HRP930857A2 - New quinazolines as inhibitors of hiv reverse transcriptase - Google Patents

New quinazolines as inhibitors of hiv reverse transcriptase Download PDF

Info

Publication number
HRP930857A2
HRP930857A2 HR930857A HRP930857A HRP930857A2 HR P930857 A2 HRP930857 A2 HR P930857A2 HR 930857 A HR930857 A HR 930857A HR P930857 A HRP930857 A HR P930857A HR P930857 A2 HRP930857 A2 HR P930857A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
chloro
cyclopropyl
dihydro
quinazolin
ethynyl
Prior art date
Application number
HR930857A
Other languages
English (en)
Inventor
Terry A Lyle
Thomas J Tucker
Catherine M Wiscount
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of HRP930857A2 publication Critical patent/HRP930857A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Prema Međunarodnoj klasifikaciji patenata ovaj izum spada u grupu C07D 239/80.
Ova prijava je djelomičan nastavak Merck-ove prijave USSN 07/880,119, podnijete 7. maja 1992.
Retrovirus označen kao humani imunodeficijentni virus (HIV) je etiološki agens kompleksne bolesti koja obuhvaća progresivnu destrukciju imunog sistema (sindrom stečene imunodeficijencije; SIDA) prema francuskom nazivu ili prema anglosaksonskom (aquired immune deficiency syndrom; AIDS) i degeneraciju centralnog i perifernog živčanog sistema. Virus je ranije bio poznat kao LAV, HTLV-III ili ARV. Uobičajena karakteristika replikacije retrovirusa je reverzna transkripcija RNK genoma pomoću virusno kodirane reverzne transkriptaze pri čemu se dobivaju DNK kopije HIV sekvenci, potreban stupanj u virusnoj replikaciji. Poznato je da su neki spojevi inhibitori reverzne transkriptaze i efikasna su sredstva u tretiranju SIDE i sličnih bolesti, kao što su na pr., azidotimidin ili AZT.
Nukleotidno sekvencioniranje HIV-a pokazuje prisustvo pol gena u jednom otvorenom okviru čitanja (Ratner, L. i surad., Nature, 313, 277 (1985)). Homologija amino kiselinske sekvence osigurava evidenciju da pol sekvenca kodira reverznu transkriptazu, endonukleazu i HIV proteazu (Toh, H. i surad., EMBO J. 4, 1267 (1985); Power, H.D. i surad., Science, 231, 1567 (1986); Pearl, L.H. i surad., Nature 329, 351 (1987).
Prijavitelji prikazuju da su spojevi prema ovom izumu inhibitori! HIV reverzne transkriptaze. Naročita prednost sadašnjih spojeva su njihova prikazana inhibicija rezistentne HIV reverzne transkriptaze.
Prikazani su spojevi formule I, kao što su ovdje definirani. Ovi spojevi su korisni u inhibiciji HIV reverzne transkriptaze (i njenih rezistentnih varijanti), prevenciji infekcije HIV-om i u tretiranju SIDE i/ili ARC, bilo kao spojeva, farmaceutski prihvatljive soli (kada je pogodno), komponente farmaceutske kompozicije, bilo ili ne u kombinaciji sa drugim antivirusnim, antiinfektivnim, imunomodulatorima, antibioticima ili cjepivima. Također su opisani postupci tretiranja SIDE, postupci prevencije infekcije HIV-om, i postupci tretiranja infekcije HIV-om.
Ovaj izum se bavi sa spojevima formule I, njihovim kombinacijama, ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, u inhibiciji HIV reverzne transkriptaze i njenih rezistentnih varijanti, prevenciji ili tretiranju infekcije HIV-om i tretiranju sindroma stečene imunodeficijencije (SIDE). Spojevi formule I su definirani na slijedeći način:
[image]
gdje je:
X = O
G kada je prisutno je halo, nitro, ili cijano;
n je 0-4;
R1je C3-5cikloalkil, C2-5alkinil, C2-4alkenil, ili cijano;
R2je C2-5alkinil supstituiran sa jednim ili više A, ili C C2-5alkenil supstituiran sa jednim ili više A,
gdje je A
i) halo,
ii) hidroksi,
iii) amino,
iv) cijano,
v) nitro,
vi) azido,
vii) C3-8cikloalkil,
viii) C1-4alkoksi, nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više halo,
ix) di-(C1-4alkil)amino,
x) C1-4alkilamino,
xi) aril, nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više D, gdje je D amino, nitro, cijano, ili C1-3alkoksi
xii) ariloksi, nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više D;
xiii) heterociklični prsten, nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili vise D;
xiv) oksi heterociklični prsten; ili
xv) C2-5alkenil;
xvi) COOR, gdje je R H, C1-4alkil ili aril;
xvii) COHR ; ili xviii) CORj
R3 je
i) H;
ii) cijano;
iii) amino;
iv) hidroksi;
v) C1-4alkil, nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više Ε, gdje je Ε halo, hidroksi, amino, nitro, cijano, C1-4alkoksi, ili C3-5cikloalkil;
vi) C2-4alkenil, nesupstituiran ili supstituiran sa E; ili
vii) C2-4alkinil, nesupstituiran ili supstituiran sa E;
R4 je
i) H;
ii) C1-4alkil;
iii) C1-5alkilkarbonil;
iv) benzoil, nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više Α; ili
v) heterociklokarbonil;
pod uvjetom da nikakav tercinalni alkinil ugljik nije supstituiran sa bilo kojim supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, cijano, nitro, azido, C1-4alkoksi nesupstituiranim ili supstituiranim sa jednim ili više halo, di-(C1-4alkil)amino, C1-4alkilamino, ariloksi nesupstituiranim ili supstituiranim sa jednim ili više D, ili oksi hsterocikličnim prstenom,
ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol.
U jednoj realizaciji, spojevi su dalje ograničeni na formulu II:
[image]
gdje je:
R2 C2-5alkinil supstituiran sa halo, hidroksi, amino, cijano, nitro, azido, C3-8cikloalkil, C1-4alkoksi, di-( C1-4alkil)amino, C1-4alkil-amino, fenil, 2-nitrofenil, piridil, pirinidil, pirazinil, imidazolil, ili C2-3alkenil;
R3 je Η ili C1-3alkil;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Specifične ilustracije spojeva prema ovom izumu obuhvaćaju one iz slijedeće Tabele.
TABELA
[image]
[image]
Prvenstveni spojevi obuhvaćaju
6-klor-4-ciklopropil-4-(4-fluor-1-butinil)-3,4-dihidro-3-metilkinazolin-2(1H)-on (spoj 4),
6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-3-metil-4-((2-piridil)etinil)kinazolin-2(1H)-on (spoj 10),
6-klor-4-cikiopropil-3,4-dihidro-4-((2-piridil)etinil)-kinazolin-2(1H)-on (spoj 11),
6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-4-(feniletinil)-kinazolin-2(1H)-on (spoj 23) ili
(-)6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-4-((2-piridil)-etinil)kinazolin-2-(1H)-on (spoj 26)
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Spoj 26 ima (S) stereokemiju na 4-položaju, sa strukturom:
[image]
6-klor-4(S)-ciklopropil-3,4-dihidro-4-((2-piridil)-etinil)kinazolin-2(1H)-on.
Spojevi prema ovom izumu mogu imati asimetrične centre i mogu se javljati osim kada je specifično naznačeno, kao racemati, racemske smjese, ili kao individualni dijastereoizomeri, ili enantiomeri, sa svim izomernim oblicima koji su uključeni u ovaj izum.
Kada se bilo koja varijabla (npr., G, R1, R2, R3, itd.) javlja više nego jedan put u bilo kojem konstituentu ili u formuli I, njegova definicija pri svakom javljanju je nezavisna od njegove definicije pri svakom drugom javljanju. Također su dozvoljene kombinacije supstituenta i/ili varijabli samo u takvim kombinacijama koje daju stabilne spojeve.
Kada je upotrebljen ovdje, osim kada je naznačeno, "alkil" je namijenjen da obuhvaća zasićene alifatične ugljikove grupe i sa razgranatim i sa normalnim lancima koje imaju specificiran broj ugljikovih atoma; "alkenil" je namijenjen da pokriva alkil grupe i sa razgranatim i sa normalnim lancem koje imaju najmanje jednu ugljik-ugljik dvostruku vezu; "alkinil" je namijenjen da pokriva alkil grupe i sa razgranatim i sa normalnim lancem koje imaju najmanje jednu ugljik-ugljik trostruku vezu.
"Halogen" ili "halo" kada je upotrebljeno ovdje, označava fluor, klor, brom i jod.
Kada je upotrebljen ovdje, sa izuzecima kao što je naznačeno, "aril" je namijenjen da označi fenil, naftil tetrahidronaftil, difenil, fenantril, antril, ili acenaftil.
Izraz heterocikl ili heterociklični prsten, kada je upotrebljen ovdje, osim kada je naznačeno, predstavlja stabilan 5-to do 7-mo člani monociklicni ili stabilan 8-mo do 11-to bicilclični heterociklični prsten koji je ili zasićen, parcijalno nezasićen ili nezasićen, i koji se sastoji od ugljikovih atoma i od jednog do četiri heteroatoma, odabranih iz grupe koja se sastoji od Ν, Ο i S, i gdje dušični i sumporni heteroatomi mogu opcijski biti oksidirani i uključujući bilo koju bicikličnu grupu u kojoj je bilo koji od gore definiranih heterocikličnih prstenova fuzioniran sa benzolovim prstenom. Heterociklični prsten može biti vezan na bilo kojem heteroatomu ili ugljikovom atomu što kao rezultat ima stabilnu strukturu. Primjeri takvih heterocikličnih elemenata obuhvaćaju piperidinil, piperazinil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolidinil, 2-oksoazepinil, azepinil, pirolil, 4-piperidonil, pirolidinil, pirazolil, pirazolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, oksazolil, oksazolidinil, izoksazolil, izoksazolidinil, morfolinil, tiazolil, tiazolidinil, izotiazolil, hinuklidinil, izotiazolidinil, indolil, hinolinil, izohinilinil, benzimidazolil, tiadiazoil, benzopiranil, benzotiazolil, benzaksazolil, furil, tetrahidrofuril, benzofuranil, tetrahidropiranil, tienil, benzotienil, tiamorfolinil, tiamorfolinil, sulfoksid, tiamorfolinil sulfon i oksadiazolil.
Spojevi prema ovom izumu mogu se sintetizirati slijedećim postupcima.
POSTUPAK A
[image]
[image]
Karakteristična crta postupka A je R-metal adicija na dihidrokinazolin u prisustvu iona magnezijum i drugih dobrih Lewis-ovih kiselina. Postupak A je dalje ilustriran Primjerima 24-29.
