JPH069578A - Ｈｉｖ逆転写酵素阻害剤としての新規キナゾリン類 - Google Patents

Ｈｉｖ逆転写酵素阻害剤としての新規キナゾリン類

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JPH069578A
JPH069578A JP5107015A JP10701593A JPH069578A JP H069578 A JPH069578 A JP H069578A JP 5107015 A JP5107015 A JP 5107015A JP 10701593 A JP10701593 A JP 10701593A JP H069578 A JPH069578 A JP H069578A
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Abstract

(57)【要約】 【構成】４位に置換アルキニル又は置換アルケニルを含
むキナゾリン−２−オン骨核を有する化合物、並びにＡ
ＩＤＳの治療方法及びＨＩＶ感染の予防もしくは治療方
法を提供する。化合物代表例：６−クロロ−４（Ｓ）−
シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−４−（（２−ピリ
ジル）エチニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン。 【効果】本発明の化合物は、ＨＩＶ逆転写酵素（耐性変
種も含む）の阻害、ＨＩＶ感染の予防もしくは治療、並
びにＡＩＤＳの治療で、化合物、医薬的に許容し得る
塩、又は医薬組成物の成分として有用であり、任意に別
の抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗生物質又はワクチンと
共に使用し得る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）
と称されるレトロウイルスは、免疫系の進行性破壊（後
天性免疫不全症候群，ＡＩＤＳ）並びに中枢及び末梢神
経系変性を含む合併症の病因物質である。このウイルス
はこれまでにＬＡＶ、ＨＴＬＶ−ＩＩＩまたはＡＲＶと
して知られていた。レトロウイルス複製の共通点は、ウ
イルスによりコードされた逆転写酵素によってＲＮＡゲ
ノムが逆転写されて、ＨＩＶ配列のＤＮＡコピーを生成
することであり、これはウイルス複製に必須のステップ
である。例えばアジドチミジン、即ちＡＺＴなどの数種
の化合物は逆転写酵素インヒビターであって、ＡＩＤＳ
及び類似疾患の治療に有効であることが判っている。
【０００２】ＨＩＶのヌクレオチド配列決定から１つの
読取り枠中にｐｏｌ遺伝子が存在することが示されてい
る〔Ｒａｔｎｅｒ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，
３１３，２７７（１９８５）〕。アミノ酸配列の相同性
からは、ｐｏｌ配列が逆転写酵素、エンドヌクレアーゼ
及びＨＩＶプロテアーゼをコードすることが立証されて
いる〔Ｔｏｈ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．４，
１２６７（１９８５）；Ｐｏｗｅｒ，Ｍ．Ｄ．ｅｔ ａ
ｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３１，１５６７（１９８
６）；Ｐｅａｒｌ，Ｌ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒ
ｅ，３２９，３５１（１９８７）〕。
【０００３】本発明者らは、本発明の化合物がＨＩＶ逆
転写酵素のインヒビターであることを明らかにする。本
発明の化合物の特に有利な点は、それらが耐性ＨＩＶ逆
転写酵素に阻害性を示すことである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、本明細書に定
義する式Ｉの化合物を提供する。かかる化合物は、化合
物それ自体、医薬的に容認可能な塩（適宜）または医薬
組成物の成分として、他の抗ウイルス剤、抗感染薬、免
疫調節剤、抗生物質またはワクチンと併用するしないに
かかわらず、ＨＩＶ逆転写酵素（及びその耐性変異体）
の阻害、ＨＩＶ感染の予防、ＨＩＶ感染の治療、並びに
ＡＩＤＳ及び／またはＡＲＣの治療に有効である。本発
明は更に、ＡＩＤＳ治療法、ＨＩＶ感染予防法、ＨＩＶ
感染治療法をも開示する。
【０００５】本発明は、ＨＩＶ逆転写酵素及びその耐性
変異体の阻害、ＨＩＶ感染の予防もしくは治療及びその
後の後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療におけ
る、式Ｉの化合物、その併用、またはその医薬的に容認
可能な塩に係わる。式Ｉの化合物は、式Ｉ：
【０００６】
【化３】
【０００７】〔式中、ＸはＯであり、Ｇは、存在する場
合には、ハロ、ニトロまたはシアノであり、ｎは、０〜
４であり、Ｒ1はＣ3-5シクロアルキル、Ｃ2-5アルキニ
ル、Ｃ2-4アルケニルまたはシアノであり、Ｒ2は、１つ
以上のＡで置換されたＣ2-5アルキニル、または１つ以
上のＡで置換されたＣ2-5アルケニル（ここでＡは、 ｉ）ハロ、 ii）ヒドロキシ、 iii）アミノ、 iv）シアノ、 ｖ）ニトロ、 vi）アジド、 vii）Ｃ3-8シクロアルキル、 viii）未置換のまたは１つ以上のハロで置換されたＣ
1-4アルコキシ、 ix）ジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、 ｘ）Ｃ1-4アルキルアミノ、 xi）未置換のまたは１つ以上のＤで置換されたアリール
（ここでＤは、アミノ、ニトロ、シアノまたはＣ1-3ア
ルコキシである）、 xii）未置換のまたは１つ以上の前記Ｄで置換されたア
リールオキシ、 xiii）未置換のまたは１つ以上の前記Ｄで置換された複
素環、 xiv）複素環オキシ、 xv）Ｃ2-5アルケニル、 xvi）ＣＯＯＲ（ここでＲはＨ、Ｃ1-4アルキルまたはア
リールである）、 xvii）ＣＯＮＲ2、または xviii）ＣＯＲ である）であり、Ｒ3は、 ｉ）Ｈ、 ii）シアノ、 iii）アミノ、 iv）ヒドロキシル、 ｖ）未置換のまたは１つ以上のＥで置換されたＣ1-4ア
ルキル（ここでＥは、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニ
トロ、シアノ、Ｃ1-4アルコキシまたはＣ3-5シクロアル
キルである）、 vi）未置換のまたは前記Ｅで置換されたＣ2-4アルケニ
ル、または vii）未置換のまたは前記Ｅで置換されたＣ2-4アルキニ
ル であり、Ｒ4は、 ｉ）Ｈ、 ii）Ｃ1-4アルキル、 iii）Ｃ1-5アルキルカルボニル、 iv）未置換のまたは１つ以上の前記Ａで置換されたベン
ゾイル、または ｖ）複素環カルボニル であるが、但し、末端アルキニル炭素は、ハロ、ヒドロ
キシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、未置換のもし
くは１つ以上のハロで置換されたＣ1-4アルコキシ、ジ
−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、未
置換のもしくは１つ以上の前記Ｄで置換されたアリール
オキシ、または複素環オキシからなる群から選択される
置換基で置換されていないことを前提とする〕の化合物
またはその医薬的に容認可能な塩と定義される。
【０００８】１つの実施態様においては、本発明化合物
は更に、式II：
【０００９】
【化４】
【００１０】〔式中、Ｒ2は、ハロ、ヒドロキシ、アミ
ノ、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ3-8シクロアルキル、
Ｃ1-4アルコキシ、ジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ
1-4アルキルアミノ、フェニル、２−ニトロフェニル、
ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリルまた
はＣ2-3アルケニルで置換されたＣ2-5アルキニルであ
り、Ｒ3はＨまたはＣ1-3アルキルである〕の化合物また
はその医薬的に容認可能な塩に制限される。
【００１１】本発明の化合物の特定の例としては下記の
表のものを挙げることができる。
【００１２】
【表１】
【００１３】
【表２】
【００１４】好ましい化合物としては、６−クロロ−４
−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−１−ブチニ
ル）−３，４−ジヒドロ−３−メチルキナゾリン−２
（１Ｈ）−オン（化合物４）、６−クロロ−４−シクロ
プロピル−３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−（（２
−ピリジル）エチニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン
（化合物１０）、６−クロロ−４−シクロプロピル−
３，４−ジヒドロ−４−（（２−ピリジル）エチニル）
キナゾリン−２（１Ｈ）−オン（化合物１１）、６−ク
ロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−４−
（フェニルエチニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン
（化合物２３）、または（−）６−クロロ−４−シクロ
プロピル−３，４−ジヒドロ−４−（（２−ピリジル）
エチニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン（化合物２
６）またはこれらの医薬的に容認可能な塩を挙げること
ができる。
【００１５】化合物２６は４位に（Ｓ）立体異性を有
し、その構造は、
【００１６】
【化５】
【００１７】６−クロロ−４（Ｓ）−シクロプロピル−
３，４−ジヒドロ−４−（（２−ピリジル）エチニル）
キナゾリン−２（１Ｈ）−オンである。
【００１８】本発明の化合物は不斉中心を有していても
よく、特に記載しない限り、ラセミ体もしくはラセミ混
合物として、または個々のジアステレオマーもしくはエ
ナンチオマーとして存在し得、全ての異性形態が本発明
に含まれるものとする。
【００１９】変数（例えばＧ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3など）が
成分または式Ｉ中に１度以上現れる場合、それらは、現
れる都度それぞれ独立に定義される。置換基及び／また
は変数の組合せは、かかる組合せが安定な化合物をもた
らす場合にのみ許可される。
【００２０】本明細書中、特に記載のない限り、“アル
キル”とは指定数の炭素原子を有する分枝状及び直鎖状
の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、“アルケニル”とは
少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む分枝状及び
直鎖状のアルキル基を意味し、“アルキニル”とは少な
くとも１つの炭素−炭素三重結合を含む分枝状及び直鎖
状のアルキル基を意味する。本明細書において“ハロゲ
ン”または“ハロ”とは、フルオロ、クロロ、ブロモ及
びヨードを意味する。
【００２１】本明細書中、特に記載のない限り、“アリ
ール”とは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチ
ル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはア
セナフチルを意味するものとする。
【００２２】本明細書中、特に記載のない限り、複素環
なる用語は、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から
選択される１〜４個のヘテロ原子とからなる飽和、一部
不飽和または不飽和の安定な５〜７員複素単環または安
定な８〜１１員複素二環を表しており、窒素及び硫黄ヘ
テロ原子は場合によっては酸化されていてもよく、上記
定義の複素環のいずれかがベンゼン環と融合している二
環基をも含む。複素環は、安定な構造を形成し得るよう
な任意のヘテロ原子または炭素原子で結合し得る。かか
る複素環部分の例としては、ピペリジニル、ピペラジニ
ル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニ
ル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、
アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニ
ル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミ
ダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニ
ル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキ
サゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、
モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチア
ゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インド
リル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリ
ル、チアジアゾイル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリ
ル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリ
ル、ベンゾフラニル、テトラヒドロピラニル、チエニ
ル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリ
ニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン及びオキ
サジアゾリルを挙げることができる。
【００２３】本発明の化合物は以下の方法で合成するこ
とができる。
【００２４】
【化６】
【００２５】方法Ａの特徴は、マグネシウムイオン及び
他の優れたルイス酸の存在下にＲ金属をジヒドロキナゾ
リンに付加することである。方法Ａは実施例２４〜２９
において更に説明する。
【００２６】
【化７】
【００２７】方法Ｂは、触媒としての塩化パラジウム
（II）−トリフェニルホスフィン錯体の存在下での、４
−アセチレン基にアリール及び複素環置換を与える相互
結合反応を含む。該方法は実施例３５において更に説明
する。
【００２８】
【化８】
【００２９】方法Ｃは、置換４−アセチレン誘導体を得
る別の方法を示している。方法ＡのごとくＲ金属を付加
し、次いでピリジニウムパラトルエンスルホネート（Ｐ
ＰＴＳ）の存在下にアルコールと反応させて対応するア
ルコール中間体１１〔ここでＲ3はＣＨ3である〕を形成
することにより、テトラヒドロピラン誘導体９を形成す
