JPH0699389B2 - 化学的方法 - Google Patents
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- JPH0699389B2 JPH0699389B2 JP61185430A JP18543086A JPH0699389B2 JP H0699389 B2 JPH0699389 B2 JP H0699389B2 JP 61185430 A JP61185430 A JP 61185430A JP 18543086 A JP18543086 A JP 18543086A JP H0699389 B2 JPH0699389 B2 JP H0699389B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はアリールピペリジンエステルを製造する新規な
化学的方法そしてその方法に用いられる新規な中間体に
関する。
化学的方法そしてその方法に用いられる新規な中間体に
関する。
英国特許第1422263号及び米国特許第4007196号は式Ａ （式中R1は水素，トリフルオロ（C1〜4）アルキル，ア
ルキル又はアルキニルでありR2は１〜４個の炭素原子を
有するアルキル又はアルキニル基であるか又はC1〜4ア
ルキル，アルキルチオ，アルコキシ，ハロゲン，ニト
ロ，アシルアミノ，メチルスルホニル又はメチレンジオ
キシにより置換されていてもよいフエニル基であるか又
はテトラヒドロナフチルを表わしてそしてＸは水素であ
るか又は１〜４個の炭素原子を有するアルキルであるか
又はアルコキシ，トリフルオロアルキル，ヒドロキシ、
ハロゲン，メチルチオ又はアルアルキルオキシを表わ
す） の化合物を開示している。
ルキル又はアルキニルでありR2は１〜４個の炭素原子を
有するアルキル又はアルキニル基であるか又はC1〜4ア
ルキル，アルキルチオ，アルコキシ，ハロゲン，ニト
ロ，アシルアミノ，メチルスルホニル又はメチレンジオ
キシにより置換されていてもよいフエニル基であるか又
はテトラヒドロナフチルを表わしてそしてＸは水素であ
るか又は１〜４個の炭素原子を有するアルキルであるか
又はアルコキシ，トリフルオロアルキル，ヒドロキシ、
ハロゲン，メチルチオ又はアルアルキルオキシを表わ
す） の化合物を開示している。
式Ａの化合物はそれを抗うつ剤として有用にする薬理学
上の性質を有するものとして開示されている。
上の性質を有するものとして開示されている。
特に有用であることが分つた１つの化合物は（−）−ト
ランス配置にあるパロキセチン（R1＝H,R2＝５−（1,3
−ベンズジオキシリル）,X＝４−Ｆ）である。
ランス配置にあるパロキセチン（R1＝H,R2＝５−（1,3
−ベンズジオキシリル）,X＝４−Ｆ）である。
上述の特許において式Ａの化合物は式Ｂ （式中R1及びＸは前記同様である。） の中間体を用いて製造される。
式Ｂのピペリジンカルビノールは式Ｃ のエステルをコンプレツクス金属水素化物還元剤により
還元することにより製造される。
還元することにより製造される。
式Ｃの化合物はアレコリン（R1＝メチルのとき）又はア
レコリン同族体とフエニル（又は置換されたフエニル）
マグネシウムブロミドとを反応させることにより得られ
る。この方法はアレコリンが強力な刺激剤でありそして
式Ｃのエステルがシス及びトランス配置の化合物の混合
物として得られる不利益を有する。
レコリン同族体とフエニル（又は置換されたフエニル）
マグネシウムブロミドとを反応させることにより得られ
る。この方法はアレコリンが強力な刺激剤でありそして
式Ｃのエステルがシス及びトランス配置の化合物の混合
物として得られる不利益を有する。
本発明者は有利にアレコリンの使用を避けそして良好な
全収率で選択的にシス異性体を生成するピペリジンカル
