JPH07110867B2 - ハロゲン化複素環式化合物の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ポリハロゲン化複素環式化合物を脱ハロゲン
化して、該化合物から一部のハロゲン原子を選択的に残
したハロゲン化複素環式化合物を高収率で得る方法に関
する。

〔従来の技術と発明が解決しようとする問題点〕

特定位置にのみハロゲン置換した複素環式化合物は農薬
や医薬の中間体として広範囲に利用し得る有用な化合物
である。しかしながら、該複素環式化合物の合成方法は
現在まで極く一部の複素環式化合物についてしか研究さ
れておらず、しかも該合成に用いられる脱ハロゲン化剤
も極く限られた種類のものでしかなかった。

例えば、オーガニック・シンセシス・コレクティブボリ
ューム（Organic Synthesis Coll.Vol.）５巻、149頁に
は、トリブロムチオフェンに亜鉛３倍原子量、酢酸3.2
倍モル量を作用させ、３−ブロムチオフェンを収率89〜
90％で得る方法が記載されている。

また、アルキブ・ケミー（Arkiv.Kemi）７巻,267頁,195
4年には金属マグネシウムとエチルブロマイドとから予
めグリニャール試薬を調製し、次いで該試薬をトリブロ
ムチオフェンに作用させ、３−ブロムチオフェンを収率
51％で得る方法が記載されている。

これらの合成方法では脱ハロゲン化剤の選択性が悪く、
目的物の収率が悪い上に脱ハロゲン化剤が高価であり、
しかも、反応後の処理方法も極めて煩雑であった。ま
た、亜鉛やマグネシウムを含む廃液の処理にも問題があ
るため、工業的製造方法としては不向きであった。ま
た、比較的高収率であるオーガニック・シンセシス記載
の方法でも、副生成物として２−ブロムチオフェンが残
存し、目的物である３−ブロムチオフェン（沸点150
℃）と副生成物の２−ブロムチオフェン（沸点149℃）
との沸点が近似しているため、３−ブロムチオフェンを
分離精製することは至難の業であった。

〔問題を解決するための手段〕

本発明者らは特定位置にのみハロゲン置換した複素環式
化合物を選択性よく高収率で、しかも容易に製造する方
法について鋭意研究した。

その結果、鉄粉と無機塩基とを用いることにより、ポリ
ハロゲン化複素環式化合物から特定位置にのみハロゲン
置換した複素環式化合物を選択性よく高収率で得ること
が可能であること及び、上記鉄粉として鉄と他の金属と
の混合物よりなる金属粉を用いることにより更に収率を
上げることができることを見い出し、本発明を完成させ
るに至った。

本発明は、ポリハロゲン化複素環式化合物と鉄粉及び無
機塩基とを水及び／又はアルコール中で反応させること
を特徴とするハロゲン化複素環式化合物の製造方法、及
びポリハロゲン化複素環式化合物を鉄と他の金属との混
合物よりなる金属粉（以下、鉄含有金属粉ともいう）及
び無機塩基とを水及び／又はアルコール中で反応させる
ことを特徴とするハロゲン化複素環式化合物の製造方法
である。

本発明において、原料として用いられるポリハロゲン化
複素環式化合物はいかなる合成法で得られた化合物も何
ら制限なく用いることができる。例えば、該ポリハロゲ
ン化複素環式化合物としては置換もしくは非置換の複素
環式化合物に結合した水素原子が同種又は異種の沃素原
子、臭素原子、塩素原子、フッ素原子により、２個以上
置換した複素環式化合物が挙げられる。上記の置換複素
環式化合物のハロゲン原子以外の置換基としては、ヒド
ロキシ基，メルカプト基，フェノキシ基，フェニルチオ
基，アミノ基，カルボキシ基，スルホニル基，シアノ
基，フェニル基，アルキル基，ヒドロキシアルキル基，
メルカプトアルキル基，アルケニル基，アルキニル基，
アルコキシ基，アルキルチオ基，アルキルスルホニル
基，アルコキシアルキル基，アルキルチオアルキル基，
ヘテロアリール基等が挙げられる。