る。塩素化し、次いで所望の末端基で求核置換すること
により適当な生成物５ａを得る。方法Ｃは特に実施例５
〜９において説明する。
【００３０】
【化９】
【００３１】方法Ｄは、ハロ置換４−アルキニル誘導体
に適している。方法Ｃのごとく末端ヒドロキシ誘導体１
１を形成し、次いでフッ素化剤ジエチルアミノスルフル
トリフルオリド（ＤＡＳＴ）と反応させる。次いで脱保
護するのが望ましい。塩素化の副反応がある。方法Ｄは
実施例１１〜１４において説明する。
【００３２】本発明の化合物は、ＨＩＶ逆転写酵素の阻
害、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の予防及び治
療、並びにその結果起こるＡＩＤＳのような病理状態の
治療に有効である。ＡＩＤＳ治療またはＨＩＶ感染の予
防もしくは治療とは、限定的ではないが、広範な段階の
ＨＩＶ感染、即ちＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連合併
症）、症候性及び無症候性の実際のまたは潜在的なＨＩ
Ｖ暴露の治療を含むものとする。本発明の化合物は、例
えば輸血、体液交換、咬創、偶発的な注射針の刺傷、ま
たは外科手術中の患者の血液との接触によって過去にＨ
ＩＶに接触した疑いがもたれた後に、ＨＩＶ感染を治療
するのに有効である。
【００３３】本発明の化合物の特に有利な点は、Ｌ−６
９７，６６１（これは３−（［（４，７−ジクロロ−
１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］アミ
ノ）−５−エチル−６−メチル−ピリジン−２（１Ｈ）
−オンである）、Ｌ６９６，２２９（これは３−［２−
（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）エチル］−
５−エチル−６−メチル−ピリジン−２（１Ｈ）−オン
である）、またはＡＺＴのような他の抗ウイルス剤に耐
性となったＨＩＶ逆転写酵素に対して強力な阻害を示す
ことである。
【００３４】本発明の化合物は、抗ウイルス化合物のス
クリーニングアッセイの準備及び実施においても有効で
ある。本発明の化合物は例えば、より強力な抗ウイルス
化合物をスクリーニングするための優れたツールである
酵素突然変異体を単離するのに有効である。更に本発明
の化合物は、ＨＩＶ逆転写酵素に対する他の抗ウイルス
剤の結合部位を、例えば競合阻害によって確定または決
定するのに有効である。本発明の化合物は、上記目的で
販売される市販製品である。
【００３５】上記目的で、本発明の化合物は、経口的
に、非経口的に（皮下、静脈、筋、胸骨内注射または注
入技術を含む）、吸入スプレーで、または直腸内に、慣
用の無毒性の医薬的に容認可能な担体、アジュバント及
びビヒクルを含む単位投与製剤で投与される。
【００３６】本発明は更に、ＨＩＶ感染及びＡＩＤＳの
治療法及び治療用医薬組成物をも提供する。治療は、か
かる治療が必要な患者に、医薬担体と、治療上有効量の
本発明の化合物とを含む医薬組成物を投与することを含
む。
【００３７】上記医薬組成物は、経口投与可能な懸濁液
もしくは錠剤、鼻孔スプレー、注射用無菌調製液（例え
ば注射用無菌水性もしくは油性懸濁液）、または座薬の
形態とし得る。
【００３８】懸濁液として経口投与される場合、かかる
組成物は医薬製剤分野で公知の技術に従って調製され、
当分野においては公知の、増量用の微晶質セルロース、
懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウ
ム、増粘剤としてのメチルセルロース、及び甘味料／香
料を含み得る。即時放出錠剤としてはかかる組成物は、
当分野においては公知の微晶質セルロース、リン酸ジカ
ルシウム、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ラクトー
ス及び／または他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、
希釈剤及び滑沢剤を含み得る。
【００３９】鼻孔エーロゾルまたは吸入によって投与さ
れる場合、かかる組成物は医薬製剤分野で公知の技術に
従って調製され、当分野においては公知の、ベンジルア
ルコールもしくは他の適当な保存剤、バイオアベイラビ
リティーを増強するための吸収プロモーター、フルオロ
カーボン、及び／または他の可溶化剤もしくは分散剤を
使用し、生理食塩溶液として製剤化し得る。
【００４０】注射用溶液または懸濁液は、適当な無毒性
の非経口投与に容認可能な希釈剤または溶剤（例えばマ
ンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンガー溶
液または等張塩化ナトリウム溶液）、または適当な分散
剤もしくは湿潤及び懸濁剤（例えば合成モノまたはジグ
リセリドを含む無菌の無刺激・不揮発性オイル及びオレ
イン酸を含む脂肪酸）を使用して、公知の技術に従って
製剤化し得る。
【００４１】座薬の形態で直腸投与する場合には，かか
る組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸腔内で
は液化及び／または溶解して薬物を放出する適当な非刺
激性賦形剤、例えばカカオバター、合成グリセリドエス
テルまたはポリエチレングリコールと混合することによ
り製剤化し得る。
【００４２】本発明の化合物は、ヒトに、体重１ｋｇ当
たり０．１〜１００ｍｇの投与量を数回に分割して経口
投与し得る。好ましい投与範囲の一つは、体重１ｋｇ当
たり０．１〜１０ｍｇを数回に分割して経口投与するこ
とであり、別の好ましい投与範囲は、体重１ｋｇ当たり
０．１〜２０ｍｇを数回に分割して経口投与することで
ある。しかしながら、任意の特定の患者における特定の
投与量及び投与頻度は変化し、使用する特定化合物の活
性、該化合物の代謝安定性及び持続時間、患者の年齢、
体重、体調、性別、食事、投与の形態及び時間、分泌速
度、薬物組合せ、特定状態の程度、治療中の宿主を含む
種々の要因に従う。
【００４３】更に、本発明は、ＨＩＶ逆転写酵素インヒ
ビター化合物と、ＡＩＤＳ治療に有効な１種以上の物質
との併用にも係わる。例えば本発明の化合物は、暴露前
及び／または暴露後に、例えば以下の表Ｃに記載するよ
うなＡＩＤＳ抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗感染薬また
はワクチンを有効量で併用して効果的に投与し得る。
【００４４】
【表３】
【００４５】
【表４】
【００４６】
【表５】
【００４７】
【表６】
【００４８】
【表７】
【００４９】本発明の化合物と、ＡＩＤＳ抗ウイルス
薬、免疫調節薬、抗感染薬またはワクチンとの併用の範
囲は上述の表には制限されず、原則としてＡＩＤＳ治療
に有効な任意の医薬組成物との併用が含まれることが理
解されよう。化合物Ｌ−７３５，５２４はＨＩＶプロテ
アーゼインヒビターであって、化学物質名はＮ−（２
（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２
（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−
（１−（４−（３−ピリジル−メチル）−２（Ｓ）−
Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド））−ピペラジニ
ル）−ペンタンアミドである。
【００５０】実施例１ ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
１−（４−メトキシベンジル）−４−（３−メトキシ−
１−プロピニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン Ａ．（２−アミノ−４−クロロフェニル）シクロプロピ
ルケトン ２．４ｇ（０．０９９ｇ原子）のマグネシウム削り屑と
１３．０ｇ（０．１０７モル）の臭化シクロプロピルと
を１００ｍｌのＴＨＦに溶解して調製した臭化シクロプ
ロピルマグネシウム溶液を３８℃で撹拌しながら、４０
ｍｌのＴＨＦ中の５−クロロ−アントラニロニトリル
（３．６５ｇ、０．０２３９モル）溶液を２０分かけて
加えた。撹拌を４０℃で２時間続け、その後該反応混合
物を氷浴で冷却し、５０ｍｌの飽和ＮＨ4Ｃｌを加え、
次いで１００ｍｌの２Ｎ ＨＣｌを加えた。冷却浴を除
去し、撹拌を室温で２時間続けた。２０％ＮａＯＨの添
加により前記混合物をｐＨ９とし、エーテルで３回抽出
した。有機相をまとめてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4
で脱水した。溶媒を除去した後、油性残渣をフラッシュ
クロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡ
ｃで溶離すると、表題の化合物が黄色固体物質として
３．０ｇ（６４％）得られた。融点＝６６〜６８℃。
【００５１】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．０２
（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｍ，
１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝
８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝２，８．
５ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２ Ｈｚ，１
Ｈ）。
【００５２】Ｂ．６−クロロ−４−シクロプロピルキナ
ゾリン−２（１Ｈ）−オン ステップＡの生成物１５０ｍｇ（０．７６７ｍｍｏｌ）
を３ｍｌの氷酢酸に０°で懸濁させた懸濁液を撹拌し、
これに０．３ｍｌのＨ2Ｏ中７５ｍｇ（０．９２２ｍｍ
ｏｌ）のシアン酸カリウムの溶液を一度に加えた。０°
〜５°で１時間撹拌した後、前記反応混合物を１時間か
けて室温にした。この反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ2Ｏ
との間で分配し、有機層をＨ2Ｏで洗浄し、濾過し、ブ
ラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濃縮すると、淡
黄色の固体物質が１２０ｍｇ得られた。この物質をシリ
カゲルでクロマトグラフィーにかけると、表題の化合物
が固体として１２２ｍｇ得られた。
【００５３】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．２７
（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，
１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６
１（ｄｄ，Ｊ＝８，２ Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，
Ｊ＝２ Ｈｚ，１Ｈ）。ＦＡＢＭＳ Ｍ＋Ｈ＝２２１，
融点＝２１５〜２１７℃。
【００５４】Ｃ．６−クロロ−４−シクロプロピル−１
−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２（１Ｈ）−
オン ステップＢの生成物７５ｍｇ（０．３３８ｍｍｏｌ）を
６ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解した溶液を撹拌し、これに１
７ｍｇ（０．４２３ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（鉱
油中６０％）を一度に加えた。２０分後、ガスの発生が
止まった時点で５０μｌ（０．３７２ｍｍｏｌ）の４−
メトキシベンジルクロリドを一度に加えた。この反応溶
液を室温で２．５時間撹拌し、次いでＡｒ下で４時間に
わたり８０°に加熱し、室温で２．５日間撹拌した。こ
の反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃとＨ
2Ｏとの間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濃縮し、得られた残渣を１：
１ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマト
グラフィーにかけると、表題の化合物が７３ｍｇ得られ
た。ＥｔＯＡｃ−ヘキサンからの結晶化によって分析試
料を得た。
【００５５】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．２５
（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，
１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），５．４０（ｓ，２
Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．
１８（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，
Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．
３，９．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈ
ｚ，１Ｈ）。ＦＡＢ ＭＳ Ｍ＋Ｈ＝３４１，融点＝２
１１〜２１３℃。
【００５６】Ｄ．６−クロロ−４−シクロプロピル−
３，４−ジヒドロ−１−（４−メトキシベンジル）−４
−（３−メトキシ−１−プロピニル）キナゾリン−２
（１Ｈ）−オン ５４８ｍｇ（１．６１ｍｍｏｌ）の６−クロロ−４−シ
クロプロピル−１−（４−メトキシベンジル）−キナゾ
リン−２（１Ｈ）−オンと１．５５ｇ（４．８２ｍｍｏ
ｌ）のマグネシウムトリフレートとの懸濁液を、１８ｍ
ｌのエーテル中、Ａｒ下、室温で３０分間撹拌した。こ
の溶液に−７８°の１−リチオ−３−メトキシプロピン
溶液（１８ｍｌのＴＨＦ中６．４ｍｍｏｌのリチウムジ
イソプロピルアミドの−７８°の溶液に５４３μｌ
（６．４ｍｍｏｌ）の３−メトキシ−１−プロピンをＡ
ｒ下で滴下して調製）をカニューレによって加えた。室
温で２時間後、氷冷１Ｍクエン酸に注入して反応を制止
し、ＣＨＣｌ3で２回抽出した。有機層を１０％Ｎａ2Ｃ
Ｏ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、活性炭で処理し、溶
媒を除去すると、琥珀色の泡状物質が６６２ｍｇ得られ
た。
【００５７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．５５−０．
７２（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．９０（ｍ，２Ｈ），
１．３８−１．５０（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３
Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），