ビノールエステルの新しい製法を見い出した。
全収率で選択的にシス異性体を生成するピペリジンカル
ビノールエステルの新しい製法を見い出した。
従つて本発明は式（Ｉ） （式中Arはアリール又は置換アリール基を表わしそして
R3及びR4はそれぞれアルキル基を表わす）の化合物を製
造する方法において式（II） （式中Ar,R3及びR4は式（Ｉ）について規定した通りで
あるHalはハロゲン原子を表わす） の化合物を水素化する方法を提供する。
R3及びR4はそれぞれアルキル基を表わす）の化合物を製
造する方法において式（II） （式中Ar,R3及びR4は式（Ｉ）について規定した通りで
あるHalはハロゲン原子を表わす） の化合物を水素化する方法を提供する。
式（Ｉ）及び（II）において （式中Ｘは式Ａについて規定した通りである）であつて
もよい。好ましくは×は弗素又は水素でありそしてR3は
メチルである。ハロゲンHalは好ましくは塩素又は臭素
である。
もよい。好ましくは×は弗素又は水素でありそしてR3は
メチルである。ハロゲンHalは好ましくは塩素又は臭素
である。
水素化は例えば酸化白金触媒を用いる接触的水素化とし
て好都合に行われよう。
て好都合に行われよう。
式（Ｉ）の化合物はシス配置で得られるが鏡像異性体の
混合物としてである。化合物は従来の方法例えば光学的
に活性な酸を用いることによりそれらの鏡像異性体の形
に分解されよう。
混合物としてである。化合物は従来の方法例えば光学的
に活性な酸を用いることによりそれらの鏡像異性体の形
に分解されよう。
式（Ｉ）の化合物は不活性溶媒例えばトルエン中で塩基
例えばナトリウムメトキシドによる処理によりトランス
配置へ任意に転換されよう。
例えばナトリウムメトキシドによる処理によりトランス
配置へ任意に転換されよう。
式（Ｉ）のエステルは従来の還元例えば金属水素化物例
えばリチウムアルミニウム水素化物を用いることにより
対応するカルビノールへ転換されよう。シスエステルは
シスカルビノールを与えそしてトランスエステルはトラ
ンスカルビノールを与える。
えばリチウムアルミニウム水素化物を用いることにより
対応するカルビノールへ転換されよう。シスエステルは
シスカルビノールを与えそしてトランスエステルはトラ
ンスカルビノールを与える。
式（Ｉ）の化合物から得られるカルビノールは英国特許
第1422263号又は米国特許第4007196号に示された方法を
利用して式Ａの化合物の製造における中間体として使用
されよう。
第1422263号又は米国特許第4007196号に示された方法を
利用して式Ａの化合物の製造における中間体として使用
されよう。
例えばパロキセチンを製造するのに（＋）−シス又は
（−）−トランス配置の 及びR3＝Meであるカルビノールを塩化チオニル又はベン
ゼンスルホニルクロリドと反応させ次にナトリウム3,4
−メチレンジオキシフエノキシドと反応させられる。
（−）−トランス配置の 及びR3＝Meであるカルビノールを塩化チオニル又はベン
ゼンスルホニルクロリドと反応させ次にナトリウム3,4
−メチレンジオキシフエノキシドと反応させられる。
次にＮ−メチル基がフエニルクロロホルメートとの反応
次にKOHによる脱アシル化により置換されてR3＝Ｈを得
る。
次にKOHによる脱アシル化により置換されてR3＝Ｈを得
る。
新規な化合物として式（II）の中間体を提供する。好ま
しい置換基は式（Ｉ）について例示されているのと同じ
である。
しい置換基は式（Ｉ）について例示されているのと同じ
である。
式（II）の四級化ピリジンは式（III） のアリールピリジンから式R3−Halのアルキルハライド
との従来の条件下の四級化により製造されよう。
との従来の条件下の四級化により製造されよう。
式（III）のアリールピリジンはアルキル好ましくはメ