該置換基であるアルキル基としては、メチル基，エチル
基,n−プロピル基,iso−プロピル,n−ブチル基,tert−
ブチル基等が挙げられる。また、該置換基であるヒドロ
キシアルキル基，メルカプトアルキル基，アルキルスル
ホニル基におけるアルキル基としては、上記アルキル基
の具体例が適宜用いられる。

また、アルケニル基の具体例としては、ビニル基，アリ
ル基,iso−プロペニル基,2−ブテニル基,3−ブテニル基
等が、アルキニル基の具体例としては、エチニル基,2−
プロピニル基等が、アルコキシ基の具体例としては、メ
トキシ基，エトキシ基,n−プロポキシ基,tert−ブトキ
シ基,n−ペントキシ基等が、アルキルチオ基の具体例と
してはメチルチオ基，エチルチオ基,n−プロピルチオ
基,iso−プロピルチオ基,n−ブチルチオ基,tert−ブチ
ルチオ基等が、アルコキシアルキル基の具体例としては
メトキシメチル基，メトキシエチル基，エトキシエチル
基,n−プロポキシメチル基,tert−ブトキシエチル基等
が、アルキルチオアルキル基の具体例としてはメチルチ
オメチル基，メチルチオエチル基，エチルチオメチル
基，エチルチオエチル基,n−プロピルチオエチル基等
が、ヘテロアリール基の具体例としては、フリル基，チ
エニル基，ピロリル基，イミダゾリル基，ピラゾリル
基，ピリジル基，ベンゾフリル基，インドリル基，キノ
リル基，ピラジニル基，ピリミジル基，ピリダジル基，
キノキサリニル基，チアゾリル基，ベンゾチアゾリル
基，イソオキサゾリル基等がそれぞれ挙げられる。

本発明で好適に用いられるポリハロゲン化複素環式化合
物を更に具体的に示せば、2,4−ジブロモ−３−メトキ
シチオフェン,3−ブロモ−５−クロロチオフェン,2,4−
ジクロロ−３−エトキシフラン,2,3−ジクロロ−５−フ
ェニルフラン,3−ブロモ−1,4−ジメチル−２−ヨード
ピロール,2,3,5−トリブロモピロール,3,4−ジクロロ−
５−メチルピラゾール,3,4,5−トリクロロピラゾール,
2,4−ジブロモ−１−メチルイミダゾール,5−クロロ−
２−ヨードイミダゾール,4,5−ジブロモイミダゾール,5
−クロロ−2,4−ジブロモイミダゾール,2,4−ゾフルオ
ロオキサゾール,2,5−ジブロモ−４−エチルオキサゾー
ル,5−ブロモ−４−クロロオキサゾール2,5−ジクロロ
−４−フルオロオキサゾール,2,4−ジブロモチアゾー
ル,5−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−ヨードチアゾー
ル,3−クロロ−５−ヨード−1,2,4,−トリアゾール、２
−クロロ−３−フルオロ−６−（２−チエニル）ピリジ
ン,2,3,5−トリブロモピリジン,2,3−ジブロモ−5.6−
ジクロロピリジン,4−ブロモ−３−クロロピリダジン,5
−クロロ−３−ヨード−４−メチルチオピリダジン,3,
4,5−トリクロロピリダジン,4−クロロ−3,6−ジブロモ
ピリダジン,3,4,6−トリブロモピリダジン,2,4−ジブロ
モピリミジン,5−ブロモ−２−クロロピリミジン,2,4,5
−トリクロロピリミジン,2−クロロ−５−フルオロ−４
−メトキシピリミジン,2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル
ピリミジン,5−アミノ−2,3−ジクロロベンゾフラン,2,
3−ジクロロ−１−メチル−５−メルカプトインドール,
2,3,5−トリクロロイドール,2,3−ジブロモ−５−ヒド
ロキシベンゾチオフェン,2,3,5−トリブロモベンゾチオ
フェン,2,5,6−トリブロモベンゾイミダゾール,6−ジメ
チルアミノ−2,5−ジクロロベンズイミダゾール,2−ブ
ロモ−５−クロロベンゾチアゾール,2,5,6−トリクロロ
ベンゾチアゾール,2,6−ジブロモプリン,2−ブロモ−３
−クロロキノリン,2,3−ジクロロ−５−スルホキノリ
ン,2,5−ジブロモキノリン,1,4−ジブロモ−７−メチル
チオメチルキノリン,3,4−ジクロロ−７−エチルチオイ
ソキノリン,1,8−ジブロモイソキノリン,7−メトキシメ
チル−1,3,4−トリクロロイソキノリン,2,8−ジクロロ
キノキサリン,4−メチル−2,3,5−トリブロモチオフェ
ン等が挙げられる。

