CN101823941A - 一种1-羟基-3，5-二甲基-4-氯苯的绿色工业化制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种1-羟基-3，5-二甲基-4-氯苯的绿色工业化制备方法，以水为溶剂，所使用的氯化剂为硫酰氯或者氯气，将底物1-羟基-3，5-二甲基苯通过多段温控的方式进行氯化反应。应用本发明的方法，不但可以避免使用价格昂贵、回收困难的催化剂；而且可以避免有机溶剂的使用，显著减少生产过程中的废气(有机溶剂的挥发)和废物(催化剂)的排放，使该产品的工业化生产更具有环境友好性和绿色性。
Description
技术领域
本发明涉及一种1-羟基-3，5-二甲基-4-氯苯的绿色工业化制备方法。
背景技术
1-羟基-3，5-二甲基-4-氯苯(又名：4-氯-3，5-二甲基苯酚，CAS编号：88-04-0，英文缩写：PCMX)是一种重要的微生物杀灭剂，作为抗菌剂、防霉剂、消毒剂，广泛应用于工业和化妆品行业，它对细菌，霉菌和大多数真菌有着优良的抑制作用。近年来，随着流行性疾病的肆虐，人们的健康意识越来越强烈，作为一种传统的低毒消毒剂，1-羟基-3，5-二甲基-4-氯苯也将有着更大的发展潜力，其结构式如下：
1-羟基-3，5-二甲基-4-氯苯是采用硫酰氯和1-羟基-3，5-二甲基苯进行亲电取代反应制备的。1866年，从Dubois用等摩尔的硫酰氯和熔融的苯酚进行反应开始，人类就知道了用硫酰氯选择性合成一氯苯酚类化合物(Z.F.Chem.705(1866))。但是，现代分析技术表明，上述反应的选择性与Dubois当时的想法并不一致，即在上述反应过程中，他认为对氯苯酚的选择性占主导地位。上个世纪中后期，这个反应的催化剂体系，包括二价硫化物和金属卤化物，在美国专利3920757中进行了介绍。W.D.Watson等人在该专利的例35中提供了一种用二苯硫醚和三氯化铁作为催化剂，用硫酰氯和1-羟基-3，5-二甲基苯进行反应制备PCMX的方法。该方法没有提到溶剂的使用，但是根据该专利权利要求一中的说法，是在液相条件下反应，因此可以推断是在熔融条件下反应的。反应后的结果是1-羟基-3，5-二甲基：1.9％；1-羟基-3，5-二甲基-4-氯苯：89.9％。专利没有提到提纯的方法，也没有产品纯度的描述，底物的转化率仅为98.1％，如果不用有机溶剂重结晶，产品很难达到98％以上。但其所使用的催化剂之一——二苯硫醚存在着价格较高，且回收困难的问题。
美国专利4245127重点介绍了使用有机硫化物和金属氯化物作为共催化剂，在惰性有机溶剂体系中氯化1-羟基-3，5-二甲基苯的方法该专利分别讨论了用噻酚和十二硫醇作为有机硫化物；三氯化铁、三氯化铝，以及四氯化钛作为金属氯化物组成共催化剂的体系，在四氯乙烯的溶剂体系中，对用硫酰氯和1-羟基-3，5-二甲基苯进行反应合成1-羟基-3，5-二甲基-4-氯苯的影响。该方法除了具有催化剂回收困难的缺点以外，而且还使用了毒性较大的有机溶剂，不但增加了生产成本，而且造成环境污染。
中国专利CN101085722A中提到一种基于US4245127的改进方法，即在反应过程中加入了一种或多种烷基醚类化合物作为共催化剂，较大的提高了对位产品的选择性。但是该方法依然没有解决催化剂的回收套用，及有机溶的使用问题。
因此，现有技术人员在对该反应进行改进时，均集中在如何选择催化剂及选择有机溶剂上，所产生的成本及环境污染居高不下。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术问题的缺陷，提出一种新的1-羟基-3，5-二甲基-4-氯苯工业化制备方法。应用该方法，不但可以避免使用价格昂贵、回收困难的催化剂；而且可以避免有机溶剂的使用，显著减少生产过程中的废气(有机溶剂的挥发)和废物(催化剂)的排放，使该产品的工业化生产更具有环境友好性和绿色性。