チルニコチネート（式IV）とクロロホルメートエステル
例えばエチル又はフエニルクロロホルメート及びアリー
ルマグネシウムハライドとを反応させて式（Ｖ）のジヒ
ドロピリジンを得ることにより製造されよう。ジヒドロ
ピリジン（式（Ｖ））は次に芳香族化されそして窒素原
子は従来の方法例えばデカリン中の硫黄との加熱により
脱保護基されて式（III）の化合物を生ずる。方法は下
記の反応式において示されその中でAr,R4及びHalは前記
同様でありR5はアルキル又はアリール基である。
チルニコチネート（式IV）とクロロホルメートエステル
例えばエチル又はフエニルクロロホルメート及びアリー
ルマグネシウムハライドとを反応させて式（Ｖ）のジヒ
ドロピリジンを得ることにより製造されよう。ジヒドロ
ピリジン（式（Ｖ））は次に芳香族化されそして窒素原
子は従来の方法例えばデカリン中の硫黄との加熱により
脱保護基されて式（III）の化合物を生ずる。方法は下
記の反応式において示されその中でAr,R4及びHalは前記
同様でありR5はアルキル又はアリール基である。
前述の中間体の或るものは新規である。
特に本発明は式（III）の化合物（式中Ar＝４−フルオ
ロ−フエニルでありR4＝メチルである）及び式（Ｖ）の
化合物（式中Ar＝４−フルオロフエニルであり、R4＝メ
チルでありR5＝エチルである）を新規な化合物として提
供する。
ロ−フエニルでありR4＝メチルである）及び式（Ｖ）の
化合物（式中Ar＝４−フルオロフエニルであり、R4＝メ
チルでありR5＝エチルである）を新規な化合物として提
供する。
本明細書で用いられるとき用語アルキル，アルコキシ，
アルアルキルオキシ及びアリールはアルキル部分が存在
するときそれは１〜６個の炭素原子より詳しくは１〜４
個の炭素原子を含む直鎖又は枝分れ鎖のアルキル基であ
りそしてアリール部分は存在するときフエニルである基
を含みそしてそれに限定されない。
アルアルキルオキシ及びアリールはアルキル部分が存在
するときそれは１〜６個の炭素原子より詳しくは１〜４
個の炭素原子を含む直鎖又は枝分れ鎖のアルキル基であ
りそしてアリール部分は存在するときフエニルである基
を含みそしてそれに限定されない。
下記に新規な中間体の製造（参考例１）及び本発明の新
規な方法〔実施例１（ａ）及び１（ｂ）〕を示す。
規な方法〔実施例１（ａ）及び１（ｂ）〕を示す。
参考例１ ４−（４′−フルオロフエニル）−３−メトキシカルボ
ニル−１−メチルピリジニウムブロミド エチルクロロホルメート（3.5ml）を窒素下で乾燥テト
ラヒドロフラン（100ml）中の塩化第一銅（0.33g）の撹
拌した懸濁液へ加えた。０℃に冷却後テトラヒドロフラ
ン（10ml）中のメチルニコチネート（5.0g）の溶液を徐
々に加え次に４−フルオロフエニルマグネシウムブロミ
ド溶液〔テトラヒドロフラン（25ml）中の４−ブロモ−
フルオロベンゼン（4.4ml）及びマグネシウム（0.93g）
より〕を加えた。20分間撹拌後混合物を酢酸エチルによ
り希釈しそして飽和塩化アンモニウム／アンモニア溶液
（1:1,100ml）の添加により分解した。有機相を希酸及
び塩水により洗いそして無水硫酸ナトリウムにより乾燥
した。溶媒を蒸発させると黄色がかつた固体（10.37g,9
3％）として1,4−ジヒドロ−１−エトキシカルボニル−
４−（４′−フルオロフエニル）−３−メトキシカルボ
ニルピリジンを得た。酢酸エチルから結晶化させたサン
プルの融点は83〜85℃であつた。
ニル−１−メチルピリジニウムブロミド エチルクロロホルメート（3.5ml）を窒素下で乾燥テト
ラヒドロフラン（100ml）中の塩化第一銅（0.33g）の撹
拌した懸濁液へ加えた。０℃に冷却後テトラヒドロフラ
ン（10ml）中のメチルニコチネート（5.0g）の溶液を徐