５．０２（ｄ，Ｊ＝１６．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．１９
（ｄ，Ｊ＝１６．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１
Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．
８２（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ
ｄ，Ｊ＝９．０，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８
（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝
２．４ Ｈｚ，１Ｈ）。
【００５８】実施例２ ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
３−メチル−１−（４−メトキシベンジル）−４−（３
−メトキシ−１−プロピニル）キナゾリン−２（１Ｈ）
−オン 実施例１の生成物１３０ｍｇ（０．３１６ｍｍｏｌ）を
５ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解し、Ａｒ下で２５ｍｇ（０．
６３ｍｍｏｌ）の油中６０％水素化ナトリウムで処理し
た。室温で４０分間撹拌した後、４０μｌ（０．６３ｍ
ｍｏｌ）のヨウ化メチル（アルミナパッドに通して乾燥
したもの）をスポイトで一度に加え、該反応混合物を室
温で一晩撹拌した。回転蒸発器によってＤＭＦを除去
し、残渣をＣＨＣｌ3と１Ｍクエン酸との間で分配し
た。水性層をＣＨＣｌ3で抽出し、有機層をまとめて１
０％Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、溶媒を
除去して暗褐色の油状物質を１４０ｍｇ得た。この物質
を９８．５：１．５〜９０：１０のＣＨＣｌ3−ＣＨ3Ｃ
Ｎを用いて１３ｇの微細ＳｉＯ2でクロマトグラフィー
にかけると、表題の化合物が薄黄色の油状物質として４
９ｍｇ得られた。
【００５９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．４０−０．
５５（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．９０（ｍ，２Ｈ），
１．２５−１．４０（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３
Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），
４．２１（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１６．８
Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１６．８ Ｈｚ，１
Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．
８３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ
ｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６５
（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝
２．４ Ｈｚ，１Ｈ）。
【００６０】実施例３ ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
３−メチル−４−（３−メトキシ−１−プロピニル）キ
ナゾリン−２（１Ｈ）−オン 実施例２の生成物４９ｍｇ（０．１１５ｍｍｏｌ）を、
３．５ｍｌの塩化メチレン中２．５ｍｌのトリフルオロ
酢酸の溶液によりＡｒ下で３時間処理した。回転蒸発に
よって溶媒を除去し、残留物をＣＨＣｌ3と１０％Ｎａ2
ＣＯ3との間で分配した。有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水
し、溶媒を除去して黄色油状物質を４７ｍｇ得た。これ
を９８：２のＣＨＣｌ3−ＣＨ3ＯＨを用いて５ｇの微細
ＳｉＯ2でクロマトグラフィーにかけると、表題の化合
物が３３ｍｇ得られた。この化合物はジオキサンからの
凍結乾燥によって凝固した。融点＝１１９〜１２１℃。
【００６１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．４０−０．
５５（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．８７（ｍ，２Ｈ），
１．３２−１．４２（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３
Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），
６．７７（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７
（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８
（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１
Ｈ）。Ｃ16Ｈ17ＣｌＮ2Ｏ2．０．５Ｈ2Ｏの分析計算
値：Ｃ ６１．２４ Ｈ ５．７８ Ｎ ８．９２。測
定値：Ｃ ６１．０７ Ｈ ５．４７ Ｎ ８．６３。
【００６２】実施例４ ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
４−（３−メトキシ−１−プロピニル）キナゾリン−２
（１Ｈ）−オン 実施例１の生成物４８ｍｇ（０．１１６ｍｍｏｌ）を実
施例３の手順に従って２１時間処理し、黄色油状物質を
得た。この物質を９７：３のＣＨＣｌ3−ＣＨ3ＯＨを用
いて７ｇの微細ＳｉＯ2でクロマトグラフィーにかける
と、表題の化合物が、ジオキサンからの凍結乾燥によ
り、非晶質固体物質として１２ｍｇ得られた。
【００６３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．５７−０．
６８（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．８８（ｍ，２Ｈ），
１．４０−１．４８（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３
Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），
６．６９（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１
（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８
（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１
Ｈ）。Ｃ15Ｈ15ＣｌＮ2Ｏ2０．３ジオキサンの分析計算
値：Ｃ ６１．３５ Ｈ ５．５３ Ｎ ８．８３。測
定値：Ｃ ６１．０５ Ｈ ５．２４ Ｎ ８．７５。
【００６４】実施例５ ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
１−（４−メトキシベンジル）−４−（３−（テトラヒ
ドロピラン−２−イル）オキシ−１−プロピニル）キナ
ゾリン−２（１Ｈ）−オン ４．８ｇ（１４．１ｍｍｏｌ）の６−クロロ−４−シク
ロプロピル−１−（４−メトキシベンジル）−キナゾリ
ン−２（１Ｈ）−オン（実施例１、ステップＣ）と１
３．６ｇ（４２．２ｍｍｏｌ）のマグネシウムトリフレ
ートとの懸濁液を、１２５ｍｌのエーテル中、Ａｒ下、
室温で３０分間撹拌した。この溶液に、１−リチオ−３
−（テトラヒドロピラン−２−イル）−オキシプロピン
の−７８°溶液（５．９４ｍｌ（４２．２ｍｍｏｌ）の
３−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ−１−プ
ロピンを、ヘキサン中２．５Ｍブチルリチウム１６．９
ｍｌとエーテル７５ｍｌとの−７８°溶液に滴下して調
製）をカニューレによって加えた。Ａｒ下、室温で一晩
撹拌した後、更に二当量分の１−リチオ−３−（テトラ
ヒドロピラン−２−イル）オキシプロピン（前述のよう
に調製）を前記反応混合物に加えた。１時間後、氷冷１
Ｍクエン酸への注入によって反応を制止した。水性層を
ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をまとめて洗浄した。有機
層を１０％ＮａＨＣＯ3、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2
ＳＯ4で脱水し、溶媒を除去して油状物質を得、この物
質を１：２ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いて微細ＳｉＯ
2でクロマトグラフィーにかけると、表題の化合物が無
色の泡状物質として４．５１ｇ（６７％）得られた。
【００６５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．５５−０．
８７（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．８５（ｍ，７Ｈ），
３．４５−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８５
（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｓ，
２Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），５．１１
（ｄｄ，Ｊ＝３４．２，１６．８ Ｈｚ，２Ｈ），５．
２８（ｓ，１Ｈ），６．７３５（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．８３５（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２
Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４ Ｈｚ，１
Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．
４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【００６６】実施例６ ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
３−メチル−１−（４−メトキシベンジル）−４−（３
−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ−１−プロ
ピニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン 実施例５の生成物４．１ｇ（８．５２ｍｍｏｌ）を実施
例２の手順で処理すると、表題の化合物が油状物質とし
て４．４ｇ得られた。この物質はそれ以上精製せずに後
続の反応で使用した。
【００６７】実施例７ ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
３−メチル−１−（４−メトキシベンジル）−４−（３
−ヒドロキシ−１−プロピニル）キナゾリン−２（１
Ｈ）−オン 実施例６の生成物（４．２２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を
７５ｍｌのエタノールに溶解し、２１４ｍｇ（０．８５
２ｍｍｏｌ）のピリジニウムｐ−トルエンスルホネート
によりＡｒ下６０℃で５時間処理し、次いで室温で１７
時間処理した。この反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯ
Ａｃと１０％ＮａＨＣＯ3との間で分配した。有機層を
１０％ＮａＨＣＯ3、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ
4で脱水し、溶媒を除去すると、白っぽい固体物質が
３．７３ｇ（定量的）得られた。この物質はそれ以上精
製せずに後続ステップで使用した。
【００６８】実施例８ ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
３−メチル−１−（４−メトキシベンジル）−４−（３
−クロロ−１−プロピニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−
オン 実施例７の生成物１．２５ｇ（３．０４ｍｍｏｌ）を３
０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解した溶液に、２２３ｍｇ
（１．８２ｍｍｏｌ）の４−（ジメチルアミノ）ピリジ
ンと、６９６ｍｇ（３．６５ｍｍｏｌ）のｐ−トルエン
スルホニルクロリドと、４２４μｌ（３．０４ｍｍｏ
ｌ）のトリエチルアミンと、１２９ｍｇ（３．０４ｍｍ
ｏｌ）の塩化リチウムとを加えた。Ａｒ下で室温で一晩
撹拌した後、前記反応混合物を７５ｍｌのエーテルで希
釈し、濾過した。濾液を１０％ＣｕＳＯ4、水、１０％
ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水
し、溶媒を除去して油性固体物質を得、この物質を１：
１２のＥｔＯＡｃ−ＣＨＣｌ3を用いて微細ＳｉＯ2でク
ロマトグラフィーにかけると、表題の化合物が無色の固
体物質として１．０ｇ（７７％）得られた。
【００６９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．４０−０．
５７（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．８６（ｍ，２Ｈ），
１．３１−１．３８（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３
Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），
４．９７（ｄ，Ｊ＝１６．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．２１
（ｄ，Ｊ＝１６．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ
＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．８２５（ｄ，Ｊ＝８．８
Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４
Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２
Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ）。
【００７０】実施例９ ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