POSTUPAK Β
[image]
POSTUPAK C
[image]
Postupak C opisuje jedan drugi postupak za dobivanje supstituiranih 4-acetilen derivata. Tetrahidropiran derivat 9 se dobiva R-metal adicijom kao u postupku A, a zatim reakcijom sa alkoholom u prisustvu piridinijum paratoluol sulfonata (PPTS), pri čemu se dobiva odgovarajući alkohol intermedijer 11 gdje je R3CH3. Kloriranje, a zatim nukleofilna supstitucija sa željenom krajnjom grupom daju odgovarajući proizvod 5a. Postupak C je specifično ilustriran Primjerima 5-9·
POSTUPAK D
[image]
Postupak D je pogodan za halo supstituirane 4-alkinil derivate. Penultimat hidroksi derivat 11 se dobiva kao u postupku C, a zatim reakcijom sa reagensom za fluoriranje, dietilaminosulfurtrifluoridom (DAST). Udaljavanje zaštite može tada biti poželjno. Kloriranje je posredna reakcija. Postupak D je specifično ilustriran primjerima 11-14.
Spojevi prema ovom izumu su korisni u inhibiciji HIV reverzne transkriptaze, prevenciji tretiranja infekcije humanim imunodeficijentnim virusom (HIV) i tretiranju konzekventnih patoloških stanja kao što je SIDA. Tretiranje SIDE ili prevencija ili tretiranje infekcije HIV-om je definirano kao i da uključuje, ali da nije ograničeno na, tretiranje velikog opsega stanja HIV infekcije; SIDE, ARC (SIDI srodnog kompleksa) i simptometičnih i asimptomatičnih i stvarnom ili potencijalnom izlaganju HIV-u. Na primjer, spojevi prema ovom izumu su korisni u tretiranju infekcije HIV-om poslije sumnje na izlaganje HIV-u u prošlosti npr., transfuzijom krvi, izmjenom tjelesnih tekućina, slučajnim ubodom igle, ili izlaganjem krvi pacijenta u toku operacije.
Naročita prednost spojeva prema ovom izumu je njihova jaka inhibicija protiv HIV reverzne transkriptaze koja je rezistentna na druge antivirusne agense, kao što su L-697,661, koji je 3-([4,7-diklor-1,3-benzoksazol-2-il)metil]-amino)-5-etil-6-metil-piridin-2(1H)-on; ili L-696,229, koji je 3-[2-(1,3-benzoksazol-2-il)etil]-5-etil-6-metil-piridin-2(1H)on; ili AZT.
Spojevi prema ovom izumu su također korisni u dobivanju i izvođenju analiza pretraživanjem za antivirusne spojeve. Na primjer, spojevi prema ovom izumu su korisni za izolaciju mutanata enzima, koji su odlično sredstvo za pretraživanje još snažnijih antivirusnih spojeva. Osim toga, spojevi prema ovom izumu su korisni u utvrđivanju ili određivanju položaja vezivanja drugih antivirusnih agenasa na HIV reverznu transkriptazu, na pr. kompetitivnom inhibicijom. Prema tome, spojevi prema ovom izumu su komercijalni proizvodi koji se mogu prodavati za ove svrhe.
Za ove svrhe, spojevi prema ovom izumu mogu se primjeniti oralno, parenteralno (uključujući subkutane injekcije, intravenske, intramuskularne, intrasternalne injekcije ili infuzione tehnike), pomoću inhalacionog spreja, ili reaktalno, u formulacijama u jediničnim dozama koje sadrže uobičajene ne-toksične farmaceutski-prihvatljive nosače, ađuvante i prenosioce. Prema tome, u suglasnosti sa ovim izumom dalje je osiguran postupak za tretiranje i farmaceutsku kompoziciju za tretiranje HIV infekcije i SIDE. Tretiranje obuhvaća primjenu na pacijenta kome je pogrebno takvo tretiranje farmaceutske kompozicije koja sadrži farmaceutski nosač i terapeutski-efikasnu količinu spoja prema ovom izumu.
Ove farmaceutske kompozicije mogu biti u obliku suspenzija ili tableta koje se primjenjuju oralno; nazalnih sprejeva, sterilnih preparata koji se mogu injektirati, na primjer, kao što su sterilne vodene ili uljane suspenzije za injektiranje ili supozitoriji.
Kada se primjenjuju oralno kao suspenzija ovi spojevi se dobivaju prema tehnikama koje su dobro poznate u tehnici farmaceutske formulacije i mogu sadržavati mikrokristalnu celulozu za postizavanje mase, alginsku kiselinu ili natrijum alginat kao suspenziono sredstvo, metil-celulozu kao sredstvo za poboljšavanje viskoziteta i sredstva za zaslađivanje/davanje ukusa poznata u tehnici. Κaο tablete koje se odmah oslobađaju, ove kompozicije mogu sadržavati mikrokristalnu celulozu, dikalcijum fosfat, škrob, magnezijum stearat i laktozu i/ili druge ekscipijente, vezivna sredstva, punioce, dezintegratore, razblaživače i maziva sredstva poznata u tehnici.
Kada se primjenjuju kao nazalni aerosol ili inhalacijom, ove kompozicije se dobivaju prema tehnikama dobro poznatim u tehnici farmaceutskih formulacija i mogu se dobiti kao rastvor u slanom rastvoru koristeći benzil alkohol ili druge pogodne konzervanse, absorpcione promotore da se poboljša biokorisnost, florougljovodike, i/ili druga sredstva za rastvaranje ili disperziranje poznate u tehnici.
Rastvori ili suspenzije za injekcije mogu se formulirati prema poznatoj tehnici, koristeći ne-toksične parenteralno-prihvatljive razblaživače ili rastvarače, kao što su manit, 1,3-butandiol, voda, Ringer-ov rastvor ili izotoničan rastvor natrijum klorida ili pogodna sredstva za disperziranje ili močenje, suspenziona sredstva, kao što su sterilna, blaga, neisparljiva ulja, uključujući sintetske mono- ili digliceride i masne kiseline, uključujući oleinsku kiselinu.
Kada se primjenjuju rektalno u obliku supozitorija, ove kompozicije mogu se dobiti mješanjem lijeka sa pogodnim ne-iritirajućim puniteljem, kao što je kakao maslac, sintetski glicerid estri ili polietilen glikoli, koji su čvrsti na običnim temperaturama ali prelaze u tekuće stanje i/ili se rastvaraju u rektalnoj šupljini pri čemu se oslobađa lijek.
Spojevi prema ovom izumu mogu se primjeniti oralno kod ljudi u dozama koje se kreću od 0.1 do 100 mg/kg tjelesne težine u razdjeljenim dozama. Prvenstvena oblast doza je 0.1 do 10 mg/kg tjelesne težine oralno u razdjeljenim dozama. Jedna druga prvenstvena oblast doza je 0.1 iz 20 mg/kg tjelesne težine oralno u razdjeljenim dozama. Međutim razumljiva je, da specifični nivo doze i frekvencija doziranja za bilo kog određenog pacijenta može varirati i zavisiti će od različitih faktora uključujući aktivnost specifičnog spoja koji je upotrebljen, metaboličke stabilnosti i dužine djelovanja spoja, starosti, tjelesne težine, općeg zdravlja, spola, ishrane, načina i vremena primjene, brzine izlučivanja, kombinacije lijeka, ozbiljnosti određenog stanja i osobe koja podliježe terapiji.
Ovaj izum je također usmjeren na kombinacije spojeva inhibitora HIV reverzne transkriptaze sa jednim ili više agenasa korisnih u tretiranju SIDE. Na primjer, spojevi prema ovom izumu mogu biti efikasno primjenjena, bilo u periodima prije-ekspozicije i/ili nakon ekspozicije u kombinaciji sa efikasnim količinama SIDA antivirusnim sredstvima, imunomodulatorima, antiinfektivnim sredstvima, ili cjepivima, kao što su oni u slijedećoj Tabeli C.
TABELA C
ANTIVIRUSNA SREDSTVA
[image] [image]
IMUNO-MODOLATORI
[image] [image]
ANTI-INFEKTIVNA SREDSTVA
[image]
DRUGI
[image]
Razumljivo je da oblast kombinacija spojeva prema ovom izumu sa antivirusnim sredstvima, imuno-modulatorima, anti-infektivnim sredstvima ili vakcinama za SIDU nije ograničena na listu u gornjoj Tabeli, već obuhvaća u principu na koju kombinaciju sa ma kojom farmaceutskom kompozicijom korisnom za tretiranje SIDE. Spoj L-735,524 je inhibitor HIV proteaze sa kemijskim imenom N-(2(R)-hidroksi-1(S)-indanil)-2(R)-fenil-metil-4-(S)-hidroksi-5-(1-(4-(3-piridil-metil)-2-(S)-N'-(t-butilkarboksamido)-piperazinil-pentanamid.
PRIMJER 1
6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-1-(4-metoksibenzil)-4-(3-metoksi-1-propinil)kinazolin-2(1H)-on
A. (2-Amino-4-klorfenil)ciklopropil keton
Otopine ciklopropilmagnezijum bromida, ciobijena iz 2,4 g (0.099 g atoma) strugotine magnezijuma i 13.0 g (0.107 mola) ciklopropil bromida u 100 ml THF, miješa se na 38°C dok se u toku 20 minuta dodaje otopina 5-klorantranilonitrila (3.65 g, 0.0239 mola) u 40 ml THF. Miješanje se nastavlja na 40°C 2 sata, poslije čega se reakciona smjesa ohladi u kadi s ledom i dodaje se 50 ml zasićene otopine NH4Cl, a zatim 100 ml 2N HCl. Kada za hlađenje se uklanja i miješanje se nastavlja na sobnoj temperaturi 2 sata. Smjesa se tada podesi na pH 9 dodatkom 20% NaOH i ekstrahira se 3 puta sa eterom. Sakupljene organske faze se operu sa slanom otopinom i suše preko MgSO4. Poslije uklanjanja otapala uljasti ostatak se "fleš" kromatografira, eluiranjem sa 15% EtOAc u heksanu, pri čemu se dobiva 3.0 g (64%) naslovnog spoja kao žuta čvrsta supstanca, T.t. 66-68°C.
1H NMR (CDCl3): δ 1.02 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.61 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=2, 8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J=2 Hz, 1H).
