JP4853987B2 - α−置換化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、特定の官能基、特に、電子吸引基を有する化合物の、該官能基に対するα位の炭素に結合される少なくとも１つの水素原子と置換して、アルキル基等を導入するα−置換化合物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アルキル化合物の所望の位置にアルキル基を導入する方法として、特開昭５６−１２７３２３号公報には、ニトリル基、カルボキシ基等、特定の基を有するアルキル化合物を、アルカリ金属アミド及びアルカリ金属アルコラートの混合物を無水有機溶媒に縣濁せた錯塩と反応させて一時的にカルバニオンを形成させ、カルバニオンを無水有機溶媒中でアルキルハライドと反応させることにより、α位の炭素にアルキル基を導入する方法が開示されている。
【０００３】
しかしながら、アルカリ金属アミド及びアルカリ金属アルコラートの錯塩の作用により、特定の官能基に対するα位の炭素をアニオン化して、アルキル基を導入する方法は、高収率で目的物を得ることができるが、反応後、洗浄等、後処理が困難である等の問題があった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、ニトリル基等の電子吸引基に対するα位の炭素に結合する水素原子と置換して、目的とするアルキル基を容易に導入することができ、しかも、後処理が容易であるα−置換化合物の製造方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、無水有機溶媒中アミンと、アルカリ金属アミド存在下で、ニトリル等の電子吸引基及びα位に水素を有する化合物に臭化−ｎ−プロピル等のアルキル化剤等を反応させることにより、容易にジメチルバレロニトリル等のα−置換化合物を高収率で得られることを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち本発明は、
（１）アルカリ金属アミドと、アミン又はクラウン化合物の無水有機溶媒中で、式（Ｉ）
【０００７】
【化４】
【０００８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2は、同一又は相異なってもよく、水素原子又はＣ１〜Ｃ２０の鎖状若しくは環状の炭化水素基を表し、結合して環を形成してもよく、Ｚは、ニトリル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、Ｎ−置換カルバモイル基、Ｎ−置換スルファモイル基、ホスホニル基、ニトロ基のいずれかを表す。）で表される化合物と、式（II）
Ｒ3Ｘ （II）
（式中、Ｒ3は、鎖状若しくは環状のＣ１〜Ｃ２０の炭化水素基を表し、Ｘは、ハロゲン原子、アリールスルホニルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基を表す。）で表される化合物とを反応させ、式（III）
【０００９】
【化５】
【００１０】
（式中、Ｒ１１は、式（Ｉ）におけるＲ１が水素のときは水素又は式（II）におけるＲ３を、水素以外のときは式（Ｉ）におけるＲ１を表し、Ｒ１２は、式（Ｉ）におけるＲ２が水素のときは水素又は式（II）におけるＲ３を、水素以外のときは式（Ｉ）におけるＲ２を表し、Ｒ３は、式（II）におけるＲ３と同じ基を表し、Ｚは、式（Ｉ）におけるＺと同じ基を表す。）で表される化合物を得ることを特徴とするα−置換化合物の製造方法に関する。
【００１１】
また、本発明は（２）式（Ｉ）における、Ｒ１、Ｒ２、式（II）におけるＲ３が、同一又は相異なってもよい直鎖若しくは側鎖を有する無置換若しくはハロゲン原子置換のＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、アリール基若しくはシクロアルキル基置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル基、又はこれらのアルキル基中に不飽和結合を有するアルケニル基若しくはアルキニル基を表すことを特徴とする上記（１）記載のα−置換化合物の製造方法に関し、（３）無水有機溶媒が、エーテル系溶剤であることを特徴とする上記（１）又は（２）に記載のα−置換化合物の製造方法に関し、（４）アルカリ金属アミドが式（IV）
【００１２】
【化６】
【００１３】
（式中、Ｒ４１、Ｒ４２はそれぞれ独立に水素原子、又は直鎖若しくは側鎖を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表し、Ｒ４１、Ｒ４２は結合して５員環又は６員環を形成してもよく、Ｍはアルカリ金属を表す。）で表されることを特徴とする上記（１）〜（３）のいずれかに記載のα−置換化合物の製造方法に関し、（５）アルカリ金属アミドとアミン、又はクラウン化合物とのモル比が１０：１〜１：１の範囲であることを特徴とする上記（１）〜（４）のいずれかに記載のα−置換化合物の製造方法に関する。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本発明のα−置換化合物の製造方法において用いられる式（Ｉ）で表される化合物は、所定の官能基を有し、官能基に対するα位の炭素（以下、α位炭素と称す。）に少なくとも１つの水素原子と、炭化水素基等が結合されたものであり、式中、Ｚは、ニトリル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、Ｎ−置換カルバモイル基、Ｎ−置換スルファモイル基、ホスホニル基、ニトロ基のいずれかの官能基を表す。アルコキシカルボニル基は炭素数１〜５の直鎖若しくは側鎖を有するアルキル基を有するものが好ましく、炭素数１〜５の直鎖若しくは側鎖を有するアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、t−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基等を具体的に例示することができる。このようなアルキル基を有するアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等を挙げることができる。また、Ｎ−置換カルバモイル基としては、同一又は相異なってもよいＣ１〜Ｃ３の直鎖アルキル基置換のものが好ましい。かかるＣ１〜Ｃ３の直鎖アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基を具体的に挙げることができる。Ｎ−置換カルバモイル基としては、具体的に、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ−ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−メチルエチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルカルバモイル基等を例示することができる。また、Ｎ−置換スルファモイル基としては、同一又は相異なってもよいＣ１〜Ｃ３の直鎖アルキル基置換のものが好ましい。かかるＣ１〜Ｃ３の直鎖アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基を具体的に挙げることができる。Ｎ−置換スルファモイル基としては、具体的に、Ｎ−メチルスルファモイル基、Ｎ−エチルスルファモイル基、Ｎ−ｎ−プロピルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−メチルエチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルスルファモイル基等を例示することができる。更に、ホスホニル基としては、ホスホリル基も含まれる。
【００１５】
また、式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ2は同一又は相異なってもよく、水素原子又はＣ１〜Ｃ２０の鎖状若しくは環状の炭化水素基を表し、結合して環を形成してもよい。かかるＲ1、Ｒ2としては、直鎖又は側鎖を有するＣ１〜Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ２０のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ２０のアルキニル基、Ｃ３〜Ｃ２０の脂環式炭化水素基、又はＣ６〜Ｃ２０の芳香族炭化水素基を挙げることができる。具体的には、アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｓ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｓ−ヘキシル基、１，１−ジメチル−ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−トリデシル基、ｎ−イコシル基等Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル基を挙げることができ、アルケニル基として、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、１−オクテニル基等Ｃ２〜Ｃ２０のアルケニル基を挙げることができ、アルキニル基として、エチニル基、プロパルギル基、１−メチル−プロピニル基、１−ブチニル基等Ｃ２からＣ２０のアルキニル基を挙げることができ、脂環式炭化水素基として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、１−メチルシクロペンチル基、１−メチルシクロヘキシル基、１−アダマンチル基、１−メチルアダマンチル基、２−アダマンチル基、２−メチル−２−アダマンチル基、ノルボルニル基等Ｃ３〜Ｃ２０の脂環式炭化水素基を挙げることができ、芳香族炭化水素基として、フェニル基、１−ナフチル基、９−アントリル基等Ｃ６〜Ｃ２０の芳香族炭化水素基を挙げることができる。また、Ｒ1、Ｒ2とが結合して上記の例示したものと同様の環を形成したものであってもよい。
