出は非常に重要である。これは、特に、過酸化水素が中
間体として形成され、続いて、触媒としてことにペルオ
キシダーゼ（ＰＯＤ）の存在下において、適当な色原体
化合物の存在下で、光学的に検出でき、かつ生成する過
酸化水素と定量的関係がある化合物に変換される多数の
検出法に適用される。さらに、ペルオキシダーゼは免疫
試験において酵素標識として頻繁に使用され、過酸化水
素および前記色原体物質の添加によって検出される。
【０００９】例として、以下に括弧中に示したオキシダ
ーゼと共に過酸化水素形成系を表す化合物を挙げる：グ
ルコース（グルコースオキシダーゼ）、ガラクトース
（ガラクトースオキシダーゼ）、Ｌ−アミノ酸（Ｌ−ア
ミノ酸オキシダーゼ）、コレステロール(コレステロール
オキシダーゼ）、尿酸（ウリカーゼ）、サルコシン（サ
ルコシンオキシダーゼ）およびグリセロール（グリセロ
ールオキシダーゼ）。
【００１０】多数の色原体および指示薬系が既に記載さ
れており、過酸化水素／ペルオキシダーゼの検出に使用
されている。そのうち最も知られているのが、トリンダ
ー（Trinder)のもの（アナルズ・オブ・クリニカル・バ
イオケミストリー(Ann.Clin.Biochem.)，６，２４〜２
７／１９６９参照）、即ち、過酸化水素の作用で、ペル
オキシーゼの存在下でフェノールが４−アミノアンチピ
リンと酸化的にカップリングする指示薬系である。カッ
プリング成分として、フェノールの代わりに、フェノー
ル誘導体、アニリン誘導体、ナフトール、ナフトール誘
導体、ナフチルアミン、ナフチルアミン誘導体および同
様に反応する他の化合物も使用できる。カップリング成
分としての４−アミノアンチピリンは、例えば、アミノ
アンチピリン誘導体、バニリンジアミンスルホン酸、メ
チルベンゾチアゾリノンヒドラゾン（ＭＢＴＨ）、スル
ホン化メチルベンゾチアゾリノンヒドラゾン（ＳＭＳＴ
Ｈ）およびエス・ヒューニッヒ（S.Huenig)（「合成染
料の化学（The Chemistry of Synthetic Dyes)」、ケイ
・ベンカタラマン（K.Venkataraman)編，ＩＶ巻，１８
９〜１９３頁、アカデミック・プレス（Academic Pres
s）出版，ニューヨーク、サンフランシスコ、ロンド
ン，１９７１）によって記載されている同様の系によっ
て置き換えることができる。
【００１１】公開された欧州特許Ａ−００３３５３９号
において、４−アミノアンチピリンとフェノール類との
酸化的カップリングのケースとなる発色物質の良好な色
彩安定性の達成には、二重に置換されたフェニル基を担
持する４−アミノアンチピリン誘導体によって４−アミ
ノアンチピリンを置き換えることが示唆されている。か
く得られる発色物質は約５００ないし５５０ｎｍの範囲
のλmax値を示す。
【００１２】すべてにおいて、４−アミノアンチピリン
またはＮ−メチルベンゾチアゾリノン−ヒドラゾンに基
づく従前に記載されているレドックス指示薬系の大きな
不利は、富電子芳香族化合物、例えばフェノール類およ
びアニリン類との酸化的カップリングにより、発色物質
が、そのλmax値が約５００±５０ｎｍの領域にあると
いう事実である。酸化的カップリング反応は体液、例え
ば血液、血漿、血清、尿、唾液等の分析の場合に頻繁に
使用される。しかしながら、特に、溶血した血漿および
血清、即ちヘモグロビン含有血漿および血清の場合にお
いて、約５００ｎｍの範囲におけるかかる試料物質の比
較的高い固有の吸収によって調整される酸化的カップリ
ング反応を起こす先行技術のレドックス指示薬系の使用
の場合に問題が生じる。そして、測定すべき血清成分の
濃度が低くなればなるほど、測定の支障がひどくなる。
【００１３】さらに、自動酸化によって引き起こされた
ブランク値の不安定性のため、または酵素反応に必要な
約６〜８のｐＨ値で生じる発色の不安定性のため、公知
のレドックス指示薬の多くは過酸化水素測定法の開発に
は適しない。
【００１４】これは、特に、純粋な化合物として得られ
ないない程酸素に対して不安定である、とりわけ、ダブ
リュー・リードおよびイー・ブイ・ケーシェル（W.Ried
andE.-V.Koecher)、リービッヒス・アナーレン・デル
・ヘミー（Liebigs Ann.Chem.)，６４７，１１６〜１４
４／１９６１およびリービッヒス・アナーレン・デル・
ヘミー（Liebigs Ann.Chem.)，６４７，１４４〜１５４
／１９６１によって記載されている２−ヒドロキシ−３
−アミノ−５，７−ジメチルピラゾロピリミジンに当て
はまる。
【００１５】過酸化水素、ペルオキシダーゼおよび過酸
化活性物質の検出用の大多数の公知レドックス指示薬に
拘わらず、広いｐＨ範囲にわたって高感度を示し、かつ
血清成分によって干渉されず、できる限り多くの試験
系、特に体液成分の測定で用いることができる化合物の
探索がなお行われている。
【００１６】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、フェノール類、アニリン類および他のカップラー類
との酸化的カップリングによって、その吸収が十分に長
波長にあって血液血漿または血清の固有の吸収によって
乱されず、測定ｐＨにおけるブランク値の安定性および
発色の安定性の要件を満足し、かつ酸化的カップリング
の場合に発色収率が血液成分によって乱されない、過酸
化水素、過酸化水素形成系、ペルオキシダーゼ、過酸化
活性物質の測定および富電子芳香族化合物の測定に使用
できる適当な化合物の製造を可能とすることにある。
【００１７】
【課題を解決するための手段】かくして、本発明は、一
般式（Ｉ）：
【化５】 ［式中、−Ｘ−Ｙ−は−Ｎ＝ＣＲ2−を意味し、ここ
に、Ｒ2はアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキ
ルチオ、フェニル、フェニルアルキル（これら各場合、
所望により、ヒドロキシル、ジアルキルホスフィニル、
カルボキシル、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ2、これらの酸残基の
うちの１つの塩および／またはアルコキシカルボニルに
よって置換されていてもよい）、アミノ（これは所望に
より、１個または２個のアルキル基によって置換されて
いてもよく、該アルキル基は、所望により、１個または
それ以上のヒドロキシル、カルボキシルおよび／または
アルコキシカルボニル基によって置換されていてもよ
く、ここに、アミノが２個のアルキル基によって置換さ
れている場合、これらの基は結合して環を形成でき、該
環には、アミノ基の窒素原子とは別に、所望により酸
素、硫黄またはさらに窒素原子が介在していてもよく、
あるいはアミノは所望により１または２個のアシル基、
アルコキシ−および／またはフェニルアルコキシカルボ
ニル基、Ｈ2Ｎ−ＣＯ−、アルキル−、フェニルアルキ
ル−および／またはフェニルカルバモイル基によって置
換されていてもよい）、あるいは水素、カルボキシル、
アルコキシカルボニル、カルボキシアミドまたはハロゲ
ンであり、およびＺは−ＮＲ3−Ｎ＝Ｎ−を意味し、こ
こにＲ3はアルキルまたはフェニルアルキルであるか、
あるいはＺは、窒素原子からの、または炭素原子および
所望により１個もしくはそれ以上の窒素もしくは硫黄原
子からの３〜５員の不飽和鎖であり、ここに、当該炭素
原子は所望によりアルキル、アルコキシ、アルキルチ
オ、ヒドロキシル、フェニルアルキル、フェニル、カル
ボキシル、カルボキシアミド、アルコキシカルボニル、
シアノ、アミノ（これは、所望により、１個または２個
のアルキル基によって置換されていてもよく、当該アル
キル基は、所望により、１個またはそれ以上のヒドロキ
シル、カルボキシルおよび／またはアルコキシカルボニ
ル基によって置換されていてもよい）、またはハロゲン
によって置換されていてもよく、ここに、二重結合を介
して結合していない窒素原子はアルキルまたはフェニル
アルキルによって置換されており、および２個の隣接鎖
置換基は所望によりアルキレン基を形成していてもよ
く、当該アルキレン基は所望によりフェニルで置換され
またはフェニルと縮合していてもよい］で示されるピラ
ゾロ誘導体あるいは対応する互変異性体またはその塩
の、過酸化水素、過酸化水素形成系、ペルオキシダーゼ
または過酸化活性物質および富電子芳香族化合物の比色
測定への使用を提供する。
【００１８】アルキルチオ、ジアルキルホスフィニル、
アルキルカルバモイルおよびフェニルアルキル基におけ
る「アルキル」は６個までの、好ましくは４個までの炭
素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルキル基を意味
し、メチル、エチル、プロピル、イソブチルおよびtert
−ブチル基が好ましい。
【００１９】アミノ基が２個のアルキル基で置換されて
いる場合、これらの基は結合して、窒素原子に介在され
る環を表すように環を形成することもできる。ここに、
好ましいものは、５員または６員環を表し、所望により
酸素、硫黄または窒素に介在されていてもよいアミノ基
であり、モルホリノ基が特に好ましい。アルコキシカル
ボニルおよびフェニルアルコキシカルボニル基における
「アルコキシ」は６個までの、好ましくは４個までの炭
素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を表
し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソブトキシお
よび tert−ブトキシ基が好ましい。
【００２０】フェニルカルバモイル基における「フェニ
ル」は、さらにアルキル、アルコキシおよび／またはハ
ロゲンによって置換され得るフェニル基を意味する。
【００２１】フェニルアルキルカルバモイル基における
「フェニルアルキル基」は、前記定義のアルキル基が前
記定義のフェニル基で置換された基を意味し、ベンジル
基が好ましい。
【００２２】「フェニルアルコキシ」基、例えばフェニ
ルアルコキシカルボニル基は、前記アルコキシ基が前記
フェニル基で置換された基を意味し、ベンジルオキシ基
が好ましい。
【００２３】「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素または
ヨウ素を表し、フッ素および塩素が好ましい。
【００２４】アシル基は、アルキル、フェニルアルキル
またはフェニル基を含有できるカルボン酸の残基を表
し、アセチル、フェニルアセチルおよびベンゾイル基が
好ましい。
【００２５】アルキレン基とは２個の遊離結合位置を有
する３ないし５個、好ましくは３または４個の炭素原子
を含有する直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和炭化水
素鎖であると理解されるべきである。従って、例は、−
ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、
【化６】 −（ＣＨ2）4−および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を含
み、ブタジエンジイル基（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ
−）およびテトラメチレン基（−（ＣＨ2）4−）が好ま
しい。
【００２６】アルケニル基は少なくとも１個の二重結合
をもつ２ないし５個の炭素原子を含有する直鎖または分
岐鎖炭化水素鎖である。例えば、ビニル基が好ましい。
ジアルキルホスフィン残基は
【化７】 ［式中、アルキルは前記の意味を有する］であると理解
されるべきである。ジメチルホスフィニル残基が好まし
い。
【００２７】ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ2およびカルボキシル残
基の塩としては、アルカリ金属およびアルカリ土類金属
の塩ならびにアンモニウム塩を用いることができる。ア
ルカリ金属塩とはリチウム、ナトリウム、カリウム、リ
ビジウムおよびセシウムの塩であると理解されるべきで
あり、リチウム、ナトリウムとカリウム塩および特にナ
トリウムとカリウム塩が好ましい。アルカリ土類金属塩
はベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチ
ウムまたはバリウムの塩であり、マグネシウムおよびカ
ルシウム塩が好ましく、カルシウム塩が特に好ましい。
アンモニウム塩としては、非置換アンモニウムイオンＮ
Ｈ4 +を用いることができる。しかしながら、アンモニウ
ムイオンが４個までのアルキル、アリールまたはアラル
キル基によって置換されたものも使用できる。これらの
基については、前記定義が当てはまり、アルキル基とし
てはメチル、エチルおよびｎ−プロピル基が好ましく、
アリール基としてはフェニル基が、およびアラルキル基
としてはベンジル基が特に好ましい。
【００２８】カルボキシアミド基とはＣＯＮＨ2基、ま
た、該アミノ基が、所望により１個またはそれ以上のヒ
ドロキシル、カルボキシルおよび／またはアルコキシカ
ルボニル基を含有していてもよい１個または２個のアル