B. 6-klor-4-ciklopropilkinazolin-2(1H)-on
U suspenziju 150 mg (0.767 mmola) proizvoda iz stupnja A u 3 ml glacijalne ocrtane kiseline, koja se miješa na 0°C dodaje se otopina 75 mg (0.922 mmola) kalijum cijanata u 0.3 ml Η2O u jednoj porciji. Poslije miješanja od 1 sata na 0-5°C, reakciona otopina se ostavi grijati do sobne temperature u toku perioda od 1 sata. Reakciona smjesa se rasporedi između EtOAc i Η2O, organski sloj se pere sa Η2O, filtrira, pere sa slanim rastvorom, suši preko Na2SO4 i koncentrira pri čemu se dobiva 120 mg svijetlo žute čvrste supstance. Ovaj materijal se kromatografira na silika gelu, pri čemu se dobiva 122 mg naslovnog spoja kao čvrsta supstanca:
1H NMR (CDCl3): δ 1.27 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 7.48 (d, J=8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 8.10 (d, J=2 Hz, 1H). FAB MS H+H=221, t.t. = 215-217°C
C. 6-klor-4-ciklopropil-1-(4-metoksibenzil)kinazolin-2(1H)-on
U otopinu 75 mg (0.338 mmola) proizvoda iz stupnja Β u 6 ml suhog DMF, koji se miješa, dodaje se 17 mg (0.423 mmola) natrijum kidrida (60% u mineralnom ulju) u jednoj porciji. Poslije 20 minuta, kada prestane razvijanje plina, dodaje se u jednoj porciji 50 µl (0.372 mmola) 4-metoksibenzilklorida. Reakciona otopina se miješa na sobnoj temperaturi 2.5 sati, zatim se zagrijava do 80°C pod Ar 4 sata, i ostavi se da se miješa na sobnoj temperaturi 2.5 dana. Reakciona smjesa se koncentrira pod smanjenim tlakom i ostatak se raspodijeli između EtOAc i Η2O. Organski sloj se pere sa vodom, slanom otopinom, suši preko Na2SO4, i koncentrira, pri čemu se dobije ostatak koji se kromatografira na silika gelu upotrebljavajući 1:1 EtOAc-heksan, pri čemu se dobiva 73 mg naslovnog spoja. Analitički uzorak se dobiva kristalizacijom iz EtOAc-heksana:
1H NMR (CDCl3): δ 1,25 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 5.40 (s, 2H), 6.83 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.21 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=2.3, 9.2 Hz, 1H), 8.1 (d, J=2.3 Hz, 1H). FAB MS M+H = 341, t.t. 211-213°C.
D. 6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-1-(4-metoksi-benzil)-4-(3-metoksi-1-propinil)kinazolin-2(1Η)-οn
Suspenzija 548 mg (1.61 mmola) 6-klor-4-ciklopropil-1-(4-metoksibenzil)-kinazolin-2(1H)-ona i 1.55 g (4.82 mmola) magnezijum triflata se miješa 30 minuta u 18 ml etera pod Ar na sobnoj temperaturi. U ovu otopinu se dodaje na -78°C otopina 1-litijum-3-metoksipropina (dobiven dodavanjem 543 µl (6.4 mmola) 3-metoksi-1-propina ukapavanjem u otopinu 6.4 mmola litijumdiizopropilamina u 18 ml THF pod Ar na -78°C) preko cijevi. Poslije 2 sata na sobnoj temperaturi, reakcija se zaustavlja sipanjem u ledeno - hladnu 1M limunsku kiselinu i ekstrahiranjem sa dvije porcije CHCl3. Organski slojevi se peru sa 10% Na2CO3, suše preko MgSO4, tretiraju sa aktiviranim ugljem i otapala se uklanjaju, pri čemu se dobiva 662 mg jantarske pjene.
NMR (CDCl3): δ 0.55-0.72 (m, 2H), 0.74-0.90 (m, 2H), 1.38-1.50 (m, 1H), 3-32 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 5.02 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.19 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 6.75 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6.82 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.12 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J=2.4 Hz, 1H).
PRIMJER 2
6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-3-metil-1-(4-metoksi-benzil)-4-(3-metoksi-1-propinil)kinazolin-2(1H)-on
Jedna količina od 130 mg (0.316 mmola) proizvoda iz Primjera 1 se otopi u 5 ml suhog DHF i tretira se sa 25 mg (0.63 mmola) 60% natrijum klorida u ulju pod Ar. Poslije miješanja na sobnoj temperaturi 40 minuta, dodaje se u jednoj porciji kroz cijev 40 μl (0.63 mmola) metil jodida (osušenog provođenjem kroz sloj aluminijum oksida) i reakciona smjesa se miješa preko noći na sobnoj temperaturi. DMF se uklanja na rotacionom vakuum uparivaču i ostatak se raspodjeli između CHCl3 i 1M limunske kiseline. Vodeni sloj se ekstrahira sa CHCl3, i sakupljeni organski slojevi se peru sa 10% NaCO3, suše se preko MgSO4, i otapala se uklanjaju, pri čemu se dobiva 140 mg tamno mrkog ulja, koje se kromatografira na 13 g sitnog SiO2 upotrebljavajući 98.5:1.5 do 90:10 CHCl3-CH3CN, pri čemu se dobiva 49 mg naslovnog spoja kao svijetlo žuto ulje:
NMR (CDCl3): δ 0.40-0.55 (m, 2H), 0.66-0.90 (m, 2H), 1.25-1.40 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.21 (s, 2H), 4.98 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.21 (d, J=16.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.10 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.165 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J=2.4 Hz, 1H).
PRIMJER 3
6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-3-metil-4-(3-metoksi-1-propinil)kinazolin-2(1H)-on
Jedna količina od 49 mg (0.115 mmola) proizvoda iz Primjera 2 se tretira sa otopinom 2.5 ml trifluoroctene kiseline u 3.5 ml metilen klorida u toku 3 sata pod Ar. Otapala se uklanjaju rotacionim uparavanjem i ostatak se raspodijeli između CHCl3 i 10% NaCO3. Organski sloj se osuši preko Na2SO4 i otapala se uklanjaju, pri čemu se dobiva 17 mg žutog ulja koje se kromatografira na 5 g sitnog SiO2 upotrebljavajući 98:2 CHCl3-CH=3OH, pri čemu se dobiva 33 mg naslovnog spoja koje očvršćava poslije liofilizacije iz dioksana; t.t. 119-121°C.
NMR (CDCl3): δ 0.40-0.55 (m, 2H), 0.66-0.87 (m, 2H), 1.32-1.42 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 4.21 (s, 2H), 6.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J=2.3 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H).
Analiza izračunato za C16H17ClN2O2 . 0.5 H2O
C 61.24 H 5.78 Ν 8.92
Nađeno C 61.07 Η 5.47 Ν 8.63
PRIMJER 4
6-klor-4-ciklopropil·-3,4-dihidro-4-(3-metoksi-1-propinil)kinazolin-2(1H)-on
Jedna količina od 48 mg (0.116 mmola) proizvoda iz Primjera 1 se tretira prema postupku iz Primjera 3 gore u toku 21 sata, pri čemu se dobiva žuto ulje koje se kromatografira na 7g sitnog SiO2 upotrebljavajući 97:3 CHCl3-CH3OH, pri čemu se dobiva 12 mg naslovnog spoja kao amorfna čvrsta supstanca poslije liofilizaci je iz dioksane:
NMR (CDCl3): δ 0.57-0.68 (m, 2H), 0.74-0.88 (m, 2H), 1.40-1.48 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 5.23 (s, 1H), 6.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.45 (d, J=2.3 Hz, 1H).
Analiza izračunato za C15Η15ClN2O2. 0.3 dioksana
C 61.35 Η 5.53 Ν 8.83
Nađeno C 61.05 Η 5.53 Ν 8.75
PRIMJER 5
6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-1-(4-metoksibenzil)-4-(3-(tetrahidropiran-2-il)oksi-1-propinil)kinazolin-2(1H)-on
Suspenzija 4.8 g (11.1 mmola 6-klor-4-ciklopropil-1-(4-metioksibenzil)-kinazolin -2(1H)-ona (iz Primjera 1, stupanj C) i 13.6 g (42.2 mmola) magnezijum triflata se miješa 30 minuta u 125 ml etera pod Ar na sobnoj temperaturi. U ovaj rastvor se dodaje rastvor na -78°C 1-litijum-3-(tetrahidropiran-2-il)-oksipropina (dobiven dodavanjem 5.94 ml (42.2 mmola) 3-(tetrahidropiran-2-il)oksi-1-propina ukapavanjem u otopinu 16.9 ml 2.5M butillitijuma u heksanima i 75 ml etera na -78°C preko cijevi. Poslije miješanja pod Ar u toku noći na sobnoj temperaturi, u reakcionu smjesu se dodaju dva dodatna ekvivalenta 1-litio-3-(tetrahidropiran-2-il)oksipropina (dobijenog kao što je pisano gore). Poslije 1 sata, reakciona smjesa se zaustavlja sipanjem u ledeno hladnu 1M limunsku kiselinu. Vodeni sloj se ekstrahira sa EtOAc, i sakupljeni organski slojevi se peru sa 10% NaHCO3, vodom, slanom otopinom i suše preko Na2SO4 i otapala se uklanjaju, pri čemu se dobiva ulje koje se kromatografira na sitnom SiO2 upotrebljavajući 1:2 EtOAc-heksan, pri čemu se dobiva 4.51 g (67%) naslovnog spoja kao bezbojna pjena:
NMR (CDCl3): δ 0.55-0.87 (m, 4H), 1.40-1.85 (m, 7Η), 3-45-3.55 (m, 1H), 3.73-3.85 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 4.71 (t, J=2 Hz, 1H), 5.11 (dd, J=34.2, 16.8 Hz, 2H), 5.28 (s, 1H), 6.735 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.835 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.10 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J=2.4 Hz, 1H).
PRIMJER 6
6-klor-4-ciklopropil-3,1-dihidro-3-metil-1-(4-metoksi-benzil)-4-(3-(tetrahidropiran-2-il)oksl-1-propinil)kinazolin-2(1H)-on
Jedna količina od 4.1 g (8.52 mmola) proizvoda iz Primjera 5 se tretira postupkom prema Primjeru 2 gore, pri čemu se dobiva 4.1 g naslovnog spoja kao ulja koje se koristi u slijedećem stupnju bez daljeg prečišćavanja.
PRIMJER 7
6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-3-metil-1-(4-metoksi-benzil)4-(3-hidroksi-1-propinil)kinazolin-2(1Η)-on
Proizvod iz Primjera 6 (4.22 g, 0.85 mmola) se otopi u 75 ml etanola i tretira se sa 214 mg (852 mmola) piridinijum p-toluolsulfonata na 60°C pod Ar u toku 5 sati, zatim 17 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smjesa se koncentrira i ostatak se podijeli između EtOAc i 10% NaHCO3. Organski sloj se pere sa 10% NaHCO3, vodom, slanom otopinom, suši se preko Na2SO4 i otapala se uklanjaju, pri čemu se dobiva 3.73 g (kvant.) prljavo bijela čvrsta supstanca koja se upotrebljava u slijedećim reakcijama bez daljeg prečišćavanja.
