JPH0684383B2 - ２−低級アルカノイルオキシプロパン誘導体 - Google Patents
２−低級アルカノイルオキシプロパン誘導体Info
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は医薬として有用な２−低級アルカノイルオキシ
プロパン誘導体に関する。さらに詳しくは本発明は２−
低級アルカノイルオキシ−３−（Ｎ−オクタデシルカル
バモイルオキシ）プロピル ２−トリメチルアンモニオ
エチル フォスフェート、すなわち式 ［式中、Ｒは炭素数１〜３程度の低級アルキル基を示
す］で表わされる化合物およびその塩に関する。
プロパン誘導体に関する。さらに詳しくは本発明は２−
低級アルカノイルオキシ−３−（Ｎ−オクタデシルカル
バモイルオキシ）プロピル ２−トリメチルアンモニオ
エチル フォスフェート、すなわち式 ［式中、Ｒは炭素数１〜３程度の低級アルキル基を示
す］で表わされる化合物およびその塩に関する。
従来の技術 天然のリン脂質化合物として式 ［式中、R1はヘキサデシルまたはオクタデシルを示す］
で表わされる血小板活性因子（PAF）が知られている。
該化合物（II）類似の合成リン脂質化合物は構造上の差
異に基づく強弱の差はあるがPAF類似の作用，たとえば
血小板活性化作用，好中球活性化作用，組織障害作用，
血管透過性亢進作用，血圧降下作用などを有することが
知られている。
で表わされる血小板活性因子（PAF）が知られている。
該化合物（II）類似の合成リン脂質化合物は構造上の差
異に基づく強弱の差はあるがPAF類似の作用，たとえば
血小板活性化作用，好中球活性化作用，組織障害作用，
血管透過性亢進作用，血圧降下作用などを有することが
知られている。
他方、天然のフォスファチジルコリンの誘導体として式 で表わされる合成リン脂質化合物が知られている（たと
えば、特開昭52-134027号公報）。該化合物（III）は天
然リン脂質化合物とは異り抗腫瘍作用を有するが、また
血小板凝集作用も有することが知られている［デー・ジ
ェー・ハナハンら，バイオケミカル・アンド・バイオフ
ィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（D.J.Hana
han et al.,Biochem.Biophys.Res.commun.）,99,183（1
981）］。
えば、特開昭52-134027号公報）。該化合物（III）は天
然リン脂質化合物とは異り抗腫瘍作用を有するが、また
血小板凝集作用も有することが知られている［デー・ジ
ェー・ハナハンら，バイオケミカル・アンド・バイオフ
ィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（D.J.Hana
han et al.,Biochem.Biophys.Res.commun.）,99,183（1
981）］。
血小板に対するこの様な作用は脳血栓，狭心症など重篤
な循環器系障害を起す恐れがある。また化合物（III）
には血圧降下作用及び局所刺激作用も認められており、
これらの作用はいずれも副作用となり、それらの医薬と
しての使用を制約している。
な循環器系障害を起す恐れがある。また化合物（III）
には血圧降下作用及び局所刺激作用も認められており、
これらの作用はいずれも副作用となり、それらの医薬と
しての使用を制約している。
また文献［例、スロンボシス・リサーチ（Thrombosis R
es.）,30,143（1983）］には式 で表わされるリン脂質化合物が記載されているが、該化
合物もまた血小板凝集作用を示す。
es.）,30,143（1983）］には式 で表わされるリン脂質化合物が記載されているが、該化
合物もまた血小板凝集作用を示す。
さらに、本発明の式（Ｉ）で表わされる化合物に類似す
る構造を有するリン脂質化合物として、特開昭58-19282
5号公報記載の請求範囲に含まれる化合物が挙げられる
が、たとえば２位にカルボニル基を有する置換基が導入
された式 で示される化合物（Ｖ）もまた血小板凝集作用を示し、
したがって前記化合物と同様に医薬としての使用が制約
されている。
る構造を有するリン脂質化合物として、特開昭58-19282
5号公報記載の請求範囲に含まれる化合物が挙げられる