キル基で置換されたものであると理解されるべきであ
る。
【００２９】一般式（Ｉ）の本発明で用いるピラゾロ誘
導体において、Ｚは、好ましくは、不飽和鎖の少なくと
も１個の二重結合が一般式（Ｉ）における二重結合また
は窒素原子と連結するように位置させる。
【００３０】一般式（Ｉ）の化合物については、互変異
性体も可能である。また、一般式（Ｉ）によってカバー
されているとみなされるべきである。
【００３１】一般式（Ｉ）の３−アミノピラゾロ誘導体
は遊離アミン類として使用できる。しかしながら、好ま
しくは、それらは対応するアンモニウム塩として用い
る。この目的では、ほとんどの種類の酸との塩が可能で
ある。特に好ましいのは、鉱酸、例えば塩酸、硫酸、リ
ン酸または硝酸との塩として存在する一般式（Ｉ）のア
ミンである。一般式（Ｉ）の化合物の塩酸塩は顕著に有
用であることが判明した。
【００３２】本発明において、好ましい合物は以下の一
般式（II）〜（XIII）のもの：
【化８】 ならびに、可能な対応する互変異性体およびその塩であ
る。
【００３３】Ｘ−ＹおよびＲ3は前記に同じ意味を有す
る。同一または異なるものであってよいＲ4、Ｒ5、Ｒ6
およびＲ7は水素、ヒドロキシル、アルキル、アルコキ
シ、アルキルチオ、フェニルアルキル、フェニル、カル
ボキシル、アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、
シアノ、アミノ（これは、所望により１個または２個の
アルキル基で置換されていてもよく、当該アルキル基は
所望により１個またはそれ以上のヒドロキシル、カルボ
キシルおよび／またはアルコキシカルボニル基で置換さ
れていてもよい）、またはハロゲンであり、ここに、２
個の隣接基は所望によりアルキレン基を形成し得、当該
アルキレン基は所望によりフェニルで置換されまたはフ
ェニルと縮合していてもよい。基の定義は一般式（Ｉ）
における置換基で与えたものに対応する。
【００３４】本発明で用いる特に好ましいものは、一般
式（II）、（III）、（IV）、（VI）、（VII）および
（IX）の化合物、ならびに所望によりその対応する互変
異性体および塩である。極めて好ましいものは、Ｘ−Ｙ
が−Ｎ＝ＣＲ2−を意味し、Ｒ2が一般式（Ｉ）で定義し
た意味を有し得るものである。
【００３５】化合物３−アミノ−２−メチルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリジンおよびその塩、特に塩酸塩は本
発明目的で特に顕著に有用であることが判明した。
【００３６】一般式（Ｉ）のいくつかの化合物は治療上
活性な化合物として従来より公知である。かくして、公
開されたドイツ国特許Ａ−２２５７５４７号およびジャ
ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Ch
em)，１７，６４５／１９７４には、３−アミノ−５，
７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン類が
３'，５'−シクロ−ＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤
として記載されている。公開されたドイツ国特許Ａ−３
０１９０１９号には、胃酸の分泌を抑制し、腸活性を減
少させるかまたは抗蠕動作用を呈する苦痛軽減または鎮
痛特性をもつ化合物としてアミノ−ピラゾロ［１，５−
ｃ］キナゾリン誘導体が記載されている。公開された欧
州特許Ａ−０２９９２０９号には、利尿、血圧降下、血
管拡張、強心性および血小板凝集抑制作用を有する３−
アミノピラゾロピリジン類が記載されている。最後に、
ケミカルアブストラクト，８９，６２７，４３３４０ｒ
／１９７８からは、四環の３−アミノピラゾロトリアジ
ン誘導体が公知である。
【００３７】過酸化水素、過酸化水素形成系、ペルオキ
シダーゼ、過酸化活性物質または富電子芳香族化合物の
比色検出用の酸化的カップリング反応における成分とし
ての一般式（Ｉ）のピラゾロ誘導体の使用は前記先行技
術には記載されていない。
【００３８】酸化的カップリングにより過酸化水素、過
酸化水素形成系、ペルオキシダーゼ、過酸化活性物質の
比色測定を本発明に従って行うには、富電子芳香族化合
物を前記ピラゾロ誘導体のうちの１つと反応させなけれ
ばならない。特徴を把握するために、以下において、本
発明のピラゾロ誘導体をカップリング成分と、酸化的カ
ップリングに必要な富電子芳香族化合物をカップラーと
いう。
【００３９】本発明によりカップリング成分と酸化的カ
ップリングを起こすことができるカップラーとしては、
原理的には、カップリング成分としてのｐ−フェニレン
ジアミンとのかかる反応を起こすことができるいずれの
化合物も使用することができる。専門家にとっては、こ
れは容易にテストできる。この目的では、例えば、色彩
写真からの一連の化合物が公知である。かくして、本発
明によりピラゾロ誘導体と酸化的カップリング起こす
「写真プロセスの理論（The theory of the photogr-ap
hic process）」、第３版，マクミラン（Macmillan)，
ニューヨーク，１９６６，１７章（「写真写真の原理お
よび化学(Principles and Chemistry of Color Photogr
aphy)」，３８２〜３９６頁にてティ・エイチ・ジェイ
ムズ（T.H.James)によって記載されているフェノール性
カップラーおよび活性メチレン基を有するカップラーも
用いることができる。最も普通のものは、フェノール
類、フェノール誘導体、ナフトール、ナフトール誘導
体、ナフチルアミン、ナフチルアミン誘導体およびアニ
リン誘導体である。
【００４０】本発明の意義において好ましいカップラー
は、公開された欧州特許０１７２５０号に記載されてい
るごときアニリノホスホン酸誘導体、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アニリン、２，４，６−トリブロモ−３−ヒドロキシ安
息香酸およびＮ−エチル−Ｎ−３−スルホ−２−ヒドロ
キシ−プロピル−ｍ−アニシジンである。
【００４１】Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンをカップラーと
して用い、発色物質の形成に導く本発明の検出反応を以
下に示す。
【化９】
【００４２】一般的に言って、これを生じる系の過酸化
水素の検出には、一般式（Ｉ）のピラゾロ誘導体、カッ
プラーおよびペルオキシダーゼまたは過酸化活性物質を
調べるべき試料と接触させなければならない。過酸化水
素生産系とは、特に、より重要な代表のいくつかを既に
前記した臨床診断で重要であって、基質が大気圧の酸素
の存在下で酸化され、過酸化水素が生産される基質／基
質オキシダーゼの対であると理解されるべきである。か
くして、基質または基質オキシダーゼいずれかを、成分
が公知であって、他の検出試薬と一緒に、調べるべき試
料と接触させることに応じて検出できる。
【００４３】酵素ペルオキシダーゼまたは過酸化活性物
質を測定する場合、試料をカップラー、一般式（Ｉ）の
ピラゾロ誘導体および過酸化水素と反応させなければな
らない。別法として、勿論、例えば前記反応経路１の
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンのようにカップラーとして作
用できる物質を検出することもできる。次いで、一般式
（Ｉ）のピラゾロ誘導体と、必ずしも過酸化水素／ペル
オキシダーゼ系でなくてもよくて、公開されたドイツ国
特許Ａ−３３３１５８８号によるもう１つの酸化剤、例
えば過硫酸または過酢酸、または過ヨウ素酸のごとき過
酸化物、クロルアミンＴまたは特にフェロシアン酸複合
体、例えばフェリシアン酸カリウムまたはオキシダーゼ
であってもよい酸化剤とを試料と接触させなければなら
ない。
【００４４】次いで、陽性の場合に形成される発色を、
測定すべき物質量についての測定量としてその強度を用
いることができる。それは、肉眼でまたは分光光度計で
評価することができる。
【００４５】過酸化水素、過酸化水素形成系、ペルオキ
シダーゼ、過酸化活性物質または富電子芳香族化合物の
比色測定についての本発明のプロセスを実行するのに必
要な物質については、キュベット中で測定できる本発明
による試薬を製造できる。本発明によると、過酸化水
素、過酸化水素形成系、ペルオキシダーゼまたは過酸化
活性物質の測定用試薬は富電子芳香族化合物および、そ
れと酸化的にカップリングできる複素環化合物、一般式
（Ｉ）のピラゾロ誘導体を含有する。別に、あるいはこ
れらの化合物と一緒に、問題のパラメーターの検出用物
質、例えば過酸化水素の測定用ペルオキシーゼ；過酸化
水素を形成する基質を酸化する酵素の測定用のペルオキ
シーゼおよび酵素基質；過酸化水素を形成する酵素によ
って酸化可能な酵素基質の測定用のペルオキシーゼおよ
び酸化酵素；またはペルオキシーゼまたは過酸化活性物
質の測定用の過酸化水素を存在させることができる。富
電子芳香族化合物の比色測定用試薬は酸化剤および一般
式（Ｉ）のピラゾロ誘導体を含有する。本発明の試薬の
さらなる成分は緩衝液、ならびに所望により湿潤剤、賦
活剤および他の助剤であり得る。
【００４６】試薬成分は圧縮性および便宜に応じて、一
緒にまたは別々に、粉末として相互に合し、または好ま
しくは水または緩衝液に溶解し、所望により続いて乾燥
または凍結乾燥して本発明の試薬を得ることにより錠剤
とすることができる。
【００４７】このようにして得た試薬混合物は、使用前
に、水またはいくつかの他の適当な溶媒に溶解し、かく
して試薬溶液が調製される。試料（例えば、基質溶液、
酵素溶液、血清または血漿）を試薬混合物の一部と混合
した後、得られた発色を分光光度度で測定し、次いで、
モル吸光度係数ならびに添加した容量または試薬または
試料を介し、問題の濃度または基質濃度を計算する。動
的ならびに終点測定が可能である。
【００４８】本発明による試薬には、問題のパラメータ
ーの検出に必要な他の物質、例えば酸化剤、酵素、富電
子芳香族化合物および／または酵素基質、緩衝液、所望
により湿潤剤およびアクチベーター、ならびに他のアジ
ュバントと一緒に、本発明で使用できるピラゾロ誘導体
を、ポリマーフィルム、紙、膜、織物等のごとき膨潤可
能なまたは吸収剤担体の上または中に含有させることが
できる。この目的では、圧縮性および便宜に応じて、１
種またはそれ以上の溶液を、試薬またはアジュバントの
溶解法に応じて、水性または有機性あるいは混合溶液の
形態で調製することができる。吸収剤ガラスまたは合成
物質織物をこれらの溶液と共に含浸または噴霧すること
ができる。引き続いて、乾燥工程を行う。かく製造した
試薬担体を（例えば、血液、尿または唾液のごとき体液
中の、フルーツジュース、ミルク等の食品中の）液体の
成分物質の直接測定用の迅速診断剤いずれかとして使用
できる。それにより、液体を試薬担体上に直接適用する
か、あるいは試薬担体を液体に簡便に浸漬することがで
きる。また、得られた発色を比較発色と組合せることに
よって半定量的測定も可能である。レミッション（remi
ssion)光度測定によって定量的評価を行うことができ
る。前記試薬を吸収剤担体から水、緩衝液または血清と
共に溶出させることによって、前記したごとくに、基質
または酵素を分光光度計を使用してキュベット中で測定
できる試薬溶液を調製することができる。レミッション
光度測定評価による定量測定は、例えばドイツ国特許Ｃ
−１５９８１５３号に記載のごとくに、残りの必要な試
薬およびアジュバント、ならびにフィルム形成合成物質
と一緒に本発明で使用できるピラゾロ誘導体を用いて試
薬フィルムを得る場合に特に良好に行うことができる。
かかるフィルムの滑らかな表面は、通常使用する吸剤ペ
ーパーよりも、レミッションの少ない妨害およびより均
質な発色を与える。
【００４９】本発明の意義における緩衝液は５〜１０、
特に６.５〜８のｐＨ値を有する。アルカリ金属または
アンモニウム対イオンを含むリン酸系、クエン酸系、ホ
ウ酸系およびＧＯＯＤ緩衝液は最も頻繁に使用される
が、他の系も使用できる。
【００５０】湿潤剤は特にアニオン性およびカチオン性
のものである。酵素を活性化する非イオン性湿潤剤を使
用することもできる。硫酸ラウリル、スルホコハク酸ジ
オクチルナトリウムおよびアルキルアリールポリエーテ
ルアルコール類は好ましく使用される。
【００５１】過酸化水素形成系の例としての酵素または
酵素基質の測定の場合において、賦活剤として、問題の
酵素反応用の公知のものを用いることができる。発色形
成反応はしばしば速く、さらに賦活化は不必要のようで
ある。
【００５２】他の助剤として、通常の濃化剤、乳化剤、
光学的増白剤、コントラスト剤等を使用するのが助けと
なり、かかるものは他の色原体での対応するテストで公
知である。
【００５３】カップリング反応は通常室温で起こるが、
高温、例えば３７℃でも、例えば酵素反応を進行させる
反応速度に望ましいならば、困難なく行うことができ
る。
【００５４】通常起こる基質を酸化する酵素との、また