PRIMJER 8
6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-3-metil-1-(4-metoksi-benzil)-4-(3-klor-1-propinil)kinazolin-2(1H)-on
U otopinu 1.25 g (3.04 mmola) proizvoda iz Primjera 7 u 30 ml CH2Cl2 dodaje se 223 mg (1.82 mmola) 4-(dimetilamino)piridina, 696 mg (3.65 mmola) p-toluol-sulfonilklorida, 424 µl (3.04 mmola) trietilamina i 129 mg (3.01 mmola) litijum klorida. Poslije miješanja na sobnoj temperaturi pod Ar u toku noći, reakciona smjesa se razblažuje sa 75 ml etera i filtrira.-Filtrat se pere sa 10% CuSO4, vodom, 10% NaHCO3, slanom otopinom, suši se preko Na2SO4 i otapala se uklanjaju, pri čemu se dobiva uljasta čvrsta supstanca koja se kromatografira na sitnom SiO2 upotrebljavajući 1:12 EtOAc-CHCl3, pri čemu se dobiva 1.0 g (77%) naslovnog spoja kao bezbojna čvrsta supstanca:
NMR (CDCl3): δ 0.40-0.57 (m, 2H), 0.68-0.86 (m, 2H), 1.31-1.38 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 4.97 (d, J=16.2 Hz, 1H), 5.21 (d, J=16.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.825 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.11 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J=2.4 Hz, 1H).
PRIMJER 9
6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-3-metil-4-(3-(4-morfolinil)-1-propinil)kinazolin-2(1Η)-on
Otopina 50 mg (0.116 mmola) proizvoda iz Primjera 8 u 1 ml morfolina se miješa na sobnoj temperaturi pod Ar 1 sat, tada se odloži u frizeru 56 sati. Otapalo se uklanja rotacionim uparavanjem, i ostatak se raspodijeli između vode i EtOAc. Organski sloj se pere sa vodom, slanom otopinom, suši se preko Na2SO4 i otapala se uklanjaju, pri čemu se dobiva uljasta čvrsta supstanca koja se tretira postupkom iz Primjera 3, pri čemu se dobiva 33 mg (78%) naslovnog spoja kao bezbojna čvrsta supstanca: t.t. 157-160°C.
NMR (CDCl3): δ 0.43-0.51 (m, 2H), 0.66-0.84 (m, 2H), 1.30-1.42 (m, 1H), 2.59 (t, J=4.6 Hz, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.76 (t, J=4.5 Hz, 4H), 6.76 (d, J=8.5 Hz, 1H) 7.17 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.379 (d, J=2.2 Hz, 1H), 9.215 (s, 1H).
PRIMJER 10
6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-3-metil-1-(4-metoksibenzil)-4-(4-(tetrahidropiran-2-il)oksi-1-butinil)kinazolin-2(1H)-on
Jedna količina od 200 mg (0.587 mmola) 6-klor-4-ciklopropil-1-(4-metoksibenzil)kinazolin-2(1H)ona (iz Primjera 1, stupanj C) se tretira sa 1-litio-4-(tetrahidropiran-2-il)oksi)butina prema postupku iz Primjera 5 gore, pri čemu se dobiva 281 mg (97%) naslovnog spoja kao bezbojna pjena:
NMR (CDCl3): δ 0.55-0.87 (m, 4H), 1.40-1.85 (m, 7H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.73-3.85 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 4.71 (t, J=2HZ, 1H), 5.11 (dd, J=34.2, 16.8 Hz, 2H) 5.28 (s, 1H), 6.735 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.835 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.10 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J=2.4 Hz, 1H).
PRIMJER 11
6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-1-(4-metoksibenzil)-3-metil-4-(4-(tetrahidropiran-2-il)oksi-1-butinil)-kinazolin-2(1H)-on
Jedna količina od 281 mg (0.568 mmola) proizvoda iz Primjera 10 gore se tretira prema postupku iz Primjera 2 gore, pri čemu se dobiva 264 mg (91%) naslovnog spoja koje se upotrebljava u slijedećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.
PRIMJER 12
6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-1-(4-metoksibenzil)-3-metil-4-(4-hidroksi-1-butinil)kinazolin-2(1H)-on
Jedna količina od 264 mg (0.519 mmola) proizvoda iz Primjera 11 se tretira prema postupku iz Primjera 7, pri čemu se dobiva 107 mg (48%) naslovnog spoja koje se upotrebljava bez daljeg prečišćavanja u slijedećoj reakciji.
PRIMJER 13
6-klor-4-ciklopropil-4-(4-fluor-1-butinil)-3,4-dihidro-3-metilkinazolin-2(1H)-on
U otopinu 107 mg (0.252 mmola) proizvoda iz Primjera 12 u 2.0 ml CH2Cl2, koji se miješa, na 0°C se dodaje 100 µl (0.755 mmola) dietilaminosumportriflorida. Kada za hlađenje se uklanja, i reakcija se miješa na sobnoj temperaturi 2.5 sati, izluči se u 20 ml zasićene otopine NaHCO3 i ekstrahira se sa dvije porcije EtOAc. Spojeni organski slojevi se peru sa vodom, slanom otopinom, suše se preko MgSO4 i otapala se uklanjaju, pri čemu se dobiva ulje koje se kromatografira na 10 g sitnog SiO2, upotrebljavajući 3:7 EtOAc-heksan, pri čemu se dobiva 60 mg bezbojnog ulja koje se tretira prema postupku iz Primjera 3 i prečišćava se reverzno faznom HPLC, upotrebljavajući acetonitril-0.1% vodenu otopinu trifluoroctene kiseline na C-18 koloni, pri čemu se dobiva 29 mg (37%) naslovnog spoja kao amorfna čvrsta supstanca:
NMR (CDCl3): δ 0.39-0.47 (m, 2H), 0.63-0.71 (m, 1H), 0.76-0.84 (m, 1H), 1.30-1.38 (m, H), 2.72 (dt, J=21.4, 6.2 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 4.54 (dt, J=46.7, 6.2 Hz, 2H), 6.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7-168 (dd, J=8.4, 2,4 Hz, 1H), 7.362 (d, J=2.2 Hz, 1H), 9.2 (s, 1H).
PRIMJER 14
6-klor-4-(4-klor-1-butinil)-4-ciklopropil-3,4-dihidro-3-metilkinazolin-2(1H)-on
Jedna količina od 8 mg (10%) naslovnog spoja se izolira kao ukupni proizvod iz Primjera 13 kao amorfna čvrsta supstanca:
NMR (CDCl3): δ 0.40-0.51 (m, 2H), 0.64-0.72 (m, 1H), 0.60-0.90 (m, 1H), 1.30-1.38 (m, 1H), 2.785 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 3-65 tt, J=6.6 Hz, 2H), 6.63 Cd, J=8.4 Hz, 1H), 7-173 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.94 ts, 1H).
PRIMJER 15
6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-1-(4-metoksibenzil)-4-(4-hidroksi-1-butinil)kinazolin-2(1H)-on
Jedna količina od 75 mg (0.152 mmola) proizvoda iz Primjera 10 se tretira prema postupku iz Primjera 7, pri čemu se dobiva 61 mg (97%) naslovnog spoja, koje se upotrebljava bez daljeg prečišćavanja u slijedećoj reakciji.
PRIMJER 16
6-klor-4-ciklopropil-4-(4-fluor-1-butinil)-3,4-dihidro-kinazolin-2(1H)-on
Jedna količina od 61 cg (0.148 mmola) proizvoda iz Primjera 15 se tretira prema postupku iz Primjera 13, pri čemu se dobiva 7 mg (14%) naslovnog spoja kao amorfna čvrsta supstanca:
NMR (CDCl3): δ 0.53-0.85 (m, 4H), 1.37-1.46 (r, 1H), 2.60 (dt, J=20.5, 6.5 Hz, 2H), 4.44 (dt, J=46.6, 6.5 Hz, 2H), 5.44 (s, 1H), 6.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.415 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H).
PRIMJER 17
6-klor-4-Ciklopropil-4-(3-fluor-1-propinil)-3,4-dihidro-3-metilkinazolin-2(1H)-on
Jedna količina od 100 mg (0.243 mmola) proizvoda iz Primjera 7 se tretira prema postupku iz Primjera 13, pri čemu se dobiva 29 mg (11%) naslovnog spoja kao amorfna čvrsta supstanca:
NMR (CDCl3): δ 0.46-0.57 (m, 2H), 0.68-0.84 (m, 2H), 1.34-1.42 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 5.06 (d, J=47.2 Hz, 2H), 6.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.20 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.397 (d, J=2.4 Hz, 1H).
PRIMJER 18
4-(3-azido-1-propinil)-6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-3-metilkinazolin-2(1H)-on
Otopina 50 mg (0.116 mmola) proizvoda iz Primjera 8, koji se miješa, se tretira sa 38 cg (0.582 mmola) natrijum azida u 0.5 ml suhog DHF pod Ar u toku 2 sata na sobnoj temperaturi. Otopina se uklanja na rotacionom vakuum uparivaču, i ostatak se raspodjeli između vode i ETOAc. Organski sloj se pere sa vodom, slanim rastvorom, suši se preko MgSO4 i otapala se uklanjaju, pri čemu se dobiva ulje koje se tretira prema postupku iz Primjera 3, pri čemu se dobiva 20 mg (54%) naslovnog spoja kao amorfna čvrsta supstanca:
NMR (CDCl3): δ 0.48-0.58 (m, 2H), 0.69-0.77 (c, 1H), 0.77-0.85 (m, 1H)), 1-35-1.43 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 6.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J=2.2 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H).
PRIMJER 19
6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-4-(3-(1-imidazolil)-1-propinil)3-metil-kinazolin-2(1H)-on
Otopina 50 mg (0.116 mmola) proizvoda iz Primjera 8, koji se miješa, tretira se sa 40 mg (0.582 mmola) imidazola u 1.0 ml DMF pod Ar u toku 0.5 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija se zagrijava do 50°C 11 sati. Otapalo se uklanja rotacionim uparavanjem i ostatak se raspodijeli između vode i CHCl3. Organski sloj se pere sa slanom otopinom, suši se preko Na2SO4 i rastvarači se uklanjaju, pri čemu se dobiva ulje koje se tretira prema postupku iz Primjera 3, pri čemu se dobiva 15 mg (38%) naslovnog spoja kao amorfna čvrsta supstanca:
NMR (CDCl3): δ 0.40-0.48 (m, 1H), 0.51-0.58 (m, 1H), 0.67-0.75 (m, 2H), 1.34-1.42 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 4.88 (s, 2H), 6.779 (d, J=8.4 Hz, 1Η), 7.03 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7-194 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.333 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 9.13 (s, 1H).