が、たとえば２位にカルボニル基を有する置換基が導入
された式 で示される化合物（Ｖ）もまた血小板凝集作用を示し、
したがって前記化合物と同様に医薬としての使用が制約
されている。
以上例記した様に２位に比較的小さい置換基を有する合
成リン脂質化合物はPAF様作用を示し、前記の理由によ
りその医薬としての使用にはまだ問題が残されている。
成リン脂質化合物はPAF様作用を示し、前記の理由によ
りその医薬としての使用にはまだ問題が残されている。
また、特開昭58-35194号公報には式 で表わされる化合物が記載されているとはいうものの、
該化合物（VI）の抗腫瘍効果はまだ十分とは言い難い。
該化合物（VI）の抗腫瘍効果はまだ十分とは言い難い。
発明が解決しようとする問題点 合成リン脂質化合物は、特に２位に比較的小さい置換基
を有する場合、概して前記した様に、たとえば血小板凝
集作用，血圧降下作用などの作用を有する。これらの作
用は合成リン脂質化合物を抗腫瘍剤として使用するに際
しては副作用となり、また抗腫瘍効果を発揮しうる有効
量と副作用発現量とが極めて接近しているため、このま
までは抗腫瘍剤として使用することは極めて難かしい。
を有する場合、概して前記した様に、たとえば血小板凝
集作用，血圧降下作用などの作用を有する。これらの作
用は合成リン脂質化合物を抗腫瘍剤として使用するに際
しては副作用となり、また抗腫瘍効果を発揮しうる有効
量と副作用発現量とが極めて接近しているため、このま
までは抗腫瘍剤として使用することは極めて難かしい。
本発明者らは、抗腫瘍効果と血小板凝集作用，血圧降下
作用などのPAF作用との分離を目的に鋭意研究を重ね
た。その結果、本発明者らは、意外にも式（Ｉ）で表わ
されるリン脂質化合物は、顕著な抗腫瘍活性を示すにも
かかわらず、血小板凝集作用が消失すると共に、また血
圧降下作用が著しく弱められているなどPAF作用に基づ
く作用はほぼ消失した。その結果、抗腫瘍効果を発揮す
る有効量と副作用発現量との差が飛躍的に拡大したこと
を見い出し、また、本発明化合物（Ｉ）はヒト骨髄性白
血病HL−60に対する増殖抑制効果および分化誘導活性も
有することを見い出し、本発明を完成した。
作用などのPAF作用との分離を目的に鋭意研究を重ね
た。その結果、本発明者らは、意外にも式（Ｉ）で表わ
されるリン脂質化合物は、顕著な抗腫瘍活性を示すにも
かかわらず、血小板凝集作用が消失すると共に、また血
圧降下作用が著しく弱められているなどPAF作用に基づ
く作用はほぼ消失した。その結果、抗腫瘍効果を発揮す
る有効量と副作用発現量との差が飛躍的に拡大したこと
を見い出し、また、本発明化合物（Ｉ）はヒト骨髄性白
血病HL−60に対する増殖抑制効果および分化誘導活性も
有することを見い出し、本発明を完成した。
問題点を解決するための手段 本発明は２−低級アルカノイルオキシ−３−（Ｎ−オク
タデシルカルバイモイルオキシ）プロピル ２−トリメ
チルアンモニオエチル フォスフェート（Ｉ）およびそ
の塩を提供するものである。
タデシルカルバイモイルオキシ）プロピル ２−トリメ
チルアンモニオエチル フォスフェート（Ｉ）およびそ
の塩を提供するものである。
上記の低級アルカノイルオキシ基としてはたとえばアセ
チルオキシ，プロピオニルオキシ，ブチリルオキシなど
の炭素数２〜４程度のアルカノイルオキシ基があげら
れ、なかでもアセチルオキシ基が好ましい。
チルオキシ，プロピオニルオキシ，ブチリルオキシなど
の炭素数２〜４程度のアルカノイルオキシ基があげら
れ、なかでもアセチルオキシ基が好ましい。
化合物（Ｉ）において、Ｒ−配位及びＳ−配位の２種の
立体異性体が存在するが、その各々あるいはそれらの混
合体およびラセミ体はいずれも本発明に包含されるもの
である。
立体異性体が存在するが、その各々あるいはそれらの混
合体およびラセミ体はいずれも本発明に包含されるもの
である。
なお、化合物（Ｉ）は、たとえば式 ［式中、X-は塩素イオン，ブロムイオン，ヨウ素イオン
などのアニオンを示す］および ［式中、M+はアルカリ金属（例、Na,K）イオンまたはア
ルカリ土類金属（例、Ca,Mg）イオンを示す］で表わさ
れるような塩の形で存在することもあり、かかる塩とし
ては、薬理学的に許容されうる塩が好ましい。