は基質との反応では、以下のテスト溶液濃度が有用であ
ることが判明した： ピラゾロ誘導体 ０.０５〜５０ミリモル／リットル 好ましくは０.１〜１ミリモル／リットル カップラー ０.０５〜１００ミリモル／リットル 緩衝液、ｐＨ５〜１０ ０.０５〜１モル／リットル 好ましくは６.５〜８ 好ましくは０.１〜０.５モル／リットル 湿潤剤 ０〜１.０モル／リットル 好ましくは０.０５〜０.１モル／リットル ａ）ペルオキシダーゼ １.０〜５０００ＫＵ／リットル ｂ）過酸化水素または ０.１〜１０ミリモル／リットル 過酸化水素生産基質／ 酵素混合物 他の助剤 ０〜５モル／リットル
【００５５】前記濃度範囲は、各々の場合、低い方の範
囲がキュベット中での分光光度測定試験では好ましく、
迅速試験または固体担体での試験では高い方の範囲が好
ましいと理解されるべきである。
【００５６】本発明で使用できるピラゾロ誘導体は多く
の利点を示す。かくして、対応するカップラーとの定量
的またはほとんど定量的な反応のため、それらは高い発
色収率を可能とする。酸化的カップリングによって生成
した発色物質、特に公開された欧州特許Ａ−０１７５２
５０号によるカップラーとしてのアニリン誘導体とで生
成する物質は安定であって、高い吸光度を示す。さら
に、発色物質の吸収最大（λmax）は高くて、溶血した
血漿または血清を試料物質として用いることができる。
また、本発明で使用できるピラゾロ誘導体は酸化的カッ
プリング条件下でのカップラーとの迅速発色形成によっ
て特徴付けられる。さらに、本発明で使用できるピラゾ
ロ誘導体は低い自動酸化の傾向しか示さず、それらは商
業的テストに必要な貯蔵安定性を示す。
【００５７】また、本発明は、一般式：
【化１０】 ［式中、−Ｘ'−Ｙ'は−Ｎ＝ＣＲ2'−を意味し、ここ
に、Ｒ2'はアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキ
ルチオ、フェニル、フェニルアルキル（これらは、所望
により、ヒドロキシル、ジアルキルホスフィニル、カル
ボキシル、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ2、これらの酸残基のうち
の１つの塩および／またはアルコキシカルボニルによっ
て置換されていてもよい）、アミノ（これは所望によ
り、１個または２個のアルキル基によって置換されてい
てもよく、該アルキル基は、所望により、１個またはそ
れ以上のヒドロキシル、カルボキシルおよび／またはア
ルコキシカルボニル基によって置換されていてもよく、
ここに、アミノが２個のアルキル基によって置換されて
いる場合、これらの基は結合して環を形成でき、該環に
は、アミノ基の窒素原子とは別に、所望により酸素、硫
黄またはさらに窒素原子が介在していてもよく、あるい
はアミノは所望により１または２個のアシル基、アルコ
キシ−および／またはフェニルアルコキシカルボニル
基、Ｈ2Ｎ−ＣＯ−、アルキル−、フェニルアルキル−
および／またはフェニルカルバモイル基によって置換さ
れていてもよい）、あるいは水素、カルボキシル、アル
コキシカルボニル、カルボキシアミドまたはハロゲンで
あり、およびＺ'は−ＮＲ3'−Ｎ＝Ｎ−を意味し、ここ
にＲ3'はアルキルまたはフェニルアルキル基であるか、
あるいはＺ'は、窒素原子からの、または炭素原子およ
び所望により１個もしくはそれ以上の窒素もしくは硫黄
原子からの３〜５員の不飽和鎖であり、ここに、該不飽
和鎖のすべての炭素原子は二重結合の一部であって、こ
こに、炭素原子は所望によりアルキル、アルコキシ、ア
ルキルチオ、ヒドロキシル、フェニルアルキル、フェニ
ル、カルボキシル、カルボキシアミド、アルコキシカル
ボニル、シアノ、アミノ（これは、所望により、１個ま
たは２個のアルキル基によって置換されていてもよく、
当該アルキル基は、所望により、１個またはそれ以上の
ヒドロキシル、カルボキシルおよび／またはアルコキシ
カルボニル基によって置換されていてもよい）、または
ハロゲンによって置換されていてもよく、ここに、二重
結合を介して結合していない窒素原子はアルキルまたは
フェニルアルキルによって置換されており、あるいは２
個の隣接鎖置換基は所望によりアルキレン基を形成して
いてもよく、当該アルキレン基は所望によりフェニルで
置換されまたはフェニルと縮合していてもよく、 但し、ａ）Ｒ2'がアルキルまたはフェニルであってＺ'
が４個の炭素原子の不飽和鎖である場合、Ｚ’は置換さ
れていなくはなく、かつアルキル、アルコキシまたはハ
ロゲンによって置換されておらず、 ｂ）Ｚ'が３個の炭素原子および鎖の端部上の１個の窒
素原子の４員の不飽和鎖である場合、一般式（Ｉ'）に
おいて、Ｚ'を持つ環はピリミジン環を形成し、かつ１
個またはそれ以上の炭素原子はアルキル、アルコキシ、
アルキルチオ、ヒドロキシル、フェニル、アルコキシカ
ルボニルまたはハロゲンによって置換されており、およ
びＲ2'は水素原子またはメチル基でなく、および ｃ）Ｚ'が基：
【化１１】 である場合、一般式（Ｉ'）において、Ｚ'を持つ環は
１，２，４−トリアジン環を形成し、かつＲ2'はメチル
基ではなく、 ｄ）Ｚ’はＮ−Ｃ−Ｎ−環ではなく、 ｅ）Ｚ’は一般式（Ｉ’）においてＺ’を持つ環が１，
３，５−トリアジン環を形成するようなＮ−Ｃ−Ｎ−Ｃ
−環ではない］で示されるピラゾロ誘導体あるいは対応
する互変異性体またはその塩を提供するものである。
【００５８】個々の置換基の意味は一般式（Ｉ）のもの
に対応する。さらに、本発明のピラゾロ誘導体につき有
利な基を新しいピラゾロ誘導体について説明した。本発
明のさらなる対象は、式（XIV）：
【化１２】 ［式中、Ｘ'−Ｙ'およびＺ'は一般式（Ｉ'）におけると
同じ意味を有し、Ｒは水素原子である］ で示される化合物を、（ａ）硝酸、あるいは硫酸および
／または無水酢酸と混合した硝酸との反応によって、Ｒ
がニトロ基である一般式（XIV）の化合物に変換し；ま
たは （ｂ）亜硝酸との反応によって、Ｒがニトロソ基である
一般式（XIV）の化合物に変換し；または （ｃ）芳香族ジアゾニウム塩との反応によって、Ｒがア
リールアゾ基である一般式（XIV）の化合物に変換し、
次いで、還元することを特徴とする一般式（Ｉ）のピラ
ゾロ誘導体の製法である。
【００５９】一般式（Ｉ'）の化合物の合成は公知の方
法によって一般式（XIV）の化合物を対応するアミノ化
合物に変換することによって、公知の方法に従い行うこ
とができる。
【００６０】ニトロ、ニトロソおよびアリールアゾ基、
すなわちアリールがアリール基およびかかる基を含有す
る他の基について定義したのと同一の意味を有し得るア
リール−Ｎ＝Ｎ−基は、酸、例えば塩酸、または酢酸中
の亜鉛、亜二チオン酸ナトリウム、酸、例えば塩酸中の
スズ、塩化第一スズのごとき試薬での還元によって、あ
るいは例えばパラジウム／炭素の存在下での接触水素化
によってアミノ基に変換できる。かかる反応はハウベン
−ウェイル（Houben-Weyl)、メトーデン・デル・オルガ
ニッシェン・ヘミー（Methoden der organischen Chemi
e），１１／１巻，３１４頁に記載されている。
【００６１】Ｒが水素原子である一般式（XIV）の化合
物から出発するニトロ、ニトロソまたはアリールアゾ基
の導入は、硝酸、または濃硫酸または無水酢酸と混合し
た硝酸でのニトロ化によって行うことができる。
【００６２】亜硝酸でのニトロソ化、または芳香族ジア
ゾニウム塩でのアゾカップリングによって、ニトロソ基
またはアリールアゾ基を導入できる。かかる反応の例は
ホウベン−ウェイル（Houben-Weyl)、メトーデン・デル
・オルガニッシェン・ヘミー（Methoden der organisch
en Chemie），１０／１巻および１０／３に記載されて
いる。
【００６３】いくつかの場合において、一般式（XIV）
の化合物の直接ニトロソ化は、まず濃塩酸での沸騰によ
って加水分解を行う必要なくしてＲが水素原子である一
般式（XIV）の化合物（ケム・ファルム・ブル（Chem.Ph
arm.Bull.)，２２，４８２／１９７４参照）を得ること
により、Ｒがアルコキシカルボニル基、例えばアセチル
基である場合に可能である。
【００６４】Ｒがカルボキシ、アルコキシカルボニルま
たはアルキルカルボニル基である一般式（XIV）の複素
環化合物が存在する場合、これを、濃塩酸での加水分解
によって、あるいはカルボン酸の場合は、熱脱カルボキ
シル化によってＲが水素原子である一般式（XIV）の化
合物に変換することができる。次いで、ニトロ、ニトロ
ソまたはアリールアゾ基を導入する。
【００６５】基Ｘ'−Ｙ'およびＺ’が一般式（Ｉ'）で
与えた構造に関して起こる場合、二重結合上にない窒素
原子はアルキル化またはアラルキル化しなければならな
い。Ｎ−アルキル化またはＮ−アラルキル化は、溶媒、
例えばジメチルホルムアミドまたは水性アルコール系
中、塩基、例えば水素化ナトリウム、第三級アミン、ア
ルカリ金属炭酸塩または水酸化ナトリウムの存在下で、
Ｒが前記意味を有する一般式（XIV）の適当な化合物と
アルキル化剤またはアラルキル化剤、例えばアルキルま
たはアラルキルハライド、ジアルキルまたはジアラルキ
ルスルフェートまたはアリールスルホン酸アルキルもし
くはアラルキルエステルとの反応によって行うことがで
きる。
【００６６】必要な出発物質は記載されているか、また
は公知化合物と同様に合成することができる。複素環系
の調製に関する情報には、以下の文献：ジイ・ピイ・エ
リス（G.P.Ellis)、「縮合複素環化合物の合成（Synthe
sis of fused Heterocycles）」、イ・シイ・テイラー
（E.C.Taylor)編，１９８７，ジョン・ウィリー・アン
ド・サンズ（John Wiley & Sons)出版；ピイ・エヌ・プ
レストン（P.N.Preston），複素環化合物の化学（The C
hemistry of Heterocyclic Compounds)」における「縮
合イミダゾール類（Condensed Imidazoles)」，エイ・
ワイスベルガーおよびイー・シイ・テイラー（A.Weissb
erger and E.C.Taylor）編，１９８６，ジョン・ウィー
・アンド・サンズ（John Wiley & Sons)；アドバーンジ
ズ・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー(Adv.of
Het.Chem.)，３６，３４３／１９８４；ケム・ファルム
・ブル（Chem.Pfarm.Bull.)，２２，４８２／１９７
４；ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミスト
リー(J.Het.Chem.)，１２，４８１／１９７５；ケム・
ファルム・ブル（Chem.Pfarm.Bull.)，２２，１８１４
／１９７４；Ann.，６６０，１０４／１９６２：ケム・
ファルム・ブル（Chem.Pf-arm.Bull.)，２３，４５２／
１９７５；ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケ
ミストリー（J.Het.Chem.)，１０，４１１／１９７３；
およびジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイェティ・パ
ーキンＩ（J.Chem.Soc.Perkin I)，２０４７／１９７７
が含まれる。
【００６７】一般式（Ｉ'）の化合物は有機または無機
酸と塩を形成する塩基であり、その塩は有利には単離お
よび精製に用いることができる。
【００６８】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明する。実施例１ ３−アミノ−２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ジン塩酸塩
【化１３】 １.１ ２−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（ブル
・ケム・ソク・ジャプ（Bull.Chem.Soc.Jap.)，４９，
１９８０／１９７６）１.４８ｇを氷冷しつつ濃硝酸２
０ｍｌに溶解し、発煙硝酸１０.５ｍｌを滴下混合す
る。反応混合物を氷浴中で３０分間、室温で１時間撹拌
する。反応溶液を氷に注ぎ、得られた沈殿を吸引濾過
し、水で洗浄する。２−メトキシ−３−ニトロピラゾロ
［１，５−ａ］ピリジン１ｇ（理論値の５２％）を得
る。融点２１３〜２１６℃
【００６９】１.２ １.１で得られたニトロ化合物０.８ｇを２Ｎ塩酸８０ｍ
ｌに懸濁し、激しく撹拌しつつ亜鉛末と混合する。亜鉛
末を反復添加した１時間後、過剰の亜鉛末沈積上に清澄
な溶液が得られる。これを濾過し、濾液を水酸化ナトリ
ウムでｐＨ７に調整する。反応混合物を酢酸エチルで抽
出する。有機相を蒸発させ、残存する油を短いシリカゲ
ル層上でエタノールと共に濾過する。溶出物を蒸発さ
せ、残渣をジエチルエーテルに溶解し、エーテル性溶液
をエーテル性塩酸と混合する。得られた沈殿を吸引濾過
し、イソプロパノールから再結晶する。表記化合物０.