PRIMJER 20
6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-3-metil-4-(3-(2,2,2-trifluoretoksi)-1-propinil)kinazolin-2(1H)-on
Otopina 20 mg (2.047 mmola) proizvoda iz Primjera 8 u 1 ml CH2Cl2 se dodaje u smjesu koja se miješa od 4.0 1 (0.047 mmola) trifluoretanola, 3 mg (0.051 mmola) praškastog Κ2CO3 i 1 l trikaprililmetilamonijum klorida pod Ar. Poslije miješanja 3 dana na sobnoj temperaturi, reakcija se razblaži sa 15 ml CHCl3 i pere se sa vodom, slanom otopinom, suši se preko Na2SO4 i otapala se uklanjaju, pri čemu se dobiva ulje koje se kromatografira na 3 g sitnog SiO2 upotrebljavajući 1:3 EtOAc-heksan, pri čemu se dobiva ulje koje se tretira prema postupku iz Primjera 3, pri čemu se dobiva 6 mg (13%) naslovnog spoja kao čvrsta supstanca: t.t. 128-129°C.
NMR (CDCl3): δ 0.42-0.51 (m, 1H), 0.51-0.57 (m, 1H), 0.68-0.80 (m, 2H), 1.34-1.42 (m, 1H), 3-22 (s, 3H), 3-90 (q, J=8.6 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 6.645 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.191 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7-23 (s, 1H), 7-385 (d, J=2.2 Hz, 1H).
PRIMJER 21
6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-3-metil-4-(3-(4-piridiloksi)-1-propinil)kinazolin-2(1H)-on
Otopina 50 mg (0.116 mmola) proizvoda iz Primjera 8, koji se miješa, tretira se sa 96 mg (0.349 mmola) srebro karbonata i 12 mg (0.128 mmola) 4-hidroksi-piridina u 2.0 ml DHF pod Ar u toku 1.5 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija se grije do 50°C preko noći. Otapalo se uklanja rotacionim uparavanjem i ostatak se raspodijeli između vode i ETOAc. Organski sloj se pere sa vodom, slanom otopinom, suši se preko Na2SO4 i otapala se uklanjaju, pri čemu se dobiva ulje koje se kromatografira na sitnom SiO2 upotrebljavajući 1:3 CHCl3-EtOAc, pri čemu se dobiva 20 mg ulja koje se tretira prema postupku iz Primjera 3, pri čemu se dobiva 15 mg (17%) naslovnog spoja kao čvrsta supstanca: t.t. 180-184°C:
NMR (CDCl3): δ 0.35-0.47 (m, 1H), 0.48-0.58 (m, 1H), 0.63-0.72 (m, 2H), 1.28-1.36 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 4.90 (s, 2H) 6.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J=6.5 Hz, 2H), 7.18 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J=2-3 Hz, 1H), 8.55 (br d, J=6 Hz, 2H), 8.78 (s, 1H).
PRIMJER 22
6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-3-metil-4-(3-(4-(N-oksopiridil)oksi-1-propinil )kinazolin-2(1Η)-οn
Naslovni spoj (41 mg, 46%) se izolira kao usputni proizvod iz Primjera 21 kao čvrsta supstanca: t.t. 139-141°C:
NMR (CDCl3 +CD3OD): δ 0.42-0.53 (m, 1H), 0.60-0.82 (m, 3H), 1.34-1.45 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 5.07 (s, 2H), 6.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.90-6.97 (m, 2H), 7.21 (dd, J=8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J=7.4 Hz, 2H).
PRIMJER 23
6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-1-(4-metoksibenzil)-4-((2-piridil)etinil)kinazolin-2(1H)-on
Suspenzija 200 mg (0.59 mmola) 6-klor-4-ciklopropil-1-(4-metoksibenzil) kinazolin-2(1H)-ona (iz Primjera 1, stupanj C) i 567 mg (1.76 mmola) magnezijum triflata se miješa 30 minuta u 10 ml etera pod Ar na sobnoj temperaturi. U odvojenom balonu otopi se 181 mg (1.76 mmola) 2-etinilpiridina u 10 ml suhog THF pod Ar, ohladi se do -78°C, i tretira se sa 704 ul 2.5 Μ n-butil-litijuma u heksanima. Poslije ovoga otopina se miješa na -78°C 0.5 sati, i dodaje se ukapavanjem u etersku suspenziju opisanu gore. Kada za hlađenje se uklanja i miješanje se nastavlja na sobnoj temperaturi 2.5 sata. Druga porcija od 1.76 mmola 1-litio-2-(2-piridil)acetilen otopine se dodaje u reakcionu smjesu koja se miješa preko noći da bi se završila reakcija. Reakcija se zaustavlja sipanjem u 10% limunsku kiselinu i ekstrahira se sa dvije porcije EtOAc. Organski slojevi se peru sa vodom, slanom otopinom, suše se preko MgSO4 i otapala se uklanjaju, pri čemu se dobiva ulje koje se kromatografira na sitnom SiO2 upotrebljavajući 1:3 heksane-EtOAc, pri čemu se dobiva 183 mg (70% naslovnog spoja kao žuta čvrsta supstanca koja se upotrebljava bez daljeg prečišćavanja u slijedećim stupnjevima.
PRIMJER 24
6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-4-((2-piridil)-etinil)kinazolin-2(1H)-on
Jedna količina od 70 mg (0.16 mmola) proizvoda iz Primjera 23 tretira se prema postupku iz Primjera 3,96 sati, pri čemu se dobiva 38 mg (73%) naslovnog spoja kao amorfna čvrsta supstanca:
NMR (CDCl3): δ 0.58-0.72 (m, 1H), 0.73-0.90 (m, 2H), 0.91-1.04 (m, 1H), 1.47-1.60 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.78 (d, J=8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8,2 Hz, 1H), 7.20-7.28 (e, 1H), 7.39 (d, J=8 Hz, 1H), 7.52 (d, J=2 Hz, 1H), 7.63 (td, J=8, 2 Hz, 1H), 8.58 (d, J=4 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H).
PRIMJER 25
6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-4-((3-piridil)-etinil)kinazolin-2(1H)-on
Jedna količina od 300 mg (0.88 mmola) 6-klor-4-ciklopropil-1-(4-metoksibenzil)-kinazolin-2(1H)-ona (iz Primjera 1, stupanj C) tretira se sa 3-etinil-piridinom (dobivenim prema Sakamoto-u i surad., Synthesis, No. 1, str. 312, 1983) prema postupku iz Primjera 23, pri čemu se dobiva 187 g žute čvrste supstance. Jedna količina od 100 mg ovog materijala se tretira prema postupku iz Primjera 3, pri čemu se dobiva 68 mg (39%) naslovnog spoja kao bezbojna pjena. Analitički uzorak se dobiva trituriranjem sa etrom-heksanom: t.t. 231-233°C;
NMR (CDCl3): δ 0.6-0.78 (m, 2H), 0.79-0.95 (m, 2H), 1.49-1-60 (m, 1H), 5.90-6.20 (m, 1H), 6.84 (d, J=8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8, 2Hz, 1H), 7-32-7.41 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.76-7.84 (m, 1H), 8.4C (br s, 1H), 8.50-8.62 (m, 1H), 8.75-8.90 (m, 1H).
PRIMJER 26
6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-4-((4-piridil)-etinil) kinazolin-2(1Η)-on
Jedna količina od 250 mg (0.73 mmola) 6-klor-4-ciklopropil-1-(4-metoksibenzil)-kinazolin-2(1H)-ona (iz Primjera 1, stupanj C) tretira se sa 4-etinilpiridinom) (dobijenim prema Sakamoto-u i surad., supra) prema postupku iz Primjera 23, pri čemu se dobiva 155 mg bezbojne kristalne čvrste supstance, t.t. 157-160°C. Jedna količina od 125 mg ovog materijala se tretira prema postupku iz Primjera 3, pri čemu se dobiva 58 mg (32%) naslovnog spoja kao čvrsta supstanca: t.t. 131-133°C;
NMR (CDCl3): δ 0.63-0.76 (m, 1H), 0.77-0.81 (m, 1Η), 0.84-0.96 (m, 1H), 0.97-1.04 (m, 1H), 1.58-1.63 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.83 (d, J=8 Hz, 1H), 7.20-7.40 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7-76 (s, 1H), 7.80-7.83 (m, 2H), 8.74-8.76 (m, 2H).
PRIMJER 27
6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-4-((2-pirazinil)-etinil)kinazolin-2(1H)-on
Jedna količina od 120 mg (0.352 mmola) 6-klor-4-ciklopropil-1-(4-metoksibenzil)-kinazolina-2(1H)-ona (iz Primjera 1, stupnja C), tretira se sa 2-etinil-pirazinom (dobiven prema Sakamoto-u i surad., supra), postupkom iz Primjera 23 kao u stupnju W, pri čemu se dobiva 110 mg ulja koje se tada tretira prema postupku iz Primjera 3, pri čemu se dobiva 33 mg (29%) naslovnog spoja kao čvrsta supstanca: t.t. 245°C (rasp.).
NMR (DMSO-d6): δ 0.50-0.60 (m, 1H), 0.61-0.72 (m, 2H), 0.76-0.84 (m, 1H), 1.44-1.52 (m, 1H), 6.88 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.467 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.62-8.66 (m, 2H), 8.737 (d, J=1.3 Hz, 1H), 9.64 (s, 1H).
PRIMJER 28
6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-4-((5-pirimidinil)-etinil)kinazolin-2(1Η)-on
Jedna količina od 300 mg (0.88 mmola) 6-klor-4-ciklopropil-1-(4-metioksibenzil)-kinazolin-2(1H)-ona (iz Primjera 1, stupnja C) tretira se sa 5-etinil-pirimidinom (dobiven prema Sakamoto-u i surad., supra) prema postupku iz Primjera 23, pri čemu se dobiva 125 mg žute čvrste supstance, t.t. 165-167°C koja se tada tretira prema postupku iz Primjera 3, pri čemu se dobiva 49 mg (18%) naslovnog spoja kao čvrsta supstanca: t.t. 255-256°C (rasp.);
NMR (CDCl3-DMSO-d6): δ 0.60-0.92 (m, 4H), 1.47-1.57 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7-177 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.456 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.622 (s, 1H), 6.70-8.90 (m, 2H), 9-10-9.20 (m, 1H), 9-45 (s, 1H).
PRIMJER 29
6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-3-metil-4-((2-piridil)etinil)kinazolin-2(1Η)-on
Jedna količina od 95 mg (0.21 mmola) proizvoda iz Primjera 23 se tretira prema postupku iz Primjera 2, pri čemu se dobiva 78 mg ulja koje se tada tretira prema postupku iz Primjera 3, pri čemu se dobiva 39 mg (54%) naslovnog spoja kao bezbojna čvrsta supstanca: t.t. 185-5-186.5°C;
NMR (CDCl3): δ 0.53-0.65 (m, 2H), 0.73-0.80 (m, 1H), 0.91-0.98 (m, 1H), 1.14-1.51 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 6.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.4, 2.2. Hz, 1H), 7.28-7-32 (m, 1H), 7.47 (d, J=8 Hz, 1H), 7.51 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.697 (td, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.62-8.61 (m, 1H).