などのアニオンを示す］および ［式中、M+はアルカリ金属（例、Na,K）イオンまたはア
ルカリ土類金属（例、Ca,Mg）イオンを示す］で表わさ
れるような塩の形で存在することもあり、かかる塩とし
ては、薬理学的に許容されうる塩が好ましい。
本発明化合物（Ｉ）はたとえば次の方法により製造しう
る。
る。
式 で表わされる化合物を調製し［特開昭58−192825号公報
に記載の方法、またはそれに準ずる方法により合成する
ことができる。］、化合物（VII）に不活性溶媒中、無
水条件で式 (RCO)2O （VIII） ［式中、Ｒは前記と同意義］で表わされる化合物を反応
させることにより化合物（Ｉ）を得る。なお、本反応を
第３級アミン（例、ピリジン，トリエチルアミンなど）
の存在下に実施すると好結果が得られる。
に記載の方法、またはそれに準ずる方法により合成する
ことができる。］、化合物（VII）に不活性溶媒中、無
水条件で式 (RCO)2O （VIII） ［式中、Ｒは前記と同意義］で表わされる化合物を反応
させることにより化合物（Ｉ）を得る。なお、本反応を
第３級アミン（例、ピリジン，トリエチルアミンなど）
の存在下に実施すると好結果が得られる。
化合物（Ｉ）はまた以下の方法により得ることができ
る。
る。
化合物（VII）に式 RCOOH （IX） ［式中、Ｒは前記と同意義］で表わされる化合物を、不
活性溶媒中、無水条件で第３級アミン（ピリジン,4ジメ
チルアミノピリジン，トリエチルアミンなど）及び縮合
剤［ジシクロヘキシルウレア,1−エチル−３−［３−
（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩な
ど］の存在下に作用させることによって化合物（Ｉ）を
得る。
活性溶媒中、無水条件で第３級アミン（ピリジン,4ジメ
チルアミノピリジン，トリエチルアミンなど）及び縮合
剤［ジシクロヘキシルウレア,1−エチル−３−［３−
（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩な
ど］の存在下に作用させることによって化合物（Ｉ）を
得る。
以上化合物（Ｉ）の代表的な製造法を記したが、本発明
で使用される化合物（Ｉ）の製造法はこれらの方法のみ
に限定されるものではない。
で使用される化合物（Ｉ）の製造法はこれらの方法のみ
に限定されるものではない。
化合物（Ｉ）およびその塩はそのまま粉末として、また
は薬理学的に許容されうる担体，賦形剤を含む医薬組成
物として用いることができる。
は薬理学的に許容されうる担体，賦形剤を含む医薬組成
物として用いることができる。
化合物（Ｉ）の抗腫瘍剤の剤型としては、たとえば注射
剤，錠剤，カプセル剤，液剤，軟膏などの各種医薬組成
物があげられ、これらは非経口的または経口的に安全に
投与できる。
剤，錠剤，カプセル剤，液剤，軟膏などの各種医薬組成
物があげられ、これらは非経口的または経口的に安全に
投与できる。
注射剤，点滴注射剤等の製剤化は、たとえば生理食塩水
またはブドウ糖やその他の補助薬を含む水溶液を用い、
常法に従って行われる。錠剤，カプセル剤等も常法に従
って調製しうる。これらの剤型の投薬単位形態としてそ
の投与目的に応じて、たとえば注射剤の場合、静脈内，
皮下，患部への直接投与など適当な投与経路により使用
される。
またはブドウ糖やその他の補助薬を含む水溶液を用い、
常法に従って行われる。錠剤，カプセル剤等も常法に従
って調製しうる。これらの剤型の投薬単位形態としてそ
の投与目的に応じて、たとえば注射剤の場合、静脈内，
皮下，患部への直接投与など適当な投与経路により使用
される。
作用 化合物（Ｉ）は副作用（例、血小板凝集作用，血圧降下
作用，血管透過性亢進作用，組織障害性作用）の顕著な
減少または消失と主作用（例、抗腫瘍作用）の増強がみ
られ、担がん温血動物に対し安全な抗腫瘍剤として投与
することができる。投与方法，投与ルート，投与量は投
与対象・症状に応じて適宜選択できるが、担がん温血動
物に対する投与量は、通常化合物（Ｉ）として0.1〜150
mg/kg（体重）程度，好ましくは２〜50mg/kg（体重）程
度である。投与回数としては、当該薬剤を１日１〜３回
程度，また２〜７日間隔で適用することができる。ま