本発明に用いられる脱ハロゲン化剤は、鉄粉又は鉄と他
の金属との混合物よりなる金属粉（以下、鉄含有金属粉
ともいう）及び無機塩基である。即ち、本発明者らは鉄
粉と無機塩基とを組み合わせて脱ハロゲン化剤として使
用することにより、ポリハロゲン複素環式化合物からの
部分的なハロゲンの脱離を選択性よく、高収率で行うこ
とができること、及び該鉄粉としてこれに他の金属を混
合した混合物を用いることにより上記した反応において
選択性を維持しながら反応速度を著しく向上させること
ができることを見い出したのである。かかる他の金属と
しては、珪素，亜鉛，マンガン，スズ，アルミニウム，
銅等が挙げられる、鉄含有金属粉中のこれらの金属の含
有率は、一般に50容量％以下とすることが脱ハロゲン化
反応において高い選択性を発揮させることができ好まし
く、特に0.01〜30容量％，更に0.5〜20容量％の範囲が
好ましい。

また、鉄含有金属粉において、鉄と他の金属との混合形
態は特に制限されるものではない。例えば、鉄粉と上記
他の金属の１種又は２種以上の金属粉を単に混合したも
の、鉄と該他の金属の１種又は２種以上とを溶融混合し
て得られるもの、或いは鉄粉と上記溶融混合によって得
られる粉とを単に混合したものが一般的である。そのう
ち、溶融混合物を含むものは、ハロゲン化複素環式化合
物の収率の向上効果が優れているため特に好ましい。か
かる溶融混合した鉄含有金属粉の具体例としては、鋳鉄
粉，銑鉄粉，フェロシリコン等が挙げられる。

本発明において、鉄粉又は金属粉の粒子の大きさは粉状
もしくは粒状であれば特に制限されないが、反応性の面
で50〜800メッシュの範囲，好ましくは100〜500メッシ
ュの範囲であることが望ましい。

一方、無機塩基としては水酸化ナトリウム，水酸化カリ
ウム，水酸化リチウム等が挙げられる。

本発明において、上記した脱ハロゲン化剤を用いたポリ
ハロゲン化複素環式化合物の脱ハロゲン化反応は、水中
あるいはアルコール中又は水−アルコール混合溶媒中で
行われる。上記アルコールは、低級アルコールが好まし
く、その具体例としては、メタノール、エタノール、ｎ
−プロパノール、iso−プロパノール、tert−ブタノー
ル等が挙げられる。また、水とアルコールの混合割合は
水１部に対してアルコール0.01〜100部の範囲で用いら
れる。

本発明において、鉄粉又は鉄含有金属粉の使用割合は、
対象とするポリハロゲン化複素環式化合物のうち脱ハロ
ゲン化するハロゲン原子数ｎに対して、鉄原子に換算し
て１〜２倍原子が、また、無機塩基の使用割合は１〜５
倍モルが本発明の目的を達成するために好適である。ま
た、無機塩基は通常、反応溶媒である水、アルコールま
たは水−アルコール混合溶媒に予め溶解して用いればよ
い。

本発明を実施する際の反応手順は特に限定されるもので
はないが、一般にはポリハロゲノ化複素環式化合物に所
定量の溶媒を加え、続いて所定量の鉄粉又は鉄含有金属
粉を加えた後、所定量の溶媒に溶解した所定量の無機塩
基を加えるのが一般的である。