PRIMJER 30
6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-1-(4-metoksibenzil)-1t-etinil)kinazolin-2(1H)-on
Jedna količina od 5.0 g (1-4.67 mmola) 6-klor-4-ciklopropil-1-(4-metiloksibenzil)-kinazolin-2(1H)-ona (iz Primjera 1, stupanj C) tretira se sa (trimetil-silil)-acetilenom prema postupku iz Primjera 23, pri čemu se dobiva približno 7 g ulja koje se rastvara u 200 ml THF i snažno miješa sa 150 ml 1M KOH u toku 20 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija se zakiseli sa 3M HCl i ekstrahira se sa dvije porcije etera. Organski slojevi se sakupe i peru se sa vodom, slanom otopinom, suše se preko MgSO4 i otapala se uklanjaju, pri čemu se dobiva uljasta čvrsta supstanca koja se triturira sa etrom-heksanim, a zatim se triturira sa acetonitrilom, pri čemu se dobiva naslovni -spoj kao bezbojna čvrsta supstanca. Svi filtrati od trituriranja se spajaju, koncentriraju i ponovno trituriraju sa acetonitrilom, pri čemu se dobiva bezbojna čvrsta supstanca koja ima ukupan prinos od 3.54 g (66%) naslovnog spoja:
NMR (CDCl3): δ 0.59-0.72 (m, 2H), 0.77-0.90 (m, 2H), 2.52 (s, 1H), 3-77 (s, 3H), 5.04 (d, J=16.3 Hz, 1H), 5.17 (d, J=16.3 Hz), 5-34 (s, 1H), 6.755 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.845 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.125 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.193 (d, J=8.79, 2H), 7.50 (d, J=2.4 Hz, 1H).
PRIMJER 31
6-klor-4-ciklopropil-4-etinil-3,4-dihidrokinazolin-2(1H)-on
Otopina 1.4 g (4.11 mmola) proizvoda iz Primjera 30 u 5 ml CH2Cl2 se tretira sa 10 ml trifluoroctene kiseline pod Ν u toku noći na sobnoj temperaturi. Reakcija se koncentrira rotacionim uparavanjem pod smanjenim tlakom, raspodjeljuje se između etil acetata i 10% limunske kiseline. Organski sloj se pere sa vodom, slanom otopinom, suši se preko MgSO4 i otapala se uklanjaju, pri čemu se dobiva ulje koje se "fleš" kromatografira na SiO2 upotrebljavajući 95:5 CHCl3-CH3OH, pri čemu se dobije pjena. Tritur-ranjem ovog materijala sa eterom dobiva se 720 mg (80%) naslovnog spoja kao bezbojna čvrsta supstanca.
PRIMJER 32
6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-4-((2-pirimidinil)-etinil)konazolin-2(1H)-on
Smjesa 87 mg (0.35 mmola) 6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-4-etinilkinazolin-2(1H)-ona (proizvod iz Primjera 3D, 111 mg (0.7 mmola)2-brompirimidina, 13 mg (0.018 mmola) bis (trifenilfosfin) paladijum diklorida, i 1,5 ml trietilamina se miješa u zatopljenoj cijevi na 80°C preko noći. Poslije hlađenja, reakcija se razblažuje sa metanolom, filtrira kroz sloj Celita, i koncentrira, pri čemu se dobiva uljasta čvrsta supstanca koja se kromatografira na sitnom SiO2 upotrebljavajući 95:5 CHCl3-CH3OH, pri čemu se dobiva 75 mg (66%) naslovnog spoja kao bezbojna čvrsta supstanca. Analitički uzorak se dobiva kristalizacijom iz etera-kloroforma: t.t. 259-261°C (rasp.);
NMR (CDCl3-DMSO-d6): δ 0.61-0.73 (e, 1H), 0.77-0.87 (m, 2H), 0.95-1.03 (m, 1H), 1.51-1.59 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.169 (cd, J=8.6, 2.H Hz, 1H), 7.31 (t, J=4.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.726 (d, J=4.7 Hz, 2H), 9.27 (s, 1H).
PRIMJER 33
6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-3-Metil-4-(3-(N,N-dimetilamino)-1-propinil)kinazolin-2(1H)-on
Uzorak od 75 mg (0.175 mmola) proizvoda iz Primjera 8, tretira se sa 5 ml dimetilamina (kondenzirano na -78°C) u cijevi pod tlakom. Ostavi se da se otopina koja se miješa grije do sobne temperature u trajanju od 4 sata. Pošto je dozvoljeno da dimetilamin ispari, ostatak se raspodijeli između CHCl3 i 10% NaHCO3. Organski sloj se pere sa vodom, slanom otopinom i suši preko Na2SO4 i koncentrira, pri čemu se dobiva 79 mg ulja koje se tretira prema Primjeru 3, pri čemu se dobiva 52 mg (93%) naslovnog spoja kao bezbojna čvrsta supstanca: t.t. 135-137°C.
NMR (CDCl3): δ 0.42-0.54 (m, 2H), 0.63-0.77 (m, 1H), 0.78-0.90 (m, 1H), 1.30-1.42 (m, 1H), 2.36 (s, 6H), 3.25 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 6.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.395 (d, J=2.2 Hz, 1H), 9.30 (s, 1H).
PRIMJER 34
6-klor-4-ciklopropil-34-dihidro-4-(feniletinil)-kinazolin-2(1 H)-on
Smjesa 70 mg (0.28 mmola) 6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-4-etinilkinazolin-2(1H)-ona (Primjer 31), se kondenzira sa jodbenzolom prema postupcima iz Primjera 32, pri čemu se dobiva 50 mg naslovnog spoja kao bezbojna čvrsta supstanca: t.t. 193-195°C (rasp.).
NMR (CDCl3): δ 0.59-0.67 (m, 1H), 0.72-0.85 (m, 2H), 0.86-0.98 (m, 1H), 1.48-1.56 (m, 1H), 5.44 (s, 1H), 6.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.25-7.40 (m, 5H), 7.51 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H).
PRIMJER 35
4-(3-buten-1-inil)-6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-3-metilkinazolin-2(1H)-on
Otopina 200 mg (0.181 mmola) zaštićenog penultimat proizvoda iz Primjera 13 (prije tretiranja sa TFA prema Primjeru 3) se metilizira prema Primjeru 2, pri čemu se dobiva 200 mg ulja; Tretiranjem ovog ulja sa TFA prema Primjeru 3, dobiva se 20 mg naslovnog spoja kao bezbojne čvrste supstance: t.t. 123-124°C.
NMR (CDCl3): δ 0.40-0.53 (m, 2H), 0.63-0.73 (m, 1H), 0.73-0.85 (m, 1H), 1.32-1.43 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 5.56-5.93 (m, 3H), 6.77 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J=1.9 Hz, 1H), 9.19 (s, 1H).
PRIMJER 36
6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihldro-4-(3-hidroksi-1-propinil)-3-metilkinazolin-2(1H)-on
Uzorak od 344 mg (0.837 mmola) proizvoda iz Primjera 7 se oslobađa od zaštite tretiranjem sa TFA prema Primjeru 3, pri čemu se dobiva 200 mg (82%) naslovnog spoja kao bezbojna čvrsta supstanca. Analitički uzorak se dobiva kristalizacijom iz heksana: t.t. 76-80°C.
NMR (CDCl3): δ 0.43-0.53 (a, 2H), 0.65-0.75 (m, 1H), 0.75-0.84 (m, 1H), 1.32-1.39 (m, 1H), 3-22 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 6.68 (d, J=8.t Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1Η).
PRIMJER 37
6-klor-1-ciklopropil-3,4-dihidro-3-Metil-4-(3-(2-piridiloksi)-1-propinil)trinazolin-2(1Η)–on
Uzorak od 63 mg (0.129 mmola) proizvoda iz Primjera 8 i 99.7 mg (1.05 mmola) 2-hidroksipiridina se tretira prema postupku iz Primjera 21, pri čemu se dobiva 34 mg (71%) naslovnog spoja kao bezbojna čvrsta supstanca: t.t. 130-132°C.
NMR (CDCl3): δ 0.30-0.41 (m, 2H), 0.54-0.65 (m, 1H), 0.65-0.76 (m, 1H), 1.28-1.38 (m, 1H), 3-18 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 6.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.92-6.96 (m, 1H), 7.15 (dd, J=8.4 2.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.59-7-65 (m, 1H), 8.22 (dd, J=5.1, 2.0 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H).
PRIMJER 38
6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-4-(2-nitrofenil-etinil)kinazolin -2(1H)-on
Smjesa 60 mg (0.24 mmola) 6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-4-etinilkinazolin-2(1H)-ona (Primjer 31) se veže sa 2-jodnitrobenzolom prema postupku iz Primjera 32, pri čemu se dobiva 32 mg naslovnog spoja kao bezbojna čvrsta supstanca: t.t. 181-182°C (rasp.);
NMR (CDCl3): δ 0,63-071 (m, 1H), 0.77-0.91 (m, 2H), 1.00-1.85 (m, 1H), 1.50-1.58 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 6.76 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=8.4 2.4 Hz, 1H), 7.45-7.55 (m, 1H), 7.55-7.60 (m, 3H), 8.01 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.05 Hz, 1H).