た、組織における薬物濃度を長時間必要水準に持続され
るために長時間かけて点滴静注することも可能である。
作用，血管透過性亢進作用，組織障害性作用）の顕著な
減少または消失と主作用（例、抗腫瘍作用）の増強がみ
られ、担がん温血動物に対し安全な抗腫瘍剤として投与
することができる。投与方法，投与ルート，投与量は投
与対象・症状に応じて適宜選択できるが、担がん温血動
物に対する投与量は、通常化合物（Ｉ）として0.1〜150
mg/kg（体重）程度，好ましくは２〜50mg/kg（体重）程
度である。投与回数としては、当該薬剤を１日１〜３回
程度，また２〜７日間隔で適用することができる。ま
た、組織における薬物濃度を長時間必要水準に持続され
るために長時間かけて点滴静注することも可能である。
実施例 以下に実施例．製剤例を示して本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明はこれらに限定されるべきものではな
い。
明するが、本発明はこれらに限定されるべきものではな
い。
実施例１ ２−（アセトキシ）−３−（Ｎ−オキタデシルカルバイ
モイルオキシ）プロピル ２−トリメチルアンモニオエ
チル フェスェート ２−（ヒドロキシ）−３−（Ｎ−オキタデシルカルバイ
モイルオキシ）プロピル ２−トリメチルアンモニオエ
チル フェスェート200mgをピリジン10mlにけんだくさ
せ、無水酢酸1mlを加え４日間室温にてかきまぜた。反
応終了後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲル（3
g）のカラムにてクロマトグラフィーに付し、メタノー
ルで溶出した。目的の画分を濃縮し、残留物に少量のア
セトンを加え固化させ、このものをろ取乾燥させ126mg
の無色固体を得た（収率56％）。
モイルオキシ）プロピル ２−トリメチルアンモニオエ
チル フェスェート ２−（ヒドロキシ）−３−（Ｎ−オキタデシルカルバイ
モイルオキシ）プロピル ２−トリメチルアンモニオエ
チル フェスェート200mgをピリジン10mlにけんだくさ
せ、無水酢酸1mlを加え４日間室温にてかきまぜた。反
応終了後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲル（3
g）のカラムにてクロマトグラフィーに付し、メタノー
ルで溶出した。目的の画分を濃縮し、残留物に少量のア
セトンを加え固化させ、このものをろ取乾燥させ126mg
の無色固体を得た（収率56％）。
薄層クロマト［シリカゲル，クロロホルム−メタノール
−水（65:25:4）］Rf＝0.22単一スポット IR（KBr）cm-1:3400,2930,2860,1740,1710,1240,1095,1
080,975. NMR（90MHz,CDCl3）δ:0.87（3H）,1.26（30H）,1.46
（2H）,2.05（3H）,3.10（2H）,3.30（9H）,3.60−4.35
（8H）,5.13（1H）,5.80（1H）． 実施例２ ３−（Ｎ−オクタデシルカルバモイルオキシ）−２−
（プロピオニルオキシ）プロピル ２−トリメチルアン
モニオエチル フォスフェート ２−（ヒドロキシ）−３−（Ｎ−オクタデシルカルバイ
モイルオキシ）プロピル ２−トリメチルアンモニオエ
チル フォスフェート600mgをピリジン8mlに溶かし、無
水プロピオン酸1.3mlを加え、室温にて24時間かきまぜ
たのち、無水プロピオン酸8.7ml,プロピオン酸10mlを追
加し、室温にて27時間かきまぜた。反応液を減圧下に濃
縮し、残渣に四塩化炭素20mlを加え、減圧下に濃縮乾固
した。残渣にアセトン10mlを加え、固化させ、このもの
をろ取，乾燥させ、480mgの無色固体を得た（収率72.6
％）。
−水（65:25:4）］Rf＝0.22単一スポット IR（KBr）cm-1:3400,2930,2860,1740,1710,1240,1095,1
080,975. NMR（90MHz,CDCl3）δ:0.87（3H）,1.26（30H）,1.46
（2H）,2.05（3H）,3.10（2H）,3.30（9H）,3.60−4.35
（8H）,5.13（1H）,5.80（1H）． 実施例２ ３−（Ｎ−オクタデシルカルバモイルオキシ）−２−