々に加え次に４−フルオロフエニルマグネシウムブロミ
ド溶液〔テトラヒドロフラン（25ml）中の４−ブロモ−
フルオロベンゼン（4.4ml）及びマグネシウム（0.93g）
より〕を加えた。20分間撹拌後混合物を酢酸エチルによ
り希釈しそして飽和塩化アンモニウム／アンモニア溶液
（1:1,100ml）の添加により分解した。有機相を希酸及
び塩水により洗いそして無水硫酸ナトリウムにより乾燥
した。溶媒を蒸発させると黄色がかつた固体（10.37g,9
3％）として1,4−ジヒドロ−１−エトキシカルボニル−
４−（４′−フルオロフエニル）−３−メトキシカルボ
ニルピリジンを得た。酢酸エチルから結晶化させたサン
プルの融点は83〜85℃であつた。
粗ジヒドロピリジン（10.37g）を加温デカリン（25ml）
に溶解しそして硫黄（1.04g）を加えた。混合物を16時
間窒素下で還流し次に冷却しそして酢酸エチル（100m
l）により希釈しそして希塩酸（４×25ml,2M）により抽
出した。水性の酸抽出物を酢酸エチル（20ml）により洗
い、20％水酸化ナトリウム溶液によりアルカリ性にしジ
クロロメタン（50ml及び３×25ml）により抽出した。
に溶解しそして硫黄（1.04g）を加えた。混合物を16時
間窒素下で還流し次に冷却しそして酢酸エチル（100m
l）により希釈しそして希塩酸（４×25ml,2M）により抽
出した。水性の酸抽出物を酢酸エチル（20ml）により洗
い、20％水酸化ナトリウム溶液によりアルカリ性にしジ
クロロメタン（50ml及び３×25ml）により抽出した。
有機溶液を乾燥（炭酸カリウム）し蒸発させて急速に結
晶化する油（5.98g,76％）として４−（４′−フルオロ
フエニル）−３−メトキシカルボニルピリジンを得た。
酢酸エチルから結晶化したサンプルの融点は94〜95°で
あった。
晶化する油（5.98g,76％）として４−（４′−フルオロ
フエニル）−３−メトキシカルボニルピリジンを得た。
酢酸エチルから結晶化したサンプルの融点は94〜95°で
あった。
粗ピリジン（5.95g）をアセトン（25ml）中の臭化メチ
ル（2.2ml）により処理した。60時間53°でシールした
容器中で加熱し次に０°に冷却した後表題ピリジニウム
塩を過により集め、アセトンにより洗いそして乾燥し
た（7.4g,88％）。融点165〜170°（分解）。 1H−n.m.r.（CDCl3） δ＝3.84（s,3H） 4.86（s,3H） 7.23（m,2H） 8.08（d,J＝7Hz,1H） 9.58（s,1H） 9.88（d,J＝7Hz,1H） 実施例２ （ａ） （±）−シス−４−（４′−フルオロフエニ
ル）−３−メトキシカルボニル−１−メチル−ピペリジ
ン エタノール（250ml）中の実施例１で得られた４−
（４′−フルオロフエニル）−３−メトキシカルボニル
−１−メチルピリジニウムブロミド（15.908g）を酸化
白金（0.5g）の存在下24時間大気圧下45°で水素化し
た。触媒除去後液を蒸発させると濃色の油が得られそ
れを10％炭酸ナトリウム溶液（100ml）とジクロロメタ
ン（30ml）との間に分配した。分離後水性相をジクロロ
メタン（３×20ml）により抽出し有機溶液を乾燥（炭酸
カリウム）し蒸発させて黄色がかつた固体（12.1g）を
得た。酢酸エチルから結晶化すると白色の結晶（8.32g,
72％）として表題化合物を得た。融点88〜89°）。 1Hn,m,r,（CDCl3） δ＝1.75−3.30（m,8H） 2.27 （s,3H） 3.50 （s,3H） 6.75−7.40（m,4H） （ｂ） （±）−トランス−４−（４′−フルオロフエ
ニル）−３−メトキシカルボニル−１−メチルピペリジ
ンへの異性化 乾燥トルエン中の実施例２（ａ）で得られた（±）−シ
ス−４−（４′−フルオロフエニル）−３−メトキシカ