【００１６】
また、上述のＲ1、Ｒ2の置換基各々は、適当な炭素上の位置にさらに置換基を有することができる。かかる置換基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、ビニル基、アリル基、２−プロペニル基、プロパルギル基、フェニル基、３，４−ジメチルフェニル基等のＣ１〜Ｃ２０炭化水素基や、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であるハロゲン原子を例示することができる。更に、Ｒ1、Ｒ2の置換基として、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、シクロヘキシルカルボニル基、ベンゾイル基等のＣ２〜Ｃ２０のアシル基や、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等のＣ２〜Ｃ２０のアルコキシカルボニル基や、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、フェノキシ基、４−クロロフェノキシ基、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基等のＣ１〜Ｃ２０のアルコキシ基や、ジメチルアミノ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基等のアミノ基や、メチルチオ基、フェニルチオ基、２−ピリジルチオ基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基等のチオ基等や、２−ピリジルカルボニル基、ニトリル基、ニトロ基等を例示することができる。
【００１７】
これら置換基を有するＲ1、Ｒ2の具体例としては、クロロメチル基、フルオロメチル基、ブロモメチル基、ジクロロメチル基、ジフロロメチル基、ジブロモメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、トリブロモメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基等のハロアルキル基や、トリフルオロエテニル基、２，２−ジフロロエテニル基等のハロアルケニル基や、メトキシメチル基、メトキシエチル基、フェノキシメチル基等のアルコキシアルキル基や、メチルチオメチル基、フェニルチオメチル基等のアルキルチオアルキル基またはアリールチオアルキル基や、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、フェネチル基等のアラルキル基等の置換フェニル基等を例示することができる。
【００１８】
更に、好ましくは、Ｒ1、Ｒ2は、同一又は異なってもよい直鎖若しくは側鎖を有する無置換若しくはハロゲン原子置換のＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、アリール基若しくはシクロアルキル基置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル基、又はこれらのアルキル基中に不飽和結合を有するアルケニル基若しくはアルキニル基である。上記Ｃ１〜Ｃ１２の直鎖又は側鎖を有する無置換アルキル基としては、前記Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖又は側鎖を有するアルキル基として例示したもののうちＣ１〜Ｃ１２のものであり、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、ｓ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｓ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−デシル基、ｎ−ドデシル基等が挙げられる。また、これらのアルキル基中に不飽和結合を有するものも好ましいものであり、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、１−オクテニル基等Ｃ２〜Ｃ１２のアルケニル基を挙げることができ、アルキニル基として、エチニル基、プロパルギル基、１−メチル−プロピニル基、１−ブチニル基等Ｃ２からＣ１２のアルキル基の何れかの位置に１以上の不飽和結合を有するものを挙げることができる。また、ハロゲン原子置換のアルキル基としては、これらのアルキル基の水素原子を、臭素、塩素等のハロゲン原子１つ以上で置換したものを例示することができる。置換ハロゲン原子が２以上の場合、同種のハロゲン原子に限定するものではなく、異種のハロゲン原子であってもよい。
【００１９】
また、上記アリール基又はシクロアルキル基置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル基におけるアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、t−ブチル基等を例示することができる。また、これらのアルキル基中に不飽和結合を有するものであってもよく、ビニル基、１−プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基等、アルキル基の何れかの位置に二重結合を有するものや、二重結合を２以上有する１，３−ブタジニル基等を例示することができる。また、アリール基又はシクロアルキル基置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル基におけるアリール基としては、フェニル基、１−ナフチル基、９−アントラニル基等を例示することができ、シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等を例示することができ、更に、これらの基に不飽和結合を有する１−シクロペンテニル基、１−シクロヘキセニル基等を挙げることができる。
【００２０】
このようなアリール基置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル基としては、ベンジル基、α−メチルベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、フェネチル基、３−フェニル−ｎ−プロピル基等を例示することができ、またこれらのアルキル基中に不飽和結合を有するものとして、スチリル基、シナミル基等を例示することができる。また、シクロアルキル基置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル基としては、シクロプロピルメチル基、２−シクロヘキシルエチル基等を例示することができ、これらのアルキル基中に不飽和結合を有するものとして、２−シクロプロピルビニル基、３−シクロヘキシル−１−プロペニル基等を例示することができる。
【００２１】
式（Ｉ）で表される化合物は、α位炭素に少なくとも１つの水素原子が結合されたものであり、かかる式（I）で表される化合物として具体的には、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル、イソバレロニトリル、２−メチルブチロニトリル、酢酸、プロピオン酸、ｎ−酪酸、イソ酪酸、ｎ−吉草酸、イソ吉草酸、カプロン酸、酢酸メチル、酢酸エチル、プロピオン酸エチル、ｎ−酪酸エチル、ｎ−酪酸イソプロピル、ｎ−酪酸−ｎ−プロピル、イソ吉草酸−ｎ−プロピル、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオン酸アミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルイソ酪酸アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｎ−吉草酸アミド、Ｎ−メチルエタンスルホンアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンスルホンアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパンスルホンアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｎ−ブタンスルホンアミド、メチルホスホニル、エチルホスホニル、ｎ−プロピルホスホニル、バレロホスホニル、イソバレロホスホニル、２−メチルブチロホスホニル、フェネチルホスホニル、オクチルオキシホスホニル、フェネチルオキシホスホニル、ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロイソプロパン、ニトロ−ｔ−ブタン等を例示することができる。