３３ｇ（理論値の４２％）が得られる。融点２３８〜２
４１℃ ＴＬＣ（シリカゲル、アセトン／塩化メチレン／氷酢酸
５０：４５：５ ｖ／ｖ／ｖ）：Ｒｆ＝０.６
【００７０】実施例２ ３−アミノ−２−クロロ−５，７−ジメチルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン塩酸塩
【化１４】 実施例１と同様に、２−クロロ−５，７−ジメチルピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（アヌ・ケム（Ann.Che
m.)，６４７，１１６／１９６１参照）で出発し、３−
アミノ−２−クロロ−５，７−ジメチルピラゾロ［１，
５−ａ］ピリミジン塩酸塩を得る。融点２２７〜２３０
℃ ＴＬＣ（シリカゲル、アセトン／塩化メチレン／氷酢酸
５０：４５：５ ｖ／ｖ／ｖ）:Ｒｆ＝０.８
【００７１】実施例３ ３−アミノ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジ
ン塩酸塩
【化１５】 ３−アセチル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ジン（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
（J.Org.Chem.)，４２，４４３／１９７７参照）７ｇを
６Ｎ塩酸１４０ｍｌに溶解し、０℃にて、硝酸ナトリウ
ム５.５２ｇの水中溶液と滴下混合する。２時間後、冷
却に用いた氷浴を取り除き、反応混合物を室温にて一晩
放置し、次いで、ｐＨ９に調整する。沈殿したニトロソ
化合物６.４ｇを吸引濾過し、２Ｎ塩酸約１５０ｍｌに
溶解する。実施例１.２と同様に亜鉛末で該ニトロソ化
合物を還元する。粗生成物を酢酸エチルを用いるシリカ
ゲル上のクロマトグラフィーに付す。生成物を含有する
画分を蒸発させ、残渣をエタノールに溶解し、溶液をエ
タノール性塩化水素と混合する。少し時間が経って得ら
れた沈殿を吸引濾過し、乾燥する。表記化合物３.１ｇ
（理論値の４５％）を得る。融点＞２７５℃ ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／アセトン／氷酢酸／
水 ５０：２５：１２.５：１２.５ ｖ／ｖ／ｖ／
ｖ）:Ｒｆ＝０.６
【００７２】実施例４ ３−アミノ−２−メチルピラゾロ［３，２−ｂ］チアゾ
ール塩酸塩
【化１６】 実施例３と同様に、３−アセチル−２−メチルピラゾロ
［３，２−ｂ］チアゾール（ケム・ファルム・ブル（Ch
em.Pharm.Bull.)，２２，４８２／１９７４参照）から
３−アミノ−２−メチルピラゾロ［３，２−ｂ］チアゾ
ール塩酸塩を得る。融点２１５〜２１８℃ ＴＬＣ（シリカゲル、メタノール）：Ｒｆ＝０.６５
【００７３】実施例５ ３−アミノ−２−メトキシ−５，７−ジメチルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン塩酸塩
【化１７】 実施例３と同様に、２−メトキシ−５，７−ジメチルピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（アヌ・ケム（Ann.Ch
em.)，６４７，１１６／１９６１参照）をニトロソ化す
る。対応する３−ニトロソ化合物１.１ｇ（理論値の９
１％）を得、これを実施例１.２と同様に亜鉛末で還元
する。表記化合物０.８ｇ（理論値の８０％）を得る。
融点１８７〜１９０℃ ＴＬＣ（シリカゲル、アセトン／塩化メチレン／氷酢酸
５０：４５：５ ｖ／ｖ／ｖ）：Ｒｆ＝０.６
【００７４】実施例６ 実施例５と同様に、３Ｈ−出発複素環化合物のニトロソ
化および該ニトロソ基の還元によって、以下の表に記載
した化合物を得る。実施例６ｂ）の出発複素環化合物は
ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー
（J.Het.Chem.），１２，４８１／１９７５に記載され
ており、実施例６ｃおよび６ｄ）の出発化合物はジャー
ナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（J.He
t.Chem.），１８，１１４９／１９８１に記載されてい
る。実施例６ａ）の３Ｈ−出発複素環化合物は（ブル・
ケム・ソク・ジャプ（Bull.Chem.Soc.Jap.)，４９，１
９８０／１９７６と同様に）ブロモ酢酸エチルでのアル
キル化によって実施例１における対応する２−メトキシ
化合物と同様に調製される。
【表１】
【００７５】実施例７ ３−アミノ−４−ベンジルピラゾロ［１，５−ａ］イミ
ダゾール二塩酸塩
【化１８】 ４−ベンジル−３−ニトロソピラゾロ［１，５−ａ］イ
ミダゾール（ケム・ファルム・ブル（Chem.Pharm.Bul
l.)，２２，４８２／１９７４参照）０.４ｇを実施例
１.２と同様に塩酸中の亜鉛末で還元し、エタノール性
塩化水素で二塩酸塩に変換する。３−アミノ−４−ベン
ジルピラゾロ［１，５−ａ］イミダゾール二塩酸塩０.
３７ｇ（理論値の８５％）を得る。融点１５８℃（分
解） ＴＬＣ（シリカゲル、アセトン／塩化メチレン／氷酢
酸）：Ｒｆ＝０.４
【００７６】実施例８ ３−アミノ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］キノ
リン
【化１９】 ２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］キノリン（ジャー
ナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（J.He
t.Chem.），１２，４８１：１９７５参照）１.０ｇを実
施例３と同様にニトロソ化する。対応する３−ニトロソ
化合物１ｇ（理論値の８９％）が得られ、これをエタノ
ール９０ｍｌに懸濁し、炭素上のパラジウム２００ｍｇ
と混合する。混合物を８０℃まで加熱し、水和ヒドラジ
ン０.２５ｍｌを少量ずつ添加する。１０分後、パラジ
ウム−炭素を濾過し、濾液を蒸発させる。残渣をエタノ
ールに溶解し、エタノール性塩化水素と混合する。沈殿
した塩酸塩を吸引濾過して表記化合物０.７ｇ（理論値
の７２％）を得る；融点２２５〜２５８℃。ＴＬＣ（シ
リカゲル／塩化メチレン）：Ｒｆ＝０.２
【００７７】実施例９ ３−アミノ−２，４−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］
イミダゾール二塩酸塩
【化２０】 ９.１ １，２−ジメチルイミダゾール１.９２ｇを塩化メチレ
ン１０ｍｌに溶解し、氷で冷却しつつ、Ｏ−ｐ−トルエ
ンスルホニルアセトヒドロキサム酸エチルエステル１
５.４ｇと６０％水性過塩素酸１１８ｍｌとの反応で得
られたＯ−ｐ−トルエンスルホニルヒドロキシルアミン
の溶液と混合する。反応混合物を室温で３時間撹拌す
る。得られた沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄す
る。Ｎ−アミノ−１，２−ジメチル−イミダゾリウム−
ｐ−トルエンスルホネート５ｇ（理論値の８８％）を得
る。
【００７８】９.２ ９.１で得られた生成物５ｇを、酢酸ナトリウム５.４ｇ
および無水酢酸１２５ｍｌと共に１４０℃（浴温度）ま
で１時間加熱する。反応混合物を真空中で蒸発させ、残
渣を水中にとる。ｐＨ値を約９ないし１０に調整し、次
いで、塩化メチレンで抽出する。有機相を乾燥し、蒸発
させ、残渣を酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマ
トグラフィーに付す。３−アセチル−２，４−ジメチル
ピラゾロ［１，５−ａ］イミダゾール０.４５ｇ（理論
値の１１％）を得る。融点１６５〜１６７℃
【００７９】９.３ ９.２で得られた化合物を実施例３と同様にニトロソ化
する。対応する３−ニトロソ化合物（融点１７９〜１８
３℃）０.３５ｇ（理論値の９４％）が得られ、これを
希薄な水性炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍｌに溶解
し、亜二チオン酸ナトリウムで還元する。反応混合物を
蒸発させ、残渣をエタノールで温浸させる。エタノール
性溶液を蒸発させ、生成物をエーテル性塩酸の添加によ
って沈殿させる。表記化合物０.３ｇ（理論値の８０
％）を得る；融点１９９〜２０４℃（分解） ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／アセトン／氷酢酸／
水 ５０：２５：１２.５：１２.５ ｖ／ｖ／ｖ／
ｖ）：Ｒｆ＝０.２
【００８０】実施例１０ ３−アミノ−２，４−ジメチル−６−フェニルピラゾロ
［３，２−ｃ］−ｓ−トリアゾール塩酸塩
【化２１】 １０.１ ２−メチル−６−フェニルピラゾロ［３，２−ｃ］−ｓ
−トリアゾール（ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイ
ェティ・パーキンＩ（J.Chem.Soc.PerkinI)，２０４７
／１９７７参照）０.８４ｇをジメチルホルムアミド１
５ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸メチルエステ
ル０.９５ｇと混合する。この混合物に５５％水素化ナ
トリウム０.２ｇを少量ずつ添加し、続いて室温で１時
間撹拌する。反応混合物を氷上に注ぎ、混合物を酢酸エ
チルで抽出する。粗製２，４−ジメチル−６−フェニル
ピラゾロ［３，２−ｃ］−ｓ−トリアゾール１ｇを得
る。ＴＬＣ（シリカゲル、塩化メチレン／酢酸エチル
５０：１ ｖ／ｖ）：Ｒｆ＝０.５
【００８１】１０.２ ２，４−ジメチル−６−フェニルピラゾロ［３，２−
ｃ］−ｓ−トリアゾール１.８ｇおよび酢酸ナトリウム
０.５ｇの氷酢酸８ｍｌ中溶液に、アニリン２.２ｍｌの
ジアゾ化によって得たテトラフルオロホウ酸フェニルジ
アゾニウムを少量ずつ添加する。反応混合物を一晩放置
し、次いで、水で希釈し、オレンジ黄色沈殿を吸引濾過
する。３−フェニルアゾ化合物を塩化メチレンを用いる
シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
収率１.３ｇ（理論値の７３％）；融点１８３〜１８６
℃
【００８２】１０.３ １０.２からの２，４−ジメチル−６−フェニル−３−
（フェニルアゾピラゾ［３，２−ｃ］−ｓ−トリアゾー
ル１.３ｇをエタノール１００ｍｌおよび希釈した水性
炭酸水素ナトリウム溶液に懸濁し、過剰の亜二チオン酸
ナトリウムと混合する。反応混合物を６０℃で約２日間
撹拌する。この間、さらに亜二チオン酸ナトリウム、炭
酸水素ナトリウムおよびエタノール（１リットル）を添
加する。反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルにと
る。有機相を水で徹底的に洗浄し、乾燥し、蒸発させ
る。残渣をエタノールに溶解させ、塩酸塩をエタノール
性塩化水素の添加によって沈殿させる。表記化合物０.