３−メチル−４−（３−（４−モルホリニル）−１−プ
ロピニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン 実施例８の生成物５０ｍｇ（０．１１６ｍｍｏｌ）を１
ｍｌのモルホリンに溶解した溶液を、Ａｒ下、室温で１
時間撹拌し、冷凍室に５６時間貯蔵した。回転蒸発によ
って溶媒を除去し、残渣を水とＥｔＯＡｃとの間で分配
した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱
水し、溶媒を除去して油性固体物質を得、この物質を実
施例３の手順で処理すると、表題の化合物が無色の固体
物質として３３ｍｇ（７８％）得られた。融点＝１５７
〜１６０℃。
【００７１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．４３−０．
５１（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．８４（ｍ，２Ｈ），
１．３０−１．４２（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝
４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．４６
（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，４
Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．
１７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．
３７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．２１５
（ｓ，１Ｈ）。
【００７２】実施例１０ ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
１−（４−メトキシベンジル）−４−（４−（テトラヒ
ドロピラン−２−イル）オキシ−１−ブチニル）キナゾ
リン−２（１Ｈ）−オン ２００ｍｇ（０．５８７ｍｍｏｌ）の６−クロロ−４−
シクロプロピル−１−（４−メトキシベンジル）−キナ
ゾリン−２（１Ｈ）−オン（実施例１、ステップＣ）を
実施例５の手順で１−リチオ−４−（（テトラヒドロピ
ラン−２−イル）オキシ）ブチンで処理すると、表題の
化合物が無色の泡状物質として２８１ｍｇ（９７％）得
られた。
【００７３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．５５−０．
８７（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．８５（ｍ，７Ｈ），
３．４５−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８５
（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｓ，
２Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），５．１１
（ｄｄ，Ｊ＝３４．２，１６．８ Ｈｚ，２Ｈ），５．
２８（ｓ，１Ｈ），６．７３５（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．８３５（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２
Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４ Ｈｚ，１
Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．
４７（ｄ，Ｈ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【００７４】実施例１１ ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−４−（４
−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ−１−ブチ
ニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン 実施例１０の生成物２８１ｍｇ（０．５６８ｍｍｏｌ）
を実施例２の手順で処理すると表題の化合物が２６４ｍ
ｇ（９１％）得られた。この化合物はそれ以上精製せず
に後続の反応で使用した。
【００７５】実施例１２ ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−４−（４
−ヒドロキシ−１−ブチニル）キナゾリン−２（１Ｈ）
−オン 実施例１１の生成物２６４ｍｇ（０．５１９ｍｍｏｌ）
を実施例７の手順で処理すると表題の化合物が１０７ｍ
ｇ（４８％）得られた。この化合物はそれ以上精製せず
に後続の反応で使用した。
【００７６】実施例１３ ６−クロロ−４−シクロプロピル−４−（４−フルオロ
−１−ブチニル）−３，４−ジヒドロ−３−メチルキナ
ゾリン−２（１Ｈ）−オン 実施例１２の生成物１０７ｍｇ（０．２５２ｍｍｏｌ）
を２．０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解した溶液を撹拌しなが
ら、０℃で１００μｌ（０．７５５ｍｍｏｌ）のジエチ
ルアミノスルフルトリフルオリドを加えた。冷却浴を除
去し、反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、２０ｍｌ
の飽和ＮａＨＣＯ3に注入し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し
た。有機層をまとめて水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ
4で脱水し、溶媒を除去して油状物質を得、この物質を
３：７のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いて１０ｇの微細Ｓ
ｉＯ2でクロマトグラフィーにかけると無色の油状物質
が６０ｍｇ得られた。この物質を実施例３の手順で処理
し、アセトニトリル−０．１％トリフルオロ酢酸水溶液
を用いてＣ−１８カラムでの逆相ＨＰＬＣにより精製す
ると、表題の化合物が非晶質固体物質として２９ｍｇ
（３７％）得られた。
【００７７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．３９−０．
４７（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．７１（ｍ，１Ｈ），
０．７６−０．８４（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．３８
（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄｔ，Ｊ＝２１．４，６．２
Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），４．５４（ｄ
ｔ，Ｊ＝４６．７，６．２ Ｈｚ，２Ｈ），６．７６
（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６８（ｄｄ，
Ｊ＝８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６２（ｄ，
Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），９．２（ｓ，１Ｈ）。
【００７８】実施例１４ ６−クロロ−４−（４−クロロ−１−ブチニル）−４−
シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−３−メチルキナゾ
リン−２（１Ｈ）−オン 表題の化合物は実施例１３の副産物として非晶質固体形
態で８ｍｇ（１０％）単離された。
【００７９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．４０−０．
５１（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．７２（ｍ，１Ｈ），
０．８０−０．９０（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．３８
（ｍ，１Ｈ），２．７８５（ｔ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，２
Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．
６ Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，
１Ｈ），７．１７３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２ Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１
Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）。
【００８０】実施例１５ ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
１−（４−メトキシベンジル）−４−（４−ヒドロキシ
−１−ブチニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン 実施例１０の生成物７５ｍｇ（０．１５２ｍｍｏｌ）を
実施例７の手順で処理して表題の化合物を６１ｍｇ（９
７％）得た。この化合物はそれ以上精製せずに後続の反
応で使用した。
【００８１】実施例１６ ６−クロロ−４−シクロプロピル−４−（４−フルオロ
−１−ブチニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２
（１Ｈ）−オン 実施例１５の生成物６１ｍｇ（０．１４８ｍｍｏｌ）を
実施例１３の手順で処理すると表題の化合物が非晶質固
体物質として７ｍｇ（１４％）得られた。
【００８２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．５３−０．
８５（ｍ，４Ｈ），１．３７−１．４６（ｍ，１Ｈ），
２．６０（ｄｔ，Ｊ＝２０．５，６．５ Ｈｚ，２
Ｈ），４．４４（ｄｔ，Ｊ＝４６．６，６．５ Ｈｚ，
２Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝
８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，
２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１５（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ）。
【００８３】実施例１７ ６−クロロ−４−シクロプロピル−４−（３−フルオロ
−１−プロピニル）−３，４−ジヒドロ−３−メチルキ
ナゾリン−２（１Ｈ）−オン 実施例７の生成物１００ｍｇ（０．２４３ｍｍｏｌ）を
実施例１３の手順で処理すると、表題の化合物が非晶質
固体物質として２９ｍｇ（４１％）得られた。
【００８４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．４６−０．
５７（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．８４（ｍ，２Ｈ），
１．３４−１．４２（ｍ，１Ｈ），３，２３（ｓ，３
Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝４７．２ Ｈｚ，２Ｈ），
６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１２
（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２
Ｈｚ，１Ｈ），７．３９７（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１
Ｈ）。
【００８５】実施例１８ ４−（３−アジド−１−プロピニル）−６−クロロ−４
−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−３−メチルキナ
ゾリン−２（１Ｈ）−オン 実施例８の生成物５０ｍｇ（０．１１６ｍｍｏｌ）の溶
液を撹拌しながら、０．５ｍｌの乾燥ＤＭＦ中で３８ｍ
ｇ（０．５８２ｍｍｏｌ）のアジ化ナトリウムにより、
Ａｒ下、室温で２時間処理した。回転蒸発器により溶媒
を除去し、残渣を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有
機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、溶
媒を除去して油状物質を得、この物質を実施例３の手順
で処理すると、表題の化合物が非晶質固体物質として２
０ｍｇ（５４％）得られた。
【００８６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．４８−０．
５８（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．７７（ｍ，１Ｈ），
０．７７−０．８５（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．４３
（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，
２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），
７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），
７．３９（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），９．２３
（ｓ，１Ｈ）。
【００８７】実施例１９ ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
４−（３−（１−イミダゾリル）−１−プロピニル）−
３−メチルキナゾリン−２（１Ｈ）−オン 実施例８の生成物５０ｍｇ（０．１１６ｍｍｏｌ）の溶
液を撹拌しながら、１．０ｍｌのＤＭＦ中で４０ｍｇ
（０．５８２ｍｍｏｌ）のイミダゾールにより、Ａｒ
下、室温で０．５時間処理した。この反応物質を１４時
間５０°に加熱した。回転蒸発によって溶媒を除去し、
残渣を水とＣＨＣｌ3との間で分配した。有機層をブラ
インで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、溶媒を除去して油
状物質を得、この物質を実施例３の手順で処理すると、
表題の化合物が非晶質固体物質として１５ｍｇ（３８
％）得られた。