【００２２】
式（II）で表される化合物の式（II）中のＲ3は、Ｃ１〜Ｃ２０の鎖状若しくは環状の炭化水素基であり、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ１２の直鎖若しくは側鎖を有する無置換若しくは置換基を有するアルキル基、アリール基若しくはシクロアルキル基置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル基、又はこれらのアルキル基中に不飽和結合を有するアルケニル基、アルキニル基である。これらのＣ１〜Ｃ２０の炭化水素基としては、上記式（Ｉ）のＲ1、Ｒ2におけるＣ１〜Ｃ２０の炭化水素基と同様のものを挙げることができ、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル基、これらのアルキル基中に不飽和結合を有するアルケニル基、アルキニル基として、上記式（I）のＲ1、Ｒ2におけるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基と同様のものを挙げることができる。Ｒ3はＲ1、Ｒ2とは独立しており、Ｒ1、Ｒ2のそれぞれと同一、又は相異なっていてもよい。このようなＲ3として具体的に、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、t−ブチル基等の直鎖若しくは側鎖を有するアルキル基や、これらのアルキル基中に不飽和結合を有するものとして、ビニル基、１−プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、２−ペンテニル基、１，３−ブタジニル基等のアルケニル基や、エチニル基、プロパギル基等のアルキニル基を例示することができる。
【００２３】
また、アリール基を有するアルキル基として、ベンジル基、α−メチルベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、フェネチル基等を例示することができ、これらのアリール基置換のアルキル基中に不飽和結合を有するものとして、シナミル基等を例示することができる。また、シクロアルキル基を有するアルキル基として、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシルエチル基等のシクロアルキル基等を挙げることができる。
【００２４】
更に、これらの基が置換基を有する場合、例えば、クロロメチル基、フルオロメチル基、ブロモメチル基、ジクロロメチル基、ジフロロメチル基、ジブロモメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、トリブロモメチル基、トリクロロメチル基、クロロエチル基、２，２−ジブロモエチル基等のハロアルキル基や、ハロアルケニル基、３−クロロ−２−プロペニル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、ベンジルオキシプロピル基、フェネチルオキシプロピル基等のアルコキシアルキル基、メチルチオメチル基、フェニルチオメチル基等のアルキルチオアルキル基、若しくはアリールチオアルキル基等を例示することができる。
【００２５】
また、式（II）中のＸはハロゲン原子、アリールスルホニルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基を表し、ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等の原子が挙げられ、このうち塩素、臭素が特に好ましい。アリールスルホニルオキシ基としては、フェニルスルホニルオキシ基、ｐ−トリルスルホニルオキシ基等が挙げられ、アルキルスルホニルオキシ基としては、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基等を例示することができる。
【００２６】
このような式（II）で表される化合物として、塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、臭化エチル、塩化プロピル、臭化プロピル等のハロゲン化アルキルや、臭化アリル、臭化−１−プロペン等のハロゲン化アルケンや、臭化プロパルギル等のハロゲン化アルキンを例示することができ、クロロメトキシエタン、ブロモメトキシ−ｎ−プロパン、２−クロロ−１−ベンジルオキシ−ｎ−プロパン、２−ブロモ−１−フェネチルオキシ−ｎ−プロピル等のハルゲン化エーテルを例示することができる。
更に、式（II）で表される化合物として、メタンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸エチル、メタンスルホン酸−ｎ−プロピル、メタンスルホン酸−ｎ−ブチル、エタンスルホン酸メチル、エタンスルホン酸エチル、エタンスルホン酸−ｎ−プロピル、エタンスルホン酸−ｎ−ブチル、ベンゼンスルホン酸メチル、ｐ−トルエンスルホン酸メチル、ベンゼンスルホン酸エチル、ｐ−トルエンスルホン酸エチル、ベンゼンスルホン酸プロピル、ｐ−トルエンスルホン酸プロピル等を例示することができる。
【００２７】
本発明のα−置換化合物の製造方法に使用されるアルカリ金属アミドは、式(IV)で表されるものが好ましい。式中、Ｍは、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム等のアルカリ金属、好ましくはリチウム、ナトリウム、カリウムを表す。
式（IV）中、Ｒ41、Ｒ42は、それぞれ独立に直鎖又は側鎖を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表し、Ｒ41、Ｒ42は、結合して５員環又は６員環を形成してもよい。直鎖又は側鎖を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、ｓ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−エチル−ｎ−ブチル基等を挙げることができる。
【００２８】
このようなアルカリ金属アミドとしては、具体的には、ナトリウムアミド、カリウムアミド、ナトリウムジエチルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムアミド、リチウムジメチルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムピロリジド、リチウムピペリジド、リチウム２，２，５，５−テトラメチルピペリジン等が挙げられる。
用いるアルカリ金属アミドの量は、式（Ｉ）で表される化合物に対して、導入されるＲ3官能基の数により異なり、例えば、導入されるＲ3官能基の数が１の場合、１．０〜３．０当量の範囲、導入されるＲ3官能基の数が２の場合、２．０〜６．０当量の範囲であるのが好ましい。
【００２９】
本発明のα−置換化合物の製造に使用されるアミンは、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン何れであってもよく、具体的には、第１級アミンとして、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、イソプロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｓ−ブチルアミン、ｔ−ブチルアミン、ｎ−ペンチルアミン、ｎ−ヘキシルアミン、ベンジルアミンや、第２級アミンとして、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジ−ｎ−プロピルアミン、ジ−イソプロピルアミンや、第３級アミンとして、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、テトラメチレンジアミン、２，６−ルチジン、３，５−ルチジン、γ−コリジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン、６−ジブチルアミノ−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン、トリエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等を挙げることができる。
【００３０】
アルカリ金属アミドと共に用いられるクラウン化合物は、ポダンド、コランド、クリプタンド、キャビタンド等何れの配位子を有するクラウンエーテルであってもよく、アザクラウン、チアクラウン等も適用できる。好ましくは、１８−クラウン−６、１５−クラウン−５等のクラウンエーテルを挙げることができる。