８ｇを得る；融点２１０〜２１３℃。 ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／アセトン／氷酢酸／
水 ５０：２５：１２.５：１２.５ ｖ／ｖ／ｖ／
ｖ）：Ｒｆ＝０.７
【００８３】実施例１１ ３−アミノ−ピラゾロ［１，５ｂ］ピリダジン塩酸塩
【化２２】 １１.１ ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エ
チルエステル（ケム・ファルム・ブル（Chem.Pharm.Bul
l.)，２２，１８１４／１９７４参照）を６Ｎ塩酸３６
ｍｌと共に還流下で５時間沸騰させる。反応混合物を蒸
発させ、残渣を水に溶解させる。溶液を炭酸ナトリウム
で中和し、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を乾燥
し、蒸発させる。油状のピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダ
ジン０.８５ｇ（理論値の７５％）を得る。 ＴＬＣ（シリカゲル、塩化メチレン／酢酸エチル ２：
１ ｖ／ｖ）：Ｒｆ＝０.６
【００８４】１１.２ １１.１で得られた化合物０.８ｇを実施例８と同様にニ
トロソ化する。３−ニトロソピラゾロ［１，５−ｂ］ピ
リダジン０.６ｇ（理論値の６０％）を得る。融点１２
９〜１３２℃
【００８５】実施例８と同様に、該ニトロソ化合物をパ
ラジウム／ヒドラジンで還元する。表記化合物０.４ｇ
（理論値の５８％）を得る。融点２３０℃（分解） ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール １：１
ｖ／ｖ）：Ｒｆ＝０.６
【００８６】実施例１２ ３−アミノ−２，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン塩酸塩
【化２３】 ２，６−ジメチル−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン（シンセシス（Synthesis)，６７３／１９８
２参照）３.２ｇをエタノール３２０ｍｌに溶解し、炭
酸水素ナトリウムの５％水性溶液３２０ｍｌと混合す
る。薄層クロマトグラムが出発物質の不存在を示すま
で、亜二チオン酸ナトリウム１４.２ｇをこの混合物に
撹拌および冷却しながら少量ずつ添加する。反応混合物
を幾分濃縮し、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を乾
燥し、蒸発させる。残渣を少量のエタノールに溶解し、
ジエチルエーテル中の等モル量の塩化水素と混合する。
沈殿した結晶を吸引濾過する。表記化合物２.９ｇ（理
論値の８０％）を得る。融点２２４℃（分解） ＴＬＣ（シリカゲル、クロロホルム／メタノール／メチ
ルエチルケトン／氷酢酸／水 ７５：３５：２５：５：
８ ｖ／ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）：Ｒｆ＝０.７３
【００８７】実施例１３ ３−アミノ−４−メチル−６−メチルチオ−２−フェニ
ルピラゾロ［３，２−ｃ］−ｓ−トリアゾロ塩酸塩
【化２４】 １３.１ ６−メチルチオ−２−フェニルピラゾロ［３，２−ｃ］
−ｓ−トリアゾール（ジャーナル・オブ・ケミカル・ソ
サイェティ・パーキンＩ（J.Chem.Soc.PerkinI)，２０
４７／１９７７参照）４.６ｇを乾燥したジメチルホル
ムアミド４６ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸メ
チルエステル４.４ｇと混合する。ほぼ５５％水素化ナ
トリウム１ｇを撹拌しながら少量ずつ添加する。反応混
合物を室温で１時間撹拌し、次いで、氷／水に注ぐ。酢
酸エチルで抽出を行い、有機相を乾燥し、蒸発させる。
粗生成物を塩化メチレン／酢酸エチル（５０：１ ｖ／
ｖ）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによっ
て精製する。Ｎ−４−メチル化複素環化合物１.５ｇ
（理論値の３０％）を得る。 ＴＬＣ（シリカゲル、塩化メチレン／酢酸エチル ５
０：１ ｖ／ｖ）：Ｒｆ＝０.３５
【００８８】１３.２ １３.１で得られた化合物１.２ｇを氷酢酸３６ｍｌに溶
解し、テトラフルオロホウ酸４−メトキシフェニルジア
ゾニウム１.３３ｇと混合する。２時間後、同一量のジ
アゾニウム塩を再度添加し、反応混合物を一晩撹拌す
る。反応混合物を水で希釈し、水酸化ナトリウムの希薄
な水性溶液でｐＨ値を５に調整する。得られた沈殿を濾
過し、水で洗浄し、真空中、５０℃で乾燥する。対応す
る３−アゾ化合物１.９ｇ（理論値の１００％）を得
る。
【００８９】１３.３ １３.２で得られたアゾ化合物を氷酢酸１００ｍｌに懸
濁し、亜鉛末の添加によって還元する。過剰の亜鉛を濾
過し、反応混合物を蒸発させる。精製には、粗生成物を
ジオキサン１００ｍｌに溶解し、炭酸水素ジ−tert−ブ
チル１.５ｇと混合する。混合物を２時間撹拌し、蒸発
させ、得られた生成物を塩化メチレン／酢酸エチル（１
００：０ないし９０：１０ ｖ／ｖ）を用いるシリカゲ
ル上のクマトグラフィーに付す。所望のＮ−tert−ブト
キシカルボニル化アミノ化合物を含有する画分を合し、
蒸発させ、残渣をエタノール５０ｍｌに懸濁させる。te
rt−ブトキシカルボニル基の切断には、エタノール性塩
酸５０ｍｌを添加し、続いて室温で撹拌する。反応混合
物を蒸発乾固し、熱エタノールに溶解し、濾過し、濾液
をジエチルエーテルと混合する。得られた沈殿を吸引濾
過する。表記化合物０.６ｇ（理論値の４０％）を得
る。融点２０７〜２１０℃ ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル）：Ｒｆ＝０.６５
【００９０】実施例１４ ３−アミノ−４−クロロ−２−メトキシピラゾロ［１，
５−ａ］ピリジン塩酸塩
【化２５】 Ｎ−アミノ−３−クロロピリジニウムメシチレン−スル
ホネート（ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイェティ
・パーキンＩ（J.Chem.Soc.Perkin I)，２５８０／１９
７３参照）７.５ｇを乾燥したジメチルホルムアミド５
０ｍｌに溶解し、微粉砕炭酸カリウム３.５ｇと混合す
る。塩化メチレン中の５Ｍジケトン溶液２８ｍｌを冷却
しつつ添加する。反応混合物を０℃で３０分間、室温で
２時間撹拌する。得られた沈殿を吸引濾過し、濾液を蒸
発させ、得られた残渣を塩化メチレン／５〜１０％メタ
ノールを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによ
って精製する。エタノール１００ｍｌに溶解したＮ−ア
セトアセチル化化合物を微粉砕炭酸カリウム２.６ｇと
混合する。反応混合物を室温で２日間撹拌し、最後に蒸
発させる。残渣を乾燥したジメチルホルムアミド１００
ｍｌに溶解し、溶液を冷却し、ヨウ化メチル７ｇと混合
する。反応混合物を０℃で１時間、室温で３０時間撹拌
する。該ジメチルホルムアミドを蒸留して除去し、残渣
を水／酢酸エチルに溶解する。該酢酸エチル相を分離
し、乾燥し、蒸発させる。得られた生成物を塩化メチレ
ン／酢酸エチル（２０：１ ｖ／ｖ）を用いるシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーによって精製する。３−アセ
チル−４−クロロ−２−メトキシピラゾロ［１，５−
ａ］ピリジン０.８ｇが得られ、実施例３と同様にニト
ロソ化し、還元する。収率；表記化合物０.３ｇ；融点
２００〜２３０℃（分解） ＴＬＣ（シリカゲル、塩化メチレン／酢酸エチル １：
１ ｖ／ｖ）：Ｒｆ＝０.６
【００９１】実施例１５ ３−アミノ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒド
ロピラゾロ［３，２−ｂ］ーベンゾチアゾール塩酸塩
【化２６】 １５.１ アセトアミド２８.５ｇおよび五塩化リン２１.３ｇを無
水トルエン３２ｍｌに懸濁し、撹拌しつつ、２−ブロモ
シクロヘキサノン８５ｇおよび無水トルエン４０ｍｌの
混合物と混合する。反応混合物を７５ないし８０℃まで
加熱し、ブロモケトン溶液の残りを添加する。反応混合
物を還流下で１０分間沸騰し、冷却し、水酸化ナトリウ
ムの２Ｎ水性溶液でｐＨ８ないし９に調整する。酢酸エ
チルで抽出を行い、有機相を水で洗浄し、乾燥し、蒸発
させる。残渣を真空中で蒸留して２−メチル−４，５，
６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール１４.１４ｇを
得る。沸点６２℃／０.５ｍｍＨｇ
【００９２】１５.２ ２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチア
ゾール２.０６ｇを約１０ｍｌの塩化メチレンに溶解
し、混合物を冷却し、Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル−ヒ
ドロキシルアミンの３０ミリモル塩化メチレン溶液と混
合する。反応混合物を氷浴上で２時間撹拌し、生成物を
ジエチルエーテルの添加によって沈殿させる。Ｎ−アミ
ノ−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ
チアゾリウム−ｐ−トルエンスルホネート６.４ｇ（理
論値の９４％）を得る。融点１２７〜１４０℃
【００９３】１５.３ １５.２で得たＮ−アミノ化合物６.２ｇを酢酸ナトリウ
ム４.７ｇおよび無水酢酸１６ｍｌと一緒に１４０℃
（浴温度）まで加熱する。１時間後、混合物を蒸発さ
せ、残渣を水／塩化メチレンに溶解させ、炭酸ナトリウ
ムでアルカリ性とし、塩化メチレンで３回抽出する。得
られた生成物を酢酸エチル／リグロイン（１：２ ｖ／
ｖ）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付
す。３−アセチル−２−メチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロピラゾロ［３，２−ｂ］ベンゾチアゾール２.
１ｇ（理論値の５０％）を得る。融点９０〜９２℃
【００９４】１５.４ １５.３で得た化合物１.４ｇを実施例３と同様にニトロ
ソ化し、該ニトロソ化合物を還元する。表記化合物１.
３ｇを得る。融点２３９〜２４０℃（分解） ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル）：Ｒｆ＝０.５
【００９５】実施例１６ ３−アミノ−２，５−ジメチル−６−フェニルピラゾロ
［３，２−ｂ］チアゾール塩酸塩
【化２７】 実施例１５と同様に、α−ブロモプロピオフェノンで出
発し、表記化合物を得る。融点２５２〜２５４℃（分
解） ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル）：Ｒｆ＝０.６
【００９６】実施例１７ ３−アミノ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン塩酸塩
【化２８】 １７.１ ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（アヌ・ケム（Ann.Ch
em.)，４９８／１９７７参照）８.２ｇを６Ｎ塩酸３０
ｍｌに溶解し、溶液を０℃まで冷却し、硝酸ナトリウム
６.９ｇの水３０ｍｌ中溶液をゆっくりと少量ずつ滴下
する。１時間後、ニトロソ化が完了しする。水約１００
ｍｌを添加し、続いて酢酸エチルで反復抽出する。有機
相を乾燥し、蒸発させる。３−ニトロソピラゾロ［１，
５−ａ］ピリジン９.６ｇを得る。
【００９７】１７.２ 前記で得られたニトロソ化合物９ｇを塩化第一スズ二水
和物２２ｇの濃塩酸１８０ｍｌ中溶液に導入する。反応
混合物を室温で１時間撹拌し、還元の完了のために、濃
塩酸３０ｍｌ中の塩化第一スズ二水和物８ｇと混合す
る。懸濁液を氷約１５０ｇ上に注ぎ、水酸化ナトリウム
でｐＨ１２に調整し、酢酸エチルで素早く抽出する。酢
酸エチル相を乾燥し、蒸発させる。得られた残渣をジエ
チルエーテル約３５０ｍｌに溶解し、エーテル性塩酸と
混合する。得られた沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで
洗浄し、乾燥する。表記化合物１１.３ｇ（理論値の１
０００％）を得る。融点２２８〜２３２℃ ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール ９：１
ｖ／ｖ）：Ｒｆ＝０.５２
【００９８】実施例１８ ３−アミノ−２−メチルチオピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リジン塩酸塩
【化２９】 ２−メチルチオ−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リジン（ヘテロサイクルズ（Heterocycles)，６，３７
９／１９７７；ケム・ファルム・ブル（Chem.Pharm.Bul
l.)，２５，１５２８／１９７７参照）４ｇを濃塩酸２
００ｍｌに溶解し、塩化第一スズ二水和物２０ｇと混合
する。１時間後、塩化第一スズ二水和物１５ｇ、濃塩酸
１５ｍｌおよび水２００ｍｌを再度添加する。さらに１
時間の反応時間の後、反応混合物を氷上に注ぎ、黄色溶
液をアルカル性とし、酢酸エチルで抽出する。有機相を
乾燥し、蒸発させ、残渣を少量のエタノールに溶解し、
塩酸塩を得るためにエーテル性塩酸を添加する。表記化
合物３.９ｇ（理論値の９５％）を得る。融点２２６℃ ＴＬＣ（シリカゲル、塩化メチレン／tert−ブチルメチ
ルエーテル ２：８ ｖ／ｖ）：Ｒｆ＝０.６
【００９９】実施例１９ Ｒ，Ｓ−３−アミノ−２−（１−ヒドロキシエチル）−
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン塩酸塩