PRIMJER 39
1,3-(di-(1S)-kamfanoil)-6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-4-(2-piridil)etinil)kinazolin-2(1H)-on
Otopina 200 mg (0.618 mmola) proizvoda iz Primjera 24, 134 mg (0.618 mmola) (1S)-kamfanskog klorida, 76 mg (0.618 mmola)N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), i 0.43 ml (3.09 mmola) trietilamina u 2.0 ml CH2Cl2 se miješa pod Ar na sobnoj temperaturi 18 sati. U reakcionu smjesu se dodaje dodatnih 76 mg (0.618 mmola) DMAP i 268 mg (1.23 mmola) (1S)-kamfanskog klorida i miješanje se nastavlja 6 sati. Reakcija se razblaži sa CHCl3 i pere se sa 1M limunskom kiselinom, vodom, 10% Na2CO3, suši preko Na2SO4 i tretira sa aktiviranin ugljenom. Uklanjanje otapala daje žutu pjenu koja se kromatografira na 50 g sitnog SiO2 upotrebljavajući 1:2 EtOAc-heksan. Rane frakcije eluiranja se povezuju i uparavaju, pri čemu se dobiva 174 mg dijastereoizomera 1 kao skoro bezbojna pjena. Dijastereoizomer 2 se dobiva daljim eluiranjem kao 138 mg pjene. Analitički uzorak dijastereoizocera 2 se dobiva trituriranjem iz metanola;
Izračunata za C38H38ClN3O7
C 66.71, Η 5.60, Ν 6.14
Nađeno C 66.38, Η 5.53, Ν 6.17
PRIMJER 40
(-)6-klor-ciklopropil-3,4-dihidro-4-((2-piridil)-etinil)kinazolin-2(1H)-on
Otopina 143 mg (0.251 mmola) dijastereoizomera 1 iz Primjera 39 u 1.0 ml dimetoksietar.a se tretira sa 0.4 ml 1.0 Μ aq. LiOH pod Ar u toku 1.5 sati. Reakcija se raspodijeli između EtOAc i vode. Vodeni sloj se ekstrahira sa EtOAc i spojeni organski slojevi peru sa vodom, slanom otopinom i suše preko MgSO4, i otapala se uklanjaju, pri čemu se dobiva 115 mg pjene. Ovaj materijal se rastvara u 2.0 ml etanola, tretira sa 32 mg (0.168 mmola) p-toluol sulfonske kiseline i grije pri refluksu pod Ar 64 sati. Otapala se uklanjaju rotacionim uparavanjem na smanjenom tlaku i ostatak se raspodijeli između 10% Na CO i EtOAc. Vodeni sloj se ekstrahira sa EtOAc, i sjedinjeni organski slojevi se peru sa vodom, slanom otopinom, suše se preko MgSO4, tretiraju sa aktiviranim ugljenom, i otapala se uklanjaju, pri čemu se dobiva čvrsta supstanca koja se triturira sa 1:1 Et2O-heksanom, pri čemu se dobiva 16 mg naslovnog spoja kao svijetložuta čvrsta supstanca:
NMR (CDCl3) isti kao za Primjer 24;αD = -100° (c = 0.4, CHCl3).
ANALIZA REVERZNE TRANSKRIPTAZE
Analiza mjeri inkorporaciju deoksiguanozim monofosfata na koji je djelovano tritijumom pomoću rekombinantne HIV reverzne transkriptaze (HIV RTR ili druge RT) u cDNK koja se može taložiti kiselinom na Km vrijednostima dGTP i poli r (C) oligo d(G)12-18. Inhibitori prema ovom izumu inhibiraju ovu inkorporaciju.
Analize su izvođene u 55 mM Tris (pH 8.2)-30 mM KCl-30 mM HgCl2-1 mM ditiotreitolu-20 µg rC:dG12-18 (Pharmacia) na ml-8 µ. M/3H (dGTP) New England Nuclear)-0.01% Triton-a X-100-50 µM etilen glikol-bis (β amino-etil-etar)-N,N,N',N'-tetraoctenoj kiselini (EGTA) - 1 mg albumina goveđeg seruma na ml. Poslije 60 minuta inkubacije na 37°C materijal koji se taloži kiselinom se sakuplja na filtrima od staklenih vlakana upotrebljavajući poluautomatski skupljač ćelija. Bakterijski ćelijski ekstrakti koji sadrže RT se razblažuju unutar linearne oblasti analize, i aktivnost je određena u prisustvu i odsustvu inhibitora. Prečišćeni HIV-1 RT heterodimer proizveden u E.coli također je služio kao kontrola. Za dvostruku (DBL) mutant analizu, A17 RT je upotrebljen u analizi. A17 RT je rezistentan na različite aminopiridore, kao što je opisano kod Hunberg-a, J.H. i surad., J. Virol. 65, 4887 (1991).
INHIBICIJA VIRUSNOG ŠIRENJA
A. Dobivanje HIV-inficirane MT-4 ćelijske suspenzije
MT ćelije su inficirane na dan 0 pri koncentraciji od 250,000 na ml sa 1:1000 razblaženju sirovine HIV-1 soja III (finalno 125 pg p24/ml; dovoljno da se dobije i 1% inficiranih ćelija na dan 1 i 25-100% na dan 4). Ćelije su inficirane i uzgajane u slijedećem medijumu: RPMI 1640 (Whitta-ker BioProducts), 10% inaktiviranog fetalnog goveđeg seruma, 4 mM glutamina (Gibco Labs) i 1:100 penicilin-streptomicina (Gibco Labs). Smjesa je inkubirana preko noći na 37°C u atmosferi od 5% CO2.
Β. Tretiranje sa inhibitorima
Pripremljena je matrica nanomolarnih oblasti koncentracija kombinacija u parovima (vidjeti Tabelu S). Ha dan 1, dodaju se alikvoti od 125 µl inhibitora u jednake zapremine HIV-om inficiranih ΜΤ-4 ćelija (50,000 po udubljenju) u mikrotitar ploču ćelijske kulture sa 96 udubljenja. Inkubacija je nastavljena 3 dana na 37°C u atmosferi od 5% CO2.
C. Mjerenje širenja virusa
Upotrebljavajući višekanalni pipetor, iztaložene ćelije su ponovo suspendirane i 125 µl je sakupljeno u odvojenu mikrotitar ploču. Gornji sloj tekućine je analiziran za HIV p24 antigen.
Koncentracija HIV p24 antigena je mjerena enzimskom imunoanalizom, koja je opisana na slijedeći način. Alikvoti od p24 antigena koji se određuju, dodaju se u mikroudubljenja obložena sa monoklonalnim antitjelom specifičnim za HIV antigen jezgra. Mikroudubljenja su oprana u ovoj fazi, i na drugim pogodnim stupnjevima koji slijede. Biotinilizirano HlV-specifično antitijelo se tada dodaje, a zatim konjugira "streptavidin-horser-adish peroksidaza". Javlja se obojena reakcija od dodatka vodik peroksida i tetrametilbenzidin supstrata. Intenzitet boje je proporcionalan sa koncentracijom HIV p24 antigena.
Izračunavanje stepena sinergije
Nađeno je da kombinacije inhibitora u parovima (vidjeti Tabelu S pokazuju primjetno poboljšanu inhibiciju virusnog širenja, u poređenju sa svakim inhibitorom posebno, ili u usporedbi samo sa zbirnom inhibicijom svakog inhibitora. Tako na primjer, kombinacija u parovima 372 i ddI je nađena da pokazuje primjetno poboljšanu inhibiciju virusnog širenja u usporedbi sa samim 372 ili ddI, ili u usporedbi sa zbirom inhibicije 372 inhibitora i ddI.
Ovi podaci su obrađeni na slijedeći način:
odnosi frakcionih inhibitorskih koncentracija (FIC) su izračunati prema Elion-u, i surad., J.Biol. Chem., 208, 477 (1954). Određena je minimalna suma FICA, koja je maksimum sinergije, za različite kombinacije u parovima. Vidjeti Tabelu S. Ovi rezultati pokazuju bitnu sinergiju virusnog širenja. Što je manji broj, veća je sinergija.
TABELA S
[image]
*372 je 6-klor-4(S)-ciklopropil-3,4-dihidro-4-((2-piridil)-etinil)kinazolin-2(1H)-on, koji je spoj 26.
524 je L-735, 524 (Tabela C). Drugi spojevi su također definirani u Tabeli C gore.
Dok prethodna specifikacija objašnjava principe ovog izuma, sa primjerima datim u cilju ilustracije, razumljivo je da praksa izuma obuhvaća sve uobičajene varijacije, adaptacije, ili modifikacije, koje ulaze u okvir slijedećih zahtjeva i njihovih ekvivalenata.

Claims (11)

1. Spoj formule: [image] naznačeno time, što je : X = O, G kada je prisutno, je halo, nitro, ili cijano; n je 0-4; R1 je C3-5cikloalkil, C2-5alkinil, C2-4alkenil, ili cijano; R2 je C2-5alkinil supstituiran sa jednim ili više A, ili C2-5alkenil supstituiran sa jednim ili više A, gdje je A i) halo, ii) hidroksi, iii) amino, iv) cijano, v) nitro, vi) azido, vii) C3-8cikloalkil, viii) C1-4alkoksi, nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više halo, ix) di-(C1-4alkil)amino, x) C1-4alkilamino, xi) aril, nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više D, gdje je D amino, nitro, cijano, ili C1-3alkoksi, xii) ariloksi, nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više D; xiii) heterociklični prsten, nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više D; xiv) oksi heterociklični prsten, ili xv) C2-5alkenil; xvi) COOR, gdje je R H, C1-4alkil ili aril; xvii) CONR2; ili xviii) COR; R3je i) H; ii) cijano;; iii) amino; iv) hidroksi; v) C1-4alkil, nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više Ε gdje je Ε halo, hidroksi, amino, nitro, cijano, C1-4alkoksi, ili C3-5cikloalkil; vi) C2-4alkenil, nesupstituiran ili supstituiran sa E; ili vii) C2-4alkinil, nesupstituiran ili supstituiran sa E; R4 je i) H; ii) C1-4alkli; iii) C1-5alkilkarbonil; iv) benzoil, nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više A; ili v) heterociklekarbonil; pod uvjetom da nikakav terminalni alkinil ugljik nije supstituiran sa bilo kojim supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, amino, cijano, nitro, azido, C1-4alkoksi nesupstituiranim ili supstituiranim sa jednim ili više halo, di-(C1-4alkil) amino, C1-4alkilamino, ariloksi nesupstituiranim ili supstituiranim sa jednim ili više D, ili oksi heterocikličnim prstenom; ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol.
2. Spoj prema zahtjevu 1, formule [image] naznačeno time, što je R2 C2-5alkinil supstituiran sa halo, hidroksi, amino, cijano, nitro, azido, C3-8cikloalkil, C1-4alkoksi, di-(C1-4alkil)amino, C1-4alkil-amino, fenil, 2-nitrofenil, piridil, pirimidil, pirazinil, imidazolil, ili C2-3alkenil; R3 je Η ili C alkil; ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol.