【００３１】
本発明に用いられるアルカリ金属アミドと、アミン又はクラウン化合物の組合せは、特に制限されないが、アルカリ金属アミドと１級アミンの組合せが特に好ましく、具体的には、ナトリウムアミドとｔ−ブチルアミン、ナトリウムアミドとイソプロピルアミン等を例示することができる。
用いるアルカリ金属アミドに対するアミン又はクラウン化合物のモル比（アルカリ金属アミド／アミン）は、１〜１０の範囲が好ましく、特に１〜３の範囲が収率上好ましい。前記モル比が１より小さい場合、また、１０より大きい場合の何れの場合も収率の低下がみられる。
【００３２】
本発明のα置換化合物の製造に使用される無水有機溶媒としては、上記アルカリ金属アミドやアミンを縣濁又は溶解させ、式（Ｉ）で表される化合物と、式（II）で表されるアルキルハライドとを溶解あるいは縣濁せしめるものであればいずれのものも適用することができるが、エーテル系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒が好ましく、具体的には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、アニソール、トルエン、ベンゼン、クロルベンゼン等を例示することができ、これらの１種又は２種以上を混合して使用することができる。
【００３３】
式（Ｉ）で表される化合物と、式（II）で表されるアルキルハライド等とを出発物質として得られるα−置換化合物は、式（III）で表され、式中、Ｒ11は、式（Ｉ）におけるＲ1が水素のときは水素又は式（II）におけるＲ3を、水素以外のときは式（Ｉ）におけるＲ1を表し、Ｒ12は、式（Ｉ）におけるＲ2が水素のときは水素又は式（II）におけるＲ3を、水素以外のときは式（Ｉ）におけるＲ2を表し、Ｒ3は、式（II）におけるＲ3と同じ基を表し、Ｚは、式（Ｉ）におけるＺと同じ基を表す。即ち、式（III）で表されるα−置換化合物は、式（Ｉ）で表される化合物のα位の炭素に結合される水素原子が、式（II）で表される化合物のＲ3で表されるアルキル基と置換して得られるものであり、式（III）で表されるα−置換化合物は、出発物質の式（Ｉ）で表される化合物のα位の炭素に水素原子が２つ結合されている場合（Ｒ1又はＲ2のいずれか１つが水素原子の場合）、１つ又は２つの水素原子がＲ3で表されるアルキル基で置換されたもの、α位の炭素に水素原子が３つ結合されている場合（Ｒ1及びＲ2が水素原子の場合）は、１つ、２つ又は３つの水素原子がＲ3で表されるアルキル基で置換されたものとなる。
【００３４】
本発明の操作手順として具体的には、（１）アルカリ金属アミドとアミン又はクラウン化合物を無水有機溶媒中で混合し、この混合溶液を式（I）及び（II）で表される化合物の無水有機溶液中に添加する方法、（２）アルカリ金属アミドとアミン又はクラウン化合物を無水有機溶媒中で混合し、この混合溶液に式（I）及び（II）で表される化合物の無水有機溶媒溶液を添加する方法、（３）アルカリ金属アミドとアミン又はクラウン化合物を無水有機溶媒中で混合し、この混合溶液に式（I）で表される化合物の無水有機溶媒溶液及び（II）で表される化合物の無水有機溶媒溶液を同時に添加する方法、（４）アルカリ金属アミドとアミン又はクラウン化合物を無水有機溶媒中で混合し、この混合溶液に式（I）で表される化合物の無水有機溶媒溶液を添加し、ついで（II）で表される化合物の無水有機溶媒溶液を添加する方法、（５）アルカリ金属アミドの無水有機溶媒中に、式（I）及び（II）で表される化合物、及びアミン又はクラウン化合物の無水有機溶媒溶液を添加する方法、（６）アルカリ金属アミドの無水有機溶媒中に、式（I）で表される化合物の無水有機溶媒溶液を添加し、ついで式（II）で表される化合物及びアミン又はクラウン化合物の無水有機溶媒溶液を添加する方法等を例示することができる。式（I）及び（II）で表される化合物、アミン、クラウン化合物は、必要に応じて無水有機溶媒で希釈しないで用いることができる。
反応は、０〜７０℃の範囲で行うことが好ましく、特に、式（II）で表される化合物が、アルカリ金属アミドと接触する工程、例えば、上記（２）において、アルカリ金属アミドとアミン又はクラウン化合物を無水有機溶媒中に、式（I）及び（II）で表される化合物の無水有機溶媒溶液を添加する工程においては、なるべく低温で行なうことが好ましく、３０℃以下、更には２０℃以下で行なうことが好ましい。反応後、水等を徐々に加え、加水分解して官能基を中和若しくは酸性化して、式（III）で表される化合物を得ることができる。
【００３５】
【実施例】
以下に、実施例を掲げてこの発明を更に具体的に説明するが、この発明の範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
〔実施例１〕
ナトリウムアミド４．１ｇ（０．１０５ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３０ｍｌに懸濁させ、窒素雰囲気下、４５〜５０℃に昇温した。この懸濁液に、ＴＨＦ２０ｍｌにイソプロピルアミン２．１ｇ（０．０３５ｍｏｌ）を溶かした液を滴下した。滴下終了後、４５〜５０℃下に攪拌を更に９０分間続け、次いで反応媒体を２０℃に冷却した。
上記媒体中に、２０℃でイソブチロニトリル３．５ｇ（０．０５ｍｏｌ）及び臭化ｎ−プロピル８．０ｇ（０．０６５ｍｏｌ）を加えた後、温度を２０〜３０℃に３時間保持した。
反応液に水２０ｍｌを徐々に加え、加水分解し、ジエチルエーテル３０ｍｌを加え分液し、有機層を水３０ｍｌ、１Ｎ塩酸５０ｍｌ、水３０ｍｌ及び飽和食塩水４０ｍｌで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られたジメチルバレロニトリルの収率は８０％であった。結果を表１に示す。
尚、表１において、アルカリ金属アミド及びアミンの当量は、イソブチロニトリルの添加当量を１としたときの当量を示し、ジメチルバレロニトリルの収率の値は、硫酸マグネシウムで乾燥後の有機層のガスクロマトグラフィー分析値からイソブチロニトリル添加当量に対する値として求めた値を示す。
【００３６】
〔実施例２〜７〕
表１に示す所定量のアルカリ金属アミド、アミン又はクラウン化合物を用い、所定時間反応を行なう以外は実施例１と同様に行なった。その結果を表１にまとめて示す。
【００３７】
〔実施例８〕
リチウムアミド２．５ｇ（０．１０５ｍｏｌ）をＴＨＦ５０ｍｌに懸濁させ、窒素雰囲気下、イソブチロニトリル６．９ｇ（０．１ｍｏｌ）を滴下した。その後、３０〜４０℃に昇温し１時間攪拌を続けた。反応液を室温に戻し、ジイソプロピルアミン１１．０ｇ（０．１ｍｏｌ）を添加した。その後、臭化−ｎ−プロピル１３．５ｇ（０．１１ｍｏｌ）を滴下し、３０℃に５時間保持し、反応を完結させた。
反応液を２００ｍｌの水にあけ、ジエチルエーテル５０ｍｌで２回抽出し、有機層を水５０ｍｌで２回洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られたジメチルバレロニトリルの収率は５０％（純度９０％）であった。結果を表１に示す。
【００３８】
〔実施例９〜１１〕
表１に示す所定量のアルカリ金属アミド、アミンを用い、所定時間反応を行なう以外は実施例１と同様に行なった。その結果を表１にまとめて示す。
【００３９】
〔比較例１、２〕
表１記載の所定量の金属アミドを用い、アミンを添加しない以外は実施例１と同様に反応を行なった。その結果を表１に示す。
【００４０】
〔比較例３〕
表１記載の所定量の金属アミドを用い、アミンを添加しない以外は実施例８と同様に反応を行なった。その結果を表１に示す。
結果からも明らかなように、アルカリ金属アミドと共に、アミンまたはクラウン化合物を使用して反応を行うと、収率よく目的物を得ることができ、副生物の生成も少なく、後処理が容易であった。
【００４１】
【表１】
【００４２】
【発明の効果】
本発明のα置換化合物の製造方法によれば、アルカリ金属アミドと共に、アミンまたはクラウン化合物を用いたため、官能基を有する化合物のα位をアニオン化することができ、α位に導入したいアルキル基を有するアルキルハライド等を反応させ、アルキル基等を収率よく所定の量だけ導入することができる。また、用いたアミンは、後処理により容易に収集、再利用が可能であり、工業的製造方法としてその利用価値は高い。
【発明の属する技術分野】
本発明は、特定の官能基、特に、電子吸引基を有する化合物の、該官能基に対するα位の炭素に結合される少なくとも１つの水素原子と置換して、アルキル基等を導入するα−置換化合物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アルキル化合物の所望の位置にアルキル基を導入する方法として、特開昭５６−１２７３２３号公報には、ニトリル基、カルボキシ基等、特定の基を有するアルキル化合物を、アルカリ金属アミド及びアルカリ金属アルコラートの混合物を無水有機溶媒に縣濁せた錯塩と反応させて一時的にカルバニオンを形成させ、カルバニオンを無水有機溶媒中でアルキルハライドと反応させることにより、α位の炭素にアルキル基を導入する方法が開示されている。