【００８８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．４０−０．
４８（ｍ，１Ｈ），０．５１−０．５８（ｍ，１Ｈ），
０．６７−０．７５（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．４２
（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），４．８８（ｓ，
２Ｈ），６．７７９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），
７．０３（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．１
９４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．
３３３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，
１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）。
【００８９】実施例２０ ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
３−メチル−４−（３−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）−１−プロピニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−
オン ４．０μｌ（０．０４７ｍｍｏｌ）のトリフルオロエタ
ノールと３ｍｇ（０．０５１ｍｍｏｌ）の粉末Ｋ2ＣＯ3
と１μｌの塩化トリカプリリルメチルアンモニウムとの
混合物を撹拌し、これに、実施例８の生成物２０ｍｇ
（０．０４７ｍｍｏｌ）を１ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し
た溶液をＡｒ下で加えた。室温で３日間撹拌した後、こ
の反応混合物を１５ｍｌのＣＨＣｌ3で希釈し、水、ブ
ラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、溶媒を除去して
油状物質を得、この物質を１：３のＥｔＯＡｃ−ヘキサ
ンを用いて３ｇの微細ＳｉＯ2でクロマトグラフィーに
かけて油状物質を得た。この物質を実施例３の手順で処
理すると、表題の化合物が固体物質として６ｍｇ（１３
％）得られた。融点＝１２８〜１２９℃。
【００９０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．４２−０．
５１（ｍ，１Ｈ），０．５１−０．５７（ｍ，１Ｈ），
０．６８−０．８０（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．４２
（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｑ，
Ｊ＝８．６ Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），
６．６４５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１９
１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２
３（ｓ，１Ｈ），７．３８５（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，
１Ｈ）。
【００９１】実施例２１ ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
３−メチル−４−（３−（４−ピリジルオキシ）−１−
プロピニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン 実施例８の生成物５０ｍｇ（０．１１６ｍｍｏｌ）の溶
液を撹拌しながら、２．０ｍｌのＤＭＦ中で９６ｍｇ
（０．３４９ｍｍｏｌ）の炭酸銀及び１２ｍｇ（０．１
２８ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシピリジンにより、Ａｒ
下、室温で１．５時間処理した。この反応混合物を一晩
５０°に加熱した。回転蒸発によって溶媒を除去し、残
渣を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を水、ブ
ラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、溶媒を除去して
油状物質を得、この物質を１：３のＣＨＣｌ3−ＥｔＯ
Ａｃを用いて微細ＳｉＯ2でクロマトグラフィーにかけ
て２０ｍｇの油状物質を得た。この物質を実施例３の手
順で処理すると表題の化合物が固体物質として１５ｍｇ
（１７％）得られた。融点＝１８０〜１８４℃。
【００９２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．３５−０．
４７（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．５８（ｍ，１Ｈ），
０．６３−０．７２（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．３８
（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），４．９０（ｓ，
２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），
６．９８（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．１８
（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９
（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｂｒ
ｄ，Ｊ＝６ Ｈｚ，２Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ）。
【００９３】実施例２２ ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
３−メチル−４−（３−（４−（Ｎ−オキソピリジル）
オキシ）−１−プロピニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−
オン 表題の化合物は実施例２１の副産物として固体形態で単
離された（４１ｍｇ、４６％）。融点＝１３９〜１４１
℃。
【００９４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）：δ０．
４２−０．５３（ｍ，１Ｈ），０．６０−０．８２
（ｍ，３Ｈ），１．３４−１．４５（ｍ，１Ｈ），３．
１６（ｓ，３Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），６．７５
（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．９７
（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８
Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１
Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【００９５】実施例２３ ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
１−（４−メトキシベンジル）−４−（（２−ピリジ
ル）エチニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン ２００ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）の６−クロロ−４−シ
クロプロピル−１−（４−メトキシベンジル）−キナゾ
リン−２（１Ｈ）−オン（実施例１、ステップＣ）と５
６７ｍｇ（１．７６ｍｍｏｌ）のマグネシウムトリフレ
ートとの懸濁液を、１０ｍｌのエーテル中、Ａｒ下、室
温で３０分間撹拌した。別個のフラスコで、１８１ｍｇ
（１．７６ｍｍｏｌ）の２−エチニルピリジンを１０ｍ
ｌの乾燥ＴＨＦにＡｒ下で溶解し、−７８℃に冷却し、
ヘキサン中２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム７０４μｌで
処理した。この溶液を−７８℃で０．５時間撹拌した
後、前述のエーテル懸濁液に滴下した。冷却浴を除去
し、室温で２．５時間撹拌し続けた。この反応混合物
に、更に１．７６ｍｍｏｌの１−リチオ−２−（２−ピ
リジル）アセチレン溶液を加え、一晩撹拌して反応を完
了させた。１０％クエン酸への注入により反応を制止
し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を水、ブライン
で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、溶媒を除去して油状物
質を得、これを１：３のヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いて
微細ＳｉＯ2でクロマトグラフィーにかけると、表題の
化合物が黄色固体物質として１８３ｍｇ（７０％）得ら
れた。この化合物はそれ以上精製せずに後続ステップで
使用した。
【００９６】実施例２４ ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
４−（（２−ピリジル）エチニル）キナゾリン−２（１
Ｈ）−オン 実施例２３の生成物７０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を実
施例３の手順で９６時間処理すると、表題の化合物が非
晶質固体物質として３８ｍｇ（７３％）得られた。
【００９７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．５８−０．
７２（ｍ，１Ｈ），０．７３−０．９０（ｍ，２Ｈ），
０．９１−１．０４（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．６０
（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，
Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８，２
Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．
３９（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝
２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔｄ，Ｊ＝８，２ Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝４ Ｈｚ，１Ｈ），
９．１３（ｓ，１Ｈ）。
【００９８】実施例２５ ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
４−（（３−ピリジル）エチニル）キナゾリン−２（１
Ｈ）−オン ３００ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）の６−クロロ−４−シ
クロプロピル−１−（４−メトキシベンジル）−キナゾ
リン−２（１Ｈ）−オン（実施例１、ステップＣ）を実
施例２３の手順で３−エチニル−ピリジン（Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ，Ｎｏ．１，ｐ．３１２，１９８３に記載のＳ
ａｋａｍｏｔｏらの方法で調製）により処理して１８７
ｍｇの黄色固体物質を得た。この物質１００ｍｇを実施
例３の手順で処理すると表題の化合物が無色の泡状物質
として６８ｍｇ（３９％）得られた。エーテル−ヘキサ
ンでの粉砕によって分析試料を得た。融点＝２３１〜２
３３℃。
【００９９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．６−０．７
８（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．９５（ｍ，２Ｈ），
１．４９−１．６０（ｍ，１Ｈ），５．９０−６．２０
（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），
７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８，２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２
−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．
７６−７．８４（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），８．５０−８．６２（ｍ，１Ｈ），８．７５−
８．９０（ｍ，１Ｈ）。
【０１００】実施例２６ ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
４−（（４−ピリジル）エチニル）キナゾリン−２（１
Ｈ）−オン ２５０ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の６−クロロ−４−シ
クロプロピル−１−（４−メトキシベンジル）−キナゾ
リン−２（１Ｈ）−オン（実施例１、ステップＣ）を実
施例２３の手順で４−エチニルピリジン（前述のＳａｋ
ａｍｏｔｏらの方法で調製）により処理して、融点１５
７〜１６０℃の無色結晶質固体物質を１５５ｍｇ得た。
この物質１２５ｍｇを実施例３の手順で処理すると表題
の化合物が固体物質として５８ｍｇ（３２％）得られ
た。融点＝１３１〜１３３℃。
【０１０１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．６３−０．
７６（ｍ，１Ｈ），０．７７−０．８１（ｍ，１Ｈ），
０．８４−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．９７−１．０４
（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．６３（ｍ，１Ｈ），５．
６２（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１
Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．５１
（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．
８３（ｍ，２Ｈ），８．７４−８．７６（ｍ，２Ｈ）。
【０１０２】実施例２７ ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