さらに、本発明を実施する際の反応温度は０〜200℃の
範囲、好ましくは30〜150℃の範囲で選択すればよい。
さらに、反応時間は１〜40時間の範囲内、好ましくは３
〜24時間の範囲内で選択すればよい。

さらに又、本発明で得られるハロゲン化複素環式化合物
の精製方法は特に限定されるものではない。一般には未
反応の鉄粉を主成分とする金属粉を別した後、油状分
を分離し、単蒸留することにより得られるが、場合によ
り水蒸気蒸留等の手段を用いてもよい。また、生成物の
物性に応じ、減圧蒸留、再結晶又はクロマトグラフィー
等の手段によっても精製することができる。

〈効果〉 本発明の方法によれば、従来の製造方法に比べて、脱ハ
ロゲン化反応の選択性及び反応率が著しく高いため、ポ
リハロゲン化複素環式化合物から、特定位置にのみハロ
ゲン置換したハロゲン化複素環式化合物を高収率で得る
ことができる。しかも、脱ハロゲン化試剤として、鉄粉
又は鉄含有金属粉を用いるため、後処理方法が簡単であ
り、しかも無機塩基を用いるため反応装置の腐食等もな
いなど工業的生産上多くの利点を有する製造方法を提供
するものである。また、３−ブロムチオフェンを製造す
る場合、本発明の製造方法と本発明者らにより提案した
特願昭60−286895に記載した、チオフェンから2,3,5−
トリブロムチオフェンを製造する方法とを併用すること
により、チオフェンから３−ブロムチオフェンを１ポッ
ト法で選択性よく、しかも高収率で得ることが可能であ
る。

本発明の方法が前記したように高い選択性及び反応率を
示す機構は明らかではないが、鉄粉又は鉄含有金属粉及
び無機塩基よりなる脱ハロゲン化剤が水及び／又はアル
コール溶媒中で、ポリハロゲン化複素環式化合物分子中
に存在するハロゲン原子−炭素原子結合のうちより結合
エネルギーの小さいハロゲン原子に選択的に作用するこ
とによるものと推定している。従って、一般には同種の
ハロゲン原子が置換したポリハロゲノ複素環式化合物の
場合、ヘテロ原子に隣接する炭素原子に結合したハロゲ
ン原子が脱ハロゲン化し易し傾向にあり、また、異種の
ハロゲン原子が置換したポリハロゲン化複素環式化合物
の場合、置換したハロゲン原子の種類により脱ハロゲン
化されるハロゲン置換位置が異なる場合もある。本発明
の方法により得られる特定位置にのみハロゲン置換した
ハロゲン化複素環式化合物の具体例としては、 2,4−ジブロモ−３−メトキシチオフェンから４−ブロ
モ−３−メトキシチオフェン、2,3−ジクロロ−５−フ
ェニルフランから、３−クロロ−５−フェニルフラン、
2,3,5−トリブロモピロールから３−ブロモピロール、
3,4−ジクロロ−５−メチルピラゾールから４−クロロ
−５−メチルピラゾール、2,4−ジブロモ−１−メチル
イミダゾールから４−ブロモ−１−メチルイミダゾー
ル、2,4−ジフルオロオキサゾールから４−フルオロオ
キサゾール、2,5−ジブロモチアゾールから４−ブロモ
チアゾール、2,3,5−トリブロモピリジンから3,5−ジブ
ロモピリジン、４−ブロモ−３−クロロピリジンから４
−ブロモピリダジン、2,4−ジブロモピリミジンから４
−ブロモピリミジン、５−アミノ−2,3−ジクロロベン
ゾフランから５−アミノ−３−クロロベンゾフラン、2,
3−ジクロロ−１−メチル−５−メルカプトインドール
から３−クロロ−１−メチル−５−メツカプトインドー
ル、2,3−ジブロモ−５−ヒドロキシベンゾチオフェン
から３−ブロモ−５−ヒドロキシベンゾチオフェン、2,
5,6−トリブロモベンズイミダゾールから5,6−ジブロモ
ベンズイミダゾール、２−ブロモ−５−クロロベンゾチ
アゾールから５−クロロベンゾチオアゾール、２−ブロ
モ−３−クロロキノリンから３−クロロキノリン、1,4
−ジブロモ−７−メチルチオメチルイソキノリンから４
−ブロモ−７−メチルチオメチルイソキノリン、2,8−
ジクロロキノキサリンから８−クロロキノキサリン等が
挙げられる。