本发明的技术方案为：以水为溶剂，所使用的氯化剂为硫酰氯或者氯气，将底物1-羟基-3，5-二甲基苯通过多段温控的方式进行氯化反应。
所述的多段控温方式为：先在0～70℃下进行部分氯化反应；然后通过升温到75～100℃将由产物包裹的反应底物释放后继续进行氯化反应。
以上多段控温优选的方式为：先在15～55℃下进行部分氯化反应；然后通过升温到75～100℃将由产物包裹的反应底物释放后继续进行氯化反应。
所述的多段控温方式还可以为：先在0～70℃下进行部分氯化反应；然后通过升温到75～100℃将由产物包裹的反应底物释放，再降温至0～70℃之间进行继续进行氯化反应。重复多段温控步骤直至底物反应完全。
优选的方式为：先在15～55℃下进行部分氯化反应；然后通过升温到75～100℃将由产物包裹的反应底物释放，再降温至15～55℃之间继续进行氯化反应。重复多段温控步骤直至底物反应完全。
本发明的关健在于，发明人采用本领域的技术人员所没有采用过的方式，即以水作溶剂进行反应，且反应过程还可以达到无需添加任何催化剂即可达到较高的对位氯化选择性的良好效果。同时，经过发明人的反复实验和分析发现这主要是因为水分子和底物中的羟基形成分子间氢键，增加了邻位氯化的空间位阻，有效地抑制了副产品氯代和二氯代产物的产生，从而达到较高的对位选择性。而且这种选择性与温度的高低成负相关性。即在低温下底物和水之间的氢键更加稳定，空间位阻效应更加明显，因此对邻位产物的抑制更加有效。
另外，本发明人还发现，在用水作为反应溶剂是为了获得较佳的对位选择性，反应温度的控制比较关键。
由于底物的熔点在63-65℃之间，即在低温下(即低于底物的熔点)底物完全结晶析出。但是在水体系中，尽管底物出现结晶状态，但仍可通过搅拌，可以得到较佳的分散效果，给底物和硫酰氯之间提供了充分的接触机会，确保了反应的正常进行。
当反应进行到后阶段时，由于晶体表面的底物部分反应殆尽，且由于生成的产物熔点比底物更高，覆盖在底物外表面，阻断了内部底物和硫酰氯之间的反应，使得反应表现为单氯代产物和硫酰氯之间进行的多氯代反应，降低了目的产物的选择性。此时可以通过升高温度的办法，使产物熔化，从而将被包裹的底物释放，使得反应得以继续。
然而，根据之前反应温度对选择性的影响分析，以及底物和反应产物之间的熔点差别，本发明人进行了进一步的工艺设计，可进一步解决上面提到的“包裹”问题，使得反应不但可在低温下进行，还可以最大限度地提高对位产品的选择性。即是：1)通过升温熔化的方法，将包裹在产物内部的底物进行释放；2)通过降温重新结晶的方法，利用产物的熔点比底物高的特点，使产物先结晶而底物后结晶，从而使底物转移到结晶的外面，这时可再滴加硫酰氯进行反应。这样做的另外一个优点在于将产物包裹在晶核中，可以阻止其进行多氯代反应。
本发明的方法，是用水作为溶剂，通过多段温控反应，在不加任何催化剂和有机溶剂的条件下高选择性、高收率的制备1-羟基-3，5-二甲基-4-氯苯，并在不加任何有机溶剂的条件下进行提纯，制备合格产品，避免了生产过程中有机溶剂对环境的影响，并降低了成本。该方法可成功地应用于工业化生产，显著减少生产过程中的废气(有机溶剂的挥发)和废物(催化剂)的排放，使该产品的工业化生产更具有环境友好性和绿色性。
以下对本发明作进一步说明。
发明人研究发现，本发明用水作为反应的溶剂，优选的使用的水的量和底物1-羟基-3，5-二甲基苯的重量比可以在0.25∶1到10∶1之间；优选在1∶1到4∶1之间。通过水的作用，还可在反应过程中对反应物起到分散作用。
因此，在用水作为溶剂，用硫酰氯或者氯气与1-羟基-3，5-二甲基苯合成1-羟基-3，5-二甲基-4-氯苯过程中，较佳的温度控制方法如下：
1)先将水和底物1-羟基-3，5-二甲基苯混合，在0-70℃温度下(优选15-55℃)滴加硫酰氯、或者通入氯气反应；