（プロピオニルオキシ）プロピル ２−トリメチルアン
モニオエチル フォスフェート ２−（ヒドロキシ）−３−（Ｎ−オクタデシルカルバイ
モイルオキシ）プロピル ２−トリメチルアンモニオエ
チル フォスフェート600mgをピリジン8mlに溶かし、無
水プロピオン酸1.3mlを加え、室温にて24時間かきまぜ
たのち、無水プロピオン酸8.7ml,プロピオン酸10mlを追
加し、室温にて27時間かきまぜた。反応液を減圧下に濃
縮し、残渣に四塩化炭素20mlを加え、減圧下に濃縮乾固
した。残渣にアセトン10mlを加え、固化させ、このもの
をろ取，乾燥させ、480mgの無色固体を得た（収率72.6
％）。
薄層クロマト［シリカゲル，クロロホルム−メタノール
−水（65:25:4）］Rf＝0.36単一スポット IR（KBr）cm-1:3420,2920,2850,1730,1705,1540,1465,1
240,1090,1060,970. NMR（90MHz,CDCl3＋CD3OD）δ:0.87（3H）,1.12（3H）,
1.26（30H）,1.47（2H）,2.35（3H）,3.09（2H）,3.28
（9H）,3.75（2H）,4.01−4.27（6H）,5.18（1H）． 実施例３ ２−（ブチリルオキシ）−３−（Ｎ−オキタデシルカル
バイモイルオキシ）プロピル ２−トリメチルアンモニ
オエチル フォスフェート ２−（ヒドロキシ）−３−（Ｎ−オクタデシルカルバイ
モイルオキシ）プロピル ２−トリメチルアンモニオエ
チル フォスフェート875mg,ピリジン30ml,無水酪酸10g
および酪酸10gの混合物を室温にて24時間かきまぜた。
メタノール10mlを加えて室温に４時間放置した後、減圧
下に低沸点分を留去した。残留物をシリカゲル（10g）
カラムクロマトグラフィーに付し（クロロホルムーメタ
ノール−水,65:25:4の混合溶媒で溶出した。）、無色粉
末状の表題化合物497mgを得た。（収率51％） 薄層クロマト［シリカゲル，クロロホルム−メタノール
−水（65:25:4）］Rf＝0.38単一スポット IR（ヌジョール）cm-1:1725,1695,1535,1260,1250,109
0,1070,1050,970. NMR（60MHz,CDCl3−CD3OD）δ:0.90（3H）,0.97（3H）,
1.20〜1.83（34H）,2.30（2H）,3.20（11H）,3.50〜3.7
0（2H）,3.90〜4.47（6H）,5.00〜5.40（1H）． 製剤例１ 実施例１の化合物50gを蒸留水1.0lに溶解し、無菌ろ過
後、無菌条件下に1mlずつ1000本のバイアルに分注し、
凍結乾燥を行ない、乾燥後密栓する。
−水（65:25:4）］Rf＝0.36単一スポット IR（KBr）cm-1:3420,2920,2850,1730,1705,1540,1465,1
240,1090,1060,970. NMR（90MHz,CDCl3＋CD3OD）δ:0.87（3H）,1.12（3H）,
1.26（30H）,1.47（2H）,2.35（3H）,3.09（2H）,3.28
（9H）,3.75（2H）,4.01−4.27（6H）,5.18（1H）． 実施例３ ２−（ブチリルオキシ）−３−（Ｎ−オキタデシルカル
バイモイルオキシ）プロピル ２−トリメチルアンモニ
オエチル フォスフェート ２−（ヒドロキシ）−３−（Ｎ−オクタデシルカルバイ
モイルオキシ）プロピル ２−トリメチルアンモニオエ
チル フォスフェート875mg,ピリジン30ml,無水酪酸10g
および酪酸10gの混合物を室温にて24時間かきまぜた。
メタノール10mlを加えて室温に４時間放置した後、減圧
下に低沸点分を留去した。残留物をシリカゲル（10g）
カラムクロマトグラフィーに付し（クロロホルムーメタ
ノール−水,65:25:4の混合溶媒で溶出した。）、無色粉
末状の表題化合物497mgを得た。（収率51％） 薄層クロマト［シリカゲル，クロロホルム−メタノール
−水（65:25:4）］Rf＝0.38単一スポット IR（ヌジョール）cm-1:1725,1695,1535,1260,1250,109
0,1070,1050,970. NMR（60MHz,CDCl3−CD3OD）δ:0.90（3H）,0.97（3H）,