3. Spoj, naznačeno time, što je 6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-3-metil-4-(3-metoksi-1-propinil) kinazolin-2(1H)-on, 6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-4-(3-metoksi-i-propinil)-kinazolin-2(1H)-on, 6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-3-metil-4-(3-(4-morfolinil)-1-propinil)kinazolin-2(1H)-on, 6-klor-4-ciklopropil-4-(4-fluor-i-butinil)-3,4-dihidro-3-metilkinazolin-2(1H)-on 6-klor-4-(4-klor-1-butinil)-4-ciklopropil-3,4-dihidro-3-metilkinazolin-2(1H)-on, 6-klor-4-ciklopropil-4-(4-fluor-1-butinil)-3,4-dihidro-kinazolin-2(1H)-on, 6-klor-4-ciklopropil-4-(3-fluor-1-propinil)-3,4-dihidro-3-metilkinazolin-2(1H)-on, 4-(3-azido-1-propinil)-6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-3-metilkinazolin-2(1H)-on, 6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-4-(3-(1-imidazolil)-1-propinil)-3-metil-kinazolin-2(1H)-on, 6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-3-metil-4-(3-(2,2,2-trifluoretoksi)-1-propinil)kinazolin-2(1H)-on, 6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-3-etil-4-(3-(4-piridil-oksi)-1-propinil)kinazolin-2(1H)-on, 6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-3-metil-4-(3-(4-(N-oksopiridil)oksi-1-propinil)kinazolin-2(1H)-on, 6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-4-((2-piridil)etinil)-kinazolin-2(1H)-on, 6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-4-((3-piridil)etinil)-kinazolin-2(1H)-on, 6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-4-((4-piridil)etinil)-kinazolin-2(1H)-on, 6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-4-((2-pirazinil)etinil)-kinazolin-2(1H)-on, 6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-4-((5-pirimidinil)-etinil)kinazolin-2(1H)-on, 6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-3-metil-4-((2-piridinil)-etinil)kinazolin-2(1H)-on, 6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-4-(2-pirimidinil)-etinil)kinazolin-2(1H)-on, 6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-3-netil-4-(3-(N,N-dimetilainino)-1-propinil)kinazolin-2(1H)-on, 6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-4-(feniletinil)-kinazolin-2(1H)-on, 4-(3-buten-1-inil)-6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-3-metilkinazolin-2(1H)-on, 6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-4-(3-hidroksi-1-propinil)-3-metilkinazolin-2(1H)-on, 6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-3-metil-4-(3-(2-piridiloksi)-1-propinil)kinazolin-2(1H)-on, 6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-4-((2-nitrofenil)-etinil)kinazolin-2(1H)-on, ili 6-klor-4(S)-ciklopropil-3,4-dihidro-4-((2-piridil)-etinil)kinazolin-2(H)-on, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
4. Spoj prema zahtjevu 3, naznačeno time, što je: 6-klor-4-ciklopropil-4-(4-fluor-1-butinil)-3,4-dihidro-3-metilkinazolin-2(1H)-on, 6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-3-metil-4-((2-piridil)-etinil)kinazolin-2(1H)-on, 6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-4-((2-piridil)-etinil)kinazolin-2(1H)-on, 6-klor-4-ciklopropil-3,4-dihidro-4-(feniletinil)-kinazolin-2(1H)-on, ili 6-klor-4(S)-ciklopropil-3,4-dihidro-4-((2-piridil)-etinil)kinazolin-2(1H)-on, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol-
5. Sinergistička kombinacija, naznačena time, što je 6-klor-4(S)-ciklopropil-3,4-dihidro-4-((2-piridil)etinil)kinazolin-2(1H)-on, i ddI.
6. Sinergistička kombinacija, naznačena time, što je 6-klor-4(S)-ciklopropil-3.4-dihidro-4-((2-piridil)etinil)kinazolin-2(1H)-on, i AZT.
7. Sinergistička kombinacija, naznačena time, što je 6-klor-4(S)-ciklopropil-3,4-dihidro-4-((2-piridil)etinil)kinazolin-2(1H)-on, i N(2(R)-hidroksi-1(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4-(S)-hidroksi-5-(1-(4-(3-piridilmetil)-2-(S)-N'-(t-butilkarboksamido)-piperazinil)-pentanemamid.
8. Postupak za inhibiranje HIV reverzne transkriptaze, naznačen time, što obuhvaća primjenu na sisavcu efikasne količine spoja kao što je u bilo kojem od zahtjeva 1-H ili efikasne količine sinergističke kombinacije kao što je u bilo kojem od zahtjeva 5-7.
9. Postupak za prevenciju infekcije HIV-om, ili za tretiranje infekcije HIV-om ili tretiranje SIDE ili ARC, naznačen time, što obuhvaća primjenu na sisavca farmaceutski prihvatljivog nosača sa efikasnom količinom spoja kao što je u bilo kojem od zahtjeva 1-4, ili efikasne količine sinergističke kombinacije kao sto je u bilo kojem od zahtjeva 5-7.
10. Farmaceutska kompozicija korisna za inhibiciju HIV reverzne transkriptaze, naznačena time, što obuhvaća farmaceutski prihvatljiv nosač i efikasnu količinu spoja kao što je u bilo kojem od zahtjeva 1-4, ili efikasnu količinu sinergističke kombinacije kao što je u bilo kojem od zahtjeva 5-7.
11. Farmaceutska kompozicija korisna za prevenciju ili tretiranje infekcije HIV-om ili za tretiranje SIDE ili ARC, naznačena time, što obuhvaća farmaceutski prihvatljiv nosač i efikasnu količinu spoja kao što je u bilo kojem od zahtjeva 1-4, ili efikasnu količinu sinergističke kombinacije kao što je u bilo kojem od zahtjeva 5-7.
HR930857A 1992-05-07 1993-05-05 New quinazolines as inhibitors of hiv reverse transcriptase HRP930857A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US88011992A 1992-05-07 1992-05-07
US99116492A 1992-12-16 1992-12-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP930857A2 true HRP930857A2 (en) 1995-06-30

Family

ID=27128564

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR930857A HRP930857A2 (en) 1992-05-07 1993-05-05 New quinazolines as inhibitors of hiv reverse transcriptase

Country Status (15)

Country Link
EP (2) EP0639184A1 (hr)
JP (1) JPH0813805B2 (hr)
KR (1) KR950701322A (hr)
CN (1) CN1085550A (hr)
AU (2) AU4220493A (hr)
BG (1) BG99149A (hr)
CA (1) CA2095194A1 (hr)
CZ (1) CZ272494A3 (hr)
FI (1) FI945199A (hr)
HR (1) HRP930857A2 (hr)
HU (1) HUT71401A (hr)
IL (1) IL105551A0 (hr)
MX (1) MX9302681A (hr)
SI (1) SI9300244A (hr)
WO (1) WO1993022292A1 (hr)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2281297A (en) * 1993-08-27 1995-03-01 Merck & Co Inc Quinazoline compounds
US5434152A (en) * 1993-11-08 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Asymmetric synthesis of (S)-(-)-6-chloro-4- cyclopropyl-3,4-dihydro-4-[(2-pyridyl)ethynyl]-2(1H)-quinazolinone
HRP980143A2 (en) * 1997-04-09 1999-02-28 Soo Sung Ko 4,4-disubstituted-3,4-dihydro-2 (1h)-quinazolinones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors
US6124302A (en) * 1997-04-09 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals 4,4-disubstituted-3,4-dihydro-2(1H)-quinazolinones useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
EP1091939A1 (en) * 1998-06-30 2001-04-18 Du Pont Pharmaceuticals Company Substituted quinolin-2(1h)-ones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors
AU5588400A (en) 1999-05-26 2000-12-18 Du Pont Pharmaceuticals Company 1,4-benzodiazepin-2-ones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors
CA2377629A1 (en) * 2000-04-25 2001-11-08 Hae-Young Bae Biphenyl butyric acid derivative as a matrix metalloproteinase inhibitor
US7119111B2 (en) 2002-05-29 2006-10-10 Amgen, Inc. 2-oxo-1,3,4-trihydroquinazolinyl derivatives and methods of use
WO2009044788A1 (ja) * 2007-10-05 2009-04-09 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ベンゾオキサジノン誘導体
CN101544630B (zh) * 2009-05-13 2013-03-13 中国科学院广州生物医药与健康研究院 羟基化茚地那韦的制备方法
EP3317278B1 (en) 2015-07-01 2021-04-14 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
JOP20180009A1 (ar) 2017-02-06 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات مثبط فيروس hiv
US11028068B2 (en) 2017-07-25 2021-06-08 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL147140B (nl) * 1968-11-26 1975-09-15 Farmaceutici Italia Werkwijze voor het bereiden van geneesmiddelen met een remmende werking op het centrale zenuwstelsel.
IL102764A0 (en) * 1991-08-16 1993-01-31 Merck & Co Inc Quinazoline derivatives,and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
CN1085550A (zh) 1994-04-20
FI945199A0 (fi) 1994-11-04
BG99149A (en) 1995-06-30
AU3841393A (en) 1993-11-11
CA2095194A1 (en) 1993-11-08
CZ272494A3 (en) 1995-10-18
JPH069578A (ja) 1994-01-18
SI9300244A (sl) 1993-12-31
WO1993022292A1 (en) 1993-11-11
EP0569083A1 (en) 1993-11-10
HUT71401A (en) 1995-11-28
MX9302681A (es) 1994-05-31
IL105551A0 (en) 1993-08-18
FI945199A (fi) 1994-11-04
AU4220493A (en) 1993-11-29
EP0639184A1 (en) 1995-02-22
KR950701322A (ko) 1995-03-23
JPH0813805B2 (ja) 1996-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1995012583A1 (en) New quinazolines as inhibitors of hiv reverse transcriptase
CN108794411B (zh) 某些化学实体、组合物及方法
AU676563B2 (en) HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
DE60214198T2 (de) Isoxazolyl-pyrimidines als inhibitoren von src- und lck-protein-kinasen
US5308854A (en) Inhibitors of HIV reverse transcriptase
CN1318031C (zh) 苯并噁嗪酮与核苷类似物的组合
EP2089380B1 (de) Substituierte dihydropyrazolone und ihre verwendung als hif-prolyl-4-hydroxylase inhibitoren
EP0766674B1 (en) New hiv protease inhibitors
CA2437492A1 (en) Fused heterocyclic compounds
HRP930857A2 (en) New quinazolines as inhibitors of hiv reverse transcriptase
SK122595A3 (en) Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
JPH01279866A (ja) キノリン系メバロノラクトン類
EP1315705A1 (de) Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und vefahren zu ihrer herstellung
EP2097404A1 (de) Substituierte dipyridyl-dihydropyrazolone und ihre verwendung
AU648121B2 (en) Synergism of HIV reverse transcriptase inhibitors
EP2675791B1 (en) Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinolinol derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (pde10a)
US5807841A (en) HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
WO2015150366A1 (de) Cyclisch substituierte phenolether-derivate und ihre verwendung
DE602005004024T2 (de) Indol-2-onderivate zur behandlung von erkrankungen des zentralen nervensystems, erkrankungen des magen-darm-trakts und herzkreislauferkankungen
EP0579695A1 (en) Reissert compounds as anti-hiv agents
KR20010061856A (ko) 신규의 5-피리미딘카르복스아미드 유도체 및 그를포함하는 약학적 조성물
JPH05213885A (ja) デカヒドロキノリンの新規な誘導体、それらの製造法、製造中間体、それらの薬剤としての用途及びそれらを含有する組成物
KR20070094949A (ko) 2-(시클릭 아미노카르보닐)인돌린 유도체 및 그것을함유하는 약제학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ODBC Application rejected