【０００３】
しかしながら、アルカリ金属アミド及びアルカリ金属アルコラートの錯塩の作用により、特定の官能基に対するα位の炭素をアニオン化して、アルキル基を導入する方法は、高収率で目的物を得ることができるが、反応後、洗浄等、後処理が困難である等の問題があった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、ニトリル基等の電子吸引基に対するα位の炭素に結合する水素原子と置換して、目的とするアルキル基を容易に導入することができ、しかも、後処理が容易であるα−置換化合物の製造方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、無水有機溶媒中アミンと、アルカリ金属アミド存在下で、ニトリル等の電子吸引基及びα位に水素を有する化合物に臭化−ｎ−プロピル等のアルキル化剤等を反応させることにより、容易にジメチルバレロニトリル等のα−置換化合物を高収率で得られることを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち本発明は、
（１）アルカリ金属アミドと、アミン又はクラウン化合物の無水有機溶媒中で、式（Ｉ）
【０００７】
【化４】
【０００８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2は、同一又は相異なってもよく、水素原子又はＣ１〜Ｃ２０の鎖状若しくは環状の炭化水素基を表し、結合して環を形成してもよく、Ｚは、ニトリル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、Ｎ−置換カルバモイル基、Ｎ−置換スルファモイル基、ホスホニル基、ニトロ基のいずれかを表す。）で表される化合物と、式（II）
Ｒ3Ｘ （II）
（式中、Ｒ3は、鎖状若しくは環状のＣ１〜Ｃ２０の炭化水素基を表し、Ｘは、ハロゲン原子、アリールスルホニルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基を表す。）で表される化合物とを反応させ、式（III）
【０００９】
【化５】
【００１０】
（式中、Ｒ１１は、式（Ｉ）におけるＲ１が水素のときは水素又は式（II）におけるＲ３を、水素以外のときは式（Ｉ）におけるＲ１を表し、Ｒ１２は、式（Ｉ）におけるＲ２が水素のときは水素又は式（II）におけるＲ３を、水素以外のときは式（Ｉ）におけるＲ２を表し、Ｒ３は、式（II）におけるＲ３と同じ基を表し、Ｚは、式（Ｉ）におけるＺと同じ基を表す。）で表される化合物を得ることを特徴とするα−置換化合物の製造方法に関する。
【００１１】
また、本発明は（２）式（Ｉ）における、Ｒ１、Ｒ２、式（II）におけるＲ３が、同一又は相異なってもよい直鎖若しくは側鎖を有する無置換若しくはハロゲン原子置換のＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、アリール基若しくはシクロアルキル基置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル基、又はこれらのアルキル基中に不飽和結合を有するアルケニル基若しくはアルキニル基を表すことを特徴とする上記（１）記載のα−置換化合物の製造方法に関し、（３）無水有機溶媒が、エーテル系溶剤であることを特徴とする上記（１）又は（２）に記載のα−置換化合物の製造方法に関し、（４）アルカリ金属アミドが式（IV）
【００１２】
【化６】
【００１３】
（式中、Ｒ４１、Ｒ４２はそれぞれ独立に水素原子、又は直鎖若しくは側鎖を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表し、Ｒ４１、Ｒ４２は結合して５員環又は６員環を形成してもよく、Ｍはアルカリ金属を表す。）で表されることを特徴とする上記（１）〜（３）のいずれかに記載のα−置換化合物の製造方法に関し、（５）アルカリ金属アミドとアミン、又はクラウン化合物とのモル比が１０：１〜１：１の範囲であることを特徴とする上記（１）〜（４）のいずれかに記載のα−置換化合物の製造方法に関する。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本発明のα−置換化合物の製造方法において用いられる式（Ｉ）で表される化合物は、所定の官能基を有し、官能基に対するα位の炭素（以下、α位炭素と称す。）に少なくとも１つの水素原子と、炭化水素基等が結合されたものであり、式中、Ｚは、ニトリル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、Ｎ−置換カルバモイル基、Ｎ−置換スルファモイル基、ホスホニル基、ニトロ基のいずれかの官能基を表す。アルコキシカルボニル基は炭素数１〜５の直鎖若しくは側鎖を有するアルキル基を有するものが好ましく、炭素数１〜５の直鎖若しくは側鎖を有するアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、t−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基等を具体的に例示することができる。このようなアルキル基を有するアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等を挙げることができる。また、Ｎ−置換カルバモイル基としては、同一又は相異なってもよいＣ１〜Ｃ３の直鎖アルキル基置換のものが好ましい。かかるＣ１〜Ｃ３の直鎖アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基を具体的に挙げることができる。Ｎ−置換カルバモイル基としては、具体的に、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ−ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−メチルエチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルカルバモイル基等を例示することができる。また、Ｎ−置換スルファモイル基としては、同一又は相異なってもよいＣ１〜Ｃ３の直鎖アルキル基置換のものが好ましい。かかるＣ１〜Ｃ３の直鎖アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基を具体的に挙げることができる。Ｎ−置換スルファモイル基としては、具体的に、Ｎ−メチルスルファモイル基、Ｎ−エチルスルファモイル基、Ｎ−ｎ−プロピルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−メチルエチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルスルファモイル基等を例示することができる。更に、ホスホニル基としては、ホスホリル基も含まれる。
【００１５】
また、式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ2は同一又は相異なってもよく、水素原子又はＣ１〜Ｃ２０の鎖状若しくは環状の炭化水素基を表し、結合して環を形成してもよい。かかるＲ1、Ｒ2としては、直鎖又は側鎖を有するＣ１〜Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ２０のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ２０のアルキニル基、Ｃ３〜Ｃ２０の脂環式炭化水素基、又はＣ６〜Ｃ２０の芳香族炭化水素基を挙げることができる。具体的には、アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｓ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｓ−ヘキシル基、１，１−ジメチル−ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−トリデシル基、ｎ−イコシル基等Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル基を挙げることができ、アルケニル基として、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、１−オクテニル基等Ｃ２〜Ｃ２０のアルケニル基を挙げることができ、アルキニル基として、エチニル基、プロパルギル基、１−メチル−プロピニル基、１−ブチニル基等Ｃ２からＣ２０のアルキニル基を挙げることができ、脂環式炭化水素基として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、１−メチルシクロペンチル基、１−メチルシクロヘキシル基、１−アダマンチル基、１−メチルアダマンチル基、２−アダマンチル基、２−メチル−２−アダマンチル基、ノルボルニル基等Ｃ３〜Ｃ２０の脂環式炭化水素基を挙げることができ、芳香族炭化水素基として、フェニル基、１−ナフチル基、９−アントリル基等Ｃ６〜Ｃ２０の芳香族炭化水素基を挙げることができる。また、Ｒ1、Ｒ2とが結合して上記の例示したものと同様の環を形成したものであってもよい。