ルボニル−１−メチル−ピペリジン（2.0g）をトルエン
中のナトリウムメトキシドへ加えそして７時間還流し
た。０°に冷却し過後蒸発させると油（1.97g,99％）
として表題化合物を得た。純度85〜90％。 1H−n,m,r,（CDCl3） δ＝1.15−1.95（m,4H） 2.30 （s,3H） 2.50−3.25（m,4H） 3.40 （s,3H） 6.80−7.30（m,4H）
ル（2.2ml）により処理した。60時間53°でシールした
容器中で加熱し次に０°に冷却した後表題ピリジニウム
塩を過により集め、アセトンにより洗いそして乾燥し
た（7.4g,88％）。融点165〜170°（分解）。 1H−n.m.r.（CDCl3） δ＝3.84（s,3H） 4.86（s,3H） 7.23（m,2H） 8.08（d,J＝7Hz,1H） 9.58（s,1H） 9.88（d,J＝7Hz,1H） 実施例２ （ａ） （±）−シス−４−（４′−フルオロフエニ
ル）−３−メトキシカルボニル−１−メチル−ピペリジ
ン エタノール（250ml）中の実施例１で得られた４−
（４′−フルオロフエニル）−３−メトキシカルボニル
−１−メチルピリジニウムブロミド（15.908g）を酸化
白金（0.5g）の存在下24時間大気圧下45°で水素化し
た。触媒除去後液を蒸発させると濃色の油が得られそ
れを10％炭酸ナトリウム溶液（100ml）とジクロロメタ
ン（30ml）との間に分配した。分離後水性相をジクロロ
メタン（３×20ml）により抽出し有機溶液を乾燥（炭酸
カリウム）し蒸発させて黄色がかつた固体（12.1g）を
得た。酢酸エチルから結晶化すると白色の結晶（8.32g,
72％）として表題化合物を得た。融点88〜89°）。 1Hn,m,r,（CDCl3） δ＝1.75−3.30（m,8H） 2.27 （s,3H） 3.50 （s,3H） 6.75−7.40（m,4H） （ｂ） （±）−トランス−４−（４′−フルオロフエ
ニル）−３−メトキシカルボニル−１−メチルピペリジ
ンへの異性化 乾燥トルエン中の実施例２（ａ）で得られた（±）−シ
ス−４−（４′−フルオロフエニル）−３−メトキシカ
ルボニル−１−メチル−ピペリジン（2.0g）をトルエン
中のナトリウムメトキシドへ加えそして７時間還流し
た。０°に冷却し過後蒸発させると油（1.97g,99％）
として表題化合物を得た。純度85〜90％。 1H−n,m,r,（CDCl3） δ＝1.15−1.95（m,4H） 2.30 （s,3H） 2.50−3.25（m,4H） 3.40 （s,3H） 6.80−7.30（m,4H）
Claims (3)
- 【請求項１】式（Ｉ） （式中Arはアリール又は置換アリールでありR3及びR4は
同一又は異なりそれぞれアルキルである）の化合物を製
造する方法において式（II） （式中Ar、R3及びR4は式（Ｉ）について規定した通りで
ありそしてHalはハロゲン原子である）の化合物を水素
化することを特徴とする式（Ｉ）の化合物を製造する方
法。 - 【請求項２】Arが式 （式中Ｘは水素、C1〜C4アルキル、アルコキシ、トリフ
ルオロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、メチルチオ及
びアルアルキルオキシよりなる群から選ばれる）の基で
ある特許請求の範囲第（１）項記載の方法。 - 【請求項３】そのシス配置からトランス配置へ式（Ｉ）
の化合物を転換する工程よりさらになる特許請求の範囲
第（１）又は（２）項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8520154 | 1985-08-10 | ||
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