1.20〜1.83（34H）,2.30（2H）,3.20（11H）,3.50〜3.7
0（2H）,3.90〜4.47（6H）,5.00〜5.40（1H）． 製剤例１ 実施例１の化合物50gを蒸留水1.0lに溶解し、無菌ろ過
後、無菌条件下に1mlずつ1000本のバイアルに分注し、
凍結乾燥を行ない、乾燥後密栓する。
一方、マンニット100gを含有する2lの注射用蒸留水を無
菌的に2mlずつ注射用アンプルに分注後、熔閉し、1000
本に調製する。
菌的に2mlずつ注射用アンプルに分注後、熔閉し、1000
本に調製する。
用時、注射用マンニット液に前者１バイアル分の粉末を
溶解し用いる。
溶解し用いる。
製剤例２ 錠剤 １錠当りの使用量として （１）実施例３の化合物 100mg （２）乳糖 200mg （３）コーンスターチ 51mg （４）ヒドロキシプロピルセルロース 9mg を常法により混合，顆粒化し、コーンスターチ（8m
g），ステアリン酸マグネシウム（2mg）と混和後、打錠
して１錠370mg,直径9,5mmの錠剤とする。
g），ステアリン酸マグネシウム（2mg）と混和後、打錠
して１錠370mg,直径9,5mmの錠剤とする。
製剤例３ 上記製剤例２の錠剤を１錠当りの使用量として、ヒドロ
キシプロピルメチルメチルセルロースフタレート（14m
g）とヒマシ油（1mg）を濃度７％となるように溶解した
アセトン−エタノール（4:6）混液を用いて、コーティ
ングを施こすことにより腸溶性の被覆錠とする。
キシプロピルメチルメチルセルロースフタレート（14m
g）とヒマシ油（1mg）を濃度７％となるように溶解した
アセトン−エタノール（4:6）混液を用いて、コーティ
ングを施こすことにより腸溶性の被覆錠とする。
発明の効果 試験例１ ２−（アセトキシ）−３−（オクタデシルカルバイモイ
ルオキシ）プロピル ２−トリメチルアンモニオエチル
フォスフェート（実施例１）の抗腫瘍 作用 ICRマウス（１群５匹）にマウスあたり１×105個のザル
コーマ180細胞を腹腔内に移植した。ついで生理食塩水
に溶解した実施例１の化合物0.33mg/マウス１を１時間
後、１日後、２日後の計３回、腹腔内に投与した。また
対照化合物（III）（Ｖ）および（VI）を同じ条件で投
与した。薬物を投与しない対照群に対する薬物投与群の
死亡マウスに関する生命延長率及び実験開始後60日目の
生存匹数を表１に示す。
ルオキシ）プロピル ２−トリメチルアンモニオエチル
フォスフェート（実施例１）の抗腫瘍 作用 ICRマウス（１群５匹）にマウスあたり１×105個のザル
コーマ180細胞を腹腔内に移植した。ついで生理食塩水
に溶解した実施例１の化合物0.33mg/マウス１を１時間
後、１日後、２日後の計３回、腹腔内に投与した。また
対照化合物（III）（Ｖ）および（VI）を同じ条件で投
与した。薬物を投与しない対照群に対する薬物投与群の
死亡マウスに関する生命延長率及び実験開始後60日目の
生存匹数を表１に示す。
試験例２ 薬物0.25mg/マウスをC3H/Heマウス（１群５匹）に４日
間連続腹腔内に投与した。６日目にマウス１匹あたり１
×104個のMM46細胞を腹腔内に移植し、移植翌々日目か
ら４日間再び薬物0.25mg/マウスを腹腔内に投与した。
また対照化合物（III）および（VI）を同じ条件で投与
した。薬物を投与しない対照群に対する生命延長率及び
MM46の移植後60日目の生存匹数を表２に示す。
間連続腹腔内に投与した。６日目にマウス１匹あたり１
×104個のMM46細胞を腹腔内に移植し、移植翌々日目か
ら４日間再び薬物0.25mg/マウスを腹腔内に投与した。
また対照化合物（III）および（VI）を同じ条件で投与
した。薬物を投与しない対照群に対する生命延長率及び
MM46の移植後60日目の生存匹数を表２に示す。
試験例３ 血小板に対する作用 ［試験法および結果］ 雄性ウサギより、血液凝固防止剤として3.15％クエン酸
（血液９に対して１の割合）を含む注射筒を用いて採血
し、室温にて1000rpmで10分間遠心分離することにより
多血小板血漿（PRP:PlateletRichPlasma）を得た。PRP
をさらに1400rpmにて15分間遠心分離し、血小板のペレ
ット（Plateletpetllet）を得、これをCa++・フリー・