【００１６】
また、上述のＲ1、Ｒ2の置換基各々は、適当な炭素上の位置にさらに置換基を有することができる。かかる置換基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、ビニル基、アリル基、２−プロペニル基、プロパルギル基、フェニル基、３，４−ジメチルフェニル基等のＣ１〜Ｃ２０炭化水素基や、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であるハロゲン原子を例示することができる。更に、Ｒ1、Ｒ2の置換基として、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、シクロヘキシルカルボニル基、ベンゾイル基等のＣ２〜Ｃ２０のアシル基や、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等のＣ２〜Ｃ２０のアルコキシカルボニル基や、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、フェノキシ基、４−クロロフェノキシ基、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基等のＣ１〜Ｃ２０のアルコキシ基や、ジメチルアミノ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基等のアミノ基や、メチルチオ基、フェニルチオ基、２−ピリジルチオ基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基等のチオ基等や、２−ピリジルカルボニル基、ニトリル基、ニトロ基等を例示することができる。
【００１７】
これら置換基を有するＲ1、Ｒ2の具体例としては、クロロメチル基、フルオロメチル基、ブロモメチル基、ジクロロメチル基、ジフロロメチル基、ジブロモメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、トリブロモメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基等のハロアルキル基や、トリフルオロエテニル基、２，２−ジフロロエテニル基等のハロアルケニル基や、メトキシメチル基、メトキシエチル基、フェノキシメチル基等のアルコキシアルキル基や、メチルチオメチル基、フェニルチオメチル基等のアルキルチオアルキル基またはアリールチオアルキル基や、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、フェネチル基等のアラルキル基等の置換フェニル基等を例示することができる。
【００１８】
更に、好ましくは、Ｒ1、Ｒ2は、同一又は異なってもよい直鎖若しくは側鎖を有する無置換若しくはハロゲン原子置換のＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、アリール基若しくはシクロアルキル基置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル基、又はこれらのアルキル基中に不飽和結合を有するアルケニル基若しくはアルキニル基である。上記Ｃ１〜Ｃ１２の直鎖又は側鎖を有する無置換アルキル基としては、前記Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖又は側鎖を有するアルキル基として例示したもののうちＣ１〜Ｃ１２のものであり、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、ｓ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｓ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−デシル基、ｎ−ドデシル基等が挙げられる。また、これらのアルキル基中に不飽和結合を有するものも好ましいものであり、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、１−オクテニル基等Ｃ２〜Ｃ１２のアルケニル基を挙げることができ、アルキニル基として、エチニル基、プロパルギル基、１−メチル−プロピニル基、１−ブチニル基等Ｃ２からＣ１２のアルキル基の何れかの位置に１以上の不飽和結合を有するものを挙げることができる。また、ハロゲン原子置換のアルキル基としては、これらのアルキル基の水素原子を、臭素、塩素等のハロゲン原子１つ以上で置換したものを例示することができる。置換ハロゲン原子が２以上の場合、同種のハロゲン原子に限定するものではなく、異種のハロゲン原子であってもよい。
【００１９】
また、上記アリール基又はシクロアルキル基置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル基におけるアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、t−ブチル基等を例示することができる。また、これらのアルキル基中に不飽和結合を有するものであってもよく、ビニル基、１−プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基等、アルキル基の何れかの位置に二重結合を有するものや、二重結合を２以上有する１，３−ブタジニル基等を例示することができる。また、アリール基又はシクロアルキル基置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル基におけるアリール基としては、フェニル基、１−ナフチル基、９−アントラニル基等を例示することができ、シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等を例示することができ、更に、これらの基に不飽和結合を有する１−シクロペンテニル基、１−シクロヘキセニル基等を挙げることができる。
【００２０】
このようなアリール基置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル基としては、ベンジル基、α−メチルベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、フェネチル基、３−フェニル−ｎ−プロピル基等を例示することができ、またこれらのアルキル基中に不飽和結合を有するものとして、スチリル基、シナミル基等を例示することができる。また、シクロアルキル基置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル基としては、シクロプロピルメチル基、２−シクロヘキシルエチル基等を例示することができ、これらのアルキル基中に不飽和結合を有するものとして、２−シクロプロピルビニル基、３−シクロヘキシル−１−プロペニル基等を例示することができる。
【００２１】
式（Ｉ）で表される化合物は、α位炭素に少なくとも１つの水素原子が結合されたものであり、かかる式（I）で表される化合物として具体的には、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル、イソバレロニトリル、２−メチルブチロニトリル、酢酸、プロピオン酸、ｎ−酪酸、イソ酪酸、ｎ−吉草酸、イソ吉草酸、カプロン酸、酢酸メチル、酢酸エチル、プロピオン酸エチル、ｎ−酪酸エチル、ｎ−酪酸イソプロピル、ｎ−酪酸−ｎ−プロピル、イソ吉草酸−ｎ−プロピル、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオン酸アミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルイソ酪酸アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｎ−吉草酸アミド、Ｎ−メチルエタンスルホンアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンスルホンアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパンスルホンアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｎ−ブタンスルホンアミド、メチルホスホニル、エチルホスホニル、ｎ−プロピルホスホニル、バレロホスホニル、イソバレロホスホニル、２−メチルブチロホスホニル、フェネチルホスホニル、オクチルオキシホスホニル、フェネチルオキシホスホニル、ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロイソプロパン、ニトロ−ｔ−ブタン等を例示することができる。
【００２２】