４−（（２−ピラジニル）エチニル）キナゾリン−２
（１Ｈ）−オン １２０ｍｇ（０．３５２ｍｍｏｌ）の６−クロロ−４−
シクロプロピル−１−（４−メトキシベンジル）−キナ
ゾリン−２（１Ｈ）−オン（実施例１、ステップＣ）
を、ステップＷと同様に実施例２３の手順で２−エチニ
ルピラジン（前述のＳａｋａｍｏｔｏらの方法で調製）
により処理して１１０ｍｇの油状物質を得、この物質を
実施例３の手順で処理すると、表題の化合物が固体物質
として３３ｍｇ（２９％）得られた。融点＝２４５℃
（分解）。
【０１０３】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．５０−
０．６０（ｍ，１Ｈ），０．６１−０．７２（ｍ，２
Ｈ），０．７６−０．８４（ｍ，１Ｈ），１．４４−
１．５２（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４ Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．４６７（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１
Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．
６２−８．６６（ｍ，２Ｈ），８．７３７（ｄ，Ｊ＝
１．３ Ｈｚ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ）。
【０１０４】実施例２８ ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
４−（（５−ピリミジニル）エチニル）キナゾリン−２
（１Ｈ）−オン ３００ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）の６−クロロ−４−シ
クロプロピル−１−（４−メトキシベンジル）−キナゾ
リン−２（１Ｈ）−オン（実施例１、ステップＣ）を実
施例２３の手順で５−エチニルピリミジン（前述のＳａ
ｋａｍｏｔｏらの方法で調製）により処理して、融点１
６５〜１６７℃の黄色固体物質を１２５ｍｇ得、この物
質を実施例３の手順で処理すると、表題の化合物が固体
物質として４９ｍｇ（１８％）得られた。融点＝２５５
〜２５６℃（分解）。
【０１０５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ
０．６０−０．９２（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．５７
（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，
Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７７（ｄｄ，Ｊ＝
８．６，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５６（ｄ，Ｊ＝
２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２２（ｓ，１Ｈ），８．
７０−８．９０（ｍ，２Ｈ），９．１０−９．２０
（ｍ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ）。
【０１０６】実施例２９ ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
３−メチル−４−（（２−ピリジル）エチニル）キナゾ
リン−２（１Ｈ）−オン 実施例２３の生成物９５ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）を実
施例２の手順で処理して７８ｍｇの油状物質を得、この
物質を実施例３の手順で処理すると、表題の化合物が無
色の固体物質として３９ｍｇ（５４％）得られた。融点
＝１８５．５〜１８６．５℃。
【０１０７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．５３−０．
６５（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．８０（ｍ，１Ｈ），
０．９１−０．９８（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．５１
（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），６．７３（ｄ，
Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．
４，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，
１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５
１（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９７（ｔ
ｄ，Ｊ＝７．７，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３（ｓ，
１Ｈ），８．６２−８．６４（ｍ，１Ｈ）。
【０１０８】実施例３０ ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
１−（４−メトキシベンジル）−４−エチニルキナゾリ
ン−２（１Ｈ）−オン ５．０ｇ（１４．６７ｍｍｏｌ）の６−クロロ−４−シ
クロプロピル−１−（４−メトキシベンジル）−キナゾ
リン−２（１Ｈ）−オン（実施例１、ステップＣ）を実
施例２３の手順で（トリメチルシリル）アセチレンで処
理して約７ｇの油状物質を得、この物質を２００ｍｌの
ＴＨＦに溶解して１５０ｍｌの１Ｍ ＫＯＨと共に室温
で２０分間激しく撹拌した。この反応混合物を３Ｍ Ｈ
Ｃｌで酸性化し、エーテルで２回抽出した。有機層をま
とめて水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、溶
媒を除去して黄色油性固体物質を得、この物質をエーテ
ル−ヘキサンで粉砕し、次いでアセトニトリルで粉砕す
ると、表題の化合物が無色の固体物質として得られた。
粉砕濾液を全部まとめて濃縮し、アセトニトリルで再粉
砕すると、合計３．５４ｇ（６６％）の表題の化合物に
相当する無色の固体物質が得られた。
【０１０９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．５９−０．
７２（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．９０（ｍ，２Ｈ），
２．５２（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），５．０
４（ｄ，Ｊ＝１６．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，
Ｊ＝１６．３ Ｈｚ），５．３４（ｓ，１Ｈ），６．７
５５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．８４５
（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．１２５（ｄｄ，
Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１９３（ｄ，
Ｊ＝８．７９ Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．
４ Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１１０】実施例３１ ６−クロロ−４−シクロプロピル−４−エチニル−３，
４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン 実施例３０の生成物１．４ｇ（４．１１ｍｍｏｌ）を５
ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解した溶液を、１０ｍｌのトリフ
ルオロ酢酸により、Ｎ2下、室温で一晩処理した。この
反応混合物を減圧下で回転蒸発により濃縮し、残渣を酢
酸エチルと１０％クエン酸との間で分配した。有機層を
水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、溶媒を除
去して油状物質を得た。この物質を９５：５のＣＨＣｌ
3−ＣＨ3ＯＨを用いてＳｉＯ2でフラッシュクロマトグ
ラフィーにかけると、泡状物質が得られた。この物質を
エーテルで粉砕すると、表題の化合物が無色の固体物質
として７２０ｍｇ（８０％）得られた。
【０１１１】実施例３２ ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
４−（（２−ピリミジニル）エチニル）キナゾリン−２
（１Ｈ）−オン ８７ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の６−クロロ−４−シク
ロプロピル−３，４−ジヒドロ−４−エチニルキナゾリ
ン−２（１Ｈ）−オン（実施例３１の生成物）と、１１
１ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）の２−ブロモピリミジンと、
１３ｍｇ（０．０１８ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウムジクロリドと、１．５ｍｌのト
リエチルアミンとの混合物を密封管内で８０℃で一晩撹
拌した。冷却後、前記反応混合物をメタノールで希釈
し、Ｃｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、濃縮して油性
固体物質を得、これを９５：５のＣＨＣｌ3−ＣＨ3ＯＨ
を用いて微細ＳｉＯ2でクロマトグラフィーにかける
と、表題の化合物が無色固体物質として７５ｍｇ（６６
％）得られた。エーテル−クロロホルムからの結晶化に
よって分析試料を得た。融点＝２５９〜２６１℃（分
解）。
【０１１２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ
０．６１−０．７３（ｍ，１Ｈ），０．７７−０．８７
（ｍ，２Ｈ），０．９５−１．０３（ｍ，１Ｈ），１．
５１−１．５９（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），
６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６９
（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１
（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝
２．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．７２６（ｄ，Ｊ＝４．７
Ｈｚ，２Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ）。
【０１１３】実施例３３ ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
３−メチル−４−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−
１−プロピニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン 実施例８の生成物７５ｍｇ（０．１７５ｍｍｏｌ）から
なる試料を、圧力管内で５ｍｌのジメチルアミン（−７
８℃で濃縮）によって処理した。この溶液を撹拌しなが
ら４時間で室温にした。ジメチルアミンを蒸発させた
後、残渣をＣＨＣｌ3と１０％ＮａＨＣＯ3との間で分配
した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱
水し、濃縮して７９ｍｇの油状物質を得、これを実施例
３の手順で処理すると、表題の化合物が無色固体物質と
して５２ｍｇ（９３％）得られた。融点＝１３５〜１３
７℃。
【０１１４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．４２−０．
５４（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．７７（ｍ，１Ｈ），
０．７８−０．９０（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．４２
（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），３．２５（ｓ，
３Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝
８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，
２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９５（ｄ，Ｊ＝２．２
Ｈｚ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ）。
【０１１５】実施例３４ ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
４−（フェニルエチニル）−キナゾリン−２（１Ｈ）−
オン ７０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の６−クロロ−４−シク
ロプロピル−３，４−ジヒドロ−４−エチニルキナゾリ
ン−２（１Ｈ）−オン（実施例３１）を実施例３２の方
法に従ってヨードベンゼンと結合すると、表題の化合物
が無色固体物質として５０ｍｇ得られた。融点＝１９３
〜１９５℃（分解）。
【０１１６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．５９−０．
６７（ｍ，１Ｈ），０．７２−０．８５（ｍ，２Ｈ），
０．８６−０．９８（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．５６
（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，
Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．
６，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，
５Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），
８．０５（ｓ，１Ｈ）。
【０１１７】実施例３５ ４−（３−ブテン−１−イニル）−６−クロロ−４−シ
クロプロピル−３，４−ジヒドロ−３−メチルキナゾリ
ン−２（１Ｈ）−オン 実施例１３の最終生成物の１つ手前の保護された生成物
（実施例３によるＴＦＡ処理の前のもの）２００ｍｇ
（０．４８４ｍｍｏｌ）の溶液を実施例２と同様にメチ