【化３０】 Ｎ−アミノピリジンヨウ化水素塩２５ｇを乾燥したジメ
チルホルムアミド２５０ｍｌに溶解し、撹拌しつつ、炭
酸カリウム１７.５ｇと混合する。続いて、撹拌しつ
つ、Ｒ，Ｓ−２−ヒドロキシ−５−オキソブト−３−イ
ン（ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイェティ・パー
キンＩ（J.Chem.Soc.Perkin I)，１９０８／１９７２参
照）２０.５ｇを滴下する。それにより反応混合物は加
温され、一晩放置する。水１.２５リットルの添加の
後、反応混合物を酢酸エチルで数回抽出する。合した抽
出物を乾燥し、蒸発させる。残存する油をいくらかのジ
エチルエーテルで希釈する。しばらくして後、沈殿した
結晶を吸引濾過する。Ｒ，Ｓ−アセチル−２−（１−ヒ
ドロキシエチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
（Ｒｆ（シリカゲル、塩化メチレン／酢酸エチル １：
１ ｖ／ｖ）＝０.３５）９.８ｇ（理論値の４２％）が
得られ、これを実施例３と同様にニトロソ化する。該ニ
トロソ化合物をパラジウム−炭素／ヒドラジン水和物で
実施例８と同様に還元する。表記化合物６.８ｇが得ら
れ、その白色結晶は塩化水素１.８モルを含有し、２２
９〜２３１℃（分解）で融解する。Ｒｆ（シリカゲル、
酢酸エチル／メタノール ３：１ ｖ／ｖ）＝０.６５
【０１００】実施例２０ ３−アミノ−２，５−ジメチル−７−（ジメチルアミ
ノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン塩酸塩
【化３１】 ２０.１ ２，５−ジメチル−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン１.６ｇをオキシ塩化リン１６.６ｍｌお
よびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン０.８ｍｌと共に還流下
で４０分間加熱する。過剰のオキシ塩化リンを蒸留で除
き、残渣を氷上に注ぐ。塩化メチレンで抽出を行い、有
機相を炭酸ナトリウムの水性溶液で洗浄し、乾燥し、蒸
発させる。得られた残渣をエタノール２８ｍｌに溶解
し、ジメチルアミンの水中４０％溶液２ｇと混合する。
混合物を室温で２.５時間撹拌し、蒸発させ、残渣を酢
酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに
付す。２，５−ジメチル−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン０.８６ｇ（理
論値の４６％）が得られ、これを実施例３と同様にニト
ロソ化する。該ニトロソ化合物をパラジウム−炭素／ヒ
ドラジン水和物で実施例８と同様に還元する。表記化合
物０.８ｇを得る。Ｒｆ（シリカゲル、クロロホルム／
メタノール／メチルエチルケトン／氷酢酸／水 ７５：
３５：２５：５：８ ｖ／ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）＝０.５４
【０１０１】実施例２１ ３−アミノ−４−メチルピラゾロ［１，５−ａ］イミダ
ゾール塩酸塩
【化３２】 ２１.１ 「オルガニクム（Organikum)」（ブィ・エー・ベー・ド
イチャー・フェアラーク・デル・ビッセンシャフテン
（VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften)出版、ベ
ルリン、５１４〜５１５頁）に記載されている方法と同
様に、エトキシメチレンシアノ酢酸エチル６５ｇを２，
２−ジエトキシエチルヒドラジン５５ｇと反応させて５
−アミノ−１−（２，２−ジエトキシエチル）−ピラゾ
ール−４−カルボン酸１００.２ｇが得られ、これをエ
タノール４リットルに溶解し、２０％硫酸２リットルと
混合する。反応混合物を還流下で３時間加熱し、炭酸水
素ナチリウムの添加によって中和する。沈殿した塩を濾
過し、濾液を蒸発させる。残渣を沸騰する塩化メチレン
で数回抽出し、抽出物を合し、蒸発させてピラゾロ
［１，５−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸エチルエ
ステル５８.２ｇ（理論値の８６％）を得る。融点１２
６〜１２７℃ Ｒｆ（シリカゲル、酢酸エチル）＝０.６４
【０１０２】２１.２ 前記にて得られたカルボン酸エステル１８.７ｇをジメ
チルホルムアミド１９０ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンス
ルホン酸メチルエステル１７ｇと混合する。撹拌しつ
つ、５５％水素化ナトリウム３.９８ｇを少量ずつ導入
する。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで氷／
水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。４−メチルピラゾ
ロ［１，５−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸エチル
エステル２１.９ｇ（理論値の１００％）が得られ、こ
れを沸騰する濃塩酸６００ｍｌでケン化する。得られた
カルボン酸を同時に脱カルボキシル化して４−メチルピ
ラゾロ［１，５−ａ］イミダゾール二塩酸塩１６.７ｇ
（理論値の８３％）（Ｒｆ＝０.３９、シリカゲル、５
％容量のノタノールを含む塩化メチレン）を得る。
【０１０３】２１.３ 硝酸ナトリウム９.５ｇの水４２ｍｌ中溶液の添加によ
って、アニリン１２.８ｇを濃硫酸１２.８ｍｌの水６４
ｍｌ中溶液中でジアゾ化する。水酸化ナトリウムの添加
によって溶液をｐＨ５に調整し、前記で得られた４−メ
チルピラゾロ［１，５−ａ］イミダゾール二塩酸塩１
６.５ｇの水１６５ｍｌおよび氷酢酸１４ｍｌ中溶液と
５ないし１０℃で滴下混合する。反応混合物を５〜１０
℃で１時間、次いで、室温で３時間撹拌し、しかる後、
分離した沈殿を吸引濾過する。４−メチル−３−フェニ
ルアゾピラゾロ［１，５−ａ］イミダゾール１２ｇが得
られ、これを実施例１０.３と同様に亜二チオン酸ナト
リウムで還元し、実施例１３.３と同様に精製する。３
−アミノ−４−メチルピラゾロ［１，５−ａ］イミダゾ
ール塩酸塩３.３ｇを得る。融点２１０℃（分解） Ｒｆ＝０.２３（シリカゲル、酢酸エチル／アセトン／
氷酢酸／水 ５０：２５：１２.５：１２.５）
【０１０４】実施例２２ ３−アミノ−２，４，６−トリメチルピラゾロ［３，２
−ｃ］−ｓ−トリアゾール塩酸塩
【化３３】 ２２.１ ４−エトキシカルボニル−３−メチルピラゾール−５−
イルヒドラジン（ヘミシェ・ベリヒト（Chem.Ber.)，８
９，２５５２／１９５６参照）で出発し、公開されたド
イツ国特許第１８１０４６２号の実施例６に記載されて
いる方法により、２，６−ジメチル−４Ｈ−ピラゾロ
［３，２−ｃ］−ｓ−トリアゾール−３−カルボン酸エ
チルエステルが得られ、酸ケン化の前に、実施例１０.
１と同様にメチル化する。中間体として、かく２，４，
６−トリメチルピラゾロ［３，２−ｃ］−ｓ−トリアゾ
ール−３−カルボン酸エチルエステル（Ｒｆ＝０.５
２；シリカゲル、酢酸エチル／リグロイン １：１ ｖ
／ｖ）が得られ、これを濃塩酸と共に沸騰することによ
ってケン化し、同時に脱カルボキシル化する。２，４，
６−トリメチルピラゾロ［３，２−ｃ］−ｓ−トリアゾ
ール（Ｒｆ＝０.２４；シリカゲル、酢酸エチル／リグ
ロイン １：１ ｖ／ｖ）が淡黄色がかった油として得
られ、これはしばらくすると結晶化する。
【０１０５】２２.２ 実施例１３.２および１３.３と同様に、前記で得られた
生成物をｐ−メトキシベンゼンジアゾニウム塩と反応さ
せ、還元し、得られた生成物を精製する。表記化合物を
得る。融点２４０℃ Ｒｆ＝０.５０（シリカゲル、酢酸エチル／アセトン／
氷酢酸／水 ５０：２５：１２.５：１２.５ ｖ／ｖ／
ｖ／ｖ）
【０１０６】実施例２３ ２−アセトアミド−３−アミノ−ピラゾロ［１，５−
ａ］ピリジン塩酸塩
【化３４】 ２−アセトアミドピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（ケ
ム・ファルム・ブル（Chem.Phram.Bull.)，２１，２１
４６／１９７３参照）４ｇを実施例３と同様にニトロソ
化する。得られた該ニトロソ化合物を実施例８と同様に
パラジウム−炭素／ヒドラジン水和物で還元する。２−
アセトアミド−３−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ジン塩酸塩３.９ｇ（理論値の６７％）を得る。融点２
５５〜２５９℃（分解） Ｒｆ＝０.５（シリカゲル、酢酸エチル／アセトン／氷
酢酸／水 ５０：２５：１２.５：１２.５ ｖ／ｖ／ｖ
／ｖ）
【０１０７】実施例２４ ２−ビニル−３−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジ
ン塩酸塩
【化３５】 （実施例２２からの）Ｒ，Ｓ−３−アセチル−２−（１
−ヒドロキシエチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジ
ン２５ｇを濃硫酸５０ｍｌと混合し、９５℃の浴温度で
２時間加熱する。反応混合物を大量の氷上に注ぎ、水酸
化ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出す
る。得られた粗生成物をリグロイン／酢酸エチル（９
５：５〜９０：１０ ｖ／ｖ）を用いるシリカゲル上の
クロマトグラフィーに付す。２−ビニルピラゾロ［１，
５−ａ］ピリジン（Ｒｆ＝０.６；シリカゲル、リグロ
イン／酢酸エチル ３：１ ｖ／ｖ）３.４ｇが得ら
れ、これを実施例２１.２と同様にフェニルジアゾニウ
ム塩と反応させ、還元し、精製する。表記化合物を得
る。Ｒｆ＝０.６５；シリカゲル、リグロイン／アセト
ン／氷酢酸 ５０：４５：５ ｖ／ｖ／ｖ）
【０１０８】実施例２５ ６−（３−アセトキシプロピル）−３−アミノ−２−メ
トキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化３６】 実施例１２と同様に６−（３−アセトキシプロピル）−
２−メチル−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン（シンセシス（Synthesis)，６７３頁／１９８２参
照）の還元によって、表記化合物を得る。 Ｒｆ＝０.２１（シリカゲル、塩化メチレン／メタノー
ル ９０：１ ｖ／ｖ）
【０１０９】実施例２６ ２，３−ジアミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン二塩
酸塩
【化３７】 実施例１３.２と同様に２−アミノピラゾロ［１，５−
ａ］ピリジン（ケム・ファルム・ブル（Chem.Pharm.Bul
l.)，２１，２１４６／１９７３参照）２.６６ｇをｐ−
メトキシ−ベンゼンジアゾニウム塩と反応させる。得ら
れたアゾ化合物を実施例１０.３と同様に亜二チオン酸
ナトリウムで還元し、得られた粗生成物を実施例１３.
３と同様に精製する。表記化合物を得る。融点１９０℃ Ｒｆ＝０.６（シリカゲル、リグロイン／アセトン／氷
酢酸 ６０：４０：１ｖ／ｖ／ｖ）
【０１１０】実施例２７ ３−アミノピラゾロ［３，２−ｂ］チアゾール塩酸塩
【化３８】 ２７.１ ジチオカルバジン酸のカリウム塩６０ｇをジメチルホル
ムアミド４００ｍｌ中のブロモアセトアルデヒドジエチ
ルアセタール６０ｍｌと５０℃の浴温度で１２時間反応
させる。反応混合物を蒸発させ、残存するエマルジョン
を水５００ｍｌと混合し、ジエチルエーテルで抽出す
る。粗生成物をシリカゲル（ジエチルエーテル／リグロ
イン ６：４ ｖ／ｖ）を用いるシリカゲル上のクロマ
トグラフィーによって精製する。ジチオカルバジン酸
２，２−ジエトキシエチルエステル２０.９ｇを得る。
【０１１１】２７.２ 前記にて得られたカルバジン酸エステル１７.７５ｇお
よびホルミルクロロ酢酸エステル１１.３ｇをエタノー
ル２５０ｍｌに溶解し、５０℃で２時間加熱する。反応
混合物を蒸発させ、残渣を水と混合し、生成物をジエチ
ルエーテルで抽出する。エーテル相を乾燥し、蒸発させ
る。残渣をエタノール性塩酸３００ml中、４時間加熱還
流する。反応混合物を蒸発させ、残渣を水中にとり、反
応生成物を酢酸エチルで抽出する。精製には、それを酢
酸エチル／リグロイン（１：１ｖ／ｖ）を用いるシリカ
ゲル上のクロマトグラフィーに付す。ピラゾロ［３，２
−ａ］チアゾール−３−カルボン酸エチルエステル６.
５ｇを得る。 Ｒｆ＝０.６５（シリカゲル、トルエン／ジオキサン／
氷酢酸 ７０：２０：８ｖ／ｖ／ｖ）
【０１１２】２７.３ 前記で得られたエステル５.８ｇを３Ｎ塩酸３００ｍｌ
およびジオキサン１５ｍｌの混合物中で７時間加熱還流
し、その際２時間毎に、各回、濃塩酸１５ｍｌを添加す
る。反応混合物を水酸化ナトリウムの添加によってｐＨ
８に調整し、酢酸エチルで数回抽出する。乾燥し、有機
相を蒸発させた後、ピラゾロ［３，２−ｃ］チアゾール
３ｇを黄色がかった油の形態で得る。この生成物を実施
例３と同様にニトロソ化し、還元する。表記化合物を二
塩酸塩３.４ｇとして得る。融点１７０℃（分解） Ｒｆ＝０.６６（シリカゲル、酢酸エチル／アセトン／
氷酢酸／水 ５０：２５：１２.５：１２.５ ｖ／ｖ／
ｖ／ｖ）
【０１１３】実施例２８ ３−アミノ−４，６−ジメチルピラゾロ［３，２−ｃ］
−ｓ−トリアゾール塩酸塩
【化３９】 ２８.１ ３−アミノピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
（オルガニクム（Organikum)，５１４頁，ブイ・エー・
ベー・フェアラーク・デル・ビッセンシャフテン（VEB
Verlag der Wissenschaften)、ベルリン参照）２４.４
ｇを濃塩酸１００ｍｌに懸濁し、硝酸ナトリウム１０.