式（II）で表される化合物の式（II）中のＲ3は、Ｃ１〜Ｃ２０の鎖状若しくは環状の炭化水素基であり、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ１２の直鎖若しくは側鎖を有する無置換若しくは置換基を有するアルキル基、アリール基若しくはシクロアルキル基置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル基、又はこれらのアルキル基中に不飽和結合を有するアルケニル基、アルキニル基である。これらのＣ１〜Ｃ２０の炭化水素基としては、上記式（Ｉ）のＲ1、Ｒ2におけるＣ１〜Ｃ２０の炭化水素基と同様のものを挙げることができ、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル基、これらのアルキル基中に不飽和結合を有するアルケニル基、アルキニル基として、上記式（I）のＲ1、Ｒ2におけるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基と同様のものを挙げることができる。Ｒ3はＲ1、Ｒ2とは独立しており、Ｒ1、Ｒ2のそれぞれと同一、又は相異なっていてもよい。このようなＲ3として具体的に、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、t−ブチル基等の直鎖若しくは側鎖を有するアルキル基や、これらのアルキル基中に不飽和結合を有するものとして、ビニル基、１−プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、２−ペンテニル基、１，３−ブタジニル基等のアルケニル基や、エチニル基、プロパギル基等のアルキニル基を例示することができる。
【００２３】
また、アリール基を有するアルキル基として、ベンジル基、α−メチルベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、フェネチル基等を例示することができ、これらのアリール基置換のアルキル基中に不飽和結合を有するものとして、シナミル基等を例示することができる。また、シクロアルキル基を有するアルキル基として、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシルエチル基等のシクロアルキル基等を挙げることができる。
【００２４】
更に、これらの基が置換基を有する場合、例えば、クロロメチル基、フルオロメチル基、ブロモメチル基、ジクロロメチル基、ジフロロメチル基、ジブロモメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、トリブロモメチル基、トリクロロメチル基、クロロエチル基、２，２−ジブロモエチル基等のハロアルキル基や、ハロアルケニル基、３−クロロ−２−プロペニル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、ベンジルオキシプロピル基、フェネチルオキシプロピル基等のアルコキシアルキル基、メチルチオメチル基、フェニルチオメチル基等のアルキルチオアルキル基、若しくはアリールチオアルキル基等を例示することができる。
【００２５】
また、式（II）中のＸはハロゲン原子、アリールスルホニルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基を表し、ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等の原子が挙げられ、このうち塩素、臭素が特に好ましい。アリールスルホニルオキシ基としては、フェニルスルホニルオキシ基、ｐ−トリルスルホニルオキシ基等が挙げられ、アルキルスルホニルオキシ基としては、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基等を例示することができる。
【００２６】
このような式（II）で表される化合物として、塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、臭化エチル、塩化プロピル、臭化プロピル等のハロゲン化アルキルや、臭化アリル、臭化−１−プロペン等のハロゲン化アルケンや、臭化プロパルギル等のハロゲン化アルキンを例示することができ、クロロメトキシエタン、ブロモメトキシ−ｎ−プロパン、２−クロロ−１−ベンジルオキシ−ｎ−プロパン、２−ブロモ−１−フェネチルオキシ−ｎ−プロピル等のハルゲン化エーテルを例示することができる。
更に、式（II）で表される化合物として、メタンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸エチル、メタンスルホン酸−ｎ−プロピル、メタンスルホン酸−ｎ−ブチル、エタンスルホン酸メチル、エタンスルホン酸エチル、エタンスルホン酸−ｎ−プロピル、エタンスルホン酸−ｎ−ブチル、ベンゼンスルホン酸メチル、ｐ−トルエンスルホン酸メチル、ベンゼンスルホン酸エチル、ｐ−トルエンスルホン酸エチル、ベンゼンスルホン酸プロピル、ｐ−トルエンスルホン酸プロピル等を例示することができる。
【００２７】
本発明のα−置換化合物の製造方法に使用されるアルカリ金属アミドは、式(IV)で表されるものが好ましい。式中、Ｍは、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム等のアルカリ金属、好ましくはリチウム、ナトリウム、カリウムを表す。
式（IV）中、Ｒ41、Ｒ42は、それぞれ独立に直鎖又は側鎖を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表し、Ｒ41、Ｒ42は、結合して５員環又は６員環を形成してもよい。直鎖又は側鎖を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、ｓ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−エチル−ｎ−ブチル基等を挙げることができる。
【００２８】
このようなアルカリ金属アミドとしては、具体的には、ナトリウムアミド、カリウムアミド、ナトリウムジエチルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムアミド、リチウムジメチルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムピロリジド、リチウムピペリジド、リチウム２，２，５，５−テトラメチルピペリジン等が挙げられる。
用いるアルカリ金属アミドの量は、式（Ｉ）で表される化合物に対して、導入されるＲ3官能基の数により異なり、例えば、導入されるＲ3官能基の数が１の場合、１．０〜３．０当量の範囲、導入されるＲ3官能基の数が２の場合、２．０〜６．０当量の範囲であるのが好ましい。
【００２９】
本発明のα−置換化合物の製造に使用されるアミンは、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン何れであってもよく、具体的には、第１級アミンとして、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、イソプロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｓ−ブチルアミン、ｔ−ブチルアミン、ｎ−ペンチルアミン、ｎ−ヘキシルアミン、ベンジルアミンや、第２級アミンとして、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジ−ｎ−プロピルアミン、ジ−イソプロピルアミンや、第３級アミンとして、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、テトラメチレンジアミン、２，６−ルチジン、３，５−ルチジン、γ−コリジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン、６−ジブチルアミノ−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン、トリエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等を挙げることができる。
【００３０】
アルカリ金属アミドと共に用いられるクラウン化合物は、ポダンド、コランド、クリプタンド、キャビタンド等何れの配位子を有するクラウンエーテルであってもよく、アザクラウン、チアクラウン等も適用できる。好ましくは、１８−クラウン−６、１５−クラウン−５等のクラウンエーテルを挙げることができる。
【００３１】
本発明に用いられるアルカリ金属アミドと、アミン又はクラウン化合物の組合せは、特に制限されないが、アルカリ金属アミドと１級アミンの組合せが特に好ましく、具体的には、ナトリウムアミドとｔ−ブチルアミン、ナトリウムアミドとイソプロピルアミン等を例示することができる。
用いるアルカリ金属アミドに対するアミン又はクラウン化合物のモル比（アルカリ金属アミド／アミン）は、１〜１０の範囲が好ましく、特に１〜３の範囲が収率上好ましい。前記モル比が１より小さい場合、また、１０より大きい場合の何れの場合も収率の低下がみられる。
【００３２】