タイロード（Ca++freeTyrode）（ゼラチン0.25％含有）
に懸濁し、洗浄PRP（WashedPRP）を調整した。この洗浄
PRP250μｌを37℃にて２分攪拌後、0.2〜0.5mMのCa
++液,25μｌを加え、さらに30秒攪拌した。ついで被検
薬物を所定の濃度となる量を加えた。血小板凝集は、凝
集計（理化電機製）で測定した。結果を表３に示す。
（血液９に対して１の割合）を含む注射筒を用いて採血
し、室温にて1000rpmで10分間遠心分離することにより
多血小板血漿（PRP:PlateletRichPlasma）を得た。PRP
をさらに1400rpmにて15分間遠心分離し、血小板のペレ
ット（Plateletpetllet）を得、これをCa++・フリー・
タイロード（Ca++freeTyrode）（ゼラチン0.25％含有）
に懸濁し、洗浄PRP（WashedPRP）を調整した。この洗浄
PRP250μｌを37℃にて２分攪拌後、0.2〜0.5mMのCa
++液,25μｌを加え、さらに30秒攪拌した。ついで被検
薬物を所定の濃度となる量を加えた。血小板凝集は、凝
集計（理化電機製）で測定した。結果を表３に示す。
試験例４ 血圧降下作用 ７週令の雄性スプラーグ・ダウリー（SpragueDawley）
ラット（200〜290g）をペントバルビタールナトリウム
塩,60mg/kgを腹腔内に投与して麻酔し、左頸動脈（血圧
測定）および左大腿静脈（静脈投与用）にカニューレを
挿入した。
ラット（200〜290g）をペントバルビタールナトリウム
塩,60mg/kgを腹腔内に投与して麻酔し、左頸動脈（血圧
測定）および左大腿静脈（静脈投与用）にカニューレを
挿入した。
試験化合物を所定量投与し血圧降下（ΔmmHg）を測定し
た。結果を表３に示す。
た。結果を表３に示す。
試験例５ C3H/Heマウス（８週令,1群５匹）にマウス当り１×104
個のMM46細胞を腹腔内に移植し、移植翌々日目から薬物
0.25mg/マウスを４日間連日腹腔内に投与した。また対
照薬物（III）を同じ条件で投与した。薬物を投与しな
い対照群に対する薬物投与群の死亡マウスに関する生命
延長率及び実験開始後36日目の生存匹数を表４に示す。
個のMM46細胞を腹腔内に移植し、移植翌々日目から薬物
0.25mg/マウスを４日間連日腹腔内に投与した。また対
照薬物（III）を同じ条件で投与した。薬物を投与しな
い対照群に対する薬物投与群の死亡マウスに関する生命
延長率及び実験開始後36日目の生存匹数を表４に示す。
Claims (1)
- 【請求項１】２−低級アルカノイルオキシ−３−（Ｎ−
オクタデシルカルバモイルオキシ）プロピル ２−トリ
メチルアンモニオエチル フォスフェートまたはその
塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60-156820 | 1985-07-15 | ||
| JP15682085 | 1985-07-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62281883A JPS62281883A (ja) | 1987-12-07 |
| JPH0684383B2 true JPH0684383B2 (ja) | 1994-10-26 |
Family
ID=15636056
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61166500A Expired - Lifetime JPH0684383B2 (ja) | 1985-07-15 | 1986-07-14 | ２−低級アルカノイルオキシプロパン誘導体 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4675430A (ja) |
| EP (1) | EP0209239B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0684383B2 (ja) |
| AT (1) | ATE41007T1 (ja) |