３５ｇの水５０ｍｌ中溶液の添加によって、０〜５℃で
ジアゾ化する。しかる後、塩化第一スズ１００ｇの濃塩
酸１００ｍｌ中溶液を添加し、反応混合物を氷浴中で２
時間撹拌する。得られた黄色沈殿を濾過し、水１５０ｍ
ｌに溶解し、無水酢酸２０ｍｌと混合する。反応混合物
を８０℃の浴温まで加熱し、炭酸水素ナトリウム２５ｇ
と２時間にわたって少量ずつ混合する。次いで、中性溶
液を継続的に酢酸エチルで２４時間抽出する。有機相を
乾燥し、蒸発させた後、３−アセトヒドラジノピラゾー
ル−４−カルボン酸エチルエステル（Ｒｆ＝０.３３；
シリカゲル、アセトン／塩化メチレン／氷酢酸 ５０：
４５：５ ｖ／ｖ／ｖ）１７ｇが得られ、これを公開さ
れたドイツ国特許第１８１０４６２号の実施例６に記載
された手法と同様にオキシ塩化リンで環化する。６−メ
チルピラゾロ［３，２−ｃ］−ｓ−トリアゾール−３−
カルボン酸エチルエステル（Ｒｆ＝０.７０；シリカゲ
ル、トルエン／酢酸エチル／メタノール ２：１：１
ｖ／ｖ／ｖ）４.８ｇ（理論値の３２％）を得る。
【０１１４】２８.２ 実施例１０.１と同様に、前記で得られた複素環化合物
をメチル化し、生成物を酢酸エチル／リグロイン（２：
１ ｖ／ｖ）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーに付す。６Ｎ塩酸と共に６時間加熱することによっ
て、該エステルをケン化し、中間体として形成されたカ
ルボン酸を脱カルボキシル化する。該酸を炭酸ナトリウ
ムの添加によって中和し、生成物を酢酸エチルで抽出す
る。油状の４，６−ジメチルピラゾロ［３，２−ｃ］−
ｓ−トリアゾール（Ｒｆ＝０.２６；シリカゲル、酢酸
エチル／リグロイン １：１ ｖ／ｖ）１.１ｇを得
る。
【０１１５】２８.３ 前記で得られた複素環化合物を実施例３と同様にニトロ
ソ化し、該ニトロソ基を実施例８と同様にパラジウム−
炭素／ヒドラジンで還元する。表記化合物を塩酸塩とし
て得る。融点１９０℃（分解） Ｒｆ＝０.５３（シリカゲル；酢酸エチル／アセトン／
氷酢酸／水 ５０：２５：１２.５：１２.５ ｖ／ｖ／
ｖ／ｖ）
【０１１６】実施例２９ ３−アミノ−２−ヒドロキシメチルピラゾロ［１，５−
ａ］ピリジン塩酸塩
【化４０】 ２９.１ ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチ
ルエステル（ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・
ケミストリー（J.Het.Chem.)，１８，１１４９／１９８
１参照）１０.５ｇをテトラヒドロフランに溶解し、水
素化ナトリウムアルミニウム５ｇの乾燥テトラヒドロフ
ラン中溶液に添加する。反応混合物を３時間加熱還流
し、次いで、氷およびメタノールの混合物に注ぐ。混合
物を１０％塩化アンモニウム溶液１００ｍｌと混合し、
酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥し、蒸発させる。
残渣をシリカゲル；リグロイン／酢酸エチル上のクロマ
トグラフィーに付す。２−ヒドロキシメチルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリジン７.３ｇを黄色油（Ｒｆ＝０.４
９、シリカゲル、酢酸エチル）の形態で得る。
【０１１７】２９.２ 前記で得られた化合物を実施例３と同様にニトロソ化
し、実施例８と同様にパラジウム−炭素／ヒドラジン水
和物で還元する。表記化合物を得る。融点２１８℃。Ｒ
ｆ＝０.６２（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール
２：１ ｖ／ｖ）
【０１１８】実施例３０ ３−アミノ−２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジ
ン塩酸塩
【化４１】 ２−アミノピラゾロ［１，４−ａ］ピリジン（ケム・フ
ァルム・ブル（Chem.Pharm.Bull.)，２１，２１４６／
１９７３参照）を実施例１３.２と同様にｐ−メトキシ
ベンゼンジアゾニウム塩と反応させる。得られた３−ア
ゾ化合物０.５３ｇを６Ｎ塩酸１０ｍｌに懸濁し、＋５
℃で、撹拌しつつ、硝酸ナトリウム１０４ｍｇの水０.
２ｍｌ中溶液と混合する。３０分後、塩化第一銅１９８
ｍｇの６Ｎ塩酸６ｍｌ中冷却溶液を添加し、反応混合物
を室温で４０時間撹拌する。混合物を水と混合し、酢酸
エチルで３回または４回抽出する。シリカゲル（溶出
液：酢酸エチル／リグロイン １：１ ｖ／ｖ）上のク
ロマトグラフィーによる粗生成物の精製の後、２−クロ
ロ−３−（ｐ−メトキシフェニルアゾ）ピラゾロ［１，
５−ａ］ピリジン（Ｒｆ＝０.６５；シリカゲル、酢酸
エチル／リグロイン１：１ ｖ／ｖ）３２０ｍｇが得ら
れ、これを実施例１０.３と同様に亜二チオン酸ナトリ
ウムで還元する。表記化合物を得る。融点２４９〜２５
１℃（分解） Ｒｆ＝０.２（シリカゲル、酢酸エチル／リグロイン
１：１ ｖ／ｖ）
【０１１９】実施例３１ 実施例１７と同様に、示した置換ピリジン類から出発し
て、以下の表に示す化合物を得る。
【表２】
【０１２０】実施例３２ ３−アミノ−２−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リジン塩酸塩
【化４２】 ２−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（ケム・フ
ァルムケ・ブル（Chem.Pharm.Bull.)，２１，２１４６
／１９７３参照）を実施例１３.２と同様にｐ−メトキ
シベンゼンジアゾニウム塩と反応させる。得られたアゾ
化合物４ｇをジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解
し、β，β’−ジブロモジエチルエーテル５.３３ｇお
よび５５％水素化ナトリウム２ｇと混合する。反応混合
物を室温で１.５時間撹拌し、水および酢酸エチルを添
加する。有機相を分離し、水性相を再度酢酸エチルで抽
出する。合した有機相を乾燥し、蒸発させる。残渣をヘ
キサンでトリチュレートする。３−（４−メトキシフェ
ニル）−アゾ−２−モルホリノヒドラゾ［１，５−ａ］
ピリジン（Ｒｆ＝０.７；シリカゲル、酢酸エチル／塩
化メチレン １：１ ｖ／ｖ）４.７５ｇを得る。
【０１２１】該アゾ化合物を実施例１３.３と同様に氷
酢酸中の亜鉛で還元し、精製し、 tert−ブトキシカル
ボニル基をエタノール中の塩酸で切断する。表記化合物
２.４３ｇを得る。融点１０５〜１１０℃（分解） Ｒｆ＝０.４（シリカゲル、酢酸エチル）
【０１２２】実施例３３ 水性溶液中の過酸化水素の測定 試薬溶液 ：溶液Ａ ペルオキシダーゼ１２ｍｇ（＝３０００Ｕ） ０.１Ｎリン酸緩衝液１ｍｌ、ｐＨ８溶液Ｂ ２，４，６−トリブロモヒドロキシ安息香酸５３.６ｍ
ｇ ０.１Ｎリン酸緩衝液１ｍｌ、ｐＨ８溶液Ｃ （公開された欧州特許Ａ−０１７５２５０号のごとくに
調製した）Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノメタンホス
ホン酸塩酸塩３２.１ｍｇ ０.１Ｎリン酸緩衝液１ｍｌ、ｐＨ８ 本発明により使用可能なピラゾロ誘導体４.８×１０-7
モルを、少量のメタノール、アセトンまたはジメチルホ
ルムアミドの助けにより０.１Ｎリン酸緩衝液（ｐＨ
８）約５〜９ｍｌに溶解する。これに、溶液Ａ５０μｌ
および、所望のカップラーに応じ、溶液ＢまたはＣいず
れか２００μｌを添加する。最後に、水中の過酸化水素
の０.０１２モル溶液２０μｌを添加し、次いで、緩衝
液で１０ｍｌとし、溶液を十分混合する。該溶液を１ｃ
ｍキュベット中で測定する。以下の表１に、得られた発
色物質のλmaxにおける波長および吸光度を示す。 表 １ 実施例Ｎｏ カップリング成分 カップリング成分 からの物質 ＴＢＨＢ1) アニリン2) λmax［ｎｍ］ ext3) λmax［ｎｍ］ ext3) １ ５６８ ６９３００ ６２０ ７８２００ ２ ５３６ １８０００ ５７８ １２６００ ３ ６２２ ２８９００ ６５７ ３４８００ ４ ５７２ ３０４００ ６１３ ３５６００ ５ ５５７ ３６３００ ５８７ ４１９００ ６.１ ５６８ ３９３００ ６１５ ４８８００ ６.２ ６２８ １９４００ ６５８ ２３０００ ６.３ ６０２ ２２２００ ６３４ ３２６００ ６.４ ５８７ ７６００ ６２８ １３３００ ７ ６２６ ３０１００ ６７４ １１３３００ ８ ６１３ １３７００ ６３８ ２４２００ ９ ６１７ ４５２００ ６６８ ５５５００ １０ ６１３ ３９６００ ６５２ ５３３００ １１ ５０４ １０２００ ５３９ １２６００ １２ ５４２ ３９６００ ５９６ ４２０００ １３ ６１２ ２５０００ ６５７ ３２６００ １４ ５７７ ４２４００ ６２３ ３９３００ １５ ５９４ ３４４００ ６３８ ３４０００ １６ ５９２ ３４２００ ６３８ ２７４００ １７ ５７２ ５３１００ ６０６ ７４６００ １８ ６３５ ３１６００ ６７５ ８４６００ １９ ６１３ ２２６７０ ６５０ １８１６０ ２０ ６３９ ２１ ５８８ ７６２９０ ６３３ ９４１５０ ２２ ６０７ ９３００ ６４８ ４２３５０ ２３ ６３８ ６１５００ ６５８ ６６９００ ２４ ６２９ １７９５０ ６６０ ２８８５０ ２６ ６３１ ３４６２０ ６８３ ３５２２０ ２７ ５５２ ２８９４０ ５８５ ３９４５０ ２８ ５６４ ２４２１０ ６０４ ４１７６０ ２９ ６１３ ２４８７０ ６４８ ３７７８０ ３０ ５９３ １３９９０ ６３１ ２２８５０ ３１.１ ５９０ ４０９７０ ６２３ ５１１７０ ３１.２ ５８７ ３６９５０ ６１９ ４６６２０ ３２ ６５６ ４８４５０ ７０９ １３４４２０ １）ＴＢＨＢ＝２，４，６−トリブロモ−３−ヒドロキ
シ安息香酸 ２）アニリン＝Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノメタン
スルホン酸塩酸塩 ３）ｅｘｔ＝吸光度［リットル／mole2]
【０１２３】実施例３４ クレアチニンの測定 ａ）指示薬系２，４，６−トリブロモ−３−ヒドロキシ
安息香酸／実施例４からの化合物 試薬Ｉ： １００ｍＭ トリス緩衝液、ｐＨ７.９ ２００ｍＭ 塩化カリウム ０.２５％ 洗剤（トリトンＸ １００R） ５ｍＭ コール酸ナトリウム １０ｍＭ 塩化アンモニウム ５ｍＭ 塩化マグネシウム １５ｍＭ ２，４，６−トリブロモ−３−ヒドロキシ安
息香酸 １５Ｕ／ｍｌ クレアチニンイミノヒドロラーゼ（E.C.