本発明のα置換化合物の製造に使用される無水有機溶媒としては、上記アルカリ金属アミドやアミンを縣濁又は溶解させ、式（Ｉ）で表される化合物と、式（II）で表されるアルキルハライドとを溶解あるいは縣濁せしめるものであればいずれのものも適用することができるが、エーテル系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒が好ましく、具体的には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、アニソール、トルエン、ベンゼン、クロルベンゼン等を例示することができ、これらの１種又は２種以上を混合して使用することができる。
【００３３】
式（Ｉ）で表される化合物と、式（II）で表されるアルキルハライド等とを出発物質として得られるα−置換化合物は、式（III）で表され、式中、Ｒ11は、式（Ｉ）におけるＲ1が水素のときは水素又は式（II）におけるＲ3を、水素以外のときは式（Ｉ）におけるＲ1を表し、Ｒ12は、式（Ｉ）におけるＲ2が水素のときは水素又は式（II）におけるＲ3を、水素以外のときは式（Ｉ）におけるＲ2を表し、Ｒ3は、式（II）におけるＲ3と同じ基を表し、Ｚは、式（Ｉ）におけるＺと同じ基を表す。即ち、式（III）で表されるα−置換化合物は、式（Ｉ）で表される化合物のα位の炭素に結合される水素原子が、式（II）で表される化合物のＲ3で表されるアルキル基と置換して得られるものであり、式（III）で表されるα−置換化合物は、出発物質の式（Ｉ）で表される化合物のα位の炭素に水素原子が２つ結合されている場合（Ｒ1又はＲ2のいずれか１つが水素原子の場合）、１つ又は２つの水素原子がＲ3で表されるアルキル基で置換されたもの、α位の炭素に水素原子が３つ結合されている場合（Ｒ1及びＲ2が水素原子の場合）は、１つ、２つ又は３つの水素原子がＲ3で表されるアルキル基で置換されたものとなる。
【００３４】
本発明の操作手順として具体的には、（１）アルカリ金属アミドとアミン又はクラウン化合物を無水有機溶媒中で混合し、この混合溶液を式（I）及び（II）で表される化合物の無水有機溶液中に添加する方法、（２）アルカリ金属アミドとアミン又はクラウン化合物を無水有機溶媒中で混合し、この混合溶液に式（I）及び（II）で表される化合物の無水有機溶媒溶液を添加する方法、（３）アルカリ金属アミドとアミン又はクラウン化合物を無水有機溶媒中で混合し、この混合溶液に式（I）で表される化合物の無水有機溶媒溶液及び（II）で表される化合物の無水有機溶媒溶液を同時に添加する方法、（４）アルカリ金属アミドとアミン又はクラウン化合物を無水有機溶媒中で混合し、この混合溶液に式（I）で表される化合物の無水有機溶媒溶液を添加し、ついで（II）で表される化合物の無水有機溶媒溶液を添加する方法、（５）アルカリ金属アミドの無水有機溶媒中に、式（I）及び（II）で表される化合物、及びアミン又はクラウン化合物の無水有機溶媒溶液を添加する方法、（６）アルカリ金属アミドの無水有機溶媒中に、式（I）で表される化合物の無水有機溶媒溶液を添加し、ついで式（II）で表される化合物及びアミン又はクラウン化合物の無水有機溶媒溶液を添加する方法等を例示することができる。式（I）及び（II）で表される化合物、アミン、クラウン化合物は、必要に応じて無水有機溶媒で希釈しないで用いることができる。
反応は、０〜７０℃の範囲で行うことが好ましく、特に、式（II）で表される化合物が、アルカリ金属アミドと接触する工程、例えば、上記（２）において、アルカリ金属アミドとアミン又はクラウン化合物を無水有機溶媒中に、式（I）及び（II）で表される化合物の無水有機溶媒溶液を添加する工程においては、なるべく低温で行なうことが好ましく、３０℃以下、更には２０℃以下で行なうことが好ましい。反応後、水等を徐々に加え、加水分解して官能基を中和若しくは酸性化して、式（III）で表される化合物を得ることができる。
【００３５】
【実施例】
以下に、実施例を掲げてこの発明を更に具体的に説明するが、この発明の範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
〔実施例１〕
ナトリウムアミド４．１ｇ（０．１０５ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３０ｍｌに懸濁させ、窒素雰囲気下、４５〜５０℃に昇温した。この懸濁液に、ＴＨＦ２０ｍｌにイソプロピルアミン２．１ｇ（０．０３５ｍｏｌ）を溶かした液を滴下した。滴下終了後、４５〜５０℃下に攪拌を更に９０分間続け、次いで反応媒体を２０℃に冷却した。
上記媒体中に、２０℃でイソブチロニトリル３．５ｇ（０．０５ｍｏｌ）及び臭化ｎ−プロピル８．０ｇ（０．０６５ｍｏｌ）を加えた後、温度を２０〜３０℃に３時間保持した。
反応液に水２０ｍｌを徐々に加え、加水分解し、ジエチルエーテル３０ｍｌを加え分液し、有機層を水３０ｍｌ、１Ｎ塩酸５０ｍｌ、水３０ｍｌ及び飽和食塩水４０ｍｌで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られたジメチルバレロニトリルの収率は８０％であった。結果を表１に示す。
尚、表１において、アルカリ金属アミド及びアミンの当量は、イソブチロニトリルの添加当量を１としたときの当量を示し、ジメチルバレロニトリルの収率の値は、硫酸マグネシウムで乾燥後の有機層のガスクロマトグラフィー分析値からイソブチロニトリル添加当量に対する値として求めた値を示す。
【００３６】
〔実施例２〜７〕
表１に示す所定量のアルカリ金属アミド、アミン又はクラウン化合物を用い、所定時間反応を行なう以外は実施例１と同様に行なった。その結果を表１にまとめて示す。
【００３７】
〔実施例８〕
リチウムアミド２．５ｇ（０．１０５ｍｏｌ）をＴＨＦ５０ｍｌに懸濁させ、窒素雰囲気下、イソブチロニトリル６．９ｇ（０．１ｍｏｌ）を滴下した。その後、３０〜４０℃に昇温し１時間攪拌を続けた。反応液を室温に戻し、ジイソプロピルアミン１１．０ｇ（０．１ｍｏｌ）を添加した。その後、臭化−ｎ−プロピル１３．５ｇ（０．１１ｍｏｌ）を滴下し、３０℃に５時間保持し、反応を完結させた。
反応液を２００ｍｌの水にあけ、ジエチルエーテル５０ｍｌで２回抽出し、有機層を水５０ｍｌで２回洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られたジメチルバレロニトリルの収率は５０％（純度９０％）であった。結果を表１に示す。
【００３８】
〔実施例９〜１１〕
表１に示す所定量のアルカリ金属アミド、アミンを用い、所定時間反応を行なう以外は実施例１と同様に行なった。その結果を表１にまとめて示す。
【００３９】
〔比較例１、２〕
表１記載の所定量の金属アミドを用い、アミンを添加しない以外は実施例１と同様に反応を行なった。その結果を表１に示す。
【００４０】
〔比較例３〕
表１記載の所定量の金属アミドを用い、アミンを添加しない以外は実施例８と同様に反応を行なった。その結果を表１に示す。
結果からも明らかなように、アルカリ金属アミドと共に、アミンまたはクラウン化合物を使用して反応を行うと、収率よく目的物を得ることができ、副生物の生成も少なく、後処理が容易であった。
【００４１】
【表１】
【００４２】
【発明の効果】
本発明のα置換化合物の製造方法によれば、アルカリ金属アミドと共に、アミンまたはクラウン化合物を用いたため、官能基を有する化合物のα位をアニオン化することができ、α位に導入したいアルキル基を有するアルキルハライド等を反応させ、アルキル基等を収率よく所定の量だけ導入することができる。また、用いたアミンは、後処理により容易に収集、再利用が可能であり、工業的製造方法としてその利用価値は高い。
Claims (4)
- アルカリ金属アミドとアミン、又はクラウン化合物とのモル比が１０：１〜１：１の範囲である、アルカリ金属アミドと、アミン又はクラウン化合物の無水有機溶媒中で、式（Ｉ）
Ｒ３Ｘ （II）
（式中、Ｒ３は、鎖状若しくは環状のＣ１〜Ｃ２０の炭化水素基を表し、Ｘは、ハロゲン原子、アリールスルホニルオキシ基又はアルキルスルホニルオキシ基を表す。）で表される化合物とを反応させ、式（III）
- アルカリ金属アミドとアミン、又はクラウン化合物とのモル比が１０：１〜１：１の範囲である、アルカリ金属アミドと、アミン又はクラウン化合物の無水有機溶媒中で、式（Ｉ）
Ｒ ３ Ｘ （II）
（式中、Ｒ ３ は、直鎖若しくは側鎖を有する無置換若しくはハロゲン原子置換のＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、アリール基若しくはシクロアルキル基置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル基、又はこれらのアルキル基中に不飽和結合を有するアルケニル基若しくはアルキニル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子、アリールスルホニルオキシ基又はアルキルスルホニルオキシ基を表す。）で表される化合物とを反応させ、式（III）
- 無水有機溶媒が、エーテル系溶剤であることを特徴とする請求項１又は２いずれか記載のα−置換化合物の製造方法。
- アルカリ金属アミドが式（IV）
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