ル化して２００ｍｇの油状物質を得た。この油状物質を
実施例３に従ってＴＦＡで処理すると、表題の化合物が
無色固体物質として２０ｍｇ得られた。融点＝１２３〜
１２４℃。
【０１１８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．４０−０．
５３（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．７３（ｍ，１Ｈ），
０．７３−０．８５（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．４３
（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），５．５６−５．
９３（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，
１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９ Ｈｚ，
１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，１Ｈ），
９．１９（ｓ，１Ｈ）。
【０１１９】実施例３６ ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
４−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−３−メチル
キナゾリン−２（１Ｈ）−オン 実施例７の生成物３４４ｍｇ（０．８３７ｍｍｏｌ）か
らなる試料を実施例３に従ってＴＦＡで処理することに
より脱保護すると、表題の化合物が無色固体物質として
２００ｍｇ（８２％）得られた。ヘキサンからの結晶化
によって分析試料を得た。融点＝７６〜８０℃。
【０１２０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．４３−０．
５３（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．７５（ｍ，１Ｈ），
０．７５−０．８４（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．３９
（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），４．３９（ｓ，
２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），
７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），
７．３９（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０
（ｓ，１Ｈ）。
【０１２１】実施例３７ ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
３−メチル−４−（３−２−ピリジルオキシ）−１−プ
ロピニル）キナゾリン−２（１）−オン 実施例８の生成物６３ｍｇ（０．１２９ｍｍｏｌ）から
なる試料と９９．７ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）の２−ヒ
ドロキシピリジンとを実施例２１の手順で処理すると、
表題の化合物が無色固体物質として３４ｍｇ（７１％）
得られた。融点＝１３０〜１３２℃。
【０１２２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．３０−０．
４１（ｍ，２Ｈ），０．５４−０．６５（ｍ，１Ｈ），
０．６５−０．７６（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．３８
（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），５．０５（ｓ，
２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），
６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−
６．９６（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，
２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．５９−７．６５（ｍ，１Ｈ），８．２
２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．９
６（ｓ，１Ｈ）。
【０１２３】実施例３８ ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
４−（２−ニトロフェニルエチニル）キナゾリン−２
（１Ｈ）−オン ６０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の６−クロロ−４−シク
ロプロピル−３，４−ジヒドロ−４−エチニルキナゾリ
ン−２（１Ｈ）−オン（実施例３１）の混合物を実施例
３２の手順で２−ヨードニトロベンゼンと結合すると、
表題の化合物が無色固体物質として３２ｍｇ得られた。
融点＝１８１〜１８２℃（分解）。
【０１２４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．６３−０．
７１（ｍ，１Ｈ），０．７７−０．９１（ｍ，２Ｈ），
１．００−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．５８
（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，
Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．
４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，
１Ｈ），７．５５−７．６０（ｍ，３Ｈ），８．０１
（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０５ Ｈｚ，１
Ｈ）。
【０１２５】実施例３ １，３−（ジ−（１Ｓ）−カンファノイル）−６−クロ
ロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−４−
（（２−ピリジル）エチニル）キナゾリン−２（１Ｈ）
−オン 実施例２４の生成物２００ｍｇ（０．６１８ｍｍｏｌ）
と、（１Ｓ）−カンファニッククロリド１３４ｍｇ
（０．６１８ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピ
リジン（ＤＭＡＰ）７６ｍｇ（０．６１８ｍｍｏｌ）
と、トリエチルアミン０．４３ｍｌ（３．０９ｍｍｏ
ｌ）とを２．０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解した溶液をＡｒ
下、室温で１８時間撹拌した。この反応混合物に、更に
７６ｍｇ（０．６１８ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰと２６８ｍ
ｇ（１．２３ｍｍｏｌ）の（１Ｓ）−カンファニックク
ロリドとを加え、６時間撹拌し続けた。この反応混合物
をＣＨＣｌ3で希釈し、１Ｍクエン酸、水、１０％Ｎａ2
ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、活性炭で処理し
た。溶媒を除去すると黄色の泡状物質が得られた。この
物質を、１：２のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いて５０ｇ
の微細ＳｉＯ2でクロマトグラフィーにかけた。初期の
溶離フラクションをまとめて蒸発させると、ジアステレ
オマー１がほぼ無色の泡の形態で１７４ｍｇ得られた。
更に溶離すると、ジアステレオマー２が泡の形態で１３
８ｍｇ得られた。メタノールからの粉砕によってジアス
テレオマー２の分析試料を得た。
【０１２６】Ｃ38Ｈ38ＣｌＮ3Ｏ7の分析計算値：Ｃ ６
６．７１、Ｈ ５．６０、Ｎ ６．１４。測定値：Ｃ
６６．３８、Ｈ ５．５３、Ｎ ６．１７。
【０１２７】実施例４０ （−）６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒ
ドロ−４−（（２−ピリジル）エチニル）キナゾリン−
２（１Ｈ）−オン 実施例３９のジアステレオマー１の１４３ｍｇ（０．２
５４ｍｍｏｌ）を１．０ｍｌのジメトキシエタンに溶解
した溶液を、０．４ｍｌの１．０Ｍ ＬｉＯＨ水溶液に
よりＡｒ下で１．５時間処理した。この反応物質をＥｔ
ＯＡｃと水との間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃで抽
出し、有機層をまとめて水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ4で脱水し、溶媒を除去して１１５ｍｇの泡状物質を
得た。この物質を２．０ｍｌのエタノールに溶解し、３
２ｍｇ（０．１６８ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン
酸で処理し、Ａｒ下、還流下で６４時間加熱した。溶媒
を減圧下で回転蒸発により除去し、残渣を１０％Ｎａ2
ＣＯ3とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水性層をＥｔＯ
Ａｃで抽出し、有機層をまとめて水、ブラインで洗浄
し、ＭｇＳＯ4で脱水し、活性炭で処理し、溶媒を除去
して固体物質を得、この物質を１：１のＥｔ2Ｏ−ヘキ
サンで粉砕すると、表題の化合物が薄黄色の固体物質と
して１６ｍｇ得られた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は実施例
２４の場合と同じである。αD＝−１００°（ｃ＝０．
４，ＣＨＣｌ3）。
【０１２８】逆転写酵素アッセイ このアッセイは、組換えＨＩＶ逆転写酵素（ＨＩＶ Ｒ
ＴR）（又は別の逆転写酵素）による酸沈降性ｃＤＮＡ
中へのトリチル化デオキシグアノシンモノホスフェート
の取込みを測定して、ｄＧＴＰ及びポリｒ（Ｃ）・オリ
ゴｄ（Ｇ）12-18のＫｍ値で示すものである。本発明の
阻害剤はこの取込みを阻害する。
【０１２９】このアッセイは、５５ｍＭトリス（ｐＨ
８．２）−３０ｍＭ ＫＣｌ−３０ｍＭ ＭｇＣｌ2−
１ｍＭジチオトレイトール−２０μｇ ｒＣ：ｄＧ
12-18（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）／ｍｌ−８μＭ［3Ｈ］ｄ
ＧＴＰ（Ｎｅｗ ＥｎｇｌａｎｄＮｕｃｌｅａｒ）−
０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００−５０μＭエチレ
ングリコール−ビス（β−アミノ−エチルエーテル）−
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸（ＥＧＴＡ）−１ｍｇ
ウシ血清アルブミン／ｍｌ中で実施した。３７℃で６０
分間インキュベートした後、半自動セルハーベスターを
用いて酸沈降性物質をグラスファイバーフィルター上に
回収した。ＲＴを含んでいる細菌細胞抽出物をアッセイ
の直線範囲内まで希釈し、活性を阻害剤の存在下及び非
存在下で測定した。大腸菌中で生成された精製ＨＩＶ−
１ ＲＴヘテロダイマーも対照として使用した。
【０１３０】二倍（ＤＢＬ）変異体アッセイ（ｄｏｕｂ
ｌｅ ｍｕｔａｎｔ ａｓｓａｙ）の場合は、Ａ１７
ＲＴをアッセイに使用した。Ａ１７ ＲＴは、Ｊ．Ｖｉ
ｒｏｌ．６５，４８８７（１９９１）にＮｕｎｂｅｒ
ｇ，Ｊ．Ｈ．らによって記載されているように、種々の
アミノピリドンに対して耐性を示す。
【０１３１】ウイルスの広まりの阻害 Ａ．ＨＩＶ感染ＭＴ−４細胞懸濁液の調製 ０日目に、ＨＩＶ−１株ＩＩＩｂストックの１：１００
０希釈物を２５０，０００／ｍｌの濃度でＭＴ細胞に感
染させた（最終１２５ｐｇ ｐ２４／ｍｌ；感染細胞が
１日目に≦１％、４日目に２５〜１００％発生するのに
十分な濃度）。細胞を感染させ、下記の培地で増殖させ
た：ＲＰＭＩ １６４０（Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ Ｂｉｏ
Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、１０％不活性化ウシ胎児血清、４
ｍＭグルタミン（Ｇｉｂｃｏ Ｌａｂｓ）及び１：１０
０ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ Ｌａ
ｂｓ）。
【０１３２】この混合物を５％ＣＯ2雰囲気下３７℃で
一晩インキュベートした。
【０１３３】Ｂ．阻害剤での処理 阻害剤を一対ずつ組合わせたもの（表Ｓ）をナノモル範
囲の濃度で含むマトリクを調製した。１日目に、阻害剤
の１２５μｌアリコートを、ウェル数９６のマイクロタ
イター細胞培養プレート内の等容のＨＩＶ感染ＭＴ−４
細胞（５０，０００個／ウェル）に加えた。インキュベ
ーションを５％ＣＯ2雰囲気下３７℃で３日間続けた。
【０１３４】Ｃ．ウイルスの広まりの測定 マルチチャネルピペッターを用いて、沈澱した細胞を再
懸濁させ、１２５μｌを別のマイクロタイタープレート
に回収した。上清をＨＩＶ ｐ２４抗原についてアッセ
イした。
【０１３５】下記のようにエンザイムイムノアッセイに
よってＨＩＶ ｐ２４抗原の濃度を測定した。測定すべ
きｐ２４抗原のアリコートを、ＨＩＶコア抗原に特異的
なモノクローナル抗体でコーティングしたマイクロウェ
ルに加えた。これらのマイクロウェルを、この段階及び
後続の別の適当なステップの段階で洗浄した。次いで、
ビオチニル化ＨＩＶ特異的抗体を加え、その後ストレパ
ビジン−ホースラディッシュペルオキシダーゼ結合体を
加えた。添加した過酸化水素及びテトラメチルベンジジ
ン基質から発色反応が生じた。色の強さはＨＩＶ ｐ２
４抗原の濃度に比例している。
【０１３６】相乗作用度の計算 阻害剤を一対ずつ組合わせて使用すると（表Ｓ参照）、
各阻害剤を単独で使用した時と比べて、又は各阻害剤の
阻害力を単に合計したものと比べて、ウイルスの広まり
を阻害する作用が著しく増加することが判明した。例え
ば、３７２とｄｄＩとの組合わせは、３７２又はｄｄＩ
を単独で使用した場合と比べて、又は３７２の阻害力と
ｄｄＩの阻害力との合計と比べて、著しく大きい阻害力
を示した。
【０１３７】このデータは下記のように処理した：ＦＩ
Ｃ（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｃ
ｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｒａｔｉｏｓ）を、Ｅｌｉ
ｏｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０８，４７７
（１９５４）に従って計算した。ＦＩＣの最小合計値、
即ち最大相乗作用を種々の一対ずつの組合わせについて
測定した。結果を表Ｓに示す。これらの結果は、ウイル