2)当底物的转化率达到50-80％时，停止反应；
3)将反应溶液升温至75-100℃之间；
4)然后将反应溶液降温至0-70℃(优选15-55℃)之间，滴加硫酰氯，或者通入氯气进行反应；
5)通过重复2-4之间的步骤，直到底物反应完全为止。
通过上述操作，底物的转化率可达99.5％以上，1-羟基-3，5-二甲基-4-氯苯的选择性可达88％以上。
反应后的产品可以通过传统的分离方法进行分离提纯，如压滤、真空抽滤、离心、真空干燥等。
综上所述，采用本发明的方法制备1-羟基-3，5-二甲基-4-氯苯，与传统方法相比，避免了有机溶剂和催化剂的使用，提高了产品的收率。不但使生产成本更低，而且大大减少了生产过程中的三废排放，使该工艺更具有环境友好性。
具体实施方式
下面的实施实例解释了本发明，但并不限制本发明在其他方面的应用。
实施例1
500ml三颈瓶中加入122g3，5-二甲基苯酚(1.0mol)，然后加入366g自来水，启动搅拌，保温在15-25℃之间。在此温度下缓慢滴加108g硫酰氯(0.8mol)，滴加时间为4小时；滴加完毕后，升温至85℃待反应物融解后再滴加27g硫酰氯(0.2mol)。反应完毕后取下层有机相，用GC分析，结果为MX：0.45％；PCMX 84.57％；OCMX(邻氯代产物)：11.56％；DCMX(二氯代产物)：3.42％。将反应物料抽滤干燥后得125g白色结晶的产品，GC分析结果为：MX：0.25％；PCMX：99.00％；OCMX：0.25％；DCMX：0.50％。收率为79.9％(基于MX的摩尔收率)。
实施例2
500ml三颈瓶中加入122g3，5-二甲基苯酚(1.0mol)，然后加入366g自来水，启动搅拌，保温在25-35℃之间。在此温度下缓慢滴加81g硫酰氯(0.6mol)，滴加时间为4小时；滴加完毕后，升温至85℃后降温至25℃，再25-35℃滴加40.5g硫酰氯(0.3mol)；滴加完毕后，升温至85℃后降温至25℃，再25-35℃滴加13.5g硫酰(0.1mol)。反应完毕后取下层有机相，用GC分析，结果为MX：0.25％；PCMX 89.68％；OCMX(邻氯代产物)：8.19％；DCMX(二氯代产物)：1.88％。将反应物料抽滤干燥后得135g白色结晶的产品，GC分析结果为：MX：0.2％；PCMX：99.23％；OCMX：0.15％；DCMX：0.42％。收率为86.3％(基于MX的摩尔收率)。
实施例3
实验过程同实施例1，只是将滴加硫酰氯改为通入氯气，反应结束后取样分析，结果为：MX：0.46％；PCMX：86.48％；OCMX：10.65％；DCMX：2.41％。将反应物料抽滤干燥后得130g白色结晶的产品，GC分析结果为：MX：0.25％；PCMX：99.07％；OCMX：0.2％；DCMX：0.48％。收率为83％(基于MX的摩尔收率)。
比较试验1
500ml三颈瓶中加入122g3，5-二甲基苯酚(1.0mol)，加热至64℃溶解，在此温度下缓慢滴加135g硫酰氯(1.0mol)，滴加过程中体系固化，继续升温，保证体系在液态进行反应(否则无法搅拌)；滴加时间为4小时，滴加完毕后的温度为90℃。滴加完毕后，取样用GC分析，结果为MX：2.5％；PCMX78.92％；OCMX：14.7％；DCMX：3.88％。将反应物料冷却至20℃，抽率干燥后得108g棕色结晶的产品，GC分析结果为：MX：2.4％；PCMX：96.38％；OCMX：0.2％；DCMX：1.02％。收率为69％(基于MX的摩尔收率)。
比较试验2