3.5.4.21) ０.５Ｕ／ｍｌ Ｎ−メチルヒダントイナーゼ（公開さ
れたドイツ国特許Ａ−３４０６７７０号） ３Ｕ／ｍｌ サクロシンオキシダーゼ（E.C.1.5.3.1） ３Ｕ／ｍｌ ペルオキシダーゼ（E.C.1,11.1.7）試薬ＩＩ： ２０ｍＭリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ６.０ １００ｍＭ ＡＴＰ 実施例４からの３ｍＭ化合物 ４０Ｕ／ｍｌ Ｎ−カルバモイルサクロシンヒドロラー
ゼ（公開されたドイツ国特許Ａ−３２４８１４５号）試料物質； 水性クレアチニン標準溶液（２〜２０ｍｇ／
ｄｌクレアチニン）テストバッチおよび実行： 波長 ５６９ｎｍ 層厚み １０ｍｍ 温度 ２５℃ インキュベーション時間 １０分ピペット操作 試薬Ｉ １.００ｍｌ 試薬ＩＩ ５０μｌ 試料 ２０μｌ 試薬ブランクに対する測定（試料としての標準溶液の代
わりに水）得られた結果を以下の表に示す。
【０１２４】
【０１２５】ｂ）指示薬系Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルア
ミノメタンホスホン酸（ＭＰＡ）／実施例４からの化合
物 試薬Ｉ ：１５ｍＭ２，４，６−トリブロモ−３−ヒドロ
キシ安息香酸の代わりに（公開された欧州特許Ａ−０１
７５２５０号）２ｍＭ ＭＰＡを用いる以外はａ）にお
ける試薬Ｉの場合と組成は同じ。試薬ＩＩ： ａ）における試薬ＩＩと同一の組成試料物質： 水性標準溶液（２〜２０ｍｇ／ｄｌクレアチニン）テストバッチおよび実行： 層厚み、温度、インキュベー
ション時間、ピペット操作および測定はａ）に同じ。 波長：６２０ｎｍ 結果を以下の表に示す。
【０１２６】 ｃ）指示薬系Ｎ−エチル−Ｎ−３−スルホ−２−ヒドロ
キシプロピル−ｍ−アニシジン（ＡＤＯＳ）／実施例４
からの化合物 試薬Ｉ： １５ｍＭの２，４，６−トリブロモ−３−ヒド
ロキシ安息香酸り代わりに２ｍＭ ＡＤＯＳ（ケム・フ
ァルム・ブル（Chem.Pharm.Bull.)，３０，２４９２／
１９８２参照）を用いる以外はａ）における試薬Ｉと同
一の組成。試薬ＩＩ： ａ）における試薬ＩＩと同一組成試料物質： 水性標準溶液（２〜２０ｍｇ／ｄｌクレアチ
ニン）テストバッチおよび実行： 層厚み、温度、インキュベー
ション時間、ピペット操作および測定はａ）におけるに
同じ。 波長：５９８ｎｍ 結果を以下の表に示す。
【０１２７】
【０１２８】実施例３５ テスト担体による血清または全血中のグルコースの測定 公開された欧州特許Ａ−００１６３８７号に従って、検
出に必要な試薬をフィルムコーティングマス中に入れ
る： ０.２モル／リットルのリン酸緩衝液、ｐＨ５.５ ０.２ミリモル／リットルの実施例３化合物 １.０ミルモル／リットルのアニリンメタンホスホン酸
（公開された欧州特許Ａ−０１７５２５０号による） １.０ＫＵ／リットルのグルコースオキシダーゼ １０.０ＫＵ／リットルのペルオキシダーゼ。
【０１２９】該フィルムマスを多孔性担体としての紙の
上に１５０μｍの層厚みでならす。フィルム形成には、
該マスを５０℃で約数分間乾燥のため放置する。フィル
ムに適用した血清または全血のグルコース濃度（０〜約
３５ミリモル／リットル）の測定には、約１分後、分光
光度計によって片面につきレミッションを測定する。以
下の表の値は、グルコース濃度の正確な測定が従前に作
成した検量線を介して容易に行えることを示す。
【０１３０】 値の表 グルコース（ｍｇ／ｄｌ） レミッション（％） ０ ９３ １１ ９１ １０３ ７１ ２０５ ５１ ３０２ ３９ ４００ ３１ ５０６ ２５ ５９８ ２１
【０１３１】実施例３６ 水性溶液における過酸化水素の測定 試薬溶液： １.７２ミリモル／リットルの実施例１９化合物 ２.０ミリモル／リットルのアニリンメタンホスホン酸
（公開された欧州特許Ａ−０１７５２５１０号による） １.２５ＫＵ／リットルのペルオキシダーゼ（テトラメ
チルベンジジンに関する活性測定） １００ミリモル／リットルのリン酸緩衝液、ｐＨ５.５
【０１３２】検量線の作成には、２.２８ｍｌのリン酸
緩衝液を１ｃｍキュベットに入れ、各場合、実施例２２
からの化合物の１００μlおよびアニリンメタンホスホ
ン酸、ならびに１０μｌのペルオキシダーゼ溶液をピペ
ットで入れる。濃度既知の過酸化水素溶液１０μｌの添
加によって試料溶液を得る。同容量のリン酸緩衝液の添
加によって参照溶液を得る。各々の場合、過酸化水素添
加の３０秒後、ウビコン（Uvikon)装置を用い、２５℃
におけるλmax＝６６０ｎｍにて用いる過酸化物の量の
関数として、酸化的カップリングにより形成された発色
物質の吸光度を測定する。
【０１３３】以下の表にまとめた値は、全測定範囲にわ
たるランバート−ベア則によるものである。回帰線の補
正係数は０.９９９０８５である。用いた過酸化水素溶
液は３０ｍｇ／ｄｌないし６００ｍｇ／ｄｌの診断関連
範囲におけるグルコース濃度に対応する。
【０１３４】 表 過酸化水素濃度の関数としてのカップリング生成物の吸光度値 過酸化水素（ミリモル／リットル） 吸光度 １.７４ ０.１３２ ３.４８ ０.２３２ ６.９６ ０.４４８ １０.４４ ０.６２２ １３.９２ ０.８５８ １７.４０ １.０５１ ２０.８８ １.２５３ ２４.３６ １.４６３ ２７.８４ １.６３５ ３１.３２ １.８４２ ３４.８０ ２.０６１
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｑ 1/54 6807−4Ｂ Ｇ０１Ｎ 21/77 Ｂ 31/00 Ｍ Ｕ 31/22 １２２ 33/50 Ｅ (72)発明者 ヨアヒム・ジーデル ドイツ連邦共和国8139ベルンリート、バイ ルハイマー・シュトラーセ10番 (72)発明者 ギュンター・フライ ドイツ連邦共和国6701エレールシュタッ ト、プファルツグラフェンシュトラーセ７ 番 (56)参考文献 特開 昭64−45385（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−74055（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−172982（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−104943（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−19769（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−188748（ＪＰ，Ａ) 特公 昭42−3174（ＪＰ，Ｂ１)

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 富電子芳香族化合物を一般式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、−Ｘ−Ｙ−は−Ｎ＝ＣＲ2−を意味し、ここ
    に、Ｒ2はアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキ
    ルチオ、フェニル、フェニルアルキル（これら各場合、
    所望により、ヒドロキシル、ジアルキルホスフィニル、
    カルボキシル、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ2、これらの酸残基の
    うちの１つの塩および／またはアルコキシカルボニルに
    よって置換されていてもよい）、アミノ（これは所望に
    より、アルキル基によって１回または２回置換されてい
    てもよく、該アルキル基は、所望により、ヒドロキシ
    ル、カルボキシルおよび／またはアルコキシカルボニル
    基によって１回またはそれ以上の回数置換されていても
    よく、ここに、アミノが２個のアルキル基によって置換
    されている場合、これらの基は結合して環を形成でき、
    該環には、アミノ基の窒素原子とは別に、所望により酸
    素、硫黄またはさらに窒素原子が介在していてもよく、
    あるいはアミノは所望により１または２個のアシル基、
    アルコキシ−および／またはフェニルアルコキシカルボ
    ニル基、Ｈ2Ｎ−ＣＯ−、アルキル−、フェニルアルキ
    ル−および／またはフェニルカルバモイル基によって置
    換されていてもよい）、あるいは水素、カルボキシル、
    アルコキシカルボニル、カルボキシアミドまたはハロゲ
    ンであり、およびＺは−ＮＲ3−Ｎ＝Ｎ−を意味し、こ
    こにＲ3はアルキルまたはフェニルアルキルであるか、
    あるいはＺは、窒素原子からの、または炭素原子および
    可能な場合は１個もしくはそれ以上の窒素もしくは硫黄
    原子からの３〜５員の不飽和鎖であり、ここに、当該炭
    素原子は所望によりアルキル、アルコキシ、アルキルチ
    オ、ヒドロキシル、フェニルアルキル、フェニル、カル
    ボキシル、カルボキシアミド、アルコキシカルボニル、
    シアノ、アミノ（これは、所望により、アルキル基によ
    って１回または２回置換されていてもよく、当該アルキ
    ル基は、所望により、ヒドロキシル、カルボキシルおよ
    び／またはアルコキシカルボニル基によって１回または
    それ以上の回数置換されていてもよい）、またはハロゲ
    ンによって置換されていてもよく、ここに、二重結合を
    介して結合していない窒素原子はアルキルまたはフェニ
    ルアルキルによって置換されており、あるいは２個の隣
    接鎖置換基は所望によりアルキレン基を形成していても
    よく、当該アルキレン基は所望によりフェニルで置換さ
    れまたはフェニルと縮合していてもよい］ で示されるピラゾロ誘導体あるいは対応する互変異性体
    またはその塩である複素環化合物と酸化的にカップリン
    グさせることを特徴とする過酸化水素、過酸化水素形成
    系、ペルオキシダーゼまたは過酸化活性物質の比色定量
    法。
  2. 【請求項２】 該富電子芳香族化合物としてｐ−フェニ
    レンジアミンと酸化的にカップリングを起こし得る化合
    物群からの化合物を用いる請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 富電子芳香族化合物および複素環化合物
    を含有し、該複素環化合物が、請求項１記載のピラゾロ
    誘導体である、酸化的カップリングによる、過酸化水
    素、過酸化水素形成系、ペルオキシダーゼまたは過酸化
    活性物質の比色定量用試薬。
  4. 【請求項４】 該富電子芳香族化合物がｐ−フェニレン
    ジアミンと酸化的カップリングを起こし得る化合物類か
    ら選択される請求項３記載の試薬。
  5. 【請求項５】 酸化剤の存在下における複素環化合物と
    の酸化的カップリングによる富電子芳香族化合物の比色
    定量法であって、該複素環化合物として請求項１記載の
    ピラゾロ誘導体を用いる該比色定量方法。
  6. 【請求項６】 複素環化合物および酸化剤を含有し、該
    複素環化合物が請求項１記載のピラゾロ誘導体である、
    酸化的カップリングによる富電子芳香族化合物の比色定
    量用試薬。
  7. 【請求項７】 一般式（Ｉ'）： 【化２】 ［式中、−Ｘ'−Ｙ'は−Ｎ＝ＣＲ2'−を意味し、ここ
    に、Ｒ2'はアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキ
    ルチオ、フェニル、フェニルアルキル（これら各場合、
    所望により、ヒドロキシル、ジアルキルホスフィニル、
    カルボキシル、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ2、これらの酸残基の
    うちの１つの塩および／またはアルコキシカルボニルに
    よって置換されていてもよい）、アミノ（これは所望に
    より、アルキル基によって１回または２回置換されてい
    てもよく、該アルキル基は、所望により、ヒドロキシ
    ル、カルボキシルおよび／またはアルコキシカルボニル
    基によって１回またはそれ以上の回数置換されていても
    よく、ここに、アミノが２個のアルキル基によって置換
    されている場合、これらの基は結合して環を形成でき、
    該環には、アミノ基の窒素原子とは別に、所望により酸
    素、硫黄またはさらに窒素原子が介在していてもよく、
    あるいはアミノは所望により１または２個のアシル基、
    アルコキシ−および／またはフェニルアルコキシカルボ
    ニル基、Ｈ2Ｎ−ＣＯ−、アルキル−、フェニルアルキ
    ル−および／またはフェニルカルバモイル基によって置
    換されていてもよい）、あるいは水素、カルボキシル、
    アルコキシカルボニル、カルボキシアミドまたはハロゲ
    ンであり、およびＺ'は−ＮＲ3'−Ｎ＝Ｎ−を意味し、
    ここにＲ3'はアルキルまたはフェニルアルキル基である
    か、あるいはＺ'は、窒素原子からの、または炭素原子
    および所望により１個もしくはそれ以上の窒素もしくは
    硫黄原子からの３〜５員の不飽和鎖であり、ここに、該
    不飽和鎖のすべての炭素原子は二重結合の一部であっ
    て、ここに、炭素原子は所望によりアルキル、アルコキ
    シ、アルキルチオ、ヒドロキシル、フェニルアルキル、
    フェニル、カルボキシル、カルボキシアミド、アルコキ
    シカルボニル、シアノ、アミノ（これは、所望により、
    １個または２個のアルキル基によって置換されていても
    よく、当該アルキル基は、所望により、ヒドロキシル、
    カルボキシルおよび／またはアルコキシカルボニル基に
    よって１回またはそれ以上の回数置換されていてもよ
    い）、またはハロゲンによって置換されていてもよく、
    ここに、二重結合によって結合していない窒素原子はア
    ルキルまたはフェニルアルキルによって置換されてお
    り、あるいは２個の隣接鎖置換基は所望によりアルキレ
    ン基を形成していてもよく、当該アルキレン基は所望に
    よりフェニルで置換されまたはフェニルと縮合していて
    もよく、 但し、ａ）Ｒ2'がアルキルまたはフェニルであってＺ'
    が４個の炭素原子の不飽和鎖である場合、Ｚ'は置換さ
    れていなくはなく、かつアルキル、アルコキシまたはハ
    ロゲンによって置換されておらず、 ｂ）Ｚ'が３個の炭素原子および鎖の端部上の１個の窒
    素原子の４員の不飽和鎖である場合、一般式（Ｉ'）に
    おいて、Ｚ'を持つ環はピリミジン環を形成し、かつ１
    個またはそれ以上の炭素原子はアルキル、アルコキシ、
    アルキルチオ、ヒドロキシル、フェニル、アルコキシカ
    ルボニルまたはハロゲンによって置換されており、およ
    びＲ2'は水素原子またはメチル基でなく、および ｃ）Ｚ'が基： 【化３】 である場合、一般式（Ｉ'）において、Ｚ'を持つ環は
    １，２，４−トリアジン環を形成し、かつＲ2'はメチル
    基ではなく、 ｄ）Ｚ’はＮ−Ｃ−Ｎ−環ではなく、 ｅ）Ｚ’は一般式（Ｉ’）においてＺ’を持つ環が１，
    ３，５−トリアジン環を形成するようなＮ−Ｃ−Ｎ−Ｃ
    −環ではない］ で示されるピラゾロ誘導体あるいは対応する互変異性体
    またはその塩。
  8. 【請求項８】 以下の一般式（II'）ないし（XI’）： 【化４】 ［式中、Ｘ'−Ｙ'およびＲ3'は請求項７の定義に同じで
    あって、Ｒ4'、Ｒ5'、Ｒ6'およびＲ7'は、同一または異
    なり、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ア
    ルキルチオ、フェニルアルキル、フェニル、カルボキシ
    ル、アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、シア
    ノ、アミノ（これは、所望により、１個または２個のア
    ルキル基によって置換されていてもよく、当該アルキル
    基は、所望により、１個またはそれ以上のヒドロキシ
    ル、カルボニルおよび／またはアルコキシカルボニル基
    によって置換されていてもよい）、またはハロゲンであ
    り、または２個の隣接する基は所望によりアルキレン基
    を形成してもよく、当該アルキレン基は所望によりフェ
    ニルで置換されまたはフェニルと縮合していてもよい］
    で示される請求項７記載のピラゾロ誘導体あるいは対応
    する互変異性体またはその塩。
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