スの広まりの阻害に関して実質的な相乗効果が得られた
ことを示している。数値が小さければ小さいほど相乗作
用は大きい。
【０１３８】
【０１３９】＊３７２は６−クロロ−４（Ｓ）−シクロ
プロピル−３，４−ジヒドロ−４−（（２−ピリジル）
エチニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン、即ち化合物
２６である。５２４はＬ−７３５，５２４（表Ｃ参照）
である。他の化合物の定義も表Ｃに示した。
【０１４０】以上、非限定的実施例を挙げて本発明の原
理を説明してきたが、本発明は「特許請求の範囲」を逸
脱せずに様々な変形が可能であると理解されたい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 トーマス・ジエイ・タツカー アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19454、 ノース・ウエルズ、ステーシヨン・ドライ ブ・114 (72)発明者 キヤサリン・エム・ウイスカウント アメリカ合衆国、ペンシルバニア・18103、 アレンタウン、リンドバーグ・アベニユ ー・3096

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 〔式中、ＸはＯであり、 Ｇは、存在する場合には、ハロ、ニトロまたはシアノで
    あり、 ｎは、０〜４であり、 Ｒ1はＣ3-5シクロアルキル、Ｃ2-5アルキニル、Ｃ2-4ア
    ルケニルまたはシアノであり、 Ｒ2は、１つ以上のＡで置換されたＣ2-5アルキニル、ま
    たは１つ以上のＡで置換されたＣ2-5アルケニル（ここ
    でＡは、 ｉ）ハロ、 ii）ヒドロキシ、 iii）アミノ、 iv）シアノ、 ｖ）ニトロ、 vi）アジド、 vii）Ｃ3-8シクロアルキル、 viii）未置換のまたは１つ以上のハロで置換されたＣ
    1-4アルコキシ、 ix）ジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、 ｘ）Ｃ1-4アルキルアミノ、 xi）未置換のまたは１つ以上のＤで置換されたアリール
    （ここでＤはアミノ、ニトロ、シアノまたはＣ1-3アル
    コキシである）、 xii）未置換のまたは１つ以上の前記Ｄで置換されたア
    リールオキシ、 xiii）未置換のまたは１つ以上の前記Ｄで置換された複
    素環、 xiv）複素環オキシ、 xv）Ｃ2-5アルケニル、 xvi）ＣＯＯＲ（ここでＲは、Ｈ、Ｃ1-4アルキルまたは
    アリールである）、 xvii）ＣＯＮＲ2、または xviii）ＣＯＲ である）であり、 Ｒ3は、 ｉ）Ｈ、 ii）シアノ、 iii）アミノ、 iv）ヒドロキシル、 ｖ）未置換のまたは１つ以上のＥで置換されたＣ1-4ア
    ルキル（ここでＥは、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニ
    トロ、シアノ、Ｃ1-4アルコキシまたはＣ3-5シクロアル
    キルである）、 vi）未置換のまたは前記Ｅで置換されたＣ2-4アルケニ
    ル、または vii）未置換のまたは前記Ｅで置換されたＣ2-4アルキニ
    ルであり、 Ｒ4は、 ｉ）Ｈ、 ii）Ｃ1-4アルキル、 iii）Ｃ1-5アルキルカルボニル、 iv）未置換のまたは１つ以上の前記Ａで置換されたベン
    ゾイル、または ｖ）複素環カルボニル であるが、但し、末端アルキニル炭素は、ハロ、ヒドロ
    キシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、未置換のもし
    くは１つ以上のハロで置換されたＣ1-4アルコキシ、ジ
    −（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、未
    置換のもしくは１つ以上の前記Ｄで置換されたアリール
    オキシ、または複素環オキシからなる群から選択される
    置換基で置換されていないことを前提とする〕の化合物
    またはその医薬的に容認可能な塩。
  2. 【請求項２】 式II： 【化２】 〔式中、Ｒ2は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、
    ニトロ、アジド、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキ
    シ、ジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミ
    ノ、フェニル、２−ニトロフェニル、ピリジル、ピリミ
    ジル、ピラジニル、イミダゾリルまたはＣ2-3アルケニ
    ルで置換されたＣ2-5アルキニルであり、Ｒ3はＨまたは
    Ｃ1-3アルキルである〕を有する請求項１に記載の化合
    物またはその医薬的に容認可能な塩。
  3. 【請求項３】 ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，
    ４−ジヒドロ−３−メチル−４−（３−メトキシ−１−
    プロピニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン、 ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
    ４−（３−メトキシ−１−プロピニル）キナゾリン−２
    （１Ｈ）−オン、 ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
    ３−メチル−４−（３−（４−モルホリニル）−１−プ
    ロピニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン、 ６−クロロ−４−シクロプロピル−４−（４−フルオロ
    −１−ブチニル）−３，４−ジヒドロ−３−メチルキナ
    ゾリン−２（１Ｈ）−オン、 ６−クロロ−４−（４−クロロ−１−ブチニル）−４−
    シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−３−メチルキナゾ
    リン−２（１Ｈ）−オン、 ６−クロロ−４−シクロプロピル−４−（４−フルオロ
    −１−ブチニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２
    （１Ｈ）−オン、 ６−クロロ−４−シクロプロピル−４−（３−フルオロ
    −１−プロピニル）−３，４−ジヒドロ−３−メチルキ
    ナゾリン−２（１Ｈ）−オン、 ４−（３−アジド−１−プロピニル）−６−クロロ−４
    −シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−３−メチルキナ
    ゾリン−２（１Ｈ）−オン、 ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
    ４−（３−（１−イミダゾリル）−１−プロピニル）−
    ３−メチルキナゾリン−２（１Ｈ）−オン、 ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
    ３−メチル−４−（３−（２，２，２−トリフルオロエ
    トキシ）−１−プロピニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−
    オン、 ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
    ３−メチル−４−（３−（４−ピリジルオキシ）−１−
    プロピニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン、 ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
    ３−メチル−４−（３−（４−（Ｎ−オキソピリジル）
    オキシ）−１−プロピニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−
    オン、 ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
    ４−（（２−ピリジル）エチニル）キナゾリン−２（１
    Ｈ）−オン、 ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
    ４−（（３−ピリジル）エチニル）キナゾリン−２（１
    Ｈ）−オン、 ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
    ４−（（４−ピリジル）エチニル）キナゾリン−２（１
    Ｈ）−オン、 ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
    ４−（（２−ピラジニル）エチニル）キナゾリン−２
    （１Ｈ）−オン、 ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
    ４−（（５−ピリミジニル）エチニル）キナゾリン−２
    （１Ｈ）−オン、 ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
    ３−メチル−４−（（２−ピリジル）エチニル）キナゾ
    リン−２（１Ｈ）−オン、 ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
    ４−（（２−ピリミジニル）エチニル）キナゾリン−２
    （１Ｈ）−オン、 ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
    ３−メチル−４−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−
    １−プロピニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン、 ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
    ４−（フェニルエチニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オ
    ン、 ４−（３−ブテン−１−イニル）−６−クロロ−４−シ
    クロプロピル−３，４−ジヒドロ−３−メチルキナゾリ
    ン−２（１Ｈ）−オン、 ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
    ４−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−３−メチル
    キナゾリン−２（１Ｈ）−オン、 ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
    ３−メチル−４−（３−（２−ピリジルオキシ）−１−
    プロピニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン、 ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
    ４−（（２−ニトロフェニル）エチニル）キナゾリン−
    ２（１Ｈ）−オン、または ６−クロロ−４（Ｓ）−シクロプロピル−３，４−ジヒ
    ドロ−４−（（２−ピリジル）エチニル）キナゾリン−
    ２（１Ｈ）−オンである化合物またはその医薬的に容認
    可能な塩。
  4. 【請求項４】 ６−クロロ−４−シクロプロピル−４
    −（４−フルオロ−１−ブチニル）−３，４−ジヒドロ
    −３−メチルキナゾリン−２（１Ｈ）−オン、 ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
    ３−メチル−４−（（２−ピリジル）エチニル）キナゾ
    リン−２（１Ｈ）−オン、 ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
    ４−（（２−ピリジル）エチニル）キナゾリン−２（１
    Ｈ）−オン、 ６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
    ４−（フェニルエチニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オ
    ン、または ６−クロロ−４（Ｓ）−シクロプロピル−３，４−ジヒ
    ドロ−４−（（２−ピリジル）エチニル）キナゾリン−
    ２（１Ｈ）−オン である請求項３に記載の化合物またはその医薬的に容認
    可能な塩。
  5. 【請求項５】 ６−クロロ−４（Ｓ）−シクロプロピル
    −３，４−ジヒドロ−４−（（２−ピリジル）エチニ
    ル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オンとｄｄＩの相乗的併
    用剤。
  6. 【請求項６】 ６−クロロ−４（Ｓ）−シクロプロピル
    −３，４−ジヒドロ−４−（（２−ピリジル）エチニ
    ル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オンとＡＺＴの相乗的併
    用剤。
  7. 【請求項７】 ６−クロロ−４（Ｓ）−シクロプロピル
    −３，４−ジヒドロ−４−（（２−ピリジル）エチニ
    ル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オンと、Ｎ−（２（Ｒ）
    −ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フ
    ェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４
    −（３−ピリジルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブ
    チルカルボキサミド）−ピペラジニル）−ペンタネムア
    ミドの相乗的併用剤。
  8. 【請求項８】 ＨＩＶ逆転写酵素を阻害するのに有効な
    医薬組成物であって、医薬的に容認可能な担体と、有効
    量の請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物また
    は有効量の請求項５から７のいずれか一項に記載の相乗
    的併用物質とを含む医薬組成物。
  9. 【請求項９】 ＨＩＶ感染の予防もしくは治療、または
    ＡＩＤＳもしくはＡＲＣの治療に有効な医薬組成物であ
    って、医薬的に容認可能な担体と、有効量の請求項１か
    ら４のいずれか一項に記載の化合物または有効量の請求
    項５から７のいずれか一項に記載の相乗的併用物質とを
    含む医薬組成物。
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