500ml三颈瓶中加入122g3，5-二甲基苯酚(1.0mol)，然后加入366g四氯乙烯，启动搅拌，保温在15-25℃之间。在此温度下缓慢滴加135g硫酰氯(1.0mol)，滴加时间为4小时。反应完毕后样用GC分析，结果为MX：0.85％；PCMX 85.13％；OCMX：13.14％；DCMX：0.88％。将反应物料冷却至5℃，抽率干燥后得117g白色结晶的产品，GC分析结果为：MX：0.34％；PCMX：99.19％；OCMX：0.15％；DCMX：0.32％。收率为74.8％(基于MX的摩尔收率)。
比较试验3
500ml三颈瓶中加入122g3，5-二甲基苯酚(1.0mol)，然后加入366g四氯乙烯，然后加入0.61g无水三氯化铁，0.1g正十二硫醇；启动搅拌，保温在15-25度之间。在此温度下缓慢滴加135g硫酰氯(1.0mol)，滴加时间为4小时。反应完毕后样用GC分析，结果为MX：0.75％；PCMX 85.13％；OCMX：89.97％；DCMX：0.83％。将反应物料冷却至5℃，抽率干燥后得121g白色结晶的产品，GC分析结果为：MX：0.28％；PCMX：99.36％；OCMX：0.14％；DCMX：0.22％。收率为77.3％(基于MX的摩尔收率)。
Claims (10)
1.一种1-羟基-3，5-二甲基-4-氯苯的绿色工业化制备方法，其特征在于，以水为溶剂，所使用的氯化剂为硫酰氯或者氯气，将底物1-羟基-3，5-二甲基苯通过多段温控的方式进行氯化反应。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的多段控温方式为：先在0～70℃下进行部分氯化反应；然后通过升温到75～100℃将由产物包裹的反应底物释放后继续进行氯化反应。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的多段控温方式为：先在15～55℃下进行部分氯化反应；然后通过升温到75～100℃将由产物包裹的反应底物释放后继续进行氯化反应。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的多段控温方式为：先在0～70℃下进行部分氯化反应；然后通过升温到75～100℃将由产物包裹的反应底物释放，再降温至0～70℃之间继续进行氯化反应。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，重复多段温控步骤直至底物反应完全。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的多段控温方式为：先在15～55℃下进行部分氯化反应；然后通过升温到75～100℃将由产物包裹的反应底物释放，再降温至15～55℃之间进行继续进行氯化反应。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，使用的水的量和底物1-羟基-3，5-二甲基苯的重量比在0.25∶1到10∶1之间。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，使用的水的量和底物1-羟基-3，5-二甲基苯的重量比在在1∶1到4∶1之间。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的多段温控方式包括以下步骤，
1)先将水和底物1-羟基-3，5-二甲基苯混合，在0～70℃温度下进行氯化反应；
2)当底物的转化率达到50～80％之间时，停止反应；
3)将整个反应溶液升温至75～100℃之间使反应产物融解，从而将由产物包裹的底物释放；
4)然后将反应溶液降温至0～70℃之间，继续进行氯化反应；
5)通过重复2-4之间的步骤，直到底物反应完全。
10.根据权利要求1-9任一项所述的制备方法，其特征在于，在搅拌下加入硫酰氯或者氯气进行氯化反应。
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