〔実施例〕

以下、本発明をより具体的に説明するために実施例を挙
げるが、本発明はこれらの実施例に限定されるものでは
ない。尚、実施例において収率は、反応率×選択率によ
り表わすことができる。

実施例１ 攪拌器、冷却管を備えた1.0l−三つ口フラスコに2,3,5
−トリブロムチオフェン200g、メタノール200mlと第１
表に示す鉄粉又は鉄含有金属粉（鋳鉄粉）115.2gを加
え、油浴に設置した。次いで攪拌下、水300mlにKOH122.
7gを溶かした水溶液を徐々に添加した。添加後、油浴12
0℃で加熱還流した。一定の３−ブロムチオフェンの収
率となるまでに要する時間を測定した。結果を第１表に
示す。上記の各反応共に、反応終了後の生成物中には２
−ブロムチオフェンは全く存在せず、高い選択性を示し
た。

実施例２ 攪拌器、冷却管を備えた2.0l−三つ口フラスコにチオフ
ェン100gを加え、０℃の水浴に設置した。次いで、攪拌
下、臭素556.2gを徐々に添加し、添加後、水浴０℃で約
20時間攪拌して2,3,5−トリブロムチオフェンを得た。
続いて、水200mlと鉄粉219.3gを加え、さらに攪拌下、
水400mlにKOH253.7gを溶かした水溶液を徐々に添加し
た。添加後、油浴120℃で24時間加熱還流した。室温に
戻した後、水蒸気蒸留を行なうことにより３−ブロムチ
オフェンを184.3g得た。収率は原料チオフェンに対して
95.0％であった。該生成物中には２−ブロムチオフェン
は全く存在せず高い選択性を示した。

実施例３ 攪拌器、冷却管を備えた1.0l−三つ口フラスコに2,3−
ジブロムベンゾチオフェン200g、水200mlと鉄粉45.6g、
亜鉛末8.9gを加え油浴に設置した。次いで攪拌下、水40
0mlにNaOH51.7gを溶かした水溶液を徐々に添加した。添
加後、油浴120℃で17時間加熱還流した。室温に戻した
後、水蒸気蒸留を行い目的物である３−ブロムベンゾチ
オフェン138.6gを得た。収率は原料である2,3−ジブロ
ムベンゾチオフェンに対して98.5％であった。

実施例４ 実施例１に従い、第２表に示すポリハロゲン化複素環式
化合物を脱ハロゲン化剤として鉄粉又は鉄含有金属粉と
無機塩基とを用い、特定位置にのみハロゲン置換した複
素環式化合物を合成する反応を実施した。反応後、鉄粉
または鉄含有金属粉を別し、液を塩化メチレン300m
lで抽出し、抽出液を塩化カルシウムで乾燥後、常圧蒸
留して目的物を得た。該合成条件及び収率を第２表に示
す。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ポリハロゲン化複素環式化合物と鉄粉及び
   無機塩基とを水及び／又はアルコール中で反応させるこ
   とを特徴とするハロゲン化複素環式化合物の製造方法。
2. 【請求項２】ポリハロゲン化複素環式化合物と鉄と他の
   金属との混合物よりなる金属粉及び無機塩基とを水及び
   ／又はアルコール中で反応させることを特徴とするハロ
   ゲン化複素環式化合物の製造方法。
3. 【請求項３】金属粉中の他の金属成分の割合が50容量％
   以下である特許請求の範囲第２項記載の方法。
4. 【請求項４】金属粉が鉄と他の金属との溶融混合物であ
   る特許請求の範囲第２項記載の方法。