| DE (1) | DE3662197D1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2013834A6 (es) * | 1989-01-30 | 1990-06-01 | Uriach & Cia Sa J | Procedimiento para la obtencion de derivados 4-sustituidos de 2-alcoxitetrahidrofurano. |
| ES2062943B1 (es) * | 1993-03-23 | 1995-11-16 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos derivados de la (2-metil-3-piridil) cianometilpiperazinas. |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2619686C2 (de) | 1976-05-04 | 1986-08-07 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V., 3400 Göttingen | Verwendung eines Lysolecithins zur Tumorbehandlung |
| US4408052A (en) * | 1980-02-27 | 1983-10-04 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Phospholipid carbamates |
| EP0072936B1 (de) * | 1981-08-12 | 1985-12-18 | A. Nattermann & Cie. GmbH | Neue O-alkyl-O-carbamoyl-glycero-phosphocholine und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| JPS5835194A (ja) | 1981-08-25 | 1983-03-01 | Takeda Chem Ind Ltd | カルバミン酸エステル類 |
| JPS58192825A (ja) | 1982-05-06 | 1983-11-10 | Takeda Chem Ind Ltd | グリセロール誘導体 |
| DE3307925A1 (de) * | 1983-03-05 | 1984-09-06 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Neue 0-acyl-alkandiol-phospholipide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
-
1986
- 1986-06-10 DE DE8686304411T patent/DE3662197D1/de not_active Expired
- 1986-06-10 AT AT86304411T patent/ATE41007T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-10 EP EP86304411A patent/EP0209239B1/en not_active Expired
- 1986-06-18 US US06/875,701 patent/US4675430A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-14 JP JP61166500A patent/JPH0684383B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62281883A (ja) | 1987-12-07 |
| ATE41007T1 (de) | 1989-03-15 |
| EP0209239B1 (en) | 1989-03-01 |
| DE3662197D1 (en) | 1989-04-06 |
| US4675430A (en) | 1987-06-23 |
| EP0209239A1 (en) | 1987-